Paritaprevir

短期医药板块的调整，掩盖不了一个正在发生的结构性事实：真正拥有底层技术壁垒的平台型公司，正在用一份又一份高额订单重新定义自己的估值坐标。5月底，晶泰控股公告与Dovetree的合作取得新进展，收到第二笔1900万美元付款。而6月10日，又与一家国际知名生物制药公司达成总额超4亿美元的AI药物发现战略合作。半个月内接连兑现两笔重磅进展，在当下创新药板块持续走低、动辄数十亿美元的高额管线转让交易让市场对早期合作日渐"审美疲劳"的背景下，一个关键信号可能被忽视了：中国的AI制药已经不再处于"讲故事"阶段，而是正在用一份份真金白银的高额订单证明——全球顶级药企和顶尖科学家圈子，已经用付费行为为晶泰的平台能力投下了信任票。这不是融资新闻，这是商业验证。 晶泰的AI药物发现品牌辨识度已从"崭露头角"进入"持续验证"阶段。先说Dovetree的合作，其中，一个泛癌种项目已经进入IND-enabling阶段，双方后续还会继续围绕难成药靶点、分子胶等方向推进研发。从公告看，1900万美元到账，项目继续往前走，对晶泰这种共AI药物发现平台公司来说，只能算是阶段性兑现，只要项目持续有进展，后面就有更大的潜在里程碑付款（去年协议可是说最高可达59.9亿美元）。晶泰这些年合作过不少大药企，像礼来、辉瑞、赛诺菲这些名字市场都熟。这个Dovetree之前倒是没怎么听过，感觉公司也比较低调，简单了解了下，结果发现背后创始人Gregory Verdine，是少数既有顶级学术背景，又长期活跃在美国Biotech创业一线的大牛。这或许才是理解晶泰“朋友圈”价值的关键切口。一、Gregory Verdine是谁？一个用三十年时间反复挑战“不可成药靶点”的人。看了下Verdine的履历，堪称神人了。29岁加入哈佛大学，35岁成为哈佛化学系近五十年来最年轻的终身教授之一。学术方面，参与揭示了表观遗传DNA甲基化的分子机制，也推动了DNA损伤修复领域的重要研究成果。不过行业谈论Verdine的时候，哈佛教授这个身份很少提，更多是跟“Drugging the Undruggable”这句话紧密绑定，也就是让那些过去被认为无法成药的靶点变成药。创新药过去很多年，最大的痛点就是大量疾病机制已经研究得非常清楚，甚至关键靶点都摆在那里，但传统小分子够不着，抗体又进不去细胞，最后只能停留在论文里。而Verdine过去三十年几乎都在研究这件事——为这些“看得见、摸不着”的靶点发明新的工具。比如他和团队开发出的Stapled Peptide（肽链交联剂）技术。可以让容易塌陷失活的多肽分子保持稳定结构，并且能够进入细胞内部发挥作用，很多过去碰不到的靶点，从那时开始有了新的研发路径。这就是Verdine跟很多科学家区别，不断发明新的工具，去解决过去解决不了的问题。Stapled Peptide如此，后来Warp Drive时期探索的Molecular Glue（分子胶）也是如此。以及LifeMine从真菌世界寻找全新药物分子，还是同样的逻辑。更关键的是，Verdine不仅发明工具，还用这些工具做出过获批上市的药，战绩可查。而且Verdine还用自己发明的工具做出来过药，像罗米地辛（Istodax）、帕瑞他韦（Paritaprevir）、格卡瑞韦（Glecaprevir）等药物已经获得FDA批准并进入商业化。对于Biotech行业来说，把药摆在患者面前，要比任何头衔都更有说服力。Verdine不仅做出过药，还反复做出过公司。截至目前，Verdine参与创办的公司已经超过13家，其中包括Enanta、Wave Life Sciences、Warp Drive Bio、FogPharma、LifeMine等明星项目。二、从Warp Drive到daraxonrasib讲Verdine，绕不开Warp Drive Bio。Warp Drive Bio是用新的发现平台去寻找传统药物研发很难搞定的靶点。其中最关键的方向之一，就是KRAS。KRAS是肿瘤领域最著名的“不可成药靶点”之一。过去几十年，大量药企都想攻克它，但受限于蛋白结构特征，研发进展长期缓慢。这正好落在Verdine最擅长的范围里。Warp Drive瞄准的是更难的KRAS(ON)，处于激活状态的KRAS，这个难度要比单纯找一个结合位点要高得多。2018年，Revolution收购Warp Drive，把Warp Drive在KRAS、分子胶、三元复合体等方向的早期技术能力并入自己的研发体系。如今Revolution最受关注的核心资产之一，就是daraxonrasib，也就是之前大家熟悉的RMC-6236。2026年4月，Revolution公布了daraxonrasib在胰腺导管腺癌三期研究RASolute 302中的关键结果。daraxonrasib组中位总生存期达到13.2个月，对照化疗组为6.7个月。胰腺癌是肿瘤里最难啃的硬骨头之一，尤其是晚期胰腺导管腺癌，患者选择很少，预后也很差。daraxonrasib能在总生存期上拿出这么明显的数据，市场给这类资产的预期一致抬高。RBC Capital Markets认为，daraxonrasib仅在美国PDAC适应症的销售机会就可能超过50亿美元，Revolution公告当天股价暴涨40%+。Revolution在公告特别提到，这类RAS(ON)抑制剂的成果，来自超过15年的科研积累，其中就包括2018年收购Warp Drive带来的技术与管线基础。虽然daraxonrasib不算Warp Drive做好的成品药，但追溯技术源头是Verdine的Warp Drive在技术和管线开发方向上双重成功带来的成果。三、Parabilis IPO，Verdine模式还在继续复制Warp Drive是Verdine早期的明星项目之一。而这几年，Verdine还有一个更热的项目：Parabilis Medicines。Parabilis的前身是FogPharma，也是Verdine创办的公司之一。2024年，FogPharma正式更名为Parabilis，继续围绕细胞穿透型多肽、Helicon这类新型药物平台推进研发。近期，Parabilis提交IPO，Verdine还在Linkedin上转发了相关新闻，2023年5月将首创且唯一的Helicon（TM）肽靶向β-catenin引入临床，之后交棒淡出。现在Parabilis最受关注的资产是FOG-001，现在公司Pipeline叫zolucatetide。瞄准的是β-catenin:TCF相互作用。β-catenin这个靶点也是肿瘤领域的老难题，但过去很长时间没有好用的直接抑制剂。2025年ESMO上，Parabilis披露了FOG-001在硬纤维瘤等适应症中的早期临床数据，硬纤维瘤患者出现100%肿瘤缩小，客观缓解率达到80%。再看下2026年，Parabilis连续完成了三件事：完成3.05亿美元融资；与Regeneron达成总价值约22亿美元的战略合作；向美国SEC递交IPO申请。先用平台和早期数据证明技术路线，再拿产业合作验证外部价值，最后进入资本市场融资扩张，Parabilis也把Biotech价值兑现路径走了一遍。从Warp Drive到Parabilis，一条清晰的技术脉络正在反复验证同一个逻辑：真正的平台型技术，可以持续孵化出新资产、新公司和新价值。四、Dovetree为什么看中晶泰Verdine弄了这么多公司，从Warp Drive到Parabilis，卖掉或者IPO，算是美国Biotech圈非常成熟的一套打法：科学家负责找到难题，平台负责把难题变成资产，资本和大药企负责给这些资产定价。从这个视角看，Dovetree同样类似“资产工厂”逻辑。从晶泰公告看，Dovetree选择的方向肿瘤、自身免疫、神经疾病、代谢疾病，以及难成药靶点和分子胶，没有一个是小生意，尤其是肿瘤，全球大药企最愿意花钱的地方。IQVIA《Global Oncology Trends 2025》预计，全球肿瘤药物支出将从2024年的2520亿美元增长到2029年的4410亿美元。Verdine在创新药圈既有学术影响力，又连续创业成功，从来不缺项目，也不缺资金。要做一个管线，一大把CRO排队。但Verdine选择晶泰，核心原因是能够把药物发现这件事做得更快、更好，将 AI 和机器人的优势转化为更高的成功率。根据公司披露的数据，其平台能够在2-3个月内完成3000-4000个全新分子的设计、合成和测试，成功率超过80%。用晶泰科技董事局主席温书豪博士的话说，晶泰已经跑通了从靶点到PCC的完整闭环。原本几年才能完成的筛选、设计和验证过程压缩到几个月。对Verdine终身以“速度”和“不可成药”为信仰的人来说，太对口味了。Verdine这次也给晶泰站台，说对目前合作取得的进展感到满意，并期待推动更多项目迈向临床开发阶段。五、当“免费期权”批量兑现：重新理解晶泰的估值底座回头看Dovetree这笔1900万美元付款，背后是晶泰的商业模式正在发生变化，晶泰不再只是外部药企的“研发服务商”，而是进入Verdine 这样顶级科学家的新一轮资产孵化体系里，成为其将科学洞见转化为管线资产的核心引擎。与Dovetree强强联合，第一次让市场看到，AI4S这套体系不仅能提升效率，也开始能够持续产出项目，把一个项目从靶点一路推进到PCC，再推进到IND前阶段。从这个角度看，1900万美元更像一个信号，晶泰的平台开始进入系统性收获期，也拥有了更加公开的行业背书与平台溢价底气。只要项目继续往前推进，就还有后续里程碑付款、销售分成，以及更多合作机会。而6月10日晶泰宣布的超4亿美元AI药物发现合作，则将这一信号进一步放大。方向是GPCR靶点口服小分子新药。根据公告披露，合作方不仅支付首付款，还承担项目全部早期研发费用。晶泰不仅没有额外的研发资本投入风险，还锁定了后续临床前、临床、商业化里程碑付款以及未来销售分成权益。翻译成二级市场听得懂的语言——如果研发周期拉长、实验次数增加、成本超出预期，买单的永远是合作方。而且晶泰还可获得向后延伸的长期收益权。这种“零追加投入、保留上行空间”的收益结构，本质上是一份以平台能力为锚、以管线成功为行权条件的实物期权（Real Option）——晶泰付出的是已经建成的前沿研发基础设施与AI模型能力，换取的是多个管线资产未来的长期价值分成，而成本端几乎不承担增量风险。这样的交易结构，过去更多出现在拥有核心技术平台或者关键专利壁垒的公司身上。更值得投资者关注的是这种结构背后的商业信号：公告披露，合作方是亲眼验证了晶泰平台对难成药靶点（筛选命中率高）的早期验证后才决定以这样对晶泰有百利的结构加速签订合作。可见晶泰在AI药物发现领域已经建立了非常好的口碑和品牌溢价。当平台能力被反复验证，晶泰便具备了持续输出同类合作的能力，每签署一笔类似结构的订单，都相当于在资产负债表之外，为股东增加了一份低风险、高弹性的或有权益资产。从这个角度重新审视晶泰的估值，市场可能需要修正过去的框架。晶泰积累的是一篮子“里程碑+分成”的管线权益组合，它的估值基底应当逐步从“服务收入倍数”向“管线权益价值”迁移。此次超过4亿美元潜在总额的合作，仅单笔就锁定了数亿美元的潜在里程碑与长期分成，若未来更多合作持续落地，累积的权益价值将远超当前财报中确认的服务收入所能体现的规模。晶泰过去几年已经先后和辉瑞、礼来、赛诺菲等头部药企建立合作。今年与礼来旗下Ailux合作金额达到3.45亿美元。而更早之前，辉瑞也扩大了与晶泰在AI药物发现领域的合作范围。越来越多全球药企开始把晶泰视为药物发现体系的关键部分，而非传统供应商。结语近期医药板块整体承压，创新药指数持续走低，市场情绪低迷。但我们认为，短期波动不应遮蔽长期的结构性趋势——AI驱动的新药研发范式迁移正在加速，而真正拥有底层技术壁垒和已验证商业模式的平台型公司，终将在周期轮动中率先突围。一次合作带来的是收入。持续出现的新合作伙伴、不断强化的AI药物发现品牌、以及每一次交付都在喂养的垂直领域数据飞轮，才会给晶泰带来远超当前估值的长期价值。1900万美元和4亿美元，不是终点，而是一个平台从“被认知”走向“被定价”的过程注脚。

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"大环化合物：崛起中的小分子与生物药桥梁"的社论文章，作者Klement Foo、Kantharaj Ethirajulu和Weijun Xu系统阐述了大环化合物（Macrocycles）在现代药物发现中作为连接小分子药物与生物大分子药物桥梁的战略价值。 文章指出，尽管小分子药物长期占据FDA批准主导地位（2020–2025年间批准数量均高于生物药），但面对大量"不可成药"靶点——尤其是缺乏明确结合口袋的蛋白-蛋白相互作用界面——传统小分子已显乏力。与此同时，生物大分子虽能靶向胞外和分泌蛋白，却在组织渗透、口服递送、生产成本及免疫原性方面存在固有局限。大环化合物凭借其独特的"分子变色龙"特性——在膜环境中通过分子内氢键屏蔽极性基团以提高渗透性，而在结合靶点时暴露极性基团以实现特异性相互作用——恰好填补了这一空白。目前FDA已批准超过60个大环药物，涵盖抗感染、抗肿瘤、代谢疾病等多个治疗领域。 该文进一步梳理了大环药物发现的前沿进展：从Circle Pharma开发的口服细胞渗透性大环肽类细胞周期蛋白抑制剂，到诺华Daraxonrasib（RMC-6236）通过"三元复合物"机制实现泛RAS(ON)抑制；从默沙东口服PCSK9抑制剂Enlicitide展现生物药级别的降脂疗效，到Protagonist公司IL-23受体拮抗剂icotrokinra进入III期临床。此外，DNA编码化合物库（DEL）与大环结构的结合、人工智能驱动的从头设计、以及计算化学对蛋白质-蛋白质相互作用界面的系统建模，正共同推动大环化合物进入全新的发展纪元。作者展望，通过整合人工智能、生物物理学、结构生物学及新型合成与筛选平台，大环化合物将在打破"不可成药"靶点壁垒、桥接小分子与生物药两大领域方面发挥愈发关键的作用。 Introduction 急性肺损伤（ALI）是一种以双侧肺浸润、严重低氧血症及进行性肺功能丧失为特征的危重病症，目前尚无获批的特异性治疗药物，其发病机制涉及免疫细胞激活、促炎介质过度产生及炎症信号通路上调。PI3Kδ主要表达于白细胞，已有抑制剂获批用于B细胞恶性肿瘤，并处于临床试验阶段用于自身免疫及慢性炎症性呼吸道疾病；近年研究发现PI3Kδ在ALI模型中表达上调，其抑制剂对LPS诱导的肺损伤及COVID-19相关ARDS具有疗效，提示PI3Kδ是ALI的潜在治疗靶点。作者团队既往专注于PI3K抑制剂用于癌症治疗，现转向开发PI3Kδ选择性抑制剂用于ALI；然而现有PI3Kδ抑制剂多集中于血液肿瘤领域，且因毒性问题受限，实现高亚型选择性及拓展至ALI治疗仍是亟待解决的关键问题。 Results ①小分子与生物药的审批格局及市场现状 过去十年，药物发现虽逐步从传统小分子向生物大分子演变，但FDA批准数量仍由小分子持续主导。Figure 1显示，2020至2025年间，每年获批的小分子药物数量（40、36、22、38、34、34）均高于生物药（13、14、15、17、16、12）。与此同时，市场对大分子的兴趣显著上升，Figure 2展示了2024年全球销量前十药物，其中紫色标注为小分子、绿色为肽类、橙色为生物药，生物大分子与肽类药物已占据重要市场份额。小分子具备口服生物利用度和成本效益优势，但难以调控具有平坦蛋白-蛋白界面的靶点；生物药虽能靶向胞外及分泌蛋白，却在组织渗透、口服递送、生产复杂性和免疫原性方面存在局限。大环化合物被视为连接这两个领域的潜在桥梁。 ②大环药物的定义、天然起源与合成代表 截至目前，FDA已批准超过60个大环化合物用于治疗多种疾病。按定义，大环化合物是含有至少12个重原子环的有机分子。历史上，大环药物最初源于天然产物，包括红霉素、万古霉素、利福霉素、伊维菌素、环孢素A和他克莫司（FK506）。受这些天然框架启发，药物化学家推动了合成大环化合物的发展以探索新的化学空间。Table 1列举了部分已批准的合成大环药物：Simeprevir（Olysio，NS3/4A蛋白酶抑制剂，丙肝）、Paritaprevir（Technivie，NS3/4A蛋白酶抑制剂，丙肝）、Setmelanotide（Imcivree，黑皮质素-4受体，肥胖）、Pacritinib（Vonjo，JAK2，骨髓纤维化）、Motixafortide（Aphexda，CXCR4，骨髓瘤）、Zilucoplan（Zilbrysq，补体，重症肌无力）、Romidepsin（Istodax，HDAC，抗癌）和Repotrectinib（Augtyro，酪氨酸激酶抑制剂，非小细胞肺癌）。 ③分子尺寸光谱中的定位与"变色龙"结合机制 Figure 3展示了不同药物模态的分子尺寸与靶标可成药性之间的关系。在分子尺寸光谱（kDa）中，Ro5空间的小分子位于左侧（<<0.5 kDa），对应具有明确结合口袋的靶标；大环化合物位于中间区域（约0.5–5 kDa），对应从明确口袋过渡到浅平表面的靶标；右侧则为激素样肽和生物药（>5 kDa）。大环化合物作为"分子外交官"，能够介导超越小分子结合亲和力所能实现的相互作用，同时弥补生物药对胞内靶标的不可及性，可结合分泌蛋白（如细胞因子）、细胞表面受体以及缺乏可成药口袋的胞内蛋白。其"分子变色龙"特性表现为：在膜环境中通过分子内氢键屏蔽极性区域以提高渗透性；而在结合蛋白靶标时发生构象重排，暴露极性基团与蛋白结合位点残基形成特异性相互作用。这种情境依赖的可塑性使其能够同时满足系统暴露所需的极性和深入疏水蛋白内部所需的膜渗透性。此外，其受限且预组织的构象使结合靶标时的熵损失最小化，赋予极高的结合亲和力，通常可与抗体相媲美。 ④合成可行性挑战与口服生物利用度优化策略 尽管具备上述优势，大环化合物作为药物仍面临现实挑战。首先，药物样大环的合成可能因环化反应的可行性受整体尺寸和连接子限制而具有难度。其次，为靶向"不可成药"空间，大环化合物的理化性质往往偏离Lipinski五规则（Ro5）；然而，令人惊讶的是，近35%的大环药物和临床候选药物仍具有口服生物利用度。Nielsen等人对口服可吸收环肽的调研表明，由于氢键供体数量增加导致的整体极性升高会降低其口服吸收分数（F%）。作为应对策略，大环化合物骨架酰胺的N-甲基化是增强膜渗透性、进而提高口服生物利用度的有前景手段。 ⑤临床研发前沿：肿瘤、感染、炎症与代谢疾病中的大环肽  大环肽作为临床关注焦点的兴起，为靶向难成药靶标（涵盖胞内酶、膜结合受体和分泌细胞因子）提供了机会。Circle Pharma开发了细胞渗透、口服生物可利用的大环肽作为细胞周期蛋白抑制剂，用于靶向G1-S检查点受损的癌症。Nature报道了两项研究，发现了靶向脂多糖（LPS）转运机制的新型大环抗生素类别。在慢性炎症性疾病领域，Ensemble Therapeutics和Pfizer利用靶向IL-17A/IL-17RA的大环化合物进行探索；在纤维化疾病中，也报道了对白细胞介素-11具有抗肾纤维化疗效的大环肽拮抗剂的从头发现。Merck通过mRNA展示筛选鉴定先导化学骨架，结合基于结构的设计方法，开发了靶向PCSK9的口服抑制剂Enlicitide（MK-0616），该药在肝脏中降低LDL胆固醇，在临床上展现了生物药级别的疗效。Protagonist公司靶向IL-23受体的先导候选药物icotrokinra，目前正在斑块状银屑病和溃疡性结肠炎的III期临床试验中推进。 ⑥分子胶机制与DNA编码化合物库筛选新范式 分子胶作为新型功能调节剂的概念近期改变了药物发现格局。大环化合物的结构架构独特地使其能够作为分子胶，利用其在三维空间中接近球形的拓扑结构促进双位点识别，将两个蛋白拉近距离。Daraxonrasib（RMC-6236）是一种非共价泛RAS（ON）抑制剂，能够有效抑制所有RAS亚型（包括致癌KRAS、NRAS、HRAS突变体及野生型RAS），其通过"三元复合物"机制将RAS与遍在表达的伴侣蛋白亲环蛋白A（cyclophilin A）粘合。另一方面，DNA编码小分子化合物库（DELs）已促进多种治疗蛋白靶标新型调节剂的发现；具有不同环大小的大环DELs已被设计和合成，可直接用于靶标筛选，从而为以空前速度和规模发现治疗药物开辟新途径。 ⑦计算化学与深度学习赋能的理性设计 随着全基因组蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）预测能力的进步，以高通量方式计算建模蛋白复合物变得越来越可行。这种计算构建能够系统评估PPI界面内的相互作用热点，为大环分子胶的发现提供独特机会。计算工具可通过基于分子力学的力场最小化、蒙特卡洛采样和低模式构象扫描进行详尽的构象搜索，为理性大环设计奠定基础——即预测低能构象体并优化与蛋白靶标的结合几何结构。此外，深度学习已开始通过从头创建具有所需理化性质和靶标结合潜力的新型环状结构来革新大环设计。 ⑧合成方法学进展与未来展望 在大数据和人工智能时代，对大环化合物结构与构象的理解已极大深化。目前，稳健的机器学习和QSAR模型已被开发用于预测大环化合物的理化性质和ADME性质。在合成层面，环化、大环内酰胺化、基于流动的环化、固相和液相平行合成等技术的进展，正在使大环合成变得更加可行。作者展望，合成与测试大量环肽的强大方法将很快与计算方法的超大型化学空间采样能力相结合。通过整合人工智能、生物物理学、结构生物学以及新型合成和筛选平台，能够破坏或稳定关键蛋白质-蛋白质相互作用的大环化合物将为靶向传统"不可成药"靶标开辟新途径，从而在现代药物发现格局中真正桥接传统小分子与大分子生物药（Figure 3）。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00061 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 分享让更多人看看