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李昀 吴妮 | 撰文 又一 | 编辑 风传了一个多月的关于恒瑞赴港上述传闻终于尘埃落定。12月9日，公司发布了第九届监事会第九次会议决议公告，宣布通过了发行H股股票的议案。 公司表示，所得募集资金在扣除发行费用后，将主要用于研发创新、产品商业化及公司运营等。 作为一家二十多年没有再融资的企业，恒瑞此番动作引起了业内很多讨论：恒瑞并不缺钱，在一个资本市场并不好的年景，去一个流动性相对更低的市场，到底有没有必要？ “在国内集采背景下，如果恒瑞不去做全球化的市场，它的模式是难以维持的。”一名行业投资人分析道。 “现在的恒瑞主要靠的是先发优势，它家药品种类比较丰富，靠数量就能维持。但现在国内创新药这么卷，同类产品竞争这么激烈，未来利润肯定会被压缩得很厉害。” 根据恒瑞发布的Q3财报，公司第三季度营收65.89亿元，环比下降13%，归母净利润11.88亿元，同比增长1.91%。同时，由于有1.26亿元研发开支资本化，因此实际利润增速几乎为零。 这一点在中报中体现也很明显：恒瑞上半年归母净利润34.32亿元，其中包括了来自默沙东1.6亿欧元的首付款。在扣除这部分后，二季度利润同比下滑。 可以说，这几年恒瑞的海外BD战略给公司打下了一个良好的基础，为今年公司的报表做了很大的贡献。但维持业绩的稳中有升，显然对处于高速发展期中的恒瑞远远不够。 恒瑞应对的方式之一是管线提速，接下来两年会有15 款新药进入NDA 申请。但管线效率增加的另一面，是需要去应对“过剩”的问题。也就是说，随着产品数量的激增，在产品兑现阶段，BD、销售、管理也都需要更多的投入。今年，恒瑞的管线数量已经超过了默沙东，排到了全球第八，但利润仅为对方的约1/20。 换句话来说，目前恒瑞的管线体量和营收模式之间，依然存在不匹配的问题。根据业内经验，做出一款全球爆款的药，其投入回报率远远大过做出十款“国内前三”的药，也远远大过卖出10条Ⅰ期管线。而2023年，公司来自海外市场的收入占比仅为2.70%，这是一个明显的短板。 因此，对恒瑞来说，“出海”还远远不够，公司的全球化战略势在必行。在联通国内外资本与市场这一方面，港股有着不可取代的优势，其价值不可单就流通性而论。 而随着恒瑞在今年打开了NewCo的口子，标志着这家向来和资本游戏保持距离的公司也开始接受“杠杆”的力量了——在这种情势下，港股上市作为配套动作而出现，也就不足为奇。 -01- 时机已到 截至今年三季度末，恒瑞的货币现金还有221.32亿，如果还在仿制药时代，恒瑞不需要太多研发投入，可以说不缺钱。但恒瑞的管线已经具备了国际竞争力，放在创新药时代和出海的议题下，资金多多益善。 恒瑞从2023年开始加快BD节奏，SHR2554、SHR-1905、吡咯替尼、PARP1抑制剂HRS-1167和Claudin-18.2抗体偶联物（ADC）SHR-A1904相继授权出海。 今年恒瑞以NewCO模式将GLP-1产品组合推向海外。授权方Hercules由恒瑞医药与贝恩资本、RTW、Atlas、Lyra共同成立，恒瑞医药占19.9%的股权。 将早期管线卖给MNC和海外资本并不是国内药企的最优选，这种模式下药企利益分配通常较少，尤其是与后期管线授权或自主销售相比。 曾有业内人士透露，一期临床项目的授权首付款大概2000万美元，二期最多5000-6000万美元，进入三期才能上亿。因此，在“借船出海”模式下，国内药企虽然将产品的海外或全球权益转让给海外企业，但仍有必要自主进行海外临床试验。 恒瑞公司正在全球开展近20项海外临床试验，目前卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合甲磺酸阿帕替尼（艾坦）的“双艾”组合已被重新提交至美国FDA，用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌。 港股为医药企业提供的并非是单纯的融资功能，还能为企业提升知名度、促进并购。港股公司将更容易得到国际投资机构的研究覆盖，更便利地进行跨境资金的筹集和运用。 恒瑞通过NewCo和BD提高了海外知名度，打通和海外基金的关系。这些海外基金不仅会追踪恒瑞的动向，有可能反过来恒瑞提供BD思路，进行“命题作文”。 这也是为什么有业内人士看好恒瑞在港股上市后的股价走向。在港股市场，最大的炒作热点是BD。百利天恒凭借与BMS的合作成功在港股IPO，股价接连走高。在纳斯达克上市的药企会因为临床数据好股价翻几倍，但在港股，通过BD验证价值的临床数据才更有意义。既然恒瑞和海外买方达成稳定关系，有持续出海BD的能力，恒瑞在港股的股价就有望走高。 再加上恒瑞是盈利企业，兼具创新能力和商业化能力，港股现在急需这样的龙头炒热医药赛道。 -02- A与H的牵扯 从公司发展的角度来看，恒瑞去港股上市是一件好事。但之所以市场质疑声音大，主要是因为担心公司境外上市会稀释股本，同时拉低A股估值。 恒瑞表示，此次发行的H股股数不超过本次发行后公司总股本的10%：这也说明相对A股而言，港股始终是副战场。 在港上市对A股股价会产生压制作用，但是从股本比例来看十分有限，会压制多久也取决于港股融资是否能真正对公司发展产生提拉效果。如果公司的海外商业化之路由此打开，那对于A股股东而言这就是一件长期利好的事。 事实上，不少和恒瑞同级别的药企都正在或已经完成了A+H的构架。10月30日，中国生物制药宣布以每股33.74元的价格，收购了科创板上市企业浩欧博生物最多55%的股份。同样在港股上市的石药这些年不断通过资产腾挪，将巨石、百克等注入A股上市平台新诺威。 可以说，A+H几乎是当年一批传统药企转型创新药企的选择。 如果说，从H到A是其中部分药企处于转型尴尬期，为了打破“僵尸股”的局面，不得不寻求打开融资闸门；那像恒瑞一样从A到H的企业，就是在对自己的创新成果有信心的前提下，寻求转型下一个半场的出路：找到最好的成果变现模式。 百济神州的成功，为所有对自己的创新成果有信心的中国药企做出了示范。根据Q3报告，公司前三季度总收入达 191.36 亿元，同比增长 48.6% 。泽布替尼前三季度的销售额已超过 18 亿美元，仅这一款产品就抵得上恒瑞同期总营收的70%。 如此高速的放量，主要依赖于产品在海外市场的大卖。按地区来看，泽布替尼在中国的销售额达 4.85 亿元，同比增长 41.1%；在美销售额最高，为 35.84 亿元，同比增长 85%；欧洲销售额总计 6.93 亿元，但增长最快，同比增长 212.7%。作为一款BIC，泽布替尼在定价权自由的市场完全兑现了自己的价值。 不可否认的是，百济神州的BIC路线是靠其“A+H+N”的融资渠道硬生生撑起来的。作为一家常年研发费用霸榜、至今还未盈利的企业，百济选择了一条极为险峻的道路。 而恒瑞不是也不可能成为这样的企业：恒瑞之所以能保持55以上的pe值，与其稳健全面的管线分布脱不开关系——说白了，恒瑞就是靠着量大管饱的fast follow在市场上立足的。 但Fast follow其实和BIC并不矛盾。特别是在注重早期管线的BD交易里，fast follow同样可以体现出me better甚至BIC的潜力。 在恒瑞单打独斗的日子里，无法诞生BIC的主要原因是有上百条管线需要照顾；而在未来，恒瑞可以借助更多全球伙伴力量的情况下，公司完全可以尝试BIC类产品的早期开发工作，之后再视情况进行交易或自行推进。 ...... 欢迎添加作者交流： 李昀：liyun940820 吴妮：nora4409 内容合作：17610790527

编者按：2024年12月10日-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国隆重召开，汇聚全球乳腺癌最新前沿进展。曾经，三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏明确的靶点而成为预后最差的癌种之一。如今，靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）已将TNBC带入ADC时代，较传统化疗有力改善了患者的生存获益。随着SG的可及性提升，其在真实世界应用的疗效和安全性备受关注。此次会上，中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授、赵健丽教授、丁林潇潇教授等发布了一项关于SG±免疫治疗用于mTNBC的真实世界研究结果，为临床进一步探索SG联合免疫治疗提供了参考。 RWS研究简介 SG单药或联合免疫治疗用于mTNBC 赵健丽 教授 丁林潇潇 教授 Trop2约在85%~90%的乳腺癌中存在过表达[1]，是TNBC的重要靶点之一。基于ASCENT研究[2]及EVER-132-001研究[3]的阳性结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）相继批准了全球首个靶向Trop-2 ADC SG用于既往接受过至少两种系统治疗，其中至少一种为针对转移性疾病治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。SG也在一系列循证医学证据的支持下，成为《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》[4]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[5]等国内外指南推荐的TNBC二线优选方案。在ASCENT研究中，SG较化疗取得了显著获益，mPFS由化疗的1.7个月延长至5.6个月[2]，然而在“延缓疾病进展、提高生活质量、延长生存期”的晚期乳腺癌治疗指导原则下，研究者在不断发掘能够进一步提升患者获益的治疗方案。 由于ADC可以通过破坏肿瘤细胞以诱导免疫细胞浸润肿瘤，增加肿瘤对免疫治疗的敏感性，从而可能使患者在ADC联合免疫治疗中取得获益。尽管SG在mTNBC中取得了可靠的治疗效果，但目前仍缺乏SG单药与SG联合免疫治疗用于TNBC的疗效对比。于是，我们开展了一项回顾性真实世界研究，旨在解决上述问题。我们回顾性收集以SG为基础治疗方案的mTNBC患者数据，包括SG单药、SG联合免疫治疗、SG联合免疫治疗及抗血管生成治疗三种策略，分析临床病理数据、用药前基础信息、疗效、安全性信息，以评估疗效及安全性结果。 我们回顾了中山大学孙逸仙纪念医院2023年1月到2024年5月的患者数据，共纳入了39例以SG为基础治疗方案的mTNBC患者，其中28例为SG单药、6例为SG联合PD-1单抗（帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗）、5例为SG联合PD-1单抗及抗血管生成药物（阿帕替尼）。研究结果显示，SG联合免疫治疗较SG单药改善了客观缓解率（ORR），为54% vs 41%，值得注意的是，SG联合PD-1单抗及抗血管生成药物具有更高的ORR，为60%。同样，SG联合免疫治疗较SG单药具有更高的疾病控制率（DCR），为81% vs 62%。此外，SG联合治疗较SG单药还能取得更高的3个月无进展生存（PFS）率（73% vs 40%）和6个月PFS率（34% vs 21%）。在安全性方面，SG联合免疫治疗与SG单药相比，并不会带来更高的≥3级治疗相关不良事件发生率。在本研究中，我们在患者接受SG治疗前予以重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）进行预防，≥3级的中性粒细胞减少发生率为8%，且无发热性中性粒细胞减少事件，此方面的表现较ASCENT研究得到改善[6]。 专家点评 真实世界验证疗效，优化安全管理策略 汪颖 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 我们所开展的此项研究在真实世界中再次验证了SG治疗mTNBC的疗效，SG单药取得了41%的ORR，与ASCENT研究SG组35%的ORR数值接近，而SG联合免疫治疗组ORR获得了进一步提升，为未来探索奠定了方向。值得注意的是，此次SABCS会议中，另有多项国内外真实世界研究也再次验证了SG的疗效。SARELIFE研究纳入意大利27家中心121例患者，SG中位3线治疗mTNBC的mPFS为5.9个月，mOS为14.1个月，与ASCENT研究表现一致[7]。SACISUR研究纳入了西班牙159例mTNBC患者，中位前序治疗线数为3线，使用SG单药取得了5.2个月mPFS和10.5个月的mOS[8]。另一项法国的真实世界研究纳入了97例患者，其中有64%的TNBC患者，前序治疗3线，使用SG单药mPFS为2.8个月，mOS为8.1个月，亚组分析显示无论患者年龄是否超过70岁、是否具有BRCA突变，SG获益均一致[9]。浙江省肿瘤医院王晓稼教授也带来了一项真实世界研究，纳入了44例患者，其中77.3%为TNBC，中位前序治疗线数为3线，SG在全人群及TNBC人群的mPFS均为4.13个月。随着一系列SG在真实世界应用数据的公布，其在TNBC的治疗地位不断得到巩固，也增强了我们在临床实践中应用SG的信心。 赵健丽 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 SG联合免疫治疗能否为mTNBC患者带来获益仍在探索中，并取得了初步进展。2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）公布了Ib/II期MORPHEUS-pan BC研究中SG联合免疫治疗的初步成果。该研究显示，对于未接受过系统治疗的PD-L1阳性、不可手术的局部晚期（LA）或mTNBC患者，SG联合阿替利珠单抗较白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗改善ORR，为76.7% vs 66.7%；延长mPFS，为12.2个月vs 5.9个月，初步展示了SG联合免疫治疗用于mTNBC的潜力[10]。在我们所开展的真实世界研究中，SG联合免疫治疗较SG单药也展现了更好的治疗效果，与MORPHEUS-pan BC研究中SG联合免疫治疗扩大临床获益的作用相互印证。 在安全性管理方面，ASCENT研究显示，SG最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（51%）、白细胞减少（10%）、腹泻（10%）[11]。对于中性粒细胞减少，可使用G-CSF二级预防；若出现了严重的中性粒细胞减少伴发热，则须开始抗感染治疗；对于腹泻，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等止泻治疗有效控制[12]。我们开展的真实世界研究提示预防性使用rhG-CSF能够降低患者中性粒细胞减少事件。Ⅱ期PRIMED研究显示，在SG治疗晚期HER2阴性乳腺癌时，预防性使用rhG-CSF后，患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%；预防性使用洛哌丁胺后，患者≥3级腹泻发生率为4%，安全性表现良好[13]。美国的一项真实世界研究显示，在SG治疗mTNBC时，预防性使用G-CSF的患者中位SG治疗持续时间为137天，未经预防的患者仅为85天，也提示了预防中性粒细胞的重要性[14]。 在此次SABCS会议中，国内外的真实世界研究对SG应用于mTNBC的疗效进行了再次验证，并取得了与既往研究类似的结果，展现了SG在真实世界应用中的稳定表现。我们的真实世界研究在此基础上进一步探索了SG联合免疫治疗的可行性，初步展现了一定优势。但由于样本量较小，联合治疗策略仍待进一步探索。如今，Ⅱ期SACI-IO（NCT04448886）正在探索SG±帕博利珠单抗一线治疗mBC的疗效与安全性，值得期待。此外，我们的真实世界研究也证实了预防性使用G-CSF对SG安全性的改善作用，该预防策略在国际上广受认可，也在多项真实世界研究中得到验证。另外也有真实世界研究对使用洛哌丁胺预防SG相关腹泻进行了探索，为优化SG的安全性管理带来参考。相信随着更多临床研究数据的公布，SG将为乳腺癌的治疗带来更多可能，其临床应用的安全性管理策略也将得到进一步优化，全面保障乳腺癌患者生存时间和生活质量获益。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1] Izci H, Punie K, Waumans L, et al. Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer. Sci Rep. 2022;12(1):22498. Published 2022 Dec 28. doi:10.1038/s41598-022-27093-y [2] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485 [3] Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144. doi:10.1002/ijc.34424 [4] NCCN Guidelines 2024.v6 Invasive Breast Cancer. 2024.12.04. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419 [5] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]. 中国癌症杂志, 2023, 33(12): 1092-1187. [6] Jianli Zhao, Jingze Liu, et al. P1-07-28: Real-World Study on Efficacy and Safety of SG Alone and Combined with Immunotherapy in Metastatic Triple Negative Breast Cancer Patients. 2024 SABCS abs#2487 [7] Nicla La Verde, Elena Florio, et al. P3-12-07: SARELIFE study: Safety and efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) in pretreated metastatic triple negative breast cancer (mTNBC): a multicentric, real-life study. 2024 SABCS abs#2041 [8] Alejandro Falcón-González, et al. P2-10-02: SACISUR, results of a real-world evidence observational study of the use of Sacituzumab-Govitecan (SG) in triple negative metastatic breast cancer (mTNBC) clinical practice in the south of Spain. 2024 SABCS abs#644 [9] Alexandre de Nonneville , et al. P3-07-18: Sacituzumab Govitecan in Metastatic Breast Cancer: Impact of Age and BRCA Mutational Status in a Real-World Cohort. 2024 SABCS abs#1933 [10] Peter Schmid, et al. Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A Phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC (LA/mBC). 2024 ESMO BC abstract 181O. [11] Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Bardia A, Hurvitz SA, O'Shaughnessy J, Cortés J, Diéras V, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo M, Itri LM, Kalinsky K. Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Aug 29;8(1):98. doi: 10.1038/s41523-022-00467-1. PMID: 36038616; PMCID: PMC9424318. [12] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(09)：913-927. [13] Elena Lopez, et al. P1-02-06: Efficacy analysis & updated safety from the phase 2 PRIMED study of prophylactic granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) & loperamide for patients (pts) with HER2-negative advanced breast cancer (ABC) treated w/ sacituzumab govitecan (SG). 2024 SABCS abs#1839 [14] Fred Kudrik, et al. P1-07-16: Real-World Duration of Sacituzumab Govitecan-hziy Treatment in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. 2024 SABCS abs#2279 汪颖 教授 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科 副主任医师，医学博士，硕士生导师 乳腺肿瘤中心党总支书记 乳腺内科副主任 第五届羊城好医生 2022年度广东实力中青年医生 中国老年保健协会乳腺癌专委会常委 中国临床肿瘤学会CSCO青委 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科分会主委 广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专委会副主委 主持国家自然科学基金青年及面上项目 主持逸仙临床研究5010项目 以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、eLife等期刊发表SCI 赵健丽 教授 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科 中山大学医学博士，副主任医师，硕士生导师 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科副主任 中山大学孙逸仙纪念医院深汕院区乳腺内科主任 中山大学孙逸仙纪念医院临床研究中心副主任 中山大学孙逸仙纪念医院临床研究中心设计部常务副主任 CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛全国总冠军 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员 广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专委会主委 汕尾市医师协会乳腺分会常委，汕尾市医学会乳腺病分会常委 主持国自然项目，中国抗癌协会临床研究项目，CSCO临床研究项目，逸仙5010临床研究项目 2012年 IUPUI Simon Cancer Center访问学习 丁林潇潇 教授 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科 副主任医师，博士 广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会副主委 广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专委会副主委兼秘书长 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会常务委员 主要研究方向：乳腺癌内科治疗 以第一或共同第一作者身份在《Advance Science》、《Cell Reports》等杂志发表文章，主持1项国自然青年基金，参与多项临床研究 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。