Apatinib Mesylate

全球肿瘤免疫治疗正从一代“单点阻断”的红海，向二代“协同调控”的深水区加速迭代。2026年1月，国家药品监督管理局（NMPA）的一则审批公告，为这场全球竞速投下关键变量——恒瑞医药自主研发的瑞拉芙普α注射液（SHR-1701，商品名：艾泽利®）正式获批上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。作为全球首款获批上市的PD-L1/TGF-β双特异性抗体融合蛋白，这款“first-in-class”产品以“双重通路抑制+协同免疫激活”的核心机制，直击一代PD-(L) 1单抗应答率低、耐药频发的行业痛点，为晚期胃癌患者打开生存新窗。而对恒瑞医药而言，这不仅是其双抗管线首款落地的商业化产品，更标志着自主研发的双抗技术平台，完成了从实验室到产业化的关键闭环验证。当中国医药龙头正式切入全球二代肿瘤免疫的核心赛场，恒瑞医药将如何定义行业未来？带着这一业界关切议题，医趋势独家专访到恒瑞医药董事、执行副总裁张连山博士01、临床破局：重塑胃癌免疫精准治疗格局胃癌是全球范围内高发且致死率高的恶性肿瘤。2022年，中国新增胃癌病例占全球的37%，死亡病例占39.4%1，其发病率和死亡率长期位居全球前列，疾病负担依旧极为沉重。尤其是晚期患者，正面临着三重困境：化疗效果已触及瓶颈，PD-1/PD-L1单抗的响应率仅为20%-30%2，耐药问题尤为突出。第一代肿瘤免疫治疗以PD-1/PD-L1单药为代表的“单点阻断”模式，虽开启了肿瘤治疗的新纪元，但始终难以突破肿瘤微环境的复杂抑制屏障。而且，约60%-70%的患者因肿瘤免疫“冷态”、单一通路阻断不足等问题，无法从中获益3。在此背景下，二代肿瘤免疫治疗成为全球制药领域当下热点。它并非是对一代治疗的简单迭代，而是在单靶点的基础之上，以“多靶点协同作用+肿瘤微环境系统性调控”为核心，有针对性地突破，从而使疗效提升、获益人群扩大。恒瑞医药此次获批的瑞拉芙普α注射液，着实为中国在全球二代肿瘤免疫领域树立了重要的里程碑。“我们并非跟随市场热度，核心逻辑是回归科学本质与临床价值。” 张连山直言。恒瑞医药的研发决策从未受市场风口的影响。以全球首款获批上市的PD-L1/TGF-β双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α注射液为例，通过深入研究发现，肿瘤微环境中的TGF-β是造成免疫抑制和耐药的关键“帮凶”，它就像在肿瘤周围营造了一片“免疫荒漠”，使得免疫细胞无法发挥功效。基于这一发现，恒瑞医药提出了大胆的科学假设，同时解除PD-L1介导的“免疫刹车”，并借助TGF -β“陷阱”移除该抑制因子，双管齐下改善肿瘤微环境，或许能够突破现有的疗效上限。而这一假设的实施，面临着严峻的技术挑战。“看似简单的‘免疫检查点抑制剂+TGF-β陷阱’组合，核心难题在于让两个功能域在同一分子中和谐共存。”张连山博士解释道，“研发团队需确保两个功能域既不相互干扰，又能维持各自的最佳活性，同时兼顾分子的稳定性与临床安全性。”多特异性药物如同一套“组合拳”，相较于靶点选择，其成功的关键更在于工艺技术。因此，业内一直有“单抗看靶点，多抗看平台”的说法。依托自主搭建的技术平台，恒瑞医药的药物研发科学家、蛋白工程科学家历经一年多的设计、筛选与优化，最终获得了成药性良好的分子，把这两个功能域组成在一起，同时又互不干扰。瑞拉芙普α注射液在PD-L1阳性（CPS≥1）的三期一线胃癌临床试验中交出令人鼓舞的答卷。生存获益：研究中PD-L1阳性（CPS≥1）的亚组人群，中位总生存期（OS）达16.7个月，相较于对照组提升了6.4个月，死亡风险降低43%（HR=0.57）4；瑞拉芙普α注射液联合CAPOX组的中位无进展生存期（PFS）达7.1个月，较安慰剂联合CAPOX对照组延长了 1.6个月，疾病进展风险降低49%（HR=0.51）5，且在各亚组中的获益趋势保持一致。肿瘤应答：在PD-L1阳性（CPS≥1）的亚组人群中，瑞拉芙普α注射液联合CAPOX组的客观缓解率（ORR）达55.4%，较安慰剂联合CAPOX对照组提高了22.3%；中位缓解持续时间（DoR）达8.6个月，较对照组延长了3.3个月；疾病控制率（DCR）达85.6%6。安全性：瑞拉芙普α注射液联合化疗较化疗血小板计数降低患者减少~9%，中性粒细胞计数降低患者减少10%，白细胞计数降低患者减少11%，提示具有潜在的骨髓保护作用，降低化疗导致的骨髓抑制这一副作用7。“瑞拉芙普α注射液是公司双功能抗体技术平台成熟落地的第一款产品。” 张连山表示，尽管与国外公司同期启动研发，恒瑞医药仍实现了瑞拉芙普α注射液成为该领域全球首个获批上市的“First-in-Class”的新药，达成了全球领先的研发成就。选择胃癌作为核心适应症的差异化临床策略，是瑞拉芙普α注射液取得成功的关键。洞察到中国消化道肿瘤发病率居高不下，且存在显著的未被满足的临床需求。恒瑞医药并未追随国外聚焦非小细胞肺癌的研究方向，而是结合PD-L1/TGF -β双特异性抗体融合蛋白在胃癌人群中展现出的良好潜力，精准锁定中国患者最为迫切的治疗需求。同时，鉴于中国胃癌患者肝转移比例高、预后较差的临床特征，前瞻性地纳入了近半数肝转移患者，致力于切实解决核心问题。目前，恒瑞医药已在胃癌领域构建起覆盖全治疗周期、多技术路径的完整布局：靶向治疗层面，有全球第一个晚期胃癌口服小分子靶向药物阿帕替尼（VEGFR抑制剂）筑牢基础；免疫治疗领域，形成“单抗+双抗”梯队，既包括卡瑞利珠单抗（PD-1）、阿得贝利单抗（PD-L1）等成熟免疫检查点抑制剂，更有瑞拉芙普α注射液这类具备微环境调控能力的二代免疫双功能分子；ADC赛道，则布局了 CLDN18.2 ADC（SHR-A1904）、HER2 ADC（瑞康曲妥珠单抗/SHR-A1811）等重磅品种，其中瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗和化疗用于胃癌或胃食管结合部腺癌适应症获得美国孤儿药资格认证。这些产品在作用机制（免疫激活、抗血管生成、靶向杀伤）、治疗线序（一线至后线）上形成深度互补，支撑起多元化联合疗法探索，进一步巩固恒瑞医药在胃癌领域的领先地位，也为更多患者带来长生存希望。02、战略升维：500亿研发背后的“以终为始”逻辑作为在医药领域深耕五十余载的创新型国际化企业，恒瑞医药始终坚持“以患者为中心”的初心，持续攻坚药物研发。截至2025年第三季度末，恒瑞医药研发上累计投入已逾500亿元。2024年，公司研发投入占比高达29.4%，位居全国医药行业前列。在张连山看来，高比例研发投入的核心价值，在于支撑行业顶尖技术平台的全面布局，而这一切的底层逻辑是“以终为始，技术为用”。“所有技术布局的终极目标都是解决未满足的临床需求。” 他表示。目前，恒瑞医药已持续完善PROTAC/分子胶、多肽、单克隆抗体、双/多特异性抗体、ADC、放射性配体疗法等成熟技术平台，并积极开拓AI药物研发。比如恒瑞－灵枢平台及生物信息学平台，通过简化药物发现、分子设计、药性预测及优化等研发流程，强化源头创新能力。PROTAC/分子胶技术让以往难以成药的靶点成为可能，ADC技术以抗体为载体精准递送化疗、兼顾疗效与安全性，双/多抗技术则突破单一靶点治疗的局限，这些多元化技术平台如同“武器库”，只为针对性攻克疾病、实现源头创新。面对难治靶点或复杂生物学机制，张连山表示，恒瑞医药会通过协同高校与科研机构的创新成果，并融合人工智能等前沿工具，系统化筛选并确定最优技术开发路径。在前沿技术平台与研发团队的双重助力下，恒瑞医药持续产出差异化、具备创新竞争力的产品。注：上图内容截至2025年6月30日恒瑞医药ADC平台已有10余个新型、差异化分子获批临床。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的9项适应症已被CDE纳入突破性治疗品种名单。展望未来十年，张连山作出关键判断：肿瘤治疗领域将迎来以“精准化”与“智能化”为核心的范式变革。“治疗不再是‘一种药治所有病’，而是基于多组学数据的、高度个性化动态组合；治疗场景将从晚期全面前移至早期、辅助/新辅助阶段，肿瘤也有望逐步转向慢病管理模式。”针对这一变革，恒瑞医药正构建覆盖精准治疗、免疫治疗、靶向化疗与支持治疗的“四位一体”协同创新疗法体系，既追求延长患者生存周期，更注重提升患者生活质量。注：上图内容截至2025年12月5日“我们已建立一套完整的‘工具箱’，能开发多种新型的抗肿瘤疗法，基本覆盖全球主要癌症类型。” 张连山介绍，恒瑞医药还布局了多款肿瘤支持治疗产品，比如针对化疗引起的中性粒细胞下降（艾多）、血小板下降（恒曲）的药物，同时在产品设计时坚持“高效低毒”原则，“提升患者治疗依从性，才能更好地赋能疗效”。他强调。如今的恒瑞医药已不只是技术创新者，更致力于成为治疗范式的引领者。03、行业启示:中国创新药的“领跑密码”在全球格局里，中国药企的角色与话语权正悄然提升。“我们正从‘全球供应链核心参与者’，转变为‘全球创新主要策源地之一’。”张连山满怀自豪地表示。凭借庞大的临床需求、高效的研发执行体系，以及在ADC、T细胞衔接器（T-cell engager, TCE）等领域的优势，中国药企在全球新药分子供给数量上已颇为可观，短期内有望接近或超越美国。作为龙头企业，2025年10月上海创新研发中心的启用，是恒瑞医药深化源头创新、融入全球研发网络的关键落子。该中心配备了国际一流的分子生物学和细胞生物学实验室，重点布局小分子、抗体、基因治疗、核酸药物、细胞治疗、人工智能药物发现等核心技术平台，成为恒瑞医药聚焦“First-in-Class”、“Best-in-Class”药物的重要支撑。面对行业“靶点扎堆”的同质化竞争态势，恒瑞医药的破局思路清晰且坚定。早期，恒瑞医药致力于解决“国外有、国内也要有”的可及性问题，如今则转向以创新高度与临床价值为导向的差异化发展路径。张连山表示：“即便布局已有靶点，我们也会通过提高研发执行效率来抢占时间窗口，产出更具临床价值的成果；目前恒瑞医药的管线中已有相当比例的产品具备显著的差异化优势，这些管线的目标是冲刺全球市场前五甚至前三。”在恒瑞医药2025研发日活动上，公司董事长孙飘扬也明确了恒瑞医药的三大研发策略，一是“患者为本，需求引领”，瞄定高发与重大疾病领域，如老龄化相关慢病及肿瘤防治的临床需求；二是“模块驱动，差异突显”，以多技术平台模块组合+平台赋能打造差异化创新产品；三是“全域做宽，纵深强化”，构建全方位多层次慢病管理体系，同时实现肿瘤全周期纵深布局。作为本土创新药企业龙头，恒瑞医药的愿景是继续坚持创新与国际化，以临床未满足的需求为驱动，通过新技术引领研发，为患者提供更优质治疗方案；同时通过 “借船出海”与“造船出海”等多元路径，凭借具备全球竞争力的创新产品，将中国创新成果推向全球，致力于成为一家跨国制药集团。展望未来，当谈及中国创新药全面“领跑”的瓶颈时，张连山直言在研发方面，“从0到1”的源头创新生态是一个巨大的挑战——这包括对新生物学机制的基础研究，以及能将科学发现高效转化为临床假设的 “医师科学家”这类复合型人才，基础研究有助于更优质靶点的发现，而复合型人才将科学发现高效转化为临床假设，继而通过技术平台实现成药转化。对于中国创新药的未来，张连山满怀期待：“凭借资金、人才、技术的协同发力，中国药企有能力在肿瘤、慢病管理等领域持续深耕，为中国患者带来更优质的治疗选择，同时在全球创新舞台上发出更响亮的中国声音。”恒瑞医药的实践已向全球市场证明，中国创新药从“并跑”加速迈向“领跑”的深水区并非不可能。而这场以临床价值为导向、以源头创新为核心的革命，终将惠及更多患者。

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、文献学习:寻找药物靶点的实验思路 2、创新思路|生信挖掘精准药物靶点 3、2025年国内药物开发最热的二十个靶点研究报告 4、放射性药物 新兴靶点与研究热点 一、文献学习:寻找药物靶点的实验思路 （原创 强耀生物 强耀科研服务） 药物靶点的重要性不言而喻，其价值不仅体现在能够发表证明特定药物靶点存在的科研文章，更重要的是，明确药物靶点后，可以针对这一靶点设计新型药物。对于已知药物，我们可以在确保其与蛋白质结合靶点不变的前提下，对其非结合部位进行化学修饰，从而在保持药物疗效的同时减少或避免副作用，这正是药物靶点筛选的核心价值所在。 一 药物靶点证明关键点 如何证明药物靶点？这一过程与蛋白分子互作的研究既有相似之处，也存在差异。主要可以从以下两个方面进行阐述： 1.证明分子间的相互作用 蛋白分子互作：主要集中在细胞内，研究涉及信号通路相关蛋白之间的相互作用，尤其是蛋白与蛋白之间的相互作用。 药物靶点：不仅涉及蛋白与蛋白之间的相互作用（如单克隆抗体），还包括多肽与蛋白的相互作用，以及小分子药物（如中药单体成分或其他抑制剂）与蛋白的结合。因此，证明药物靶点的方法更为多样和复杂。 2.结合强度的论证 蛋白分子互作：只要证明分子之间有结合即可，结合强度的论证相对简单。通常通过免疫沉淀（IP）、pull down 和突变互作位点等体外实验来证明分子间的结合。比如分子相互结合后去激活下游通路，这种不需要有很强的结合力。 药物靶点：药物与靶蛋白的结合强度，即解离常数（KD），是个关键因素。一个药物即使能够与靶蛋白结合，但如果结合不稳定，其效果可能非常有限。因此，药物的结合强度需要通过多种方法进行严格验证，确保其在生理条件下能够稳定发挥作用。 二 药物靶点筛选和证明的实验思路 1.筛选 1.1,FRET(荧光共振能量转移，药物筛选) 1.2,ABPP(基于活性蛋白质组学分析，靶点筛选) 1.3,Lip/MA(限制性酶解-质谱分析，靶点筛选) 2.证明结合2.1,CETSA(细胞热位移分析；温度)2.2,DARTS(药物亲和反应靶向稳定性技术；酶)2.3,荧光共定位2.4,Pull down2.5,SPR(表面等离子共振)/MST(微尺度热涌动)2.6,分子对接（计算机模拟靶点）2.7,突变体构建（具体靶点） 3.功能验证3.1,Gene KO/KD/OE3.2,通路验证/细胞表型/疾病表型验证 1.1 筛选药物 在筛选过程中，荧光共振能量转移（FRET）方法用于已知影响疾病或细胞表型的关键通路，但未知哪些药物能作用于该通路时，筛选潜在药物。通过 FRET 技术，可以发现能够影响关键蛋白活性的药物，然而，这种方法并不能直接证明药物的靶点即为该关键蛋白。 1.2-1.3筛选靶蛋白 最常用且有效的药物靶点确认方法包括：基于活性蛋白质组学分析的ABPP及通过限制性酶解将蛋白分解为多肽片段后进行质谱分析的Lip/MA。通过蛋白质组学定量分析可确定药物富集最多的靶点，并逐步验证。 2.1-2.5证明有结合 细胞热位移分析（CETSA）和药物亲和反应捕获稳定化实验（DARTS）均可通过药物与靶蛋白的结合，分别减轻靶蛋白的高温降解和蛋白酶降解程度。这两种方法还可与质谱联用，用于药物靶点的筛选。 此外，荧光共定位可证实药物与靶蛋白在空间上的结合，而Pull down、表面等离子体共振（SPR）、微尺度热泳动（MST）等技术则用于验证二者是否直接结合。其中，Pull down 实验可以通过纯化蛋白或在体内过表达蛋白后检测它们的结合情况，而 SPR 和 MST 则是在体外条件下证明药物与靶蛋白的直接结合。 2.6-2.7结合具体靶点 分子对接和突变体构建用于验证具体的结合靶点。通过计算机模拟筛选活性位点，活性位点通常包含多个肽段。制备截短突变体，确定靶点所在的肽段，随后对该肽段进行点突变，以精确定位具体的结合位点。确定该靶点后，不仅可以验证药物的效果，还可以基于靶点信息优化和改良药物。 3.1-3.2功能验证 通过基因敲除（Gene KO）、RNA干扰（Gene KD）和基因过表达（Gene OE）的方法调节靶点的表达水平，进而验证药物对相关表型的影响。这些表型不仅包括相关通路，细胞层面的变化，如细胞死亡或代谢变化，还包括整体代谢及疾病模型的表型，以评估药物结合靶点对疾病发展的影响。 三 文献实例 以2022年在影响影子27.7《CELL METABOLIS》上发表的“Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCe signaling axis”为例。  该文章涉及到的疾病模型是肥胖、胰岛素抵抗、或者是脂质代谢异常，用到多种肝细胞模型，涉及到的代谢通路是脂质代谢的关键通路sn-1,2-DGK/PKCɛ,文章中最终筛选到的药物是白术内酯2(AT II),找到的对应靶点是DGKQ靶点。 文章作者思路图（图1）可以看出：右边是作者发现该药物通过影响一系列通路，改善了胰岛素抵抗，降低了脂质的累计，最终改善肥胖。 左边是作者筛选这个药物的过程，首先，作者关注到PKC/DAG通路，通过荧光共振能量转移（FRET）以及液相色谱联合质谱的方法，找到哪些药物主要影响这个通路两个关键蛋白的活性，最终选择了AT II药物，进一步通过药靶筛选的方法，最终找到了关键靶蛋白DGKQ，通过截短突变和点突变构建的方法以及计算机模拟，找到了药物AT II与靶蛋白DGKQ结合的直接靶点。 图1 思路图 基于通路/靶点筛选药物的策略具体方法如下 作者在已有了PKC代谢的相关通路，但不知道药物的情况下，通过FRET以及液相色谱联合质谱（图2）的方法，找到影响该通路的关键蛋白就是PKC及DAG，影响这两个蛋白的主要药物最终筛选到AT II，前面筛选到的AT II能影响通路关键蛋白的活性，但并不能证明AT II的靶点就是这蛋白，因此后面需要找关键靶点。 图2  FRET以及液相色谱联合质谱 作者找到最有效的药物后，通过基于活性的蛋白质组学分析（ABPP）（图3）的方法来寻找靶点,它将白术内酯这个小分子化合物结合物素制成一个探针，该探针会与一系列靶蛋白结合，然后通过磁珠将它拉下来，再送蛋白质组学分析，看药物和哪一个片段结合最多，强度最高。 图3 ABPP相关实验 接着是证明药物和靶点是直接结合的。通过pull down（图4） 实验，得到的B、C图表明加入白术内酯II后，可以抑制探针A6与DGKQ的直接结合。接下来MST（图5D）和SPR（图5E）都是证明直接结合，它们实验结果都是微摩尔级，说明它们的结合是非常紧密的。 图4 pull down   图5 MST和SPR 接下来通过DARTS(图6)和CETSA(图7)技术证明AT II和DGKQ的结合是非常稳定的，它们结合后可以抑制DGKQ被蛋白酶降解，也可抑制DGKQ在高温下降解。 图6 DARTS方法 图7 CETSA方法 然后，分析的是AT II的异构体AT I、ATIII、8β-Me，也是通过采用MST和SPR的方法（图8），发现ATII与DGKQ结合最为紧密，其余要么不结合，要么解离常数在10微摩尔级，反向证明了DGKQ只与ATII结合。 图8 异构体MST和SPR检测 接者是反向验证，或者说是结合靶点验证。首先DGKQ活性位点有很多片段，作者取了其中不同片段来与A6探针结合，Pull down实验结果（图9A）下面图是片段本身大小的图，上面是用A6去拉后得到的这个片段的大小，可以看出61-293aa和294-590aa是与A6有结合。通过MST（图9B）,61-293aa的C1和294-590aa的PH片段的解离常数在10微摩尔级，其他片段在100微摩尔级或为0，因此将结合域聚焦在61-590aa区段。 图9 截短突变体Pull down和MST检测 进一步通过分子对接（图10），找到活性位点片段大概结合的一些氨基酸序列，后面构建点突变模型，依旧利用pull down（图11D） 和MST（图11E）确定结合位点在CRD domain 的193，204，241三个氨基酸上。 图10 计算机模拟分子对接  图11 点突变Pull down和MST检测 最后是功能验证，采用了高脂血症模型、肝脏脂质代谢异常模型、胰岛素抵抗模型的小鼠进行验证。 图12 疾病模型功能验证 实例文献DOI: 10.1016/j.cmet.2022.11.012 二、创新思路|生信挖掘精准药物靶点 （原创 Dr小虾米 sci学习组） 最近读到一篇高分生信论文，系统性地用大规模 CRISPR‑Cas9 筛选与多组学整合来发现药物靶点，思路十分新颖。老虾米博士结合个人实践经验，为大家梳理一套 “从数据到靶点” 的生信分析全流程，希望对此方向的同学有所启发～1、三个关键概念 概念 定义 药物设计思路合成致死 基因 A 或 B 单独缺失细胞可存活，二者同时丢失则致死 肿瘤细胞常天然缺失 A；抑制 B 即可选择性杀伤肿瘤而尽量不伤正常细胞旁系合成致死 A、B 是一对同源基因，功能冗余；失去其中任意一个可被另一方补偿，双缺失致死 肿瘤细胞由于染色体不稳定丢失 A；药物靶向 B “补刀”伴随/协同致死 肿瘤为删除抑癌基因 A 而顺带“误删”邻近必需基因 B，迫使细胞依赖备用通路 C 针对 C 设计抑制剂，利用肿瘤的“先天缺口”发动精准打击为什么重要？ 传统化疗“杀敌一千自损八百”；而利用上述致死关系，可以 最大化肿瘤特异性、最小化正常组织毒性。二、核心工具：DepMap 由 Broad & Sanger 主导，收录 >1,000 株癌细胞系、>18,000 基因的依赖性得分（CRISPR & RNAi）、基因组/转录组、药敏等。从这些数据中可以很方便的查到哪些基因是细胞存活依赖基因。三、总体分析框架 1. 靶点选择 = 细胞内依赖基因 + 细胞表面高特异蛋白2. 治疗策略 = 单点精准打击 + 正交联合组合 1. 细胞内靶点 —— 利用合成/旁系/伴随致死关系筛出 肿瘤特异依赖基因。 2. 细胞表面靶点 —— 锁定只在肿瘤高表达、正常组织低表达的膜蛋白（更易抗体/ADC 开发）。 3. 正交组合 —— 同一肿瘤可并存多条生存通路；联手阻断 多条生存通路能显著提高疗效并延缓耐药。四、实操流程Step 1：锁定“内部致命点” 1. 下载 DepMap 依赖性矩阵；设阈值（Chronos Score）。 2. 交叉匹配肿瘤突变/拷贝数数据，按各类致死关系逻辑过滤候选。Step 2：界定敏感人群 • 整合 突变谱、表达谱、通路激活状态，用机器学习或逻辑回归预测 “对靶点敏感”的亚群（如 EMT⁺、HRD⁺、KRAS 突变等）。这个方案做的比较普遍，随机森林就够了。Step 3：挖掘“表面可及点” 1. GTEx + HPA + 单细胞 比较肿瘤 vs. 正常组织表达；排除全身高表达蛋白。 2. 确保靶点定位于 上皮肿瘤细胞 而非免疫/基质细胞，以降低脱靶风险。Step 4：评估肿瘤异质性 • 利用 单细胞 + 空间转录组 描绘靶点在不同克隆、不同微区的分布，判断 异质性是否会削弱疗效。Step 5：功能验证 & 联合策略 1. 体外：CRISPR / RNAi 敲除或小分子/抗体抑制，在类器官、高通量药筛中验证致死效应。 2. 体内：PDX/CDX/同源移植模型评估疗效与安全性。 3. 组合试验：与现有 化疗、PARP 抑制、免疫检查点 等正交联合，测试协同指数。 三、2025年国内药物开发最热的二十个靶点研究报告 （原创 药研小筑 药研小筑）一、研究背景与方法1.1 国内药物开发市场现状 2025年中国创新药研发持续保持强劲增长势头，根据最新数据，中国已成为全球第二大药物研发国家，研发管线数量达到7,032个，仅次于美国的11,455个。在政策支持、资本投入增加以及人才回流等多重因素推动下，中国药物开发已从"跟跑"逐步转向"并跑"甚至局部"领跑"阶段，尤其在肿瘤免疫、ADC药物、代谢疾病等领域展现出强大的创新能力。 2025年1-5月，中国已有20余款1类新药获批上市，预计全年获批的1类创新药有望突破50个。从治疗领域看，国产1类创新药主要集中在抗肿瘤药物和免疫调节剂两大类，这一趋势也直接反映在热门靶点的分布上。1.2 靶点热度评估方法 本研究基于以下维度评估靶点热度： · 研发管线数量：统计各靶点在国内处于临床阶段及以上的药物数量 · 企业布局集中度：分析布局同一靶点的国内企业数量及头部企业占比 · 临床进展速度：评估靶点相关药物从临床到获批的平均时间周期 · 资本市场关注度：包括融资规模、合作交易金额等 · 学术研究活跃度：相关研究论文数量及高影响力期刊发表情况 · 国际竞争力：中国企业在该靶点上的全球领先程度二、国内药物开发最热二十个靶点深度分析2.1 肿瘤免疫与靶向治疗领域靶点1. PD-1/PD-L1 热度排名：1 靶点特性：PD-1(程序性死亡受体1)和PD-L1(程序性死亡配体1)是免疫检查点抑制剂的主要作用靶点，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。 研发进展：2025年，PD-1/PD-L1仍然是国内最热门的靶点，国内已有超过15款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市或处于晚期临床阶段。其中，康方生物的依沃西(PD-1/VEGF双抗)于2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，其HARMONi-2试验中期分析结果显示，与全球最畅销抗癌药物Keytruda相比，依沃西将患者死亡风险降低了22.3%(风险比HR=0.777)。 市场表现：2025年上半年，国内PD-1抑制剂市场规模已超过300亿元人民币，随着适应症扩展和联合疗法的普及，预计全年市场规模将突破700亿元。 竞争格局：国内PD-1市场竞争激烈，恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物等企业已形成第一梯队，而康方生物、誉衡药业等企业通过差异化创新(如双抗)试图突破市场格局。 未来趋势：随着PD-1/PD-L1单药治疗红利逐渐耗尽，研发重点正转向联合疗法、双抗以及针对"冷肿瘤"的新型组合策略，如与IL-15等细胞因子联合使用。2. KRAS 热度排名：2 靶点特性：KRAS是一种GTP结合蛋白，属于RAS超家族成员，在细胞增殖、分化和凋亡等过程中起关键作用。KRAS突变在多种癌症中普遍存在，特别是在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中。 研发进展：2025年KRAS靶点热度显著提升，国内受理药品达14款，研发管线中IND及以上阶段占比近60%。研发重点正从最初的G12C突变逐步转向G12D/V及Pan-KRAS抑制剂，覆盖患者群体不断扩大。 代表药物：国内企业在KRAS领域布局积极，包括加科思的JAB-21822(G12C抑制剂)、益方生物的D-1553(G12C抑制剂)、贝达药业的BPI-421286(G12D抑制剂)等均已进入临床阶段。 创新方向：2025年，KRAS抑制剂研发正从单一靶点向联合疗法转变，与SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂等联合使用成为新趋势。此外，针对KRAS突变体的降解剂研发也在国内多家企业推进中。 未来趋势：随着更多KRAS抑制剂进入临床，耐药性问题将成为关注焦点，开发能够克服耐药性的新一代KRAS抑制剂以及探索最佳联合治疗方案将是未来研究重点。3. HER2 热度排名：3 靶点特性：HER2(人表皮生长因子受体2)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中过表达或扩增，与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。 研发进展：2025年，国内针对HER2靶点的药物研发持续活跃，受理药品数量为12个。从传统的单克隆抗体(如曲妥珠单抗)到ADC药物、双抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种形式并存。 代表药物：百济神州的双特异性HER2抑制剂注射用泽尼达妥单抗获批用于胆道癌患者；映恩生物的DB-1303/BNT323(一款靶向HER2癌症的ADC候选药物)已进入临床阶段；此外，荣昌生物的RC48(维迪西妥单抗)在多个实体瘤适应症上持续推进。 技术创新：双抗ADC成为HER2靶点创新的重要方向，如百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187等新品在2025年AACR年会上首次亮相，展示了中国企业在多抗领域的研发实力。 市场前景：随着HER2靶向药物适应症的不断扩展以及新一代药物的开发，预计2025年国内HER2靶点相关药物市场规模将超过200亿元，年复合增长率保持在20%以上。4. Claudin 18.2 热度排名：4 靶点特性：Claudin 18.2是Claudin蛋白家族成员，在正常组织中主要表达于胃黏膜分化上皮细胞，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等多种恶性肿瘤中高度表达，是极具潜力的消化道肿瘤靶向治疗靶点。 研发进展：Claudin 18.2作为传统热门靶点，在2025年仍保持高热度。国内多家企业的Claudin 18.2靶向药物已进入临床阶段，包括信达生物IBI362、恒瑞医药SHR-1701、百济神州的BG-B711等。 代表药物：科济药业的Claudin 18.2 CAR-T疗法CT041是国内该领域的领先项目，已在胃癌和胰腺癌中显示出良好的疗效，有望在2025年底前提交上市申请。 技术多元化：Claudin 18.2靶向药物形式多样，包括单克隆抗体、双抗、ADC药物、CAR-T细胞疗法等，体现了该靶点的多维度开发潜力。 国际竞争：中国企业在Claudin 18.2靶点上的布局已处于全球领先地位，尤其在CAR-T领域的创新走在国际前列，有望率先实现该靶点药物的商业化突破。5. CDH17 热度排名：5 靶点特性：CDH17(Cadherin 17，肝肠钙粘蛋白)是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员，主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达。 研发进展：CDH17是2025年AACR年会上最大的亮点靶点，因其在胃癌、结直肠癌等高发消化道肿瘤中特异性高表达，吸引了华东医药、维立志博、先声药业、宜联生物等10余家中国药企布局。 代表药物：宜联生物靶向CDH17的ADC药物YL217已推进至临床1期，该靶点在胃肠道肿瘤中特异性高表达的特性使其成为潜力治疗窗口；迈威生物的7MW4911(CDH17 ADC)临床试验申请获中国NMPA和美国FDA受理；康诺亚的CDH17抗体偶联药物CM518D1新药临床研究申请获CDE批准。 技术布局：CDH17靶向药物类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，其中ADC药物是最主要的开发形式。截至2025年，全球共有11款CDH17靶向ADC进入临床阶段，中国企业占比超过80%。 市场前景：随着CDH17靶向药物在临床试验中的积极数据陆续公布，预计未来3-5年内将有首个该靶点药物获批上市，开辟消化道肿瘤治疗的新蓝海。6. B7-H3 热度排名：6 靶点特性：B7-H3(CD276)是B7家族成员，在多种肿瘤细胞表面高表达，包括小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌及食管鳞状细胞癌等，而在正常组织中表达有限，是理想的肿瘤靶向治疗靶点。 研发进展：B7-H3作为潜力靶点在2025年异军突起，覆盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种适应症。目前全球尚无靶向B7-H3药品获批上市，国内企业在该领域的布局已走在国际前列。 代表药物：翰森制药自主研发的B7-H3靶向抗体-药物偶联物(ADC)注射用HS-20093获国家药品监督管理局(NMPA)批准纳入"突破性治疗药物"，拟定适应症为既往经过含铂化疗后进展或复发的驱动基因阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌；宜联生物的YL201是一种新型的B7H3靶向ADC，利用肿瘤微环境激活的连接子-载荷平台开发，结合了新型拓扑异构酶1抑制剂；映恩生物的DB-1311/BNT324是一款靶向B7-H3癌症的ADC候选药物。 创新应用：B7-H3靶向药物在肺癌脑转移治疗方面展现出独特优势，赵洪云教授团队研究的新型B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)YL201在小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出良好的颅内疗效。 国际合作：明慧医药与齐鲁制药达成战略合作，就B7-H3靶向抗体偶联药物MHB088C在大中华区的开发及商业化签署独家授权协议，齐鲁制药将获得该药物在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家权益。7. EGFR 热度排名：7 靶点特性：EGFR(表皮生长因子受体)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在多种实体瘤中过表达或突变，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和头颈部肿瘤，是肿瘤靶向治疗的重要靶点。 研发进展：2024年国内EGFR靶点相关药品受理数量为12个，2025年热度依然保持高位。从第一代可逆性抑制剂到第三代不可逆性抑制剂，再到针对罕见突变和耐药突变的新型抑制剂，国内企业在EGFR领域的布局已相当全面。 代表药物：第三代EGFR-TKI奥希替尼仿制药竞争激烈，国内已有多家企业提交上市申请；针对EGFR罕见突变的药物如艾力斯的伏美替尼、豪森药业的阿美替尼等均已上市；针对EGFR 20外显子插入突变的药物如百济神州的BGB-1802、加科思的JAB-3312等已进入临床阶段。 创新方向：2025年EGFR领域的创新主要集中在以下几个方向：①针对耐药突变的第四代EGFR抑制剂；②EGFR/cMET双抗药物，如百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187；③EGFR ADC药物；④针对EGFR外显子20插入突变的新型抑制剂。 市场前景：随着非小细胞肺癌精准治疗的不断深入，EGFR靶点药物市场预计将保持稳定增长，2025年国内市场规模有望突破150亿元。8. CD3 热度排名：8 靶点特性：CD3是T细胞受体(TCR)复合物的重要组成部分，参与T细胞的活化和信号传导过程。靶向CD3的双特异性抗体可以将T细胞募集到肿瘤细胞附近，激活T细胞并杀伤肿瘤细胞。 研发进展：CD3靶点近年热度高涨，2023年受理药品数量达17个，2025年热度继续攀升。国内企业在CD3双抗领域布局积极，尤其在血液肿瘤和实体瘤治疗方面均有突破。 代表药物：康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗(AK104)是国内首个获批上市的双抗药物；百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187、百奥塞图的B7H3/DLL3双抗ADC等产品在2025年AACR年会上展示，体现了中国企业在多抗领域的研发实力。 技术创新：2025年CD3双抗领域的创新主要体现在以下几个方面：①双抗ADC(如维立志博的LBL-058是全球首个利用专利Linker-payload技术平台构建的靶向DLL3的TCE双抗ADC)；②TCE-ADC(T细胞双特异性抗体偶联药物)；③针对实体瘤的CD3双抗优化设计，提高肿瘤靶向性和减少脱靶毒性。 市场前景：随着更多CD3双抗药物进入临床和获批上市，预计2025-2030年该领域将保持高速增长，成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分。9. CD19 热度排名：9 靶点特性：CD19是B细胞表面的特异性标记物，在B细胞发育、活化和增殖过程中起关键作用。CD19在多种B细胞恶性肿瘤中高表达，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，是CAR-T细胞疗法的主要靶点之一。 研发进展：随着CAR-T疗法的发展，CD19靶点的热度不断提升。国内已有多款CD19 CAR-T产品获批上市或处于晚期临床阶段，包括复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液等。 技术创新：除传统的CAR-T疗法外，2025年CD19靶点的创新主要体现在以下几个方面：①通用型CAR-T(UCAR-T)技术，解决个体化生产的局限性；②CD19/CD20双靶点CAR-T，提高治疗效果并降低抗原逃逸风险；③CD19靶向抗体药物偶联物(ADC)；④双特异性抗体，如CD19/CD3双抗。 市场前景：CD19靶向治疗市场预计将保持快速增长，尤其是随着CAR-T疗法在更多适应症中的应用和商业化进程的加速，2025年国内市场规模有望突破50亿元。10. VEGF 热度排名：10 靶点特性：VEGF(血管内皮生长因子)是血管生成过程中的关键调节因子，在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起重要作用。抑制VEGF/VEGFR信号通路可以阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。 研发进展：VEGF靶点热度在2023年有所回升，受理药品数量增加，2025年热度依然保持在较高水平。从单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，再到双抗和ADC药物，国内企业在VEGF领域的布局已相当全面。 代表药物：贝伐珠单抗生物类似物在国内已有多家企业获批上市；恒瑞医药的阿帕替尼是国内首个获批的小分子VEGFR-2抑制剂；康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西(AK112)于2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)；宜联生物两款ADC项目YL217(靶向CDH17)和YL242(靶向VEGF)都是采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术(TMALIN®)所开发。 技术创新：2025年VEGF领域的创新主要体现在以下几个方面：①VEGF双抗药物，如PD-1/VEGF双抗；②VEGF ADC药物；③VEGF与其他靶点的联合疗法；④靶向VEGF的RNA干扰药物。 市场前景：随着VEGF抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内VEGF靶点药物市场规模将超过100亿元。2.2 代谢与自身免疫疾病领域靶点11. GLP-1R 热度排名：11 靶点特性：GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)是一种G蛋白偶联受体，主要表达于胰腺β细胞、胃肠道和中枢神经系统。激活GLP-1R可以促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，从而降低血糖水平。此外，GLP-1R激动剂还具有减轻体重的作用。 研发进展：GLP-1R靶点热度在2023年显著增加，2025年热度持续攀升，成为代谢疾病领域最热门的靶点之一。国内企业在GLP-1R领域的布局从最初的仿制药到长效制剂、口服制剂和多靶点联合激动剂，体现了创新能力的提升。 代表药物：博瑞医药自主研发的GLP-1和GIP受体双重激动剂BGM0504，已开启第四个二型糖尿病的三期临床试验；仁会生物的贝那鲁肽注射液是国内首个获批的GLP-1受体激动剂；诺和诺德的司美格鲁肽仿制药竞争激烈，国内已有多家企业提交上市申请。 技术创新：2025年GLP-1R领域的创新主要体现在以下几个方面：①GLP-1R/GIPR双靶点激动剂；②GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)三靶点激动剂；③口服GLP-1R小分子激动剂；④长效GLP-1R激动剂，如每周一次或每月一次的注射剂；⑤与其他代谢靶点的联合疗法。 市场前景：随着肥胖和糖尿病发病率的上升以及GLP-1R激动剂在非糖尿病领域的应用扩展，预计2025年国内GLP-1R靶点药物市场规模将突破200亿元，年复合增长率保持在30%以上。12. JAK1 热度排名：12 靶点特性：JAK1(Janus激酶1)是一种非受体酪氨酸激酶，参与多种细胞因子和生长因子的信号传导过程，在免疫反应、炎症反应和造血过程中起重要作用。抑制JAK1可以调节免疫反应和炎症反应，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。 研发进展：JAK1靶点在免疫治疗、炎症疾病治疗等领域有潜在应用，研发热度有所提升。国内企业在JAK1领域的布局从最初的泛JAK抑制剂到JAK1选择性抑制剂，再到与其他靶点的联合疗法，体现了创新能力的提升。 代表药物：恒瑞医药的SHR0302是国内首个获批的JAK1选择性抑制剂，用于治疗特应性皮炎；泽璟制药的杰克替尼是一种新型JAK2抑制剂，已进入III期临床试验；此外，国内多家企业正在开发针对斑秃、银屑病、类风湿性关节炎等适应症的JAK1选择性抑制剂。 技术创新：2025年JAK1领域的创新主要体现在以下几个方面：①高选择性JAK1抑制剂；②JAK1与其他靶点的联合抑制剂，如JAK1/BTK双靶点抑制剂；③JAK1抑制剂的局部给药系统，如乳膏、滴眼液等；④与其他免疫调节药物的联合疗法。 市场前景：随着JAK抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内JAK1靶点药物市场规模将超过50亿元，年复合增长率保持在25%以上。13. BTK 热度排名：13 靶点特性：BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)是B细胞和髓系细胞信号通路的关键激酶，在B细胞发育、活化和抗体产生过程中起重要作用。抑制BTK可以阻断B细胞信号传导，用于治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。 研发进展：BTK靶点曾是热门靶点之一，近年来热度有所回落，但2025年随着新一代BTK抑制剂的开发和适应症扩展，热度有所回升。国内企业在BTK领域的布局从最初的仿制药到高选择性抑制剂，再到可穿透血脑屏障的新型抑制剂，体现了创新能力的提升。 代表药物：百济神州的BTK抑制剂泽布替尼已在全球多个国家获批上市，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤；诺诚健华的奥布替尼也已获批上市；此外，国内多家企业正在开发针对多发性硬化症等自身免疫性疾病的新一代BTK抑制剂。 技术创新：2025年BTK领域的创新主要体现在以下几个方面：①新一代可穿透血脑屏障的BTK抑制剂，正在开辟自身免疫病的新领域，尤其是在多发性硬化症(MS)适应症，有望通过同时抑制外周和中枢神经系统的炎症，成为高效便捷的口服MS疗法；②高选择性BTK抑制剂，减少脱靶效应；③BTK与其他靶点的联合抑制剂，如BTK/JAK双靶点抑制剂；④BTK降解剂，如和正医药的BTK降解剂已参加2025年AACR年会。 市场前景：随着BTK抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内BTK靶点药物市场规模将超过80亿元，年复合增长率保持在20%以上。14. ActRII 热度排名：14 靶点特性：ActRII(激活素2型受体)是转化生长因子-β(TGF-β)受体家族的成员，有ACVR2A(又称为ActRIIA)和ACVR2B(又称为ActRIIB)两种。其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子。 研发进展：ActRII靶点在2025年热度迅速攀升，成为代谢疾病领域的热门靶点之一。目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。国内企业在ActRII领域的布局主要集中在单克隆抗体和融合蛋白药物。 代表药物：来凯医药是ActRII靶点的"领跑者"，其研发的LAE102管线进展迅速，已成为中国在该靶点的领军者。LAE102是一款针对ActRIIA靶点的单克隆抗体，用于治疗超重/肥胖适应症；该公司还研发了靶向ActRIIB的抗体LAE103，以及同时靶向ActRIIA/IIB的双靶点抗体LAE123。 技术创新：2025年ActRII领域的创新主要体现在以下几个方面：①单克隆抗体与GLP-1受体激动剂联用，如来凯医药将在ADA年会上展示其靶向ActRII的三款单克隆抗体LAE102、LAE103和LAE123(与GLP-1受体激动剂联用)的临床前数据；②与其他代谢靶点的联合疗法；③长效制剂的开发。 市场前景：随着ActRII抑制剂在增肌减脂领域的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内ActRII靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为继GLP-1R之后的又一热门代谢疾病靶点。15. IL-15 热度排名：15 靶点特性：IL-15(白细胞介素-15)是一种多功能细胞因子，在免疫调节、炎症反应和造血过程中起重要作用。IL-15可以促进T细胞、NK细胞和NKT细胞的增殖和活化，增强抗肿瘤免疫反应。在PD-1/PD-L1疗法红利日渐耗尽，肿瘤耐药性频发的当下，IL-15作为"冷肿瘤转热"的核心驱动因子，有望比传统的IL-2更安全更高效，能同时激活CD8+T细胞，NK细胞及免疫记忆细胞群体。 研发进展：IL-15靶点在2025年热度迅速提升，成为肿瘤免疫领域的新兴热门靶点。国内企业在IL-15领域的布局主要集中在单克隆抗体、融合蛋白和细胞因子类似物。 代表药物：复融生物的"NK细胞超级免疫激动剂"FL115注射液是其独有Fbody®技术平台研发的白介素15(IL-15)激动剂，正在中国进行用于晚期局部不可切除或转移性实体瘤治疗的I期临床研究；复融生物与信达生物合作开展的"FL115注射液联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤"的Ib/II期临床申请，于2025年7月10日获得CDE临床试验默示许可；奥赛康布局全球首个IL-15遮蔽肽列药分子，是权的SmartKine®细胞因子列药平台技术孵化的首个细胞因子类药物，也是全球首个开展临床的IL-15列药分子，有望从根本上解决细胞因子治疗窗问题；百济神州已启动IL-15列药联用替雷利珠单抗治疗实体瘤临床。 技术创新：2025年IL-15领域的创新主要体现在以下几个方面：①肿瘤条件性IL-15，如上海交通大学药学院路慧丽团队联合上海交大医学院附属同仁医院徐炜团队开发的肿瘤条件性IL-15，在《Molecular Therapy》期刊发表的研究成果显示其安全性及在协同免疫疗法中增强抗肿瘤免疫反应的巨大潜力；②IL-15融合蛋白，延长半衰期；③IL-15与其他免疫调节因子的联合疗法。 市场前景：随着IL-15在肿瘤免疫治疗中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内IL-15靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为继PD-1之后的又一热门肿瘤免疫靶点。16. OX40L 热度排名：16 靶点特性：OX40L是T细胞活化的关键共刺激分子OX40的配体，在特应性皮炎(AD)等Th2型炎症中起核心作用。 研发进展：OX40L靶点在2025年热度迅速攀升，成为自身免疫疾病领域的热门靶点之一。国内企业在OX40L领域的布局主要集中在单克隆抗体和融合蛋白药物。 技术创新：OX40L靶点药物在临床中显示出强效且非常持久的皮损清除效果，有望提供"一年打几针"的超长效治疗方案。这一特性使其成为挑战自免"药王"度普利尤单抗(Dupixent)的有力竞争者。 市场前景：随着OX40L抑制剂在特应性皮炎等自身免疫性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内OX40L靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为自免领域的重要靶点。17. TL1A 热度排名：17 靶点特性：TL1A(TNF-like ligand 1A)是TNF超家族成员，被发现是驱动炎症性肠病(IBD)肠道炎症和纤维化的"罪魁祸首"。 研发进展：TL1A靶点在2025年热度迅速攀升，成为自身免疫疾病领域的热门靶点之一。默沙东以108亿美元收购2Vetheus公司只为获得其TL1A抗体，这一交易引爆了整个赛道。国内企业在TL1A领域的布局主要集中在单克隆抗体。 技术创新：TL1A靶点药物在临床中展现了前所未有的高缓解率，有望成为继抗TNF-α药物后，IBD治疗领域20年来最大的突破。 市场前景：随着TL1A抑制剂在炎症性肠病等自身免疫性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内TL1A靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为自免领域的重要靶点。2.3 神经科学与其他领域靶点18. Tau蛋白 热度排名：18 靶点特性：Tau蛋白是一种微管相关蛋白，其异常磷酸化和聚集形成的神经纤维缠结，是阿尔茨海默病(AD)的另一核心病理，且与疾病进展的认知衰退关系更密切。 研发进展：Tau蛋白靶点在2025年热度迅速攀升，成为神经科学领域的热门靶点之一。随着Aβ靶向疗法的落地，全球研发力量正全面转向Tau蛋白，抗Tau抗体、反义寡核苷酸(ASO)等多种技术路线并行，旨在真正实现延缓AD病程。国内企业在Tau蛋白领域的布局主要集中在单克隆抗体和ASO药物。 技术创新：2025年Tau蛋白领域的创新主要体现在以下几个方面：①针对不同Tau蛋白亚型的特异性抗体；②能够穿越血脑屏障的小分子Tau蛋白聚集抑制剂；③Tau蛋白疫苗；④基因疗法，如CRISPR-Cas9介导的Tau基因编辑。 市场前景：随着Tau蛋白在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内Tau蛋白靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为神经科学领域的重要靶点。19. α-突触核蛋白 热度排名：19 靶点特性：α-突触核蛋白是一种在神经元突触前膜表达的蛋白质，其错误折叠和聚集形成"路易体"，是帕金森病(PD)及路易体痴呆的关键病理驱动力。 研发进展：α-突触核蛋白靶点在2025年热度迅速攀升，成为神经科学领域的热门靶点之一。通过抗体或基因疗法清除病理性的α-突触核蛋白，被认为是改变PD自然病程的根本策略。国内企业在α-突触核蛋白领域的布局主要集中在单克隆抗体和基因疗法。 技术创新：2025年α-突触核蛋白领域的创新主要体现在以下几个方面：①针对不同构象α-突触核蛋白的特异性抗体；②能够穿越血脑屏障的小分子α-突触核蛋白聚集抑制剂；③α-突触核蛋白疫苗；④基因疗法，如CRISPR-Cas9介导的α-突触核蛋白基因编辑；⑤RNA干扰技术，降低α-突触核蛋白表达。 市场前景：随着α-突触核蛋白在帕金森病等神经退行性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内α-突触核蛋白靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为神经科学领域的重要靶点。20. PCSK9 热度排名：20 靶点特性：PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)是一种肝脏分泌的蛋白酶，通过与LDL受体结合促进其降解，从而调节血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。抑制PCSK9可以增加LDL受体在肝细胞表面的表达，降低血液中LDL-C水平。 研发进展：PCSK9靶点在2025年热度迅速攀升，成为心血管疾病领域的热门靶点之一。目前国内已有多款PCSK9抑制剂获批上市或处于晚期临床阶段，包括君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗等。 技术创新：2025年PCSK9领域的创新主要体现在以下几个方面：①长效PCSK9抑制剂，如siRNA药物；②口服PCSK9抑制剂；③与其他降脂靶点的联合疗法，如PCSK9/ANGPTL3双靶点抑制剂；④针对特定人群的个性化治疗方案。 市场前景：随着PCSK9抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内PCSK9靶点药物市场规模将突破100亿元，年复合增长率保持在30%以上。三、2025年国内药物开发热门靶点的分布特征3.1 靶点分布的治疗领域分析 根据2025年国内药物开发最热的二十个靶点分布情况，肿瘤免疫与靶向治疗领域占据主导地位，共有12个靶点，占比60%；代谢与自身免疫疾病领域有6个靶点，占比30%；神经科学与其他领域有2个靶点，占比10%。这一分布反映了当前国内药物开发的重点领域和方向。3.2 靶点类型与作用机制分析 从靶点类型来看，受体类靶点占比最高，为55%；酶类靶点占比30%；其他类型靶点占比15%。从作用机制来看，抗体类药物是最主要的开发形式，占比45%；小分子药物占比30%；细胞疗法占比15%；其他类型占比10%。这一分布反映了当前国内药物开发的技术偏好和优势领域。3.3 靶点热度变化趋势分析 对比2023-2025年国内药物开发热门靶点变化趋势，可以发现以下特点： ·肿瘤免疫靶点持续热门：PD-1/PD-L1、KRAS、HER2、Claudin 18.2等靶点热度保持高位，体现了肿瘤免疫治疗在国内药物开发中的核心地位。 ·ADC药物相关靶点快速崛起：CDH17、B7-H3、FGFR2b等靶点在2025年热度迅速攀升，反映了国内企业在ADC药物领域的创新能力和布局速度。 ·代谢疾病靶点热度提升：GLP-1R、ActRII等靶点热度迅速攀升，体现了国内企业在代谢疾病领域的创新布局和市场潜力。 ·神经科学靶点开始升温：Tau蛋白、α-突触核蛋白等靶点在2025年开始升温，反映了国内企业在神经退行性疾病领域的关注和投入增加。 ·传统靶点创新持续：BTK、JAK1等传统靶点通过技术创新和适应症扩展，保持了一定的热度和市场竞争力。四、2025年国内药物开发的技术创新趋势4.1 ADC药物技术创新 抗体偶联药物(ADC)是2025年国内药物开发的重要技术创新方向，主要体现在以下几个方面： ·双抗ADC：在2025年AACR年会上，信达生物、金赛药业、恒瑞医药、映恩生物、百奥塞图、多禧生物等超过25个药企展示其双抗ADC产品，靶点组合丰富多样。除了EGFR/cMET、EGFR/HER3、PD-L1/Trop等热门组合外，B7H3/DLL3(百奥塞图)、CDH6/FRa(拓济生物)、EGFR/MUC1(恒瑞医药)等小众靶点组合也展现出独特的创新潜力。 ·双载荷ADC：通过在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，多维度、协同化杀伤肿瘤细胞。布局该领域的中国药企有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。其中，康弘药业KH815是全球首个进入临床试验的新型双载荷(dual-payload)抗体偶联药物(ADC)，已于2025年3月推进到了临床阶段。 ·非内吞型ADC：传统的ADC药物通常需要肿瘤细胞内吞才能发挥作用，但非内吞ADC的出现突破了这一限制。宜联生物两款ADC项目YL217(靶向CDH17)和YL242(靶向VEGF)都是采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术(TMALIN®)所开发，实现了更高效、精准的肿瘤杀伤。 ·TCE-ADC：维立志博LBL-058是全球首个利用该公司专利Linker-payload技术平台构建的靶向DLL3的TCE双抗ADC，创新性地整合了DLL3×CD3双特异性抗体骨架与新一代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(TOP1i)细胞毒载荷，实现了T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应的协同作用。4.2 多靶点联合治疗技术创新 多靶点联合治疗是2025年国内药物开发的另一重要技术创新方向，主要体现在以下几个方面： ·双抗/多抗药物：双抗/多抗也是中国药企最重要的创新方向，包括肿瘤免疫双抗、抗体融合细胞因子、TCE双抗和三抗等。康方生物的依沃西在2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，其HARMONi-2试验中期分析结果显示，与全球最畅销抗癌药物Keytruda相比，依沃西将患者死亡风险降低了22.3%(风险比HR=0.777)，引发业界广泛关注。 ·多靶点联合疗法：针对同一疾病的不同病理机制，开发多靶点联合治疗方案，提高治疗效果和减少耐药性。例如，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合用于乳腺癌治疗；BTK抑制剂与PD-1抑制剂联合用于B细胞淋巴瘤治疗等。 ·细胞因子联合疗法：IL-15与PD-1抑制剂联合用于肿瘤免疫治疗；IL-15与其他免疫调节因子联合用于增强抗肿瘤免疫反应等。4.3 新型给药技术创新 新型给药技术是2025年国内药物开发的重要支撑，主要体现在以下几个方面： ·长效制剂：通过延长药物半衰期，减少给药频率，提高患者依从性。例如，长效GLP-1R激动剂、长效IL-15融合蛋白等。 ·靶向递送系统：通过纳米技术、抗体靶向等技术，提高药物在靶组织的浓度，减少全身副作用。例如，靶向PSMA的核药、靶向肿瘤的纳米药物等。 ·口服制剂创新：开发口服小分子药物，提高患者用药便利性。例如，口服GLP-1R小分子激动剂、口服JAK抑制剂等。 ·基因治疗技术：通过基因编辑、基因递送等技术，实现疾病的根本治疗。例如，CAR-T细胞疗法、CRISPR-Cas9基因编辑等。五、2025年国内药物开发的机遇与挑战5.1 国内药物开发的机遇 ·政策支持力度加大：国家药监局持续推进药品审评审批制度改革，优化创新药审评流程，加快创新药上市速度。例如，突破性治疗药物认定、优先审评审批等政策为创新药研发提供了良好的政策环境。 ·资本市场持续关注：尽管全球资本市场波动，但国内创新药领域仍吸引了大量资本投入。2025年上半年中国创新药出海交易额达608亿美元，显示了国际市场对中国创新药的认可。 ·人才与技术积累：随着海外高层次人才回流和国内研发能力提升，中国药物开发已从"跟跑"逐步转向"并跑"甚至局部"领跑"阶段，尤其在肿瘤免疫、ADC药物、代谢疾病等领域展现出强大的创新能力。 ·产业链成熟度提升：国内药物研发产业链日益完善，从药物发现、临床前研究到临床试验、生产和商业化，形成了完整的产业生态系统，为创新药研发提供了有力支持。5.2 国内药物开发的挑战 ·靶点同质化问题：部分热门靶点如PD-1/PD-L1、HER2等领域竞争激烈，存在严重的同质化问题。据统计，2025年国内获批上市的单抗多达17个，靶点同质化问题较为突出。 ·临床试验资源紧张：随着国内创新药研发管线数量增加，临床试验资源日益紧张，尤其是优质的临床试验机构和受试者资源。 ·研发成本上升：创新药研发成本持续上升，包括临床试验成本、研发人员成本、合规成本等，给企业带来了较大的资金压力。 ·国际化竞争加剧：随着全球创新药研发竞争加剧，国内企业面临着来自国际巨头的竞争压力，需要提高国际竞争力和全球布局能力。六、2025-2030年国内药物开发趋势预测6.1 热门靶点演变趋势预测 ·肿瘤免疫靶点将进一步细分：随着对肿瘤免疫微环境研究的深入，肿瘤免疫靶点将进一步细分和个性化，针对不同肿瘤类型和患者群体的特异性靶点将成为开发重点。 ·代谢疾病靶点热度将持续提升：随着肥胖、糖尿病等代谢疾病发病率的上升，GLP-1R、ActRII等代谢疾病靶点热度将持续提升，成为继肿瘤免疫之后的又一重要领域。 ·神经科学靶点将迎来突破：随着对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病病理机制的深入理解，Tau蛋白、α-突触核蛋白等神经科学靶点将迎来突破性进展。 ·新型靶点将不断涌现：随着技术进步和对疾病机制研究的深入，新型靶点将不断涌现，如TL1A、OX40L等靶点在自身免疫疾病领域的应用将进一步扩展。6.2 技术创新趋势预测 ·AI药物研发将广泛应用：人工智能技术将在药物发现、靶点预测、药物设计、临床试验等环节广泛应用，提高研发效率和成功率。例如，清华大学团队开发的AI药物设计平台已在《Nature Machine Intelligence》发表成果，展示了AI在药物设计中的巨大潜力。 ·多组学技术将推动精准医疗：基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学技术将与临床数据结合，推动精准医疗的发展，实现疾病的早期诊断和个性化治疗。 ·新型递送技术将突破生物屏障：新型递送技术如纳米技术、细胞穿透肽、外泌体等将突破生物屏障，提高药物在靶组织的浓度和疗效。 ·基因编辑技术将实现疾病的根本治疗：CRISPR-Cas9等基因编辑技术将在遗传病、癌症等领域实现疾病的根本治疗，开启基因治疗的新时代。6.3 市场竞争格局预测 ·头部企业优势将进一步强化：随着研发投入增加和市场竞争加剧，头部企业的优势将进一步强化，形成以百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等为代表的创新药企业集群。 ·专业化创新企业将崛起：在细分领域具有技术优势的专业化创新企业将崛起，通过差异化竞争和技术创新在特定领域建立竞争优势。 ·国际化布局将成为必然选择：为了提高全球竞争力和市场份额，国内创新药企业将加速国际化布局，通过自主研发、合作开发、并购等方式拓展全球市场。 ·产业链整合将加速：药物研发产业链将进一步整合，形成以创新药企业为核心、CRO、CMO、CDMO等专业服务机构为支撑的产业生态系统。七、结论与建议7.1 主要结论 ·肿瘤免疫与靶向治疗仍是国内药物开发的重点领域：在2025年国内药物开发最热的二十个靶点中，肿瘤免疫与靶向治疗领域占据主导地位，共有12个靶点，占比60%，反映了该领域在国内药物开发中的核心地位。 ·ADC药物技术创新成为重要方向：CDH17、B7-H3、FGFR2b等靶点在2025年热度迅速攀升，反映了国内企业在ADC药物领域的创新能力和布局速度，ADC药物技术创新将成为未来5年国内药物开发的重要方向。 ·多靶点联合治疗技术创新成为趋势：双抗/多抗、多靶点联合疗法等技术创新将成为未来5年国内药物开发的重要趋势，提高治疗效果和减少耐药性。 ·代谢疾病靶点热度将持续提升：GLP-1R、ActRII等代谢疾病靶点热度将持续提升，成为继肿瘤免疫之后的又一重要领域，反映了国内企业在代谢疾病领域的创新布局和市场潜力。 ·神经科学靶点将迎来突破：Tau蛋白、α-突触核蛋白等神经科学靶点将迎来突破性进展，反映了国内企业在神经退行性疾病领域的关注和投入增加。7.2 对国内药物开发企业的建议 ·差异化竞争策略：避免热门靶点的同质化竞争，选择具有差异化优势的靶点和技术路线，提高创新成功率和市场竞争力。 ·加强技术创新和平台建设：加大对ADC药物、双抗/多抗、新型递送技术等领域的技术创新和平台建设，提高核心竞争力。 ·重视临床价值和患者需求：以临床价值为导向，关注患者未满足的医疗需求，开发真正有临床价值的创新药物。 ·加速国际化布局：积极参与国际多中心临床试验，提高全球研发和商业化能力，加速国际化布局。 ·加强产学研合作：加强与高校、科研院所的合作，共同推动基础研究和应用研究的转化，提高创新能力和效率。7.3 对政策制定者的建议 ·优化审评审批流程：继续优化创新药审评审批流程，加快创新药上市速度，提高审评效率和透明度。 ·加强知识产权保护：加强创新药知识产权保护，完善专利链接、数据保护等制度，激励企业加大研发投入。 ·完善医保支付政策：完善创新药医保支付政策，提高创新药的可及性和可负担性，促进创新药的临床应用。 ·加强临床试验资源建设：加强临床试验资源建设，提高临床试验机构的数量和质量，满足创新药研发的需求。 ·支持产业集群发展：支持创新药产业集群发展，加强产业链整合，提高产业协同创新能力和竞争力。 综上所述，2025年国内药物开发最热的二十个靶点反映了当前国内药物开发的重点领域和技术创新方向。随着技术进步、政策支持和市场需求的变化，国内药物开发将继续保持强劲增长势头，为全球患者提供更多创新药物和治疗方案。 四、放射性药物 新兴靶点与研究热点 （原创 DRD368 药研新视角） 本期介绍发表于下面文章中的放射性药物的新兴靶点与研究热点。 Radiopharmaceuticals and Their Applications in Medicine Table 4：汇总了肿瘤、免疫与神经退行性疾病三个方向的新兴靶点及对应放射性药物。 Figure 4：展示了肿瘤、神经与心血管三大疾病领域的主流放射性靶点分布图。Table 4：新兴靶点 三大类别靶点： 肿瘤靶点 免疫相关靶点 神经退行性疾病靶点一、肿瘤靶点1. FAP（Fibroblast Activation Protein） 主要探针： ⁶⁸Ga-FAPI-04 ⁶⁸Ga-FAPI-46 ¹⁸F-AlF-FAPI-74 适用于多种实体瘤，肿瘤微环境成像优势明显。2. PSMA（Prostate-Specific Membrane Antigen） ⁶⁸Ga-PSMA-11（诊断） ¹⁷⁷Lu-PSMA-617（治疗） rhPSMA-7.3（¹⁸F/¹⁷⁷Lu 诊疗一体化） 前列腺癌放射性药物开发的核心靶点。3. SSTR（Somatostatin Receptor） 标准 NETs 靶点： ⁶⁸Ga-DOTA-TATE 拮抗剂：LM3、JR114. 其他常见肿瘤靶点 CXCR4：⁶⁸Ga-Pentixafor GRPR：⁶⁸Ga-BBN 系列 uPAR NTSR1 CLDN18.2 Nectin-4 HER2（⁶⁴Cu/⁸⁹Zr 标记） Integrin（RGD 类探针） 这些靶点构成肿瘤精确分子显像的重要基础。二、免疫相关靶点 代表性靶点包括： CD8：⁸⁹Zr-DFO-REGN5054 PD-1：⁸⁹Zr-DFO-Pembrolizumab PD-L1：多种抗体衍生探针 Granzyme B：⁶⁸Ga-NOTA-GZP CD3、CD4、CD20、CTLA4、IDO 等 可用于免疫治疗反应监测、免疫微环境评估。三、神经退行性疾病靶点1. Aβ（β-淀粉样蛋白） ¹⁸F-AZD4694 ¹⁸F-FACT ¹⁸F-FDDNP2. Tau ¹⁸F-PM-PBB3 ¹⁸F-PI-2620 ¹⁸F-SNFT-13. TSPO（神经炎症） ¹¹C-PK11195 ¹11C-PBR284. α-Syn（α-突触核蛋白） ¹⁸F-ACI-125895. 其他突触/神经递质/信号相关靶点 SV2A：¹¹C-UCB-J VMAT2：¹¹C-DTBZ CB1R/CB2R Sigma-1/2 MAGL、FAAH AMPAR Figure 4：肿瘤–神经–心血管靶点 跨疾病领域的主流放射性药物靶点。 一、肿瘤靶点（图左） PSMA、CAIX、GPC3、Nectin-4、CLDN18.2 PD-1、PD-L1、CTLA4、IDO、CD8、Granzyme B FAP Integrin、VEGFR SSTR、GRPR、CXCR4、NTSR1二、神经退行性疾病靶点（图上） Aβ、Tau、α-Syn SV2A、VMAT2 TSPO CB1R/CB2R Sigma1/2 MAGL、FAAH、AMPAR三、心血管疾病靶点（图右） TSPO（巨噬细胞炎症） Integrin（炎症 / 血管生成） VEGFR（血管重塑） FAP（纤维化）结语 随着新靶点不断进入临床验证，放射性药物将持续驱动精准医学发展，实现“可视化疾病—可视化治疗”的未来。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。