Lesinurad

人体是一部构造精密的“机器”，各器官与系统间的运作都是不可思议的完美。例如人体摄入食物后，往往会导致血糖升高，这就刺激胰脏分泌胰岛素，它是人体唯一降低血糖的激素，进而使人体血糖保持动态平衡。然而，胰脏分泌胰岛素的能力并不是永恒不变的，遗传因素和环境因素都有可能影响胰岛素的分泌。当胰岛素分泌不足以维持人体血糖的动态平衡，人体就会得糖尿病，并有可能诱发诸多并发症。与之类似，人体摄入嘌呤后，会经过一系列代谢变化生成尿酸，并经由肾脏排出，从而使人体内的尿酸维持在稳定的浓度。当肾脏代谢功能下降时，也会导致尿酸沉积，促使血尿酸浓度过高时，进而引发痛风。由于糖尿病患者基数大，且大多数情况下是不可以逆转的，只能通过服用降糖药物或注射胰岛素进行终身治疗，因此糖尿病药物成为医药产业中诞生“爆款”最多的赛道，DPP-4、SGLT2、GLP-1，几乎每一个糖尿病靶点都诞生出“药王级”药物。然而，痛风有着与糖尿病相似的基本盘（全球高尿酸及痛风患者高达十亿，且亦需要终身治疗），但全球竟无一款年销售额突破10亿美元的“重磅”痛风药物，甚至各大MNC的管线中痛风项目也屈指可数。同样拥有代谢病的“星辰大海”，为何痛风药的表现与糖尿病之间天差地别呢？究竟是何原因导致药企忽视了10亿患者的痛楚？01被低估的“定时炸弹”痛风之疾，自古有之。早在公元前400年的希波克拉底文献中，便留下了对于痛风的记载。在那个物资匮乏的农耕时代，痛风是专属于王公贵族的 “身份勋章”。达尔文、牛顿、白居易等名人都曾饱受痛风之苦。据说它发作时，即使有风吹过患处，也会使患者难以忍受，故因此得名。如今随着人们生活质量的不断提升，蛋白质食品成倍的增加及营养过剩，痛风也以惊人速度从“帝王病”转变为“平民病”。据《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，截至2020年全球高尿酸及痛风患病人数为9.3亿人，中国更以1.77亿高尿酸人群、1466万痛风患者的规模，使其成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。追根溯源，痛风的病理核心在于嘌呤代谢网络失衡：当血尿酸浓度持续超过 6.8mg/dL（398μmol/L），针状尿酸盐结晶便会在关节滑液、肾小管间质甚至血管内皮沉积，引发无菌性炎症。2000年-2014年中国大陆高尿酸血症和痛风流行情况的系统评价和Meta分析显示，约1/3的高尿酸血症患者最终发展为痛风。在大多数人的传统认知中，痛风与高嘌呤饮食密切相关，但实际上它却并不是“吃出来的疾病”，而是涉及生成、排泄双重机制失调。生成机制方面，包括遗传原因致使的体内相关酶功能缺失或出现功能紊乱，导致内源性尿酸合成量增加；以及日常饮食中过量摄入高嘌呤食物，使外源性尿酸大量涌入体内，进而导致血尿酸水平上升。在排泄机制方面，主要是因各类肾脏器质性疾病，引发肾功能出现不同程度的减退，肾脏排泄尿酸的能力降低，导致尿酸排泄减少。这是一个极为复杂的过程，任何一个环节的纰漏都有可能诱发疾病。痛风致病机制的复杂性，给痛风药物研发带来了极大挑战：单纯降低尿酸水平，或许只能缓解表面症状，难以从根本上解决问题，需要同时对嘌呤代谢、尿酸生成与排泄，以及炎症反应等多重代谢通路进行精准干预，才能真正有效控制痛风病情。此外，痛风或高尿酸患者往往严重低估疾病危害，常常被当作“关节炎”简单止痛。这导致大量患者首次就诊时，关节已经出现畸形，病情延误严重。实际上，高尿酸引发的痛风远不止关节疼痛这么简单。数据显示，约20%-30%的痛风患者伴有肾脏病变，其心梗风险相较常人高出23%，脑梗风险更是高19%。另外，患病时长超过5年的痛风患者，约30%会出现关节变形，严重影响生活质量。与糖尿病人尽皆知相比，痛风这个“定时炸弹”的危害被严重低估了。02“副作用”噩梦如此庞大的患者群体以及严重的疾病危害，按理说痛风治疗药物市场应极具潜力，然而现实却并非如此。截至目前，临床上可用于痛风治疗的药物种类有限，且治疗达标率较低。尿酸代谢的整个系统中，药企几乎都进行了尝试，但现有痛风药物存在安全性风险，每种产品都存在一定缺陷。按照药物治疗机制划分，痛风治疗药物主要分为急性期抗炎止痛药物、抑制尿酸生成药、促尿酸排泄药、尿酸酶类药物等几大类。（1）急性期抗炎止痛药物，主要是“治标”为主的止痛作用，包含非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素，其主要作用是快速抑制炎症反应，达到快速镇痛的效果。以经典药物秋水仙碱为例，它通过抑制白细胞趋化和炎症反应，能够快速缓解关节疼痛和肿胀。但这类药物仅能掩盖疼痛、炎症等临床症状，并不能有效降低血尿酸。而且，大剂量使用可能引发骨髓抑制、肝肾损伤等副作用。（2）抑制尿酸生成药，包括别嘌醇、非布司他、托匹司他等。其中，别嘌醇于1966年经 FDA 批准上市，至今已有近60年历史。该药及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制还原型黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，进而减少尿酸生成。然而，近些年研究发现，别嘌醇引发的超敏反应综合征（AHS）发生率达0.4%，致死率在20%-30%，致使FDA在2019年为其添加黑框警告。2009年上市的非布司他曾被寄予厚望，它可同时抑制氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶，与别嘌醇相比，减少尿酸生成的作用显著增强。非布司他经肾脏、肠道双通道代谢，在轻至中度肾功能不全患者中无需调整剂量，因此可用于别嘌醇过敏患者。但是，White教授的CARES研究显示，该药可能增加痛风患者的心血管死亡风险，美国、加拿大、日本等国为此给该药添加了黑框警告。（3）促尿酸排泄药物，主要通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平，如赛诺菲的苯溴马隆、默克的丙磺舒、阿斯利康的雷西纳德。然而，苯溴马隆因严重的肝毒性被大多数欧盟国家撤销上市许可，FDA更是自始至终都未批准其在美国上市，即便在中国获批上市，其说明书中也标注着“用药期间需每月监测肝功能”的警示；丙磺舒则因可能引发致死性再生障碍性贫血，在欧美市场几乎销声匿迹；号称“首个全新机制痛风药”的创新药雷西纳德，2015年12月获FDA批准，但随后就因急性肾衰竭等安全性问题被黑框警告，2019年被迫退市收场。图：尿酸经过肾脏排泄的原理，来源：东吴证券（4）尿酸酶类药物，通过促进尿酸分解，使其更易被肾脏排泄，进而降低尿酸水平。对于难治性高尿酸血症和痛风患者，尤其是伴有痛风石或肾功能不全的患者，尿酸酶类药物疗效较好，能在短时间内显著降低血尿酸水平，代表药物有拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶（Krystexxa）等。但这类药物目前仅用于难治性痛风，不推荐作为一线治疗，并且同样存在因免疫原性导致的皮疹、瘙痒、呼吸困难，甚至过敏性休克等副作用。如此多药物的失败案例，暴露出痛风治疗的深层矛盾：尿酸既是致病因子，又是人体天然抗氧化剂，正常水平的尿酸可对抗氧化应激、清除氧自由基、防止细胞溶解凋亡、保护血管内皮DNA、维持机体免疫功能。这意味着痛风药物需精准调控尿酸浓度，而个体之间尿酸的病理浓度差别较大，稍有偏差就会打破氧化还原平衡，引发严重副作用，现有药物往往顾此失彼。03一场迟早到来的“边缘革命”痛风药急需副作用低的创新疗法，是具备诞生爆款药物潜力的。但过多的失败案例，难以规避的副作用，致使各大药企不约而同的选择“忽视”了痛风药赛道。在MNC的战略布局中，痛风项目的优先级却持续下降。如此战略抉择背后，是多重预期错配形成的“死亡螺旋”。这种错配的起点，在于患者与市场需求的割裂。大多数患者将痛风单纯视为“可自愈的关节疼痛”，这种错误观念直接影响了他们的治疗行为，有高达68%的痛风患者在发作期仅仅依靠服用止痛药来缓解症状，缺乏对疾病根源及长期治疗的正确认识。根据 Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美国成人痛风患病率达3.9%，约920万人，但仅有约三分之一的痛风患者接受降尿酸疗法（ULT）治疗。相比之下，糖尿病患者的就医率高达68%，二者差距显著。在用药持续性上，降尿酸药物与糖尿病治疗药物类似，通常需要长期服用以维持血尿酸稳定，但与大部分糖尿病患者会长期控制血糖不同，超过50%患者在血尿酸达标后6个月内就自行停药，使得痛风药物难以形成持续稳定的市场需求，市场规模也因此大幅缩水。另一方面，在欧美地区，痛风的发病率虽不容小觑，但肥胖问题更为严重，在美国肥胖人群超过1.2亿。同为代谢系统疾病，肥胖与痛风之间存在着千丝万缕的联系。研究表明，肥胖者（BMI≥30）的痛风发病率是正常体重者的2-3倍，约50%-70%的痛风患者合并超重或肥胖，因此肥胖的痛风患者往往会优先治疗肥胖的问题。对于药企而言，一款成功的减肥药有可能同时覆盖糖尿病、心血管疾病以及痛风三大市场，实现多领域收益，而专注于痛风药物研发，所能获取的仅仅是单一领域的收益。市场规模数据清晰地反映出痛风药物与糖尿病药物在商业价值上的巨大差距。2024年，全球痛风药物市场规模预计仅为33亿美元，而糖尿病药物市场规模则逼近千亿美元。如此悬殊的市场体量对比，让药企在权衡研发方向时，毫不犹豫地将更多资源倾斜至糖尿病药物研发。这种资源分配错配进一步加剧了痛风药物研发的困境。资金投入不足，导致研发进度受阻、创新动力不足，难以推出具有突破性的治疗药物，从而无法有效满足庞大痛风患者群体的治疗需求，形成恶性循环。但西边不亮，东边亮。与欧美药企在痛风药物研发领域的热情低迷形成鲜明对比的是，国内药企在近年来展现出了十足的创新活力。恒瑞医药的SHR4640、璎黎药业的YL-90148、一品红的AR882、三生国健的SSGJ-613等都已处于III期临床或申报上市阶段，此外还有数十款药物在临床研究阶段，可以预见，在不久的将来，国产痛风治疗药物或迎来集中爆发。痛风治疗的困境，本质上是现代医学“功利性创新”的缩影——当资本只追逐“超级药物”的狂欢，那些需要长期投入、复杂干预的疾病注定无法成为时代的宠儿。但历史早已证明，医学的进步往往始于对“次要问题”的执着，就如同mRNA技术诞生于冷门的基因治疗探索，对痛风治疗药物的研究，或许将掀起下一场“边缘革命”。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：医曜往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。