Lesinurad

12月4日，益方生物发布公告：公司宣布在近日完成D-2570针对银屑病的二期临床试验并取得积极的结果。 D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市场重视，基于其所处赛道的潜在巨大市场空间，以及其展现的Best in class潜力。 过去JAK家族上市药物除了初代的JAK抑制剂，主要以泛JAK抑制剂、迭代高选择抑制剂为主，这两个策略前者获得治疗领域拓宽的同时不可避免出现较大毒性问题，后者虽降低了初代JAK抑制剂的副作用问题但还是难逃FDA的黑框警告。 TYK2是JAK家族中的“异类”，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响（几乎只影响免疫相关信号传导），同时新一代TYK2变构抑制剂可靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够高选择性地抑制TYK2，从而不影响其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，这在治疗自免疾病中尤为重要。值得注意的是，已经获批TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼是全球唯一一个不带黑框的JAK家族抑制剂，2023年上市首年卖出1.7亿美元，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。 由此，TYK2靶点药物也成了MNC巨头购物清单中的重点目标之一，大额BD交易频出，益方生物D-2570二期数据一出，BD预期日愈强烈。 01 TYK2大额交易频出 在众多“带着黑框”的JAK抑制剂前辈的商业化光芒下（2023年芦可替尼、乌帕替尼销售额分别为43美元、39.7亿美元），相信潜在安全性更佳的TYK2抑制剂市场潜力无用赘叙。 近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易频发，高光制药就临床前阶段TYK2/JAK1抑制剂与Biohaven达成授权合作的总金额近10亿美元，武田选择以“天价”60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus当时处于二期临床的潜在同类最佳TYK2抑制剂，更早实现TYK2抑制剂授权的海思科已经在稳定收取Alumis稳定推进海外临床带来的数千万美元里程碑。 尽管以氘可来昔替尼为代表的TYK2抑制剂具备较其他JAK家族靶点抑制剂安全性更佳、口服依从性强等的优点，但在市场看来TYK2抑制剂的疗效优势相比IL-17A等生物制剂“不够明显”。 于是氘可来昔替尼的“Me better”受到市场欢迎，Nimbus卖给武田的TYK2抑制剂TAK-279便是Fast follow或Me better策略的产物。从TAK-279的中重度银屑病二期临床数据分析（该临床设计与氘可来昔替尼的二期研究IM011-011趋近），15mg组患者12周达到PASI 75为67.9%、PASI 90为45.3%，PASI 100为15.1%，最高剂量30mg组患者相比15mg组PASI 100数值上更高为32.7%。（氘可来昔替尼二期数据PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例分别为67%-75%、43%-44%、9%-25%）如果不考虑IM011-011研究43%的生物制剂经治患者比例高于TAK-279二期研究，那么其二期临床的疗效接近氘可来昔替尼。 TAK-279暂时从二期的临床数据层面没有让市场找到其强于氘可来昔替尼的验证或其达成60亿美元价值，市场在期待更强的TYK2抑制剂出现，去打破其创造的BD记录。 02 D-2570，Best in class潜力十足 天命人会是D-2570吗？ 益方生物公布的D-2570二期数据，让投资者看到了“Best in class”的潜力，同时其在国产TYK2抑制剂研发进度层面处于领先者的位置。 和BMS的氘可来昔替尼走的路线一样，D-2570是靶向TYK2假激酶结构域JH2部位的新型TYK2抑制剂，以此来避免产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。D-2570通过抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖的细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。 D-2570临床前研究数据显示，一方面D-2570的口服生物利用度较高，另一方面对JAK1的选择性高达近1000倍，预示在临床上会有更大的安全窗口。 同样氘可来昔替尼对JAK1的JH1选择性较好，D-2570这样设计主要原因可能是高选择性JAK1抑制剂会减少了抑制其他JAKs可能带来的潜在风险，降低炎症因子的产生，从而改善自身免疫性疾病的症状和体征，增加了治疗药物安全性。 （图源：兴证医药） D-2570最新公布的治疗中重度银屑病临床二期显示，161名患者分为中、低、高三个剂量组，12周后三个剂量组PASI 75应答率为85.0%-90.0%（安慰剂组为12.5%），PASI 90应答率为70.7%-77.5%（安慰剂组为5.0%），PASI 100应答率为39.0%-50.0%（安慰剂组为2.5%），sPGA 0/1应答率（皮损完全清除或基本清除）为80.5%-87.5%（安慰剂组为20.0%）。 目前尚不清楚益方生物最大爬坡剂量为多少毫克，但基于临床前数据其安全窗口较大；该项临床试验中，益方生物尚未公布161名患者中有多大比例的生物制剂经治患者（临床招募和数据发布电话会议明确有生物制剂经治患者）。单从D-2570展现的疗效数据分析（非头对头临床比较，供参考），其二期疗效显著优于氘可来昔替尼、TAK-279，说是潜在“Best in class”TYK2抑制剂丝毫没有问题。 安全性方面，观察到的治疗期间不良事件（TEAE）绝大多数为一级或二级，三级以上非常少，没有四级事件和严重不良反应（SAE）。12周治疗期后没有病人停药，未来有更长时间观察长期安全性。 D-2570现有的PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1应答率的疗效数据已经媲美现有疗效最佳的IL-17A生物制剂，结合D-2570作为TYK2抑制剂自身的口服、安全性优势，未来出海价值拉满。 03 益方生物价值或严重低估 益方生物作为潜在同类最佳TYK2抑制剂D-2570的创新Biotech，其现有68.29亿市值显然是严重低估的。 除了D-2570之外，目前公司已商业化管线有第三代EGFR贝福替尼，KRAS G12C抑制剂D-1553已经处于NDA阶段（国产第二款），口服选择性ER降解剂D-0502处于临床三期（进度领先）和URAT1抑制剂D-0120处于二期临床。 从管线梯队来看，益方生物短期内存在商业化放量的预期填充，中长期也具备有核心竞争力的管线催化，不仅布局非常紧凑，而且发展后劲十分足。 首先分析贝福替尼，尽管第三代EGFR抑制剂在国内有红海格局化的趋势，但益方生物的合作伙伴贝达药业在肺癌领域和EGFR抑制剂赛道有很强的商业化能力，贝达药业的埃克替尼在2023年销售额仍维持在10亿以上，综合考虑到贝达药业将部分埃克替尼转化为贝福替尼和贝福替尼进入医保后的放量，保守估计销售峰值达到10-15亿相对合理，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润。 KRAS G12C抑制剂D-1553距离商业化临门一脚，这个赛道虽然是个“乱局”（三家国产前后商业化），但初始市场不小并且鹿死谁手尚未可知。在KRAS G12C抑制剂获批前，国内缺乏针对KRAS G12C突变的治疗手段（以PD-1和化疗为主），同时KRAS G12C突变占到非小细胞肺癌患者大约12%，市场并不算小。另外，益方生物国内合作伙伴是正大天晴，商业化能力过硬。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 D-0502作为国内唯一一个进入三期的口服SERD，有望享受优良竞争格局和背后乳腺癌巨大市场的蛋糕。70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，内分泌治疗是作为前线治疗的重要手段（SERD是其中一类常用药物，典型药物为氟维司群），而氟维司群作为专利过期药物2022年在国内院内销售仍能超过9亿元，可以判断D-0502成药后大概率也是过十亿的品种。目前，D-0502已有单药治疗ER+\HER2-的乳腺癌患者一期临床中展现出初步疗效，CBR为47.1%、ORR为15.7%。 URAT1抑制剂D-0120同样是潜在市场巨大的创新分子，其针对高尿酸血症和痛风患者，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。 结语：益方生物在手的一款商业化药物和一款即将商业化药物实际上给了公司设立了一个稳固的基本盘，即便什么都不做，公司未来都能稳定的躺着收分成。而口服SERD、URAT1抑制剂而是公司的中坚预期力量，但凡其中一个成药都将是10亿级以上的品种；而D-2570目前则是展现了BIC潜力，未来进一步的二期详细临床数据披露，其BD交易价值起步在10亿美元以上。显然，这样拥有优良管线储备和未来短期能快速见到商业化收入的创新药公司，低于百亿市值显然是被严重低估的，或许可以静待市场给出评判。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

继GLP-1减肥药矩阵60亿美元出海后，近日“医药一哥”恒瑞医药又传出好消息。 在2024年欧洲风湿病学大会（EULAR）上，恒瑞医药披露了痛风新药SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究数据：较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 更值得一提的是，SHR4640已处于III期临床，在国内进度领先，有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。 不过，国内痛风药市场竞争十分激烈，除卫材的多替诺雷片已申报上市外，还有一品红、海创药业、通化东宝等超过10家药企虎视眈眈。 在此背景下，“医药一哥”能否杀出重围？ 01 具备大药潜质？ SHR4640是恒瑞自研的国内首个高选择性的强效尿酸重吸收转运子1（URAT1）抑制剂。 URAT1是尿酸的转运体，是参与尿酸盐重吸收过程的最重要载体蛋白之一。由于URAT1大约介导了90%的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白对尿酸具有更高的亲和力和运转效率，成为了高尿酸血症/痛风药物的最火靶点。 不过，全球获批的传统URAT1抑制剂，包括苯溴马隆、丙磺舒和雷西纳德，均存在安全性问题。 例如，苯溴马隆在美国未获FDA批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德于2015年获FDA批准上市后，由于肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。 除URAT1抑制剂外，黄嘌呤氧化酶抑制剂也是治疗高尿酸血症/痛风的药物，包括别嘌呤醇、非布司他，但治疗高尿酸血症大约有40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理想水平（小于360mg/dl）。 可见，患者对新一代URAT1抑制剂翘首以盼。恒瑞医药的SHR4640便是其中一员。 SHR4640能够高度选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。 根据II期临床试验结果，用药第5周时，10mg的SHR4640降尿酸效果优于苯溴马隆，并且表现出良好的耐受性和安全性。 另外，根据恒瑞在2024 EULAR年会上公布SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症的最新研究结果：加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。 临床数据显示，治疗12周sUA达标（≤360μmol/L）的受试者百分比：SHR4640 10mg+非布司他组为56.9%，SHR4640 5mg+非布司他为53.1%，均显著优于安慰剂+非布司他组13.7%（P值均＜0.0001，OR值分别为8.7和7.1）。 在安全性上，SHR4640+非布司他组整体不良事件发生率与安慰剂+非布司他组相似， 整个试验期间，无不良事件导致治疗终止或导致死亡。 凭借极具潜力的临床疗效，以及恒瑞强劲的商业化实力，SHR4640或许具备大药潜质。 02 “一哥”为何速攻痛风领域？ 痛风领域，可谓是恒瑞势在必得的市场。这是为何？ 一方面，由于患者人数相当庞大，高尿酸血症及痛风市场展现出广阔的前景。目前，高尿酸血症被称为继糖尿病、高血压、高血脂症后的“第四高”，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。 随着生活水平的提高和饮食习惯的变化，高尿酸血症及痛风的患病率快速上升。根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球、中国高尿酸血症及痛风患病人数分别为9.3亿人、1.7亿人，预计到2030年患病人数将分别达到14.2亿人、2.4亿人，使得同期全球和中国痛风药市场规模分别达到77亿美元、108亿元。 另一方面，全球高尿酸血症/痛风药物市场仍存在较大的未满足临床需求，尤其是缺乏安全性高且疗效显著的药物。 由于这类疾病需要长期服药，药物的安全性至关重要。然而，目前传统的URAT1抑制剂普遍存在安全性问题，导致市场迫切需要更安全、高效的治疗药物。 在这一背景下，即便非布司他被FDA打上了黑框警告，也不影响它在中国市场成为抗痛风制剂的TOP 1产品。据统计，2022年中国三大终端六大市场非布司他片销售额合计超过10亿元。这一销售成绩也从侧面印证了痛风新药市场具有巨大的潜力。 图片来源：浙商证券研报 正是基于上述种种因素，恒瑞医药SHR4640成为了痛风领域国内研发进度最快的药物。 但值得一提的是，尽管恒瑞进度领先，可要想在这一领域突出重围并不容易，毕竟想分食蛋糕的药企不在少数。 已经率先在国内申报上市的海外药企卫材，便是恒瑞要迈过的“第一道关卡”。 今年1月，卫材的多替诺雷（Dotinurad）获得NMPA受理上市申请，最快今年内可获批。此前，多替诺雷已经于2020年在日本上市，用于治疗高尿酸血症和痛风。 根据在日本开展的一项Ⅲ期临床研究结果显示，多替诺雷4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。 03 国内超10款在研，“一哥”能否突出重围？ 恒瑞要迈过的“第二道关卡”，便是虎视眈眈的国内药企。 目前，已有超过10款国产URAT1抑制剂进入临床阶段，包括一品红AR882、海创药业HP501、通化东宝THDBH130、康缘药业WXSH0493和益方生物D-0120等。 在近期举办的2024 EULAR年会上，一品红也亮相了1类新药AR882的临床试验成果。 AR882是由一品红和Arthrosi合作研发的高效选择性的新一代URAT1抑制剂，具备BIC潜力，于2023年获美国FDA同意启动III期临床试验，并于今年4月在国内启动了II/III期试验。 相较同类药物，AR882不仅能降低痛风患者的血清尿酸（sUA）水平，还能显著减少痛风石、减轻尿酸结晶负担及降低痛风急性发作率，定位为治疗高尿酸血症及痛风的一线用药，顽固性痛风石的突破性疗法药物及慢性肾病用药。 根据2024 EULAR年会公布的II期研究结果显示，AR882在痛风石患者中进行的第6至12个月扩展研究中，痛风患者的安全性和耐受性良好，sUA显著降低，患者表现出持续的痛风石和晶体体积溶解。 海创药业的HP501是全新分子结构，URAT1抑制活性高，安全性良好。 目前，HP501单药治疗高尿酸血症/痛风已处于II/III期临床，并在美国开展治疗痛风相关的高尿酸血症的II期临床，同时于今年4月获NMPA批准在中国开展联合用药（联合黄嘌呤氧化酶抑制剂）的IND申请。 痛风是我国第二大代谢类疾病，作为国内糖尿病龙头之一的通化东宝，自然不会错过这块市场蛋糕。 为此，通化东宝布局了2款痛风/高尿酸血症一类新药，包括以URAT1为靶点的排尿酸药物THDBH130/THDBH130片（已完成关键IIa期临床）、痛风双靶点抑制剂THDBH150/THDBH151片（已完成I期临床），以及痛风治疗领域化学口服药物依托考昔片。 另外，康缘药业的WXSH0493正在开展针对高尿酸血症的II期临床，2023年投入研发费用2059万元，同比上年增加50.68%，足见其重视程度。 益方生物对D-0120的研发也十分重视，截至2023年底已累计投入研发金额2.27亿元（预计总投资额12亿元），目前D-0120已在国内完成IIa期试验，结果显示降尿酸效果优良，在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率为80%，并在美国开展了与别嘌醇联合用药的II期研究。 04 结语 恒瑞要迈过的“第三道关卡”，是SHR4640上市后的销售。这对于拥有强劲销售实力的“医药一哥”而言，难度并不大。 综上可见，国内痛风药市场的潜力正在加速释放。下一个10亿大单品或将在未来几年出现，会花落“一哥”吗？ 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《医药行业创新药靶点系列研究之二：URAT1，痛风最热，静待突破-240411》，浙商证券 3.长江证券、华安证券研报