Lesinurad

如果评价靶点药物的传奇历史，URAT1靶点必然是不可或缺的一位。URAT1（尿酸盐重吸收转运子1）位于肾小管近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到血液里。URAT1抑制剂通过降低重吸收的方式，减少血液尿酸水平，常用于高尿酸血症与痛风的治疗。高尿酸症与痛风的患者人数不在少数，2021年，全球高尿酸血症10.5亿人；痛风患者2.2亿；中国高尿酸血症1.75亿人，痛风患者3600万人。也正因此，从上世纪70年代开始，URAT1抑制剂就登上历史舞台，但遗憾的是，时至今日，URAT1抑制剂的研发道路依然磕磕绊绊：每次临床疗效带来的希望，总被药物的安全问题落空。在希望与失望的转换过程中，部分国内的follow者们，也避免不了大喜大悲的转换。以古鉴今，URAT1抑制剂的历史纵然可叹，但其中对于follow的反思更值得我们注意。如URAT1抑制剂的发展史一样，一味地追随可能只会随着浪花淘尽，而那些真正推陈出新，踩着巨人肩膀前进，才是“follow”最终的意义。躲不过的安全性问题从1971年第一款URAT1抑制剂苯溴马隆获批开始，安全性问题就一直伴随着URAT1抑制剂左右。1994年，荷兰率先公布苯溴马隆肝毒性相关事件，随后在2000年，日本又相继报道了三篇由苯溴马隆引起的肝衰竭。因为肝毒性问题，苯溴马隆一直未获得FDA批准，之后在2003年于欧洲宣布退市。苯溴马隆退市后，URAT1抑制剂也随之沉寂；黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂非布司他成为了一段时间内的热点。不过，非布司他的心血管疾病风险，也让它被FDA打上黑框。经过数十年沉寂，第二款URAT1抑制剂雷西纳德的出现，虽然一度让人们看到希望，因为在二期临床的数据中公布，雷西纳德疗效显著且安全性良好，甚至可以用于肾衰患者。这次临床数据促使阿斯利康以12.6亿美元，收购了雷西纳德的原研公司Ardea Biosciences。阿斯利康对其抱以厚望，认为雷西纳德的销售额能轻松突破10亿美元。阿斯利康的大手笔，也迅速引来了人们的关注，雷西纳德成为了URAT1靶点的希望，国内外的追随者们纷纷追随雷西纳德路线。随着2015年雷西纳德获FDA批准上市，这股巨浪达到了巅峰， URAT1抑制剂迎来了又一个春天。据统计，自雷西纳德之后，国内超过10家企业参与雷西纳德me too药物布局，其中最快的恒瑞医药SHR-4640，现已经进入Ⅲ期临床阶段。遗憾的是，安全性问题，并没有离开雷西纳德与它的跟随者们。在雷西纳德的Ⅲ期临床试验时发现，400mg/天剂量组具有显著的肾毒性；200mg/天的剂量相对安全但药效非常一般。最终被FDA批准上市的也是200mg/天的雷西纳德，并且进行黑框警告。虽然之后阿斯利康推出了雷西纳德与别嘌呤醇组合用药的固定剂量组合药物，于2017年8月获FDA批准上市，但市场表现依旧不佳，在2019年停售。雷西纳德follow者们，也出现同样的问题，单药治疗均存在肾毒性。阿斯利康同时收购的另一款结构相似的URAT1抑制剂verinurad，在Ⅱ期临床结果中显示，65.9%的患者出现不良反应，5.4%的人发生严重或危及生命的不良反应，3.1%的患者出现肾功能衰竭。国内，恒瑞医药的SHR-4640也是如此。虽然在2019年SHR-4640就已经进入Ⅲ期临床，但临床结果一直未公布。于2022年又开始了和非布司他联用的Ⅱ期临床，可能还是因为单药治疗的安全问题难以解决，转而追求联合治疗方式。一段时间内，安全性问题被认为是URAT1靶点必然的缺陷，相关药物的开发热情也日渐冷却。不断向胜利迈进但即便一波三折，医学界依然在努力向胜利迈进。雷西纳德与之follow者们遇到了极大挑战，苯溴马隆阵列的选手迎来了新的转机。经过研究发现，苯溴马隆肝毒性的原因大体被确认，是因为苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌导致。所以，避免对苯醌的产生是苯溴马隆改构的核心要点。但由于此时大部分的药企将注意力集中在雷西纳德上，苯溴马隆的改造并不被关注，直到2019年，日本企业Fuji Yakuhin研发的dotinurad公布最新临床数据。Dotinurad的结构与苯溴马隆结构相似，但改造了其苯环相邻环结构，降低了肝毒性。临床试验结果显示，以0.5mg dotinurad为起始剂量给药两周后，患者血清尿酸的水平明显降低，下降21.81%；23.1%的患者血清尿酸水平低于6.0 mg/dL。第10周后，dotinurad维持剂量为2 mg时，血清尿酸水平低于6 mg/ dL的患者为80-90%，且在整个观察期内效果保持稳定。达到研究终点第34周或第58周是，只有不到1%的患者发生痛风性关节炎，90%的患者血清尿酸水平下降至6.0 mg/dL以下。Dotinurad具有明显的疗效，且在对比苯溴马隆和非布司他的临床试验，治疗效果也与二者相当。与苯溴马隆的对比中，dotinurad 2 mg血尿酸达标率为86.2%，苯溴马隆50 mg为83.6%。与非布司他的对比中，dotinurad 2 mg血尿酸达标率为84.8%，非布司他40mg为88.0%。完成率为84.8%，非布索坦组为88.0%安全性方面，dotinurad 0.5mg的不良反应发生率为60.0%并且未出现严重不良反应。疗效与苯溴马隆相当，安全性更佳，dotinurad在2020年1月成功在日本获批上市。随后在2020年2月，卫材收购了dotinurad在中国市场独家开发和销售的权益，目前已处于Ⅲ期临床阶段。Dotinurad的成功让URAT1抑制剂再次成为热点，follow者们循序跟进。如先声药业的epaminurad（URC-102）和信诺维的XNW3009，结构均与dotinurad相似。 XNW3009的II期临床数据也与dotinurad相似，0.5mg剂量组降血清尿酸效果明显高于苯溴马隆50mg剂量组效果，且安全耐受性良好，未发生3级以上不良反应。目前，XNW3009即将进入三期临床阶段。伴随着dotinurad及其follow者们的推进，URAT1抑制剂也获奖者迎来新的高潮。经验、教训与思考URAT1抑制剂一波三折的研发历史中，伴随着太多中国企业的影子。从恒瑞医药为首的SHR-4640对雷西纳德的模仿，到信诺维XNW3009与dotinurad的相似，不难看出，每一次URAT1抑制剂的浪潮其实都是相关follow者们的井喷。但雷西纳德的相关follow安全性问题至今没有解决，其follow也只是对结构的修饰，尽管获批临床，但结果可能依旧是黑框警告。Dotinurad虽然目前未存在安全性问题报告，但让人不禁想问，如果出现问题，这些追随者们又将何去何从？归根结底，follow固然是一个极为有效的策略，但可能成也follow，败也follow。一直以来，受惠于“follow”策略的中国药企颇多，通过这种方式，快速推进“创新药”的研发与资本成为了一种稳定的策略。但资本的浪花退去，市场日渐冷静，Biotech的发展已经不再是一个故事就能获得资本垂青的时代了。对URAT1抑制剂的追求，国内的追随者，更应该有自信用实际行动而不是口头故事，来超越海外药企。大浪淘沙，靠故事堆积起来的终究会成为泡沫，只有满足真正临床刚需的科学意义上的创新药，才会成为历史进程上的里程碑。文／徐林卓

URAT1突然火了，从一级市场火到二级市场，都在关注高尿酸血症、痛风、URAT1抑制剂。为什么火，无非是市场空间大，临床需求未满足，同时竞争也很激烈。 为什么说市场空间大？我们只看几个数字：2021年，全球高尿酸血症10.5亿人；痛风患者2.2亿；中国高尿酸血症1.75亿人，痛风患者3600万人。巨大的人群，已然成为高血压、高血糖、高血脂之外的“第四高”，而且越来越年轻化，谁还没有几个高尿酸的小伙伴。 为什么说还有巨大的未满足临床需求？我们看看目前的一线用药：根据中国内分泌代谢杂志2019年发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，但该机制相应人群（尤其是亚洲患者）不高。代表药物包括上世纪60年代上市的别嘌醇以及2009年美国获批上市的非布司他。然而别嘌醇被发现有可能导致致死率高达30%的超敏反应（2.7%），非布司他则存在心血管风险而被FDA打上黑框警告。URAT1抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，其代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆和丙磺舒。苯溴马隆在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用，但在中国仍然是处方量最大的痛风药。而丙磺舒在2019年被国家医保目录移除，说明其临床价值不被认可。2015年在美国上市的雷西纳德则因急性肾衰竭风险升高而被FDA黑框警告，2019年在美国停止销售，至今未在中国上市。简而言之，一线药各有各的疗效和安全性问题，巨大的中国高尿酸血症/痛风人群亟需兼具疗效和安全性的痛风药出现。 为什么是URAT1？尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸收转运蛋白包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致，适用黄嘌呤氧化酶抑制剂。90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，适用URAT1抑制剂（促尿酸排泄）。URAT1的地位可想而知，即便苯溴马隆、雷西纳德身世坎坷，后来者都清一色的选择URAT1作为研发方向。 重点来了，众多URAT1研发管线，究竟谁能笑到最后？本文试图通过整理公开信息，按图索骥，捋清国内URAT1研发管线竞争情况，不判高下，只究事实。截至2022年底，国内外URAT1抑制剂痛风在研项目有20个。在中国宣布进入II期的主要管线如下表： 1、苯溴马隆系列or雷西纳德系列，URAT1的主战场如上表所示，目前进度较快的在研管线的母核结构均基于雷西纳德或苯溴马隆。恒瑞、益方、海创、璎黎骨架结构接近雷西纳德；卫材、信诺维、Arthrosi、新元素骨架结构接近苯溴马隆。各显神通，争做Best in Class。苯溴马隆因其肝毒性被诟病多年。文献报道，苯溴马隆的肝毒性由其被代谢为能与蛋白质加成的苯醌类似物导致。苯溴马隆生物激活的合理情况可能涉及CYP2C9介导的苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化，产生对苯二酚，然后对苯二酚可以进一步氧化为反应性对醌中间体。然后，对醌可能在半胱氨酸残基处加合细胞蛋白，导致肝毒性。所以，避免中间产物“对苯醌”的产生是苯溴马隆改构的核心要点。而验证改构是否成功的标准很简单：代谢产物中是否含有“对苯醌”或类似物。苯溴马隆结构式雷西纳德的研发上市历程似乎更加坎坷。于2015年12月FDA获批，2016年02月EMA获批，仅获批联用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），2019年在美国停止销售。原因是急性肾功能损伤的风险，其机理尚不明确。由此可见，雷西纳德药效和安全性都存在问题，对后来研发者提出更高要求。雷西纳德结构式2、疗效好不好，阳性对照比一比目前在研的管线似乎都做了随机双盲实验，但有的是阳性对照，有的是安慰剂。笔者简单粗暴的认为，阳性对照才是硬道理。原因在于不同的临床试验，临床结果差异巨大。以苯溴马隆50mg为例，在SHR4640、Dortinurad、XNW3009三个对照试验中，苯溴马隆的达标率分别为61.5%、83.6%和51.9%。不同试验受样本量、入组标准、临床管理等各种因素的影响，并不具备可比性。所以阳性对照才是硬道理。我们看看几组阳性对照数据：SHR4640单药对比苯溴马隆治疗高尿酸血症的II期研究（201研究，NCT03185793）显示，治疗5周后sUA≤360μmol/l达标率分别为：32.5%（SHR 5 mg）、72.5%（SHR 10 mg）和61.5%（苯溴马隆 50 mg）。Dortinard公布的治疗有或无痛风的高尿酸血症患者的安全性和非劣效性研究，给药方案见下图，Dotinurad 2 mg血尿酸达标率为86.2%，苯溴马隆50 mg为83.6%。XNW3009公布的II期临床数据显示，0.5mg剂量组每次给药即可实现血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例超过72%，而苯溴马隆50mg对照组血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例为51.9%。3、中国临床or美国临床？这不是一道选择题各公司宣称的临床阶段似乎眼花缭乱，IIa、IIb、II/III；有中国临床，有美国临床，有国际多中心。比如益方、新元素、Arthrosi似乎都把目光投向了美国市场，启动国际多中心。笔者不做评述，但历史经验告诉我们，苯溴马隆和雷西纳德在美国的经历有多惨，这几家美国临床的路就有多难走。美国慢性病用药临床难度极大，临床样本量大，安全性条件苛刻，更何况，URAT1抑制剂根本就不在美国临床一线用药里。国际多中心玩家只能自求多福。4、谁在III期谁在混，CDE早晚收拾你回到中国临床，笔者发现，CDE对URAT1III期临床要求越来越苛刻。我们来捋一捋CDE的尺度变化：2019年，恒瑞获准进入III期临床，对照别嘌醇（II期对照苯溴马隆），起初样本量是288例，2021年样本量改为708例，历经三年还未公布结果，而在2022年11月重新启动了联合非布司他的II期，一路坎坷。是否因为化合物和雷西纳德属于同一系列，临床开发也遇到了类似的问题，笔者不得而知。再看Dortinard，在日本III期临床，分别做了苯溴马隆和非布司他的非劣，成功上市。2022年进入中国的III期，要求做非布司他优效。XNW3009在Dortinard之后进入IIb/III期，对照非布司他（II期对照苯溴马隆）。其他没有阳性对照的管线均未进入IIb或III期。几乎可以肯定的是，除了Dortinard和XNW3009，其他人都需要重新做II期。而且此刻的II期，大概率只能双盲对照非布司他了。由此可见，CDE对于URAT1的临床要求在提高：进III期前的阳性对照试验似乎成了必要条件，III期的对照组也只可能是非布司他。在中国进III期，谈何容易。总而言之，创新药前路艰险，国内的URAT1领跑者走到今天实属不易，但革命尚未成功，同志仍需努力！校对|乔维钧End 往期精选 围观 ‍ADC高景气利好！东曜药业差异化CDMO战略初见成效，现金流实现首次转正 热文Cell Research：阿司匹林能促进DNA双链断裂高保真修复，或可预防癌症 热文罕见疾病的新突破：发现三种罕见病未知的遗传原因 热文面对提上日程的单身女性冻卵，国内首个保障冻卵安全的硬件系统发布！ 热文 发现干细胞清理蛋白质垃圾的特殊机制，或为防治老年疾病带来新希望！ 点击“阅读原文”，了解更多~