Lesinurad

本期导读 Medicinal Chemistry Research第34卷第12期文章正式上线！本期共收录了 16篇论文，希望能为药物化学相关研究领域学者提供有价值的参考，欢迎阅读、下载和转发！ Review Article 1 How fast can you invent a medicine? 加速药物发明仍然是工业界、学术界和其他机构重点研究和投资的领域。随着我们见证人工智能（AI）的兴起以及药物发现的持续自动化，人们不禁会问，未来某一天发明一种药物的速度能有多快。在本篇前瞻性评论中，作者探讨了未来几年、十年甚至一个世纪后药物发现可能呈现的景象。近期的新冠疫情表明，在紧迫需求下，一种新型小分子药物可以在短短一年多的时间内被发明出来。这会成为一种新的常态吗？这篇评论介绍了一些用于药物先导物识别和优化的前沿工具，并将其与汽车制造业的进步进行了类比。显然，人工智能将在未来的药物发明中发挥重要作用。最后作者提出疑问：几十年后，当我们所有关于技术融合的梦想都得以实现时，我们发明一种新药的速度能有多快呢？ Shireen R. Ashkar & Tim Cernak Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2365–2371.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03501-6 2 Rifamycin: discovery to future perspectives 这篇研究中指出利福霉素类抗生素在药物化学与全球健康领域占据独特地位，值得以一篇整合其历史沿革、生物合成机制、临床影响及未来前景的评述文章加以阐述。本研究不同于既往综述之处在于提供了一个全景视角——从20世纪50年代的偶然发现，到前沿的生物合成机理认知，再到当代的挑战与创新——从而凸显利福霉素非凡的发展历程。文章开篇即指出，此前尚未有评述以如此方式将利福霉素的历史演进、药物化学进展及公共卫生影响融为一体，这正体现了本文集成化视角的独特性。通过对新技术与近期研究的审视，我们既致敬利福霉素的传承，也探讨持续创新如何不断续写其篇章。 Ashootosh Tripathi Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2372–2377.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03491-5 3 Underpinning the role of natural products against cisplatin-induced nephrotoxicity in rodent models    这篇综述指出顺铂是一种常用的化疗药物，但其显著的肾毒性限制了它的治疗效果。尽管顺铂在临床上具有重要意义，但顺铂诱导的肾损伤仍然是一个严重的问题，需要制定保护肾功能的预防措施。近期研究揭示了天然产物作为预防顺铂诱导肾毒性的肾保护剂的潜力。这篇综述全面总结了最新的研究，这些研究探讨了多种天然物质的保护特性，如植物产生的黄酮类、生物碱类、萜类、多酚类及其他生物活性化学物质。肾保护机制包括抗炎、抗凋亡、抗纤维化和抗氧化特性，这些特性共同作用，以减轻顺铂引起的氧化应激、炎症和细胞损伤。这篇综述还讨论了将这些研究成果应用于临床实践所面临的困难，例如安全性、剂量和生物利用度等方面的问题。总体而言，所评估的天然产物显示出令人鼓舞的肾保护潜力，这表明它们可能是管理顺铂诱导肾毒性的有用补充剂或替代疗法。本综述阐述了天然物质在对抗啮齿动物中顺铂诱导的肾毒性方面的重要性。不过，要确认它们在人类中的安全性和治疗效果，还需要进行更多的研究和临床试验。 Sayed Mohammed Firdous, Swadhin Mahanta & Shouvik Malik Medicinal Chemistry Research, 2025, 34: 2378–2397.. 原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03441-1 4 Unrevealing the molecular mechanisms of MPTP-induced Parkinson’s in experimental animals 该文章指出帕金森病（PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，其特征为震颤、僵硬、运动迟缓以及姿势平衡失调。在帕金森病中，黑质内多巴胺能神经元细胞退化，会导致纹状体内多巴胺水平降低，这一过程可由多种神经毒素引发，而在各类动物模型中，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）的诱导效果最为显著。MPTP诱导的啮齿动物模型因其实用性和较低的伦理考量，在帕金森病研究中被广泛应用，它还能重现人类帕金森病的所有特征。MPTP可能会对人类、猴子、大鼠、斑马鱼和秀丽隐杆线虫产生影响。MPTP通过单胺氧化酶B（MAO - B）形成其有毒代谢物1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP⁺），经多巴胺转运体进入大脑，进而引发α - 突触核蛋白聚集、抑制线粒体复合物I酶、产生自由基、释放促炎因子，谷氨酸水平升高可能会影响线粒体，最终导致多巴胺能细胞死亡。近期研究发现，大脑中多巴胺水平降低的同时，多种神经行为功能也显著下降。近期运用该模型开展的研究取得了出色成果。不过，该模型存在局限性，长期给予MPTP会导致神经元快速死亡，且缺乏α - 突触核蛋白聚集和路易小体形成。未来的研究应聚焦于复制出与人类帕金森病完全相同的所有症状，以此作为治疗研究的重点。Somnath Mondal & Sayed Mohammed Firdous  Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2398–2413. 原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03409-1 5 Carbon atom σ-hole tetrel bonding – a non-bonded interaction with potential application in drug design 该文章报道了分子间四元键合可成为构成蛋白质-配体复合物的相互作用集合中的一部分，而分子内四元键合则能影响分子的构象。尽管计算表明基于碳的四元键合能量值适中——从最佳配对之间紧密接触的约5 kcal/mol，到更宽松且可能更典型的相互作用的约1 kcal/mol——但碳四元键合在药物设计中的普遍性可能未被充分认识。基于碳的σ空穴四元键合相互作用的能量，已被认为与更突出的n→π*多极型四元键合相互作用或C-H→π键的计算能量相当，这两者在药物设计中被公认为有价值的相互作用。在本综述中，我们基于剑桥结构数据库（CSD）和蛋白质数据库（PDB）中收录的药物及类药分子结构的几何参数，对支持分子间和分子内σ空穴四元键合相互作用的证据提供了一个视角。 Nicholas A. Meanwell Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2414–2471.. 原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03440-2 6 Lenacapavir, a first-in-class, long-acting capsid inhibitor approved for both HIV-1 treatment and prevention 该文章综述了来那帕韦钠（Lenacapavir）是一种首创的长效HIV-1衣壳抑制剂，在HIV-1感染的治疗和预防领域均代表了重大突破。该药物对野生型和多重耐药型HIV毒株均展现出卓越疗效，其作用机制独特——通过破坏HIV-1衣壳组装与核内转运过程，最终阻断病毒遗传物质整合至宿主细胞DNA，从而有效抑制病毒复制。本文系统综述了来那帕韦钠的研发历程，重点阐述其靶点验证、先导化合物优化、化学合成路径、药代动力学特性、安全性特征及临床应用进展。 Zi Hui, Xiang-Yang Ye, Yuting Zhang, Longqin Hu, Tian Xie & Zhao-Qian Liu Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2472–2485.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03495-1 7 Exploring antidiabetic potential of plant diterpenes: from mechanisms to clinical insights 本研究综述了2型糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，现有治疗药物有限，亟需开发新型降糖药。植物源二萜类化合物展现出显著潜力，其通过干预胰岛素分泌与信号通路、调节糖代谢等多种机制维持血糖稳态。代表性化合物包括靶向胰岛素信号和炎症的穿心莲内酯（半日花烷型）、抑制α-葡萄糖苷酶的松香烷与桉烷型二萜，以及增强胰岛素敏感的贝壳杉烷型二萜。计算机靶点预测分析显示，这类化合物能与激酶、核受体等多类蛋白相互作用，具有多靶点作用特征。其中甜菊苷等少数成员已进入临床试验，证实可安全降低餐后血糖，但大多数二萜仍缺乏扎实的临床数据支持。尽管其临床前研究结果令人鼓舞，未来仍需在生物利用度提升、作用机制阐明及临床转化验证等方面开展深入研究，才能推动这类天然产物真正走向糖尿病治疗的应用。 E. Anusri, S. Akhila, Sanu Augustine & PK Lakshmi Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2486–2512.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03476-4 8 Research progress on extraction and purification, pharmacological activity, pharmacokinetics and content determination of platycodin D 该文章报道了桔梗皂苷D（PD）是一种独特的齐墩果烷型三萜皂苷，存在于桔梗[Platycodon grandiflorum (Jacq.) A. DC.]根部，已被多国药典收载为桔梗质量评价的核心指标。现代研究表明，PD具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗病毒及多器官保护作用，并通过多途径作用于人体的神经系统、消化系统及内脏器官。在提取纯化方面，传统溶剂法结合超声、微波等绿色技术显著提高了提取效率，而酶催化转化前体物质与HPLC技术则可实现PD的高效纯化。药代动力学研究发现，PD口服生物利用度较低，但桔梗提取物可通过成分协同作用促进其吸收，同时肠溶包衣及肠道菌群调控策略为提升其疗效提供了新思路。含量测定主要采用HPLC-ELSD法，其含量受产地、加工方法和环境因素影响显著。本文系统综述了PD在提取纯化、药理活性、药代动力学及含量测定方面的研究进展，同时倡导可持续生产与临床转化，以充分发挥其治疗潜力。 Longzhu Yang, Xin Xiao, Xinchuan Chai, Zitong Yin, Dongdong Zhang, Hao Fan, Wei Wang, Yuze Li & Xiaomei Song Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2513–2536..  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03479-1 Original Research Article 1 IND-enabling preclinical studies of [11C]COU, a trapped metabolite PET radiotracer for monoamine oxidase-B 该文章报道了一款基于单胺氧化酶B（MAO‑B）活性捕获机制的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[¹¹C]COU 是。其分子设计旨在通过代谢滞留机制特异性反映脑内MAO‑B表达水平，为阿尔茨海默病早期星形胶质细胞增生的定量检测提供潜在的影像学生物标志物。在转化至临床研究前，在研究中完成了符合药典规范（USP）的合成工艺验证，该工艺稳定可靠，放化产率达9.3±0.008%，放化纯度>99%，摩尔活度为165±65 TBq/mmol，各项指标均满足临床用药标准。辐射剂量学评估显示其人体有效剂量为0.005 mSv/MBq，安全性良好。急性毒理实验表明，即使剂量达到拟议人用剂量的100倍（86 μg/kg），在啮齿动物中仍未观察到不良反应，支持其具备较高的安全窗口。综上，[¹¹C]COU 在药学质量、辐射安全性与毒理学特性方面均符合首次人体试验的要求，已获准进入临床研究阶段。 Madison S. Frazier, Tanpreet Kaur, Jenelle Stauff, Wade P. Winton, Bradford D. Henderson, Alexandra S. Dumond, Xia Shao, David M. Raffel, Kirk A. Frey, Michael R. Kilbourn, Allen F. Brooks & Peter J. H. Scott Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2537–2546.   原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03496-0 2 Discovery of novel and potent URAT1 inhibitors bearing sulfamide scaffold for the treatment of gout 本文研究的尿酸转运体1（URAT1）在尿酸重吸收过程中起关键作用，是治疗痛风的重要药物靶点。为发现具有新母核的高活性URAT1抑制剂，我们通过骨架跃迁策略，将URAT1抑制剂SHR4640的结构特征与丙磺舒进行整合，设计合成了一系列新型衍生物。构效关系研究发现了多个高活性URAT1抑制剂，包括典型羧酸类化合物8（IC₅₀=2.5 μM）和非羧酸类化合物10（IC₅₀=3.8 μM）。该系列化合物在人肝微粒体中表现出优异的代谢稳定性。分子对接研究表明，化合物8和10与Lesinurad的结合口袋高度匹配。在高尿酸血症模型小鼠中，化合物7、8和10均显示出显著的降尿酸活性，其中化合物8的降尿酸效果呈剂量依赖性，作用强度与苯溴马隆相当。此外，化合物8在慢性高尿酸血症模型中表现出改善肾功能、减轻炎症反应的潜力。本研究拓展了URAT1抑制剂的化学空间，为新型降尿酸药物的设计提供了新思路。 Ke Xue, Zehao Xu, Panpan Sun, Yepu He, Zongtao Zhou, Xinwu Huang & Lei Liu Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2547–2557.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03475-5 3 Targeting west nile virus replication by xanthine inhibitors 本文西尼罗河病毒（WNV）是一种经蚊媒传播的新发病毒，可引发脑膜炎或脑炎。为开发有效的WNV小分子抑制剂，我们通过基于细胞病变效应的高通量筛选（筛选规模19.7万化合物）发现苗头化合物1（8-(4-(2,5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟苄基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮），其抗病毒活性EC₉₀=0.93 µM，但存在溶解性差（9.7 µM）、代谢稳定性低（肝微粒体半衰期<10分钟）等缺陷。通过系统的构效关系研究，我们设计合成了黄嘌呤系列衍生物，最终获得先导化合物21（8-(4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟苄基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮）。该化合物在保持抗病毒活性（EC₉₀=0.87 µM）的同时，显著降低了细胞毒性（CC₅₀>30 µM），并大幅改善了代谢稳定性（小鼠/人肝微粒体半衰期分别提升至21/41分钟），具备开展初步体内概念验证研究的药代动力学特性。本研究系统阐述了从苗头化合物到先导化合物的优化路径，为抗WNV药物研发提供了新化学系列。Xiaoyue Dong, Shiwei Sun, Zhongbai Theresa H. Nguyen, Jessica L. Smith, Shuklendu D. Karyakarte, John P. Tillotson, Sarath C. Sarngadharan, Fuad Al Abir, Jake Y. Chen, Sixue Zhang, Lynn Rasmussen, Robert Bostwick, Alec J. Hirsch, Corinne E. Augelli-Szafran, Ashish K. Pathak & Omar Moukha-Chafiq Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2558–2582.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03481-7 4 Synthesis and in vitro anti-trypanosomal evaluation of quinolone hydrazide analogues 这篇文章中提到的非洲锥虫病是撒哈拉以南非洲36国面临的重要健康威胁。研究团队此前发现的喹诺酮酰肼类化合物虽具有亚微摩尔级别的抗锥虫活性，但最高效的化合物水溶性不足5 µM，阻碍了其向动物药效学研究的推进。为此，研究者设计合成了九个喹诺酮酰肼类衍生物，系统评估了其体外抗锥虫活性、细胞毒性及关键理化性质。其中化合物4与5表现出显著的抗锥虫活性（IC₅₀分别为0.362±0.060 µM和1.251±0.295 µM），且对HEK 293细胞无毒性（CC₅₀ > 20 µM）。相较于先导化合物，二者水溶性微升至5 µM，并保持适宜的脂水分配系数（LogD值2–3），为后续结构优化奠定了重要基础。 Phelelisiwe S. Dube, Sarah Makgoba, Karol R. Francisco, Lesetja J. Legoabe, Conor R. Caffrey & Richard M. Beteck Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2583–2592.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03478-2 5 Improving conformational stability and bacterial membrane interactions of antimicrobial peptides with amphipathic helical structure 随着抗菌药物耐药性问题的日益严峻，开发新型抗菌策略迫在眉睫。本研究以角叉菜来源的天然抗菌肽P01为起点，通过系统性结构改造提升其成药潜力。具体而言，通过C端酰胺化及去除螺旋破坏残基获得P01.1，再经N端乙酰化得到P01.2，最后将弱螺旋形成残基优化为强螺旋形成残基，最终获得P01.3。这一系列改造显著增强了肽段的α-螺旋稳定性与两亲性。活性评价显示，肽段对革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌）的抗菌活性与其α-螺旋稳定性正相关：P01.3的活性最强（MIC=15.63 μg/mL），P01.2次之（125 μg/mL），而P01.1与天然P01活性较弱（MIC>250 μg/mL）。对于革兰阴性菌（大肠杆菌），经过改造的三个衍生物均表现出强效且一致的抗菌活性（MIC=3.91 μg/mL），而天然P01则无活性。膜结合实验进一步证实，肽段与细菌模型膜的亲和力顺序与其抗菌活性顺序高度吻合。本研究证明，通过理性设计增强抗菌肽的螺旋构象稳定性，能有效提升其膜靶向作用与抗菌效力，为应对耐药菌感染提供了新的候选分子与设计思路。 Ahmad Habibie, Rizki Amalia Putri, Respati Tri Swasono, Endah Retnaningrum, Prajnaparamita Dhar, Krzysztof Kuczera, Tri Joko Raharjo & Teruna J. Siahaan Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2593–2609.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03483-5 6 Novel diazepine-carbamate derivatives as dual-acting butyrylcholinesterase inhibitors and antioxidants for Alzheimer’s disease 这篇文章报道了一类兼具丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制与抗氧化活性的双功能化合物用于应对阿尔茨海默病（AD）中胆碱能神经元损伤与氧化应激的双重病理机制。本研究设计了一类兼具丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制与抗氧化活性的双功能化合物。该系列分子通过将氨基甲酸酯结构与二氮杂䓬衍生物（14、15、16）相结合，旨在选择性抑制AD晚期显著升高的BChE活性，同时通过调控碱性基团以优化酶结合亲和力。其中，庚基氨基甲酸酯衍生物（6b）表现出优异的BChE抑制活性（IC₅₀=32±25 nM，HPLC纯度96.5%），且对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有高度选择性。酶解后释放的二氮杂䓬片段（15、16）在0.0136–0.1088 mM浓度范围内展现显著抗氧化能力（70.2–85.3%），其活性与抗坏血酸及α-生育酚相当。分子对接研究进一步证实了化合物6b与BChE活性位点的稳定结合模式。该工作为开发基于双作用机制的AD治疗药物提供了新思路，凸显了多靶点策略在应对复杂神经退行性疾病中的潜在价值。 Nafisah Al-Rifai, Rayanah Amro, Jalal A. Zahra, Fouad Darras & Mutasem O. Taha Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2610–2627.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03484-4 7 Synthesis, characterization and in vitro antitumor activity of asiatic acid derivatives 这篇文章设计并合成了27种基于天然五环三萜化合物asiatic acid的衍生物，其中22种为新化合物。通过核磁共振和高分辨质谱确认结构后，评估了这些衍生物对A549、Hela和HepG2癌细胞的体外抗肿瘤活性。研究发现，部分衍生物（如AA-6a、AA-6b和AA-2b）的活性显著优于阳性对照药物吉非替尼，其IC50值分别达到1.10 μM、2.38 μM和1.55 μM。结构-活性关系分析表明，C-28位极性和A环羟基的修饰对抗肿瘤活性具有重要影响。该工作为开发高效抗肿瘤药物提供了新思路。 Panpan Wang, Jie Liu, Lantian Cui, Gao Li, Longxuan Zhao & Mei Jin  Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:1576–1588.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03431-3 8 Molecular hybridization strategy: design and synthesize carvacrol-based fibrate derivatives as novel lipid-lowering agents 本研究基于分子杂交策略，设计合成了一系列香芹酚-贝特杂合衍生物。在急性高脂血症小鼠模型中，目标化合物T7显示出显著的剂量依赖性降脂活性。在高脂饮食诱导的慢性模型中，T7能有效降低血清及肝脏中甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时提升高密度脂蛋白胆固醇含量。机制研究表明，T7与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）具有强结合亲和力，并能上调肝脏组织中PPAR-α的表达，提示其通过激活PPAR-α通路调控脂质代谢。此外，T7表现出明确的肝脏保护作用：组织病理学分析显示其能抑制肝脏脂质蓄积并减轻肝损伤；生化检测证实该化合物可提升超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平，并显著抑制炎症因子IL-6与TNF-α的表达，表明其兼具抗氧化应激与抗炎作用。综合结果表明，T7是一种通过多机制发挥降脂与肝保护作用的潜在候选化合物，为开发新型调脂药物提供了新思路。。Yunbi Zhang, Wenjing Li, Kexin Xu, Boling Zhou, Huanxian Shi, Ling Ding, Huizi Shangguan, Yongheng Shi, Xinya Xu, Jiping Liu & Yundong Xie  Medicinal Chemistry Research, 2025, 34:2628–2646.  原文链接：https://doi.org/10.1007/s00044-025-03490-6 期刊简介 Medicinal Chemistry Research 创刊于1991年，涵盖多种药物化学领域的主题，包括但不限于新药物的发现、药物代谢、药物作用机制、构效关系研究、生物化学和药物安全性评估等。 主编由美国罗格斯大学胡龙勤教授担任。副主编由四川大学柯博文教授、布卢菲尔德州立大学Young Kim教授、意大利帕尔马大学Marco Pieroni教授担任。 Medicinal Chemistry Research已被国际权威数据库SCIE收录，欢迎各位学者投稿！ 期刊主页 期刊官网: https://link.springer.com/journal/44

时值年末，不少人酒局宴席一场接一场，海鲜、火锅、白酒轮番上阵，痛风的风险也就如影随形。 痛风是高尿酸血症发展到一定程度后引发的症状。中国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，每年还以9.7%的速度快速增加。痛风患者往往关节处会剧烈疼痛，有些患者手指、脚趾甚至耳廓上冒出了硬疙瘩，发展到痛风石阶段。 痛风石“疼起来钻心，消下去比登天还难”，有人严格忌口、坚持吃药，痛风石却纹丝不动；有人尝试手术切除，但没过多久又在其他关节复发。这让很多患者陷入深深的焦虑。 但作为中国第二大代谢类疾病，痛风，尤其是发展到痛风石阶段，患者能用的药相当有限，近几十年几乎没有什么新药。现有痛风药几乎个个都有其重要的安全性风险，进展到痛风石阶段后，更是无口服药可用。即便如此，2024年国内样本医院里，这些痛风老药的销售总额仍近10亿元。不是它们有多好，是患者没得选。 好在，如今广大痛风患者迎来了希望。一品红的AR882是新一代尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，能强效溶解痛风石。目前，AR882正处于III期临床阶段。一品红也在全力推进临床进展，相信未来这款药物的上市，将有望填补痛风石治疗领域口服药物的全球空白。 对中国的千万痛风患者来说，这也意味着在不久的将来，就能用上溶解痛风石的好药，告别 “有痛难消”的日子。 痛风石之困有解了！ 痛风其实是高尿酸血症导致的一种症状，尿酸长期过高会在关节处形成尿酸盐结晶，诱发炎症，最终引发痛风。所以，痛风的治疗逻辑说起来也很简单，就是抑制尿酸生成、促进尿酸排泄。 对痛风患者来说，尿酸高还有药可治，可进展到痛风石就要饱受折磨了，又硬又痛不说，还格外顽固。痛风石是由尿酸盐结晶形成的硬块，轻则引发剧痛，重则导致关节畸形。想要溶解痛风石，需要把血尿酸含量长期保持在低水平。这本是一个很简单的治疗方案，但却难倒了全球制药界几十年。 因为现有的痛风治疗药物普遍有安全性问题，要么可能增加心血管事件的风险，比如心梗，要么容易引发肝功能异常。患者吃药时得频繁查肝功能，一旦查出问题就必须马上停药。这直接导致患者很难长期服药，频繁停药导致尿酸波动，反而让痛风越拖越严重。 想要治疗痛风石，就需要提升药物的安全性，将药物的肝肾毒性压低到最小水平。传统的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）基本不可能实现这一目标，这类药物包括别嘌醇、非布司他，整体疗效有限，但安全性问题严重：别嘌醇有可能最高30%的超敏反应，使用前需要进行基因检测；非布司他有FDA黑框警告，可能增加心血管死亡风险。 全球制药界把希望寄托在促进尿酸排泄的URAT1抑制剂上，代表品种包括默克的丙磺舒、赛诺菲的苯溴马隆、阿斯利康的雷西纳德等。这类药物的副作用同样不小：丙磺舒在会增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，2003年退出欧洲市场，FDA则始终未批准其上市。雷西纳德2015年获得FDA批准上市，但2019年已经撤市。 若是无法改善痛风药物的副作用，治疗痛风石的设想就只能是空中楼阁。因此过去十几年来，痛风药物开发像是被按下了暂停键，毫无进展。 “有望超越所有在研药物” 氘泊替诺雷(AR882)，是对传统药物苯溴马隆的巧妙改造后获得的，其通过4个氘代的精准修饰，改变了苯溴马隆的代谢路径，降低了肝毒性。 Ⅱ期临床数据显示，AR882耐受性良好，没有任何重度不良反应发生。仅偶发腹泻、头痛、上呼吸道感染等轻中度症状，且这些反应不会影响患者对高血压、糖尿病等合并症的常规管理。1 前面提到， 苯溴马隆是URAT1靶点治疗痛风的主流药物，但肝肾毒性大，患者难以承受长期服用的副作用，因此无法对抗痛风石。但AR882经过改造后，产品毒性大大降低，让人类第一次有望实现靠口服药溶解痛风石。 在2025年美国风湿病学会年会上，发布了《氘泊替诺雷（AR882），单药治疗或与别嘌醇联合治疗初治及难治性痛风石患者的疗效》报告：针对难治性痛风石患者，治疗12个月时，75mg单药组、75mg 单药联合别嘌醇组分别有43%、57%的患者至少1个目标痛风石完全消退，尿酸盐晶体负荷分别降低 17.4cm³、20.1cm³。3 AR882还解决了服药麻烦的问题，其药效能持续 24 小时，每天只需要口服一次。对需要长期治疗的痛风患者来说，这种便捷性直接决定了治疗能更好的坚持下去。 在降尿酸的疗效上，AR882已经显示出了超越非布司他的潜力。临床共识是血清尿酸水平控制在6mg/dL以下，就可抑制新的尿酸盐晶体形成。在临床试验中，75mg组AR882 在连续给药12周后，sUR≤6mg/dL的患者数占比就达到了89%。2 图为氘泊替诺雷治疗下 尿酸盐结晶体积持续缩小示意图， 直观展示了痛风石随治疗时间逐步消融的过程。 在评价AR882胶囊对比非布司他片治疗原发性痛风伴高尿酸血症患者II/III期临床试验中，主要终点指标为治疗8周时，血清尿酸小于<360μmol/L的受试者百分比，AR882在治疗6周时就体现出了卓越的有效性。 图为氘泊替诺雷在75mg剂量下 溶解痛风石的示意图， 揭示了其通过持续降尿酸实现溶石的机制路径。 华福证券做过一份研报：和国内同类在研药物的数据对比，一品红AR882降尿酸疗效是最优的。 目前，AR882已推进到III期临床，按计划 2026 年下半年就能出结果。一切顺利的话，用不了太久，国内千万痛风患者就将迎来一款新的药。此前，据华福证券预测，假设未来痛风创新药在痛风患者中的渗透率能达到为30%，则创新药针对痛风适应症国内市场空间有望达到300亿元。 目前，国内创新药企一品红药业早已未雨绸缪，为药物上市后的供应做好了充足准备。据介绍，目前一品红已建成 22 万平制剂基地和 5 万平原料药基地。4强大的产能基础，能确保 AR882 一旦在国内获批上市，就能快速、稳定地供应。 凭借“安全、强效、便捷” 的三重优势，未来AR882将成为搅动痛风市场的重磅药，更将为国内千万痛风患者撕开“无药可治、有痛难消”的困境。 参考资料： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/Kdpg5iNvUzqXxsyk2m6iDA 2.https://mp.weixin.qq.com/s/ZD3hjEiUyrURvwiBgJgKDg 3.https://mp.weixin.qq.com/s/1uT32Y2p9MU2nEkK1cR3qw 4.http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2025-12-16/1224881350.PDF 撰稿丨方涛之 编辑丨江芸 贾亭 运营丨晨曦 插图丨视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 “万能抗癌药”？中国首款获批上市央视曝光“回流药”大案，涉及年销50亿的重磅品种“药审风暴”又来了？药监局三天拒批118款药品