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虽然行业仍处于寒冬时期，但事实上从去年以来，中国biotech在创新的靶点和机理上不断有新的故事在发生。 2024年，中国在药物靶点研究领域新增295个新靶点。截至今年1月，中国药企在研的创新产品数量较2021年7月增加了近一倍，FIC产品从418个增至836个，增长率为100%。 在过去，创新靶点的实践遵循着“风浪越大鱼越贵”的原则：实力强劲如MNC们进入这片海域也只能接受九死一生的命运，但这也意味着biotech与之达成相关交易的机会更多、利益更大；而现在，随着多学科的技术跟进，虽然失败的故事依然上演着，但成功的案例似乎越来越多了。 “主要是中国和海外BD的通路被打通了。其次就是靶点发现和验证上有了更成熟的平台和途径。比如AI制药，还有临床设计的优化等，其实都增加了新靶点的成功率。”一名一级投资人这样解释中国新靶点研究的突进。 在这种行业整体的加持下，不少曾在历史上宣判“死亡”的靶点近年来再度复苏。 一个比较具有代表性的是靶点IGF-1R。在五年前，针对这一靶点的临床试验多达70多项，但成果为零。随着行业的总结，最终发现问题主要在于患者选择导致的假阳性/假阴性，而非IGF-1R抗体的真实活性。 在对验证方式进行改善之后，IGF-1R靶点在业内卷土重来。2020年，Horizon以此为靶点的甲状腺眼病药物TEPEZZA上市，2022年销售额达到19.66亿美元。国内biotech对这一靶点进行快速跟进，代表企业有信达生物、明慧医药、普乐康医药等，其中信达生物的产品替妥尤单抗已于4个月前获得CDE的上市申请受理。 这一例子也说明了新靶点的另一机会：由于市场足够广阔，即使不去卷FIC，做做Fast Follow甚至me too同样大有可为。跟几年前不同，新靶点领域已经不仅仅是勇敢者获得一切的地方了，对行业风向的敏锐度、临床效率、商业化能力同样可以成为制胜的关键。 1 ADC加持下的抗体靶向革命 从去年到今年，尽管行业环境仍在低谷期，但凭借着一众新靶点，中国biotech的对外BD依然斩获颇丰。2023年中国生物医药企业跨境License-out首付款46.3亿美元，高于过去两年总和。 从新靶点的数量和回报来看，ADC是最能证明其BD潜力的存在。其中的代表是翰森制药授权GSK的两款新药：靶点B7-H4的ADC管线HS-20089，和靶点B7-H3的 ADC管线HS-20093。前者的交易总额达到了15.7亿美元，而后者的超过了17.1亿美元。 这两款靶点同属于B7 家族，特点在于免疫共刺激和共抑制。目前，针对B7-H4、B7-H3开发的药物包括单克隆抗体、双抗、ADC等，单就ADC领域进入临床阶段的药物就有近30款，大部分都在临床前阶段，只有少量冲进了临床2期。 Nectin-4也是从去年开始赚足眼球的潜力靶点。 该靶点的表达部位很多，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。同时，在回顾性研究中，Nectin-4的高表达与较差的预后有关，这也意味着它可以用作改善患者预后。 该靶点在中国的biotech中也颇有人气。去年2月，石药旗下子公司巨石生物与Corbus Pharmaceuticals订立Nectin-4 ADC的独家授权协议，合同总金额高达6.925亿美元。除去授权以外，Nectin-4也被一些中国ADC企业视为基石靶点：比如迈威生物，目前全球临床进展第二位，德邦证券认为该产品未来国内多个适应症合计峰值销售有望超 40 亿元。 安斯泰来和辉瑞的Padcev是目前唯一一款靶点Nectin-4的ADC产品。去年12月，FDA批准了Padcev和Keytruda的联合用药疗法，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法——这也意味着该联合疗法正式进入一线标准疗法。 公司准备把联合用药的市场策略进行到底，也在不断收获着积极的预期。在Padcev治疗晚期膀胱癌的临床中，使用Padcev的的患者与化疗相比，中位总生存期和中位无进展生存期几乎翻倍。 全球Nectin-4 ADC在研管线 来源：药渡数据 “去看如今比较火的新ADC靶点，其实都是切中了联合用药的脉搏上。不管是Nectin-4还是B7类靶点，都是和预后表达的关系比较密切，解决的都是复发或转移性的临床问题。”上述投资人说。在某种程度上，正是因为这两年ADC领域对于新产品“能做些什么”有了更清醒的定位认知，才成就了如今新靶点的稳定推进。 2 免疫治疗的新篇章 如果说ADC新靶点的发展依托于联合用药的未满足临床需要，那免疫类新靶点的研究，则根植于传统疗法的更新换代。 免疫检查点的阻断疗法经历了三代的发展：第一代以伊匹木单抗为代表，可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；第二代以纳武利尤单抗为代表，也就是大名鼎鼎的PD1/PDL1，而第三代，抑制这一免疫检查点可恢复 T 细胞的免疫功能；而到了第三代，研究则集中在新型共抑制受体上。 新一代最具代表性的就是靶点LAG-3。这一靶点上世纪90年代被发现，但在免疫疗法刚兴起时没有受到关注，主要在于当时的临床前数据基本偏负面。这种冷遇一直延续到2022年，BMS 的首款 LAG-3 靶向药 Opdualag 获批上市，用于治疗转移性黑色素瘤 。 一款新药的引爆作用只是一方面。LAG-3以及其它第三代免疫靶点的大火，最主要原因还是老产品的不足。在多年的临床实践中，行业发现第一代及第二代疗法只能覆盖约20-30%的患者。提高免疫检查点抑制剂的治疗效率成为市场再进一步的动力。 目前，全球共有83个LAG-3靶点相关项目正在推进，国内进度较快的管线包括恒瑞SHR-1802，岸迈生物的EMB-02，信达的IBI-110，复宏汉霖的HLX26，科伦的KL-A289等。 在商业化运用方面，biotech们也找到和ADC差不多的一条路，要么是做联合疗法，要么是做LAG-3/ PD-(L)1 的双特异性抗体。针对具体的路线选择，业界其实有过不小争论：LAG-3/PD-1双抗研发的技术壁垒更高，但耐药性潜力比联合用药更好。 从结果来看，双抗的开发难度依然较高。早在2018年，再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab，但根据CDE官网显示，从2022年起该产品目前所有登记的临床试验均处于终止状态。 根据业界推测，再鼎折戟的主要原因可能还是研发进度不及预期。纵观其它想走相同道路的管线，可以发现其临床进度推进较慢，基本上集中在Ⅰ期阶段。而联合治疗走得更快：除了BMS的 PD-1和LAG-3的组合方案被FDA批准以外，默沙东的类似疗法也已经进入Ⅲ期收尾阶段。 处于相似处境的还有靶点OX40：和LAG-3一样，它们都属于单药效果不好，但可以用作补充现有疗法的免疫检查点。因此，如今OX40和抗CTLA-4的联合治疗，也成为免疫2.0中比较热门的研究领域。 3 你方唱罢我登场 就在3个月前，一款曾在业内被寄予厚望的新靶点药物遭遇了暂时的滑铁卢。 6月26日，默沙东和第一三共宣布，其HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan基于第三方生产原因，被FDA延迟批准用于治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这也意味着“全球首款HER3产品”要更晚和患者见面了。 上述投资人提到，这一延期大概率不会影响最终的上市结果，但对于市场格局的变化却有至关重要的作用。今年5月，Merus的HER2/HER3双抗产品的上市申请获FDA受理并被授予优先审评资格，有望在今年11月获批准上市，因此最终谁能成为FIC还不好说。 “HER3是国内跟进速度比较快的新靶点，而且出海很成功。关键就是因为在没有首款药物诞生的条件下，各大公司都会把重心放到管线速度上。”目前，国内进展较快的公司包括百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物、宜联生物等，BD合作潜在总金额已经超过90亿美元。 因此，针对新靶点的FIC全球争夺战，也将成为未来中国biotech出海抬高谈判筹码的重要机遇。 类似的，在全球没有相关药物上市的情况下，对新靶点进行布局对于biotech而言始终是一件利大于弊的选择。特别是在传统巨头MNC收缩、其它新兴市场和研发水平逐渐赶上的环境里，biotech们的交易对象选择更加广泛，国内前沿研究的带动效应也可以在整体上增进对药物机制的了解。 比如在业界公认临床难度较大的TGF-β靶点，大MNC如默克就曾经在相关管线上跌了很多跟头，但这并没有阻碍中国biotech继续开发并最终实现出海。 恒瑞的PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体产品在2020年就与韩国DONG-AST公司达成协议，获得1.3927亿美元的交易总额；在2023的ASCO、2023年年末的欧洲肿瘤协会亚洲年会上，管线的口头报告也显示出积极的抗肿瘤活性和安全性。 同时期，其它国内biotech对这一靶点的开发也在不断向前。比如劲方的GFH018联合PD-1抑制剂及同步放化疗的联合疗法，还有正大天晴、君实生物、博锐生物、普米斯生物等近10家企业对PD-L1/TGF-β疗法的开发。 ADC和免疫检查点的成功证明了，只要找对了应用方向，市场可以把腐朽化为神奇；但是在此之前，基础研究和单药验证依然是不可跳过的第一道门槛，行业需要在新靶点中摸索出一条在积累中前进的道路。 靶点的推陈出新是国内biotech往更前沿探索能力延申的体现。 虽然小众的靶点不如以前那般能轻而易举收获投资人和监管的青睐，但某种程度上，这也是中国创新药慢慢走向成熟的一个阶段性的结果：不扎堆、在自己领域里慢慢深耕，然后等风来。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024年4月25日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布，将在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布约20项最新临床研究数据，包括公司旗下一系列单抗、双抗及抗体偶联药物（ADC）在研管线，及达伯舒®（信迪利单抗注射液）、耐立克®（奥雷巴替尼）、他雷替尼（ROS1抑制剂）等创新肿瘤药物。本届 ASCO 年会将于当地时间2024年5月31日-6月4日在美国芝加哥举办。信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“很高兴在本次ASCO大会上首次公布了信达生物多个下一代创新肿瘤双抗及ADC分子的临床数据，早期探索取得的成果令我们欣喜，也使我们对于进一步开发充满信心。作为少数拥有“IO+ADC”技术平台和充沛管线储备的生物制药企业，信达生物将在癌症治疗领域持续取得突破，致力于为医生和患者提供更创新、有效和安全的治疗手段及方案。”重要临床研究结果摘要信息如下：IBI363 (PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白)(共三项，滑动查看更多）摘要标题：全球首创（First-in-class） PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白IBI363在晚期结直肠癌患者中的I期研究：安全性和有效性初步结果摘要编号：3593会议类型及展现形式：壁报分会场-消化道肿瘤-结直肠和肛门癌展示时间：2024年6月1日  下午1:30-4:30 (美国中部时间)演讲者：浙江大学医学院附属第一医院 陈怡文教授摘要标题：全球首创（First-in-class） PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗晚期黑色素瘤：I期研究的安全性和有效性初步结果摘要编号：9562 会议类型及展现形式：壁报分会场-黑色素瘤/皮肤癌 展示时间：2024年6月1日 下午1:30 -4:30  (美国中部时间)演讲者：福建省肿瘤医院 陈誉教授摘要标题：PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白IBI363治疗其他实体瘤患者：I期研究的安全性和有效性初步结果摘要编号：e14593 会议类型及展现形式：在线发表 展示时间：2024年5月23日 下午5:00 （*美国东部时间）演讲者：浙江大学医学院附属第一医院 白雪莉教授IBI389 (抗CLDN18.2/CD3 双特异性抗体)(共两项，滑动查看更多）摘要标题：抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果：I期剂量递增和扩展研究 摘要编号：2519会议类型及展现形式：快速口头报告-开发性治疗药物-免疫疗法展示时间：2024年6月2日 上午11:30-下午1:00 (美国中部时间)演讲者：四川大学华西医院 郑莉教授摘要标题：抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体IBI389在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和疗效：I期研究的初步结果摘要编号：4011 会议类型及展现形式：口头报告（临床科学研讨会）-消化道肿瘤的新型抗体疗法 展示时间：2024年6月2日 下午4:30 -6:00 (美国中部时间)演讲者：天津市肿瘤医院 郝继辉教授 IBI343 (抗CLDN18.2 ADC)摘要标题：IBI343（抗Claudin18.2 ADC）在晚期胰腺导管腺癌或胆道癌患者的安全性和疗效：I期研究的初步结果摘要编号：3037会议类型及展现形式：壁报分会场-开发治疗-分子靶向药物和肿瘤生物学 展示时间：2024年6月1日 上午9:00-12:00 (美国中部时间)演讲者：复旦大学附属肿瘤医院 虞先濬教授IBI310 (抗CTLA-4抗体)摘要标题：IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）对微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌患者的新辅助治疗：一项随机、开放标签的 Ib 期研究结果摘要编号：3505会议类型及展现形式：口头报告-消化道肿瘤-结直肠和肛门癌 展示时间：2024年6月2日 上午8:00-11:00 (美国中部时间)演讲者：中山大学肿瘤防治中心 徐瑞华教授他雷替尼（ROS1抑制剂）摘要标题：他雷替尼在晚期或转移性 ROS1阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性：II期TRUST-I研究摘要编号：8520会议类型及展现形式：快速口头报告-肺癌-晚期非小细胞肺癌 展示时间：2024年6月1日 下午4:30-6:00 (美国中部时间)演讲者：同济大学附属上海市肺科医院 李玮教授IBI110 (抗LAG-3抗体)摘要标题：IBI110（抗LAG-3抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）治疗晚期肺泡软组织肉瘤患者的有效性和安全性：II期研究结果摘要编号：11559会议类型及展现形式：壁报分会场-肉瘤 展示时间：2024年6月1日  下午1:30-4:30 (美国中部时间)演讲者：北京大学肿瘤医院 刘佳勇教授达伯舒®(信迪利单抗)1 (共九项，滑动查看更多）摘要标题：信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂新辅助治疗局晚期宫颈癌的疗效和安全性：一项II期研究摘要编号：5512会议类型及展现形式：快速口头报告-妇科肿瘤展示时间：2024年6月1日 上午8:00-9:30 (美国中部时间)演讲者：中山大学肿瘤防治中心 刘继红教授摘要标题：新辅助信迪利单抗联合含铂双药化疗后进行经口机器人手术治疗 HPV 相关可切除口咽癌：单臂，II期临床研究摘要编号：6011 会议类型及展现形式：口头报告（临床科学研讨会）-精准切除：可手术切除的HPV阳性口咽癌的治疗决策 展示时间：2024年6月3日 下午3:00-4:00  (美国中部时间)演讲者：中山大学肿瘤防治中心 宋明教授摘要标题：单臂2期研究：信迪利单抗联合阿霉素和异环磷酰胺 (AI) 作为晚期未分化多形性肉瘤 (UPS)、滑膜肉瘤 (SS)、粘液样脂肪肉瘤 (MLPS) 和去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者的一线治疗疗效和安全性摘要编号：11505 会议类型及展现形式：口头报告-肉瘤 展示时间：2024年6月3日 下午3:00-6:00 (美国中部时间)演讲者：复旦大学附属肿瘤医院 罗志国教授摘要标题：BBCAPX-II研究生存结果更新：信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOx一线治疗RAS突变、MSS、不可切除的转移性结直肠癌摘要编号：3563 会议类型及展现形式：壁报分会场-消化道肿瘤-结直肠和肛门癌 展示时间：2024年6月1日 下午1:30-4:30 (美国中部时间)演讲者：浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授摘要标题：信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇二线治疗局晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的疗效及生物标志物分析更新结果摘要编号：4037 会议类型及展现形式：壁报分会场-消化道肿瘤-胃食管、胰腺及肝胆肿瘤 展示时间：2024年6月1日 下午1:30-4:30 (美国中部时间)演讲者：中国医学科学院肿瘤医院 姜志超教授摘要标题：信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH缺陷肾细胞癌：一项多中心、开放标签、单臂、II期研究（SAFH）摘要编号：4523 会议类型及展现形式：壁报分会场-泌尿生殖系统肿瘤-肾和膀胱肿瘤 展示时间：2024年6月2日 上午9:00-12:00 (美国中部时间)演讲者：四川大学华西医院 曾浩教授摘要标题：信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非透明细胞肾癌（nccRR）：一项探索性、前瞻性、多中心临床研究的初步结果摘要编号：4544 会议类型及展现形式：壁报分会场-泌尿生殖系统肿瘤-肾和膀胱肿瘤展示时间：2024年6月2日 上午9:00-12:00（美国中部时间）演讲者：中山大学肿瘤防治中心 董培教授摘要标题：信迪利单抗联合呋喹替尼治疗晚期pMMR状态子宫内膜癌：一项多中心、单臂II期临床研究摘要编号：5619 会议类型及展现形式：壁报分会场-妇科肿瘤 展示时间：2024年6月3日 上午9:00-12:00（美国中部时间）演讲者：复旦大学附属肿瘤医院 吴小华教授摘要标题：信迪利单抗联合化疗新辅助(2个周期vs.3个周期)治疗可切非小细胞肺癌（neoSCORE）：一项随机、II期临床研究的最终生存及探索性生物标志物分析结果摘要编号：8048会议类型及展现形式：壁报分会场-肺部肿瘤-非小细胞/小细胞/其他胸腺肿瘤展示时间：2024年6月3日 下午1:30-4:30(美国中部时间)演讲者：浙江大学医学院附属第二医院 邱福铭教授耐立克®(奥雷巴替尼) 摘要标题：奥雷巴替尼（HQP1351）治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的琥珀酸脱氢酶缺陷型（SDH-）胃肠道间质瘤（GIST）和副神经节瘤患者的最新疗效数据摘要编号：11502会议类型及展现形式：口头报告-肉瘤展示时间：2024年6月3日 下午3:00-6:00 (美国中部时间)演讲者： 中山大学肿瘤防治中心 邱海波教授关于信达生物- 滑动查看更多介绍 -“始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）2，塞普替尼胶囊（睿妥®）2，伊基奥仑赛注射液（福可苏®）和托莱西单抗注射液（信必乐®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，5个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。至2023年底，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号Innovent Biologics。声明：信达生物不推荐未获批的药物/适应症的使用。1.除摘要5619外，信迪利单抗部分均为基于研究者申请发起的临床研究（IIT）。2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）和塞普替尼胶囊（睿妥®）由礼来公司研发。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。