The goal of this research study is to evaluate how well and safely the study drugs sasanlimab, palbociclib, and axitinib work for treatment of participants with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) or translocation renal cell carcinoma (tRCC).
The name of the study drugs involved in this research study is:
* Sasanlimab (a type of monoclonal antibody)
* Palbociclib (a type of kinase inhibitor)
* Axitinib (a type of Vascular endothelial growth factor inhibitor)

开始日期2025-11-24

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NCT07206225

/ Recruiting临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, DOSE ESCALATION AND DOSE EXPANSION STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS, AND ANTITUMOR ACTIVITY OF PF-08052667 AS A SINGLE AGENT AND IN COMBINATION THERAPY IN PARTICIPANTS 18 YEARS OF AGE AND OLDER WITH BLADDER CANCER

The purpose of this study is to learn how a new medicine called PF-08052667 works when used by itself or together with another medicine called Bacillus Calmette Guerin (BCG), and/or a medicine called sasanlimab.
This study is for adults who have a type of bladder cancer that hasn't spread into the muscle layer of the bladder but is more likely to come back or grow. It includes people whose cancer has come back or hasn't gone away after receiving standard treatments like BCG. It may also include people who, based on their doctor's opinion, cannot receive standard treatments or those treatments are not available to them.
The study has three parts:
* Part 1 (monotherapy dose escalation) will test PF-08052667 as a single-agent at increasing dose levels in participants with certain bladder cancer whose disease has worsened on or after standard treatments.
* Part 2 (combination dose escalation) will test PF-08052667 in combination with BCG and/or sasanlimab (fixed dose) in participants with certain bladder cancer whose disease has worsened on or after standard treatments.
* Part 3 (dose optimization and expansion) will further test PF-08052667 as a single agent or in combination with BCG and/or sasanlimab, at the dose(s) based on findings from Part 1 and Part 2 in participants with certain bladder cancer including those who has never received standard treatments.
All participants will receive the study drug PF-08052667. Only participants in Part 2 and Part 3 of the study will also receive BCG and/or sasanlimab. PF-08052667 will be given as an intravesical infusion, which means it will be injected directly into the bladder. Sasanlimab will be given as a subcutaneous injection, which means it will be injected under the skin.
For all parts, treatment with study medicines will continue until either a participant has decided to stop taking part in the study or is asked to leave the study for various reasons or up to about 2 years, whichever occurs first. Duration of trial participation for each participant will vary as long-term follow-up will continue after treatment discontinuation until loss to-follow-up or death, or until the study is stopped by the sponsor.

开始日期2025-11-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06870487

/ Terminated临床1期

An Open-Label Phase 1 Study to Evaluate PF-08046032 as Monotherapy and Part of Combination Therapy in Participants With Advanced Malignancies

The purpose of this study is to learn about the effects of a new study medicine called PF-08046032, when taken alone and when taken with another medicine called sasanlimab, for the treatment of advanced cancers. The effects are studied in adult participants with certain types of lymphomas or solid tumors that are advanced or metastatic (spread to other parts of the body).
The study has three parts:
* Part A will test PF-08046032 alone at increasing dose levels in participants with certain lymphomas (cancer that begins in cells of the immune system) and in participants with certain solid tumors whose disease has worsened on or after standard treatments.
* Part B will test PF-08046032 (at selected doses) and sasanlimab in participants with certain solid tumors, including those whose disease has worsened on or after standard treatments as well as participants before receiving standard treatments.
* Part C will further test the combination of PF-08046032 and sasanlimab in participants with specific types of solid tumors based on the results from Part A and Part B of the study.
All participants will receive the study drug PF-08046032. Only participants in Part B and Part C of the study will also receive sasanlimab. PF-08046032 will be given as an intravenous (IV) infusion, which means it will be injected directly into a vein. Sasanlimab will be given as a subcutaneous injection, which means it will be injected under the skin.

开始日期2025-05-08

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与萨善利单抗相关的临床结果

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100 项与萨善利单抗相关的转化医学

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100 项与萨善利单抗相关的专利（医药）

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项与萨善利单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Population Pharmacokinetics and Exposure–Response of Sasanlimab, a Checkpoint Inhibitor, in Patients with Non‐Muscle Invasive Bladder Cancer and Other Solid Tumors

Article

作者: Wei, Caimiao ; Michelon, Elisabete ; Liu, Alan ; Cesari, Rossano ; Piscitelli, Joseph ; Liu, Susana ; Jermain, Brian ; Calella, Anna Maria ; Masters, Joanna C.

Abstract:

Sasanlimab is a monoclonal antibody (mAb) which blocks human programed cell death protein 1. It is administered subcutaneously (SC), currently under development for non‐muscle invasive bladder cancer (NMIBC) with a recommended flat dose of 300 mg every 4 weeks (Q4W). The objectives of the analyses were to characterize the population pharmacokinetics (popPK) of sasanlimab and to determine the exposure–response (ER) relationship between sasanlimab and safety endpoints of interest pooling data across clinical studies including various tumor types. Analyses for efficacy aimed to determine additional ER relationships within the NMIBC population. Sasanlimab PK was typical of IgG4 mAbs and was well characterized by a two‐compartment model, with a small volume of distribution (central volume of 3.67 L, peripheral volume of 2.19 L), low systemic clearance (0.142 L/day), and elimination half‐life of ∼29 days. Bioavailability from SC dosing was ∼70%. There was no evidence of time‐dependent change in sasanlimab clearance, and no meaningful impact of body weight on exposure. There was no association found between sasanlimab exposure and any safety endpoint of interest: treatment‐emergent adverse events of Grade ≥2 and Grade ≥3, and immune‐related adverse events of Any Grade and Grade ≥3. For efficacy, no association was found between exposure and the key endpoints: investigator‐assessed event free survival and complete response (in participants with carcinoma in situ). In total, the popPK results and absence of ER associations for safety and efficacy endpoints support the recommended flat dose of sasanlimab 300 mg SC Q4W.

2026-09-01·JOURNAL OF UROLOGY

Cost-Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Plus Bacillus Calmette-Guérin for High-Risk Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer: Analyses of CREST, POTOMAC, and ALBAN

Article

作者: Wymer, Kevin M. ; Barocas, Daniel A. ; Sharma, Vidit ; Boorjian, Stephen A. ; Packiam, Vignesh T. ; Ratcliff, Grace E. ; Chang, Sam S. ; Penson, David F. ; Kulkarni, Girish ; Joyce, Daniel D.

PURPOSE:

Three recent trials evaluated immune checkpoint inhibitors (ICIs) + bacillus Calmette-Guérin (BCG) for treatment of high-risk nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Two of these trials (CREST, POTOMAC) demonstrated that ICI + BCG improved event-free survival compared with BCG alone but resulted in higher rates of treatment-related adverse events. In this article, we evaluated the cost-effectiveness of ICI + BCG compared with BCG alone. We then created a publicly available cost-effectiveness calculator to facilitate future NMIBC drug value comparisons.

MATERIALS AND METHODS:

We used a Markov model to compare sansalimab + BCG with induction and maintenance BCG alone for BCG-naïve high-risk NMIBC. Efficacy and toxicity probabilities were extracted from the CREST trial. One-way and probabilistic sensitivity analyses were performed. Incremental cost-effectiveness ratios were compared using a willingness-to-pay threshold of $100,000/quality-adjusted life year (QALY). Analyses were repeated using POTOMAC and ALBAN data.

RESULTS:

From a US Medicare payer's perspective, the combination of sasanlimab + BCG resulted in 0.03 additional QALYs (6.12 vs 6.09) at an additional cost of $145,940 relative to BCG alone. Combination therapy was found not to be cost-effective over a lifetime horizon (incremental cost-effectiveness ratio = $6,316,217/QALY). On one-way sensitivity analysis, the combination of sasanlimab + BCG became cost-effective only if the cost of sasanlimab was reduced by > 94% (to $1399/treatment). Similar findings were found from a UK perspective and with data from POTOMAC/ALBAN.

CONCLUSIONS:

ICI + BCG is not cost-effective as a combination therapy relative to BCG alone. Further efforts are needed to improve the efficacy/toxicity profile of novel therapies, while continued scrutiny of the health system cost implications of new agents remains warranted.

2026-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

Censoring patterns and inconsistent results in checkpoint inhibitor and adjuvant BCG trials for high-risk bladder cancer

Article

作者: Olivier, Timothée ; Tsantoulis, Petros ; Develtere, Dries

Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the standard-of-care treatment for high-risk non-muscle invasive bladder cancer (HR-NMIBC). However, patients with BCG-unresponsive disease are unlikely to benefit from further BCG. To overcome BCG unresponsiveness, the addition of immune checkpoint inhibition (ICI) to BCG has been investigated in three recently randomized controlled trials: CREST, POTOMAC, and ALBAN, studying sasanlimab, durvalumab, and atezolizumab, respectively. While CREST and POTOMAC demonstrated improvements in event/disease-free survival (EFS/DFS), ALBAN was negative. Several potential explanations have been proposed for these discrepant findings. We propose an additional explanation: censoring. In the experimental arm, toxicity-related discontinuation may preferentially remove frailer patients, artificially enriching the remaining population for healthier individuals potentially biasing EFS or DFS. We explored censoring patterns across trials and conducted sensitivity analyses based on reconstructed Kaplan-Meier curves, and modifying only a few patients in POTOMAC and CREST eroded the EFS/DFS benefit as reported. The addition of immunotherapy to BCG significantly increases toxicity, and supports that some level of toxicity-related informative censoring might have differentially affected the three trials. Informative censoring may represent an important, underrecognized explanation for the inconsistent efficacy results reported across ICI plus BCG trials. More broadly, given the expanding use of immunotherapy in earlier disease settings and the reliance on time-to-event endpoints in open-label trials with differential toxicity, systematic attention to censoring mechanisms is essential for accurate interpretation.

项与萨善利单抗相关的新闻（医药）

2026-09-14

·毕凯今选

【前沿精粹 454】2025年尿路上皮癌药物治疗的范式转变：从化疗到抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂

2025年尿路上皮癌药物治疗的范式转变：从化疗到抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂摘要摘要关键信息： 1. 到2026年，尿路上皮癌的药物治疗已从传统化疗和卡介苗全面转向以抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂为驱动的新时代。这一转变体现在治疗线数从后线向一线前移、治疗模式从单药向联合演进、治疗范围从系统治疗向局部-系统协同拓展。 2. 在非肌层浸润性膀胱癌中，免疫检查点抑制剂联合卡介苗和抗体药物偶联物联合卡介苗方案显著改善了高危患者的疗效，但需关注联合治疗带来的更高不良事件发生率；TAR-200膀胱内给药系统为卡介苗无应答患者提供了有效的局部治疗新选择。 3. 在肌层浸润性膀胱癌中，围手术期恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗方案将病理完全缓解率提升至57%以上，并显著延长了无事件生存和总生存，成为新的标准治疗；基于循环肿瘤DNA的液体活检可有效指导辅助治疗决策，循环肿瘤DNA阴性患者的两年无病生存率可达88%。 4. 在上尿路尿路上皮癌中，抗体药物偶联物联合免疫治疗在新辅助、保肾和辅助治疗中均展现出取代传统铂类化疗的潜力，病理完全缓解率达30%左右，保肾治疗的两年肾脏保留率达94%。 5. 在晚期或转移性尿路上皮癌中，恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗一线治疗的中位总生存期达33.8个月，显著优于化疗的15.9个月，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2表达人群中的客观缓解率达76.1%，且安全性优于化疗。 6. 未来方向聚焦于精准筛选获益人群、优化治疗周期和顺序、加强不良事件管理，以及推动保膀胱、保肾等器官功能保留策略。基于生物标志物的个体化管理和多模式联合治疗将成为尿路上皮癌未来发展的核心方向。尿路上皮癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其治疗格局在2025年迎来了历史性的范式转变。这一转变的核心脉络清晰可辨：药物治疗正从传统的细胞毒性化疗和卡介苗灌注，全面迈向以抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂为代表的新型策略时代。这种演进并非简单的药物更替，而是涉及治疗线数的前移——从后线挽救治疗推向一线乃至围手术期；治疗模式的革新——从单一药物走向强效联合；以及治疗视野的拓展——从系统治疗延伸至局部与系统协同作用的新维度。尿路上皮癌依据肿瘤浸润深度和解剖部位，主要分为非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌和上尿路尿路上皮癌，其中膀胱癌占比高达百分之九十至九十五，上尿路尿路上皮癌仅占百分之五至十。不同分期和部位的尿路上皮癌治疗策略各有侧重，但核心原则始终是标准化手术干预与系统治疗的有机结合，而对于晚期或无法手术切除的患者，药物疗法的进展尤为迅猛。长期以来，以铂类为基础的化疗一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗方案，其中位总生存期约为12.7至15.8个月。然而，这一方案面临严峻挑战：约百分之三十至五十的患者因严重不良反应，特别是肾功能损害，而无法耐受顺铂治疗。更为棘手的是，尿路上皮癌细胞可通过多重途径获得顺铂耐药性，包括获得肿瘤干性、肿瘤微环境的代谢与免疫重编程、DNA修复能力增强、表观遗传调控以及凋亡抑制等。这些瓶颈为新型药物的崛起铺平了道路。免疫检查点抑制剂通过释放免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞以识别并清除肿瘤抗原，而尿路上皮癌本身具有较高的肿瘤突变负荷和新抗原负荷，这为其对免疫治疗产生应答提供了坚实的生物学基础。与此同时，抗体药物偶联物将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，在理论上兼具高效与低毒的优势。在尿路上皮癌中，Nectin-4在绝大多数肿瘤细胞表面高表达，而在非肿瘤性尿路上皮中表达受限，这为靶向Nectin-4的抗体药物偶联物恩诺单抗维多汀提供了理想的治疗窗。相比之下，HER2在尿路上皮癌中的表达频率低于Nectin-4，因此针对HER2的抗体药物偶联物维迪西妥单抗可能需要根据肿瘤HER2表达水平进行个体化应用。一系列关键临床研究已深刻重塑尿路上皮癌的治疗路径。从晚期尿路上皮癌中不同治疗方案的探索，如KEYNOTE-045/052研究、JAVELIN Bladder 100研究及TROPiCS-04研究，到EV-302/KEYNOTE-A39研究所取得的突破性成就，新型药物正逐步从后线走向一线和维持治疗。目前，帕博利珠单抗联合恩诺单抗维多汀已成为局部晚期或转移性尿路上皮癌新的标准一线方案。与此同时，新型药物的应用场景正从晚期向围手术期乃至早期尿路上皮癌扩展，多项临床研究如IMvigor010、PURE-01及KEYNOTE-905/EV-303等，正在评估其在围手术期管理中的作用，而CREST、ALBAN、NCT06187506及Formula-01等研究则进一步探索其在非肌层浸润性膀胱癌等早期疾病中的价值。以TAR-200为代表的新型局部药物递送系统，其应用范围也已从非肌层浸润性膀胱癌扩展至肌层浸润性膀胱癌，并取得了令人鼓舞的进展。此外，包括个体化疫苗在内的新兴治疗手段也在尿路上皮癌中开展初步探索。在非肌层浸润性膀胱癌领域，治疗格局正经历显著变革。非肌层浸润性膀胱癌约占所有膀胱癌病例的百分之七十五，经尿道膀胱肿瘤电切术是其主要治疗方式，术后需根据风险分层辅以膀胱内灌注卡介苗等辅助治疗。高危和极高危非肌层浸润性膀胱癌患者面临着显著的疾病进展风险，其十年进展率分别达到百分之十四和超过百分之五十；在高分级非肌层浸润性膀胱癌患者中，十年复发率高达百分之七十四。尽管卡介苗诱导联合维持治疗是高危非肌层浸润性膀胱癌的标准方案，但仍有大量患者出现复发和进展，同时卡介苗严重不良反应和全球性卡介苗短缺问题也亟待解决。根治性膀胱切除术虽能提供可靠的肿瘤控制，但其术后并发症严重影响患者生活质量，甚至可能危及生命。在此背景下，新型药物研发、创新给药途径以及多药联合策略的进展，为高危非肌层浸润性膀胱癌患者提供了超越传统卡介苗治疗或膀胱切除术的新选择。膀胱内灌注卡介苗可上调肿瘤组织中PD-L1的表达，为免疫检查点抑制剂创造有利的微环境。2021年KEYNOTE-057等早期研究已证实，帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂可改善卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者的预后。至2025年，大量临床证据已积累关于新型免疫疗法联合卡介苗在高危非肌层浸润性膀胱癌中的应用。三项随机III期研究，即CREST、ALBAN和POTOMAC研究，分别在卡介苗初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中评估了不同免疫检查点抑制剂联合卡介苗诱导及维持治疗与单纯卡介苗诱导及维持治疗的疗效。尽管总生存期数据尚未成熟，但CREST研究中的萨善利单抗方案和POTOMAC研究中的度伐利尤单抗方案在无事件生存或无病生存方面均显示出优于卡介苗单药治疗的显著优势。这三项研究从不同药物角度共同证实了免疫检查点抑制剂联合卡介苗在非肌层浸润性膀胱癌中的潜在获益。然而，所有三项研究均报告了免疫检查点抑制剂联合卡介苗组中三级及以上治疗相关不良事件发生率显著更高，这表明生存获益与安全性之间的平衡仍需进一步深入研究。抗体药物偶联物联合卡介苗在高危或极高危非肌层浸润性膀胱癌中的疗效也已获得初步验证。多项研究报告了维迪西妥单抗联合卡介苗的治疗方案。在一项针对HER2表达阳性、拒绝或不适合接受根治性膀胱切除术的极高危非肌层浸润性膀胱癌卡介苗初治患者的前瞻性、开放标签、单中心研究中，维迪西妥单抗联合卡介苗在伴有残留肿瘤或原位癌的患者中，三个月和六个月的临床完全缓解率均达到百分之百；在完全肿瘤切除的患者中，六个月无事件生存率同样达到百分之百。另一项名为Formula-01的II期研究在78例患者中评估了维迪西妥单抗联合卡介苗方案，结果显示一年无病生存率达百分之九十二，三级及以上治疗相关不良事件发生率为12.8%。此外，针对膀胱内灌注维迪西妥单抗的早期研究也显示出良好的疗效和安全性，六个月和十二个月无复发生存率分别达到百分之百和87.5%，且未观察到三级及以上不良事件。在局部药物递送系统方面，TAR-200是一种可在膀胱内持续释放化疗药物的新型装置，其在非肌层浸润性膀胱癌中的探索取得了重要进展。SunRISe-1研究的IIb期结果显示，在卡介苗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，TAR-200单药治疗的完全缓解率达到82.4%，中位缓解持续时间为25.8个月，且联合西曲利单抗未显示出额外获益。该研究中三级及以上治疗相关不良事件发生率为12.9%。这些结果确立了TAR-200作为卡介苗无应答患者的一种有效且安全的局部治疗选择。在肌层浸润性膀胱癌领域，新型药物的围手术期应用同样取得了突破性进展。长期以来，新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，但患者的病理完全缓解率仅约为百分之十五，且长期生存获益有限。2025年公布的KEYNOTE-905/EV-303研究是一项里程碑式的随机III期研究，评估了围手术期恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗对比单纯手术治疗在肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的病理完全缓解率高达57.1%，而单纯手术组仅为8.6%；联合治疗组的无事件生存风险比为0.4，总生存风险比为0.5，均具有高度统计学显著性。尽管联合治疗组三级及以上治疗相关不良事件发生率为45.5%，但该方案仍为肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗树立了新的标杆。与此同时，针对HER2表达人群的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗方案也显示出令人鼓舞的疗效，一项II期研究中患者的十二个月无事件生存率达91.0%，二十四个月总生存率达91.3%，且未发现新的安全信号。此外，RETAIN-2研究探索了剂量密集化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗后根据风险分层选择膀胱保留策略，结果显示根治性膀胱切除术组中pT0率为百分之四十六，而主动监测组中无转移膀胱保留率达百分之七十八，为筛选适合膀胱保留的患者提供了新的思路。在肌层浸润性膀胱癌的局部治疗探索中，TAR-200的应用也在逐步推进。SunRISe-4研究评估了TAR-200联合静脉注射西曲利单抗在不适合或拒绝接受顺铂新辅助化疗的肌层浸润性膀胱癌患者中的新辅助疗效。初步结果显示，联合治疗组在病理完全缓解率(百分之三十八对百分之二十八)、客观缓解率(百分之五十三对百分之四十四)以及一年无复发生存率(百分之七十七对百分之六十四)方面均优于西曲利单抗单药治疗，且未观察到新的安全信号。该研究还发现，术前尿路肿瘤DNA状态与病理完全缓解显著相关，而术前循环肿瘤DNA状态与无复发生存显著相关，提示液体活检在指导肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗中的潜在价值。在辅助治疗方面，美国食品药品监督管理局已批准纳武利尤单抗用于术后高危复发的尿路上皮癌患者。尽管此前的IMvigor010研究未发现辅助阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌患者中带来无病生存获益，但近期公布的CheckMate 274研究III期结果显示，辅助纳武利尤单抗可有效改善高危肌层浸润性尿路上皮癌患者的无病生存期，且术后循环肿瘤DNA阳性(约占患者总数的百分之四十)是影响疗效的重要因素。关于循环肿瘤DNA能否指导肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗，IMvigor011研究将术后循环肿瘤DNA阳性的肌层浸润性膀胱癌患者随机分配接受辅助阿替利珠单抗治疗，结果显示无病生存期(9.9个月对4.8个月)和总生存期(32.8个月对21.1个月)均显著延长，而术后循环肿瘤DNA持续阴性的未治疗患者两年无病生存率高达百分之八十八。此外，NIAGARA研究关于围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗的疗效分析发现，围手术期尿路肿瘤DNA的清除与更长的无事件生存期显著相关(风险比0.24)，术前尿路肿瘤DNA阴性患者的病理完全缓解率为百分之七十二，而阳性患者仅为百分之十八；术前尿路肿瘤DNA和循环肿瘤DNA均阳性的患者二十四个月无事件生存率仅为百分之五十五，而双阴性患者则高达百分之九十。这些临床研究表明，基于液体活检等分子生物标志物的风险分层可作为肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗预后的关键指标，并有望成为精细化围手术期管理的重要参考依据。上尿路尿路上皮癌作为尿路上皮癌中相对罕见的亚型，其研究证据远远落后于膀胱癌。由于解剖位置和基因改变的异质性，上尿路尿路上皮癌的疾病管理策略和治疗反应与膀胱癌存在一定差异。根治性肾输尿管切除术是局限性上尿路尿路上皮癌的主要治愈性治疗手段，POUT随机III期研究确立了术后以铂类为基础的辅助化疗的作用。然而，根治性肾输尿管切除术导致的肾实质损失会损害术后肾功能储备，限制了辅助化疗的给药和疗效；此外，术前难以获得准确的临床和病理特征也限制了新辅助治疗在上尿路尿路上皮癌中的应用。因此，优化上尿路尿路上皮癌的围手术期治疗策略，包括根治性肾输尿管切除术前的新辅助治疗、保肾治疗以及根治术后的辅助治疗，显得尤为重要。在新辅助治疗方面，WUTSUP-01研究评估了特瑞普利单抗联合新辅助化疗(顺铂和吉西他滨)在局部晚期上尿路尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。更新数据显示，在接受根治性肾输尿管切除术的43例患者中，病理完全缓解率为30.2%，客观缓解率为76.7%，两年无进展生存率为80.6%，两年总生存率为93.5%，三级及以上治疗相关不良事件发生率为百分之三十七，主要为化疗引起的骨髓抑制。另一项iNDUCT-GETUG V08研究评估了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂或卡铂在高危上尿路尿路上皮癌新辅助治疗中的效果，结果显示良好的肿瘤降期效果和可控的安全性，且未观察到严重的免疫治疗介导的毒性。这两项研究反映了化疗联合免疫治疗在上尿路尿路上皮癌新辅助治疗中的尝试。对于上尿路尿路上皮癌术前应用抗体药物偶联物联合免疫治疗的探索，一项单臂II期研究评估了维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在HER2表达患者中的应用，初步结果显示临床完全缓解率为百分之二十五，且安全性可接受。抗体药物偶联物联合免疫治疗策略在局部晚期高危上尿路尿路上皮癌的保肾治疗中也表现优异，内镜下钬激光消融联合维迪西妥单抗和免疫检查点抑制剂(特瑞普利单抗或替雷利珠单抗)实现了较高的肾脏保留率，两年无转换生存率达百分之九十四。除系统治疗外，REBACARE研究中的术前膀胱内灌注化疗被发现在未接受诊断性输尿管镜检查的患者中可降低膀胱内复发风险，提示腔内治疗在新辅助治疗中的潜力。在根治性上尿路尿路上皮癌术后的辅助治疗领域，抗体药物偶联物联合免疫治疗策略也取得了进展。一项单臂II期研究评估了辅助维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2过表达且未接受新辅助治疗的上尿路尿路上皮癌患者中的应用，结果显示55.6%的患者不适合顺铂治疗，初步随访显示一年无病生存率达90.0%，且安全性可控。这些结果表明，抗体药物偶联物联合免疫治疗作为一种新型策略，有望替代以铂类为基础的辅助化疗。对于局部晚期或转移性尿路上皮癌，大量临床研究结果的持续更新已显著重构了其治疗体系，抗体药物偶联物被置于极为重要的位置。EV-302/KEYNOTE-A39随机III期研究近期证实，恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，与化疗相比，无进展生存期(12.5个月对6.3个月)和总生存期(33.8个月对15.9个月)均显著延长，且安全性可控，为抗体药物偶联物联合免疫检查点抑制剂作为一线治疗建立了坚实的证据基础。另一项随机III期研究RC48-C016评估了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌中的一线应用，结果显示客观缓解率达76.1%，而化疗组为50.2%，无进展生存期和总生存期均显著优于化疗，且三级及以上治疗相关不良事件发生率更低(55.1%对86.9%)。对于不能耐受或不适合恩诺单抗维多汀的患者，以铂类为基础的联合化疗后继以阿维鲁单抗维持治疗已成为推荐方案。JAVELIN Bladder 100研究已证明阿维鲁单抗一线维持治疗在化疗后未进展的患者中具有显著的总生存期和无进展生存期获益。针对晚期尿路上皮癌的其他新型治疗方案也在持续探索中。DISCUS随机II期研究比较了在阿维鲁单抗维持治疗前进行三周期与六周期吉西他滨联合顺铂或卡铂化疗，结果显示三周期方案疗效相当但生活质量显著更佳，为对铂类耐受较差的患者提供了优化选择，并提示在未来的研究中缩短化疗周期具有可行性。JAVELIN Bladder Medley研究则探索了在一线铂类化疗后未进展的患者中，将抗Trop-2抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗加入阿维鲁单抗维持治疗，结果显示无进展生存期延长(11.17个月对3.75个月)，但总生存期数据尚不成熟，且三级及以上治疗相关不良事件发生率更高(69.9%对百分之零)。然而，在既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期尿路上皮癌患者中，戈沙妥珠单抗并未显示出优于医生选择化疗的总生存期或无进展生存期。其他抗体药物偶联物，包括BL-B01D1和SHR-A2102等，正在进行的临床研究中显示出有前景的疗效潜力。尿路上皮癌的疾病负担沉重，未来需要加强针对性的干预措施和资源配置。以免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物为代表的新型药物正在深刻影响非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌、上尿路尿路上皮癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌的疾病管理，多个新药联合方案已取得显著进展。然而，将如此多的新型药物整合到现有的尿路上皮癌治疗体系中，不同人群的最佳药物组合和周期仍有待确定，且部分临床研究已报告了显著的治疗相关不良事件。因此，在新型药物或联合方案带来生存获益的同时，未来的研究必须聚焦于识别能够耐受特定联合治疗并从中最大获益的优势人群，制定治疗相关不良事件的管理规范，并进一步优化治疗方案，这些是当前及后续研究面临的重大挑战。对于膀胱癌而言，鉴于根治性膀胱切除术的高并发症率和术后生活质量的下降，保留膀胱的策略日益受到重视。抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂以及TAR-200等药物递送系统的应用，不仅提高了非肌层浸润性膀胱癌的膀胱保留率，也提高了肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗中的完全缓解率。由于膀胱尿路上皮与外界环境相通，这为膀胱内药物递送提供了天然的解剖学基础，与系统治疗相比，膀胱内给药作用更为局部，系统治疗相关不良事件更少。目前，抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂的膀胱内给药研究正在进行中。关于膀胱内TAR-200的疗效，SunRISe-3研究中TAR-200与卡介苗在高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的直接比较结果值得关注，这将为其在非肌层浸润性膀胱癌管理中的作用提供关键证据。未来应在更广泛的人群中开展大规模临床研究，探索膀胱内给药与静脉给药的各种组合，以期在最大化疗效的同时最小化系统毒性。对于上尿路尿路上皮癌患者，根治性肾输尿管切除术前肾功能不全与不良预后相关，且手术本身可能损害肾功能并影响结局。保留功能性肾单位已成为优化长期预后的研究重点，而精确的患者选择是保肾治疗的前提。未来新型药物的研究应针对具有保肾治疗绝对或相对适应症的患者，利用影像学和液体活检的进展有效识别可能获益的患者，并尝试与腔内治疗相结合。治疗正从非特异性细胞毒性药物转向分子定制、患者特异且耐受性良好的癌症疗法。基于游离DNA的液体活检越来越多地用于精准肿瘤监测，关于游离DNA以实现最佳肿瘤诊断性能的研究也在持续进行。在创新的疾病管理中，需要进一步的临床研究来探索多种途径。关于液体活检在尿路上皮癌临床管理中的潜力，MODERN研究等正在进行中的研究提供了范例，该研究探索循环肿瘤DNA指导下的术后辅助免疫治疗，旨在确定在循环肿瘤DNA阳性患者中，在纳武利尤单抗基础上加用瑞拉利单抗是否能强化免疫治疗并改善生存，以及在循环肿瘤DNA阴性患者中纳武利尤单抗是否能提供生存获益，从而为循环肿瘤DNA的未来应用提供证据。此外，新型药物联合的最佳给药方案仍在研究中。对于晚期尿路上皮癌中抗体药物偶联物联合免疫检查点抑制剂的最佳疗程，EV-302研究给予帕博利珠单抗最多达35个周期并持续使用恩诺单抗维多汀；与此同时，IMPROEV研究正在招募患者，以评估恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗治疗六个周期后序贯帕博利珠单抗维持治疗的策略，评估序贯方案在疗效和安全性方面的差异。此外，创新治疗组合值得推广，例如维迪西妥单抗联合放疗在上尿路尿路上皮癌辅助治疗中显示出潜在的疗效和安全性。一项个体化新抗原疫苗联合阿替利珠单抗的I期研究，经过39个月的随访，在四名接受辅助治疗的患者中观察到三名无复发，在五名有可测量病灶的转移性患者中观察到两名获得客观缓解。参考文献： Liang Y, Zhaxi D, Fu M, Hu J. The 2025 paradigm shift in urothelial carcinoma pharmacotherapy: from chemotherapy to ADCs and ICIs. Front Cell Dev Biol. 2026 Jul 10;14:1904484. doi: 10.3389/fcell.2026.1904484. PMID: 42499711; PMCID: PMC13395938. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

2026-07-28

·肿瘤界

一文收藏 | KRAS G12D突变：从分子机制到临床管线全景

点击蓝字关注我们 KRAS是实体瘤中最常见的致癌驱动基因之一，其中G12D是KRAS突变中占比最高的亚型之一，在胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中高发，且与不良预后密切相关。继KRAS G12C抑制剂实现“不可成药”靶点的历史性突破后，KRAS G12D因缺乏共价结合位点、持续处于活化态等特点，成为下一代KRAS靶向药物的研发核心。近年来，非共价抑制、蛋白降解、泛RAS靶向等技术策略快速迭代，多款KRAS G12D抑制剂进入Ⅲ期临床阶段，展现出可观的抗肿瘤活性。本文系统阐述KRAS G12D的分子机制、药物设计策略及全球临床管线全景，并分析当前面临的耐药与安全性挑战。 1 KRAS G12D分子生物学机制 KRAS作为信号通路的核心分子开关，通过GDP（失活态，OFF）和GTP（活化态，ON）的循环转换调控细胞增殖与存活。KRAS G12D突变具有以下关键机制特征： GTP水解缺陷与构象锁定：G12D突变引入带负电荷的天冬氨酸侧链，占据活性位点，破坏Switch I区与核苷酸传感残基的连接。这不仅严重削弱其内在的GTP酶活性，还阻断GTP酶激活蛋白（GAPs）介导的水解过程，导致KRAS蛋白长时间锁定在GTP结合的活化“ON”状态。下游信号通路偏好性：相比于G12C突变对MAPK/ERK通路的强烈依赖，在部分模型（如PDAC）中，KRAS G12D突变表现出对PI3K/AKT信号通路的明显激活倾向。肿瘤微环境重塑与免疫抑制：G12D突变能够促进KRAS在细胞膜上形成二聚体及高阶寡聚体（纳米簇），放大信号传导。此外，G12D在重塑肿瘤微环境中发挥核心作用，通过诱导癌相关成纤维细胞（CAF）衍生生长因子、趋化因子及重塑细胞外基质，促进髓源性抑制细胞等浸润，形成高度免疫抑制性微环境。 KRAS靶向治疗的作用机制分类及KRAS G12D抑制剂的作用定位 2 KRAS G12D靶向药物的设计策略针对G12D缺乏共价结合位点以及主要处于“ON”态的特点，新一代药物设计演化出以下核心策略：非共价抑制剂（Non-covalent inhibitors）：利用突变的天冬氨酸残基，通过盐桥（Salt bridges）、氢键等分子间相互作用实现高亲和力和选择性。临床前分子MRTX1133是该策略的概念验证代表，其对G12D的亲和力比野生型高1000倍以上（目前因制剂原因已终止临床，但奠定了非共价设计基础）。新型共价抑制剂/三元复合物（Tri-complex inhibitors）：利用分子胶（Molecular glue）机制，如招募细胞内伴侣蛋白（如亲环素A，CypA）与KRAS GTP结合态形成稳定的三元复合物，从而实现对“ON”态KRAS的靶向阻断。靶向蛋白降解技术（PROTACs）：通过双功能分子，一端结合KRAS G12D蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统直接降解清除目标突变蛋白。泛RAS/泛KRAS抑制剂（Pan-RAS/KRAS inhibitors）：不局限于单一突变位点，通过广泛结合多突变亚型的共同结构特征或活性状态来抑制信号传导。 3 KRAS G12D临床开发管线已进入Ⅲ期临床研究阶段药物该梯队药物研发进度最为领先，主要针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）及非小细胞肺癌（NSCLC）等难治性实体瘤开展大型对照研究。 HRS-4642（江苏恒瑞医药）类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。临床信息：Ⅲ期研究（NCT07232875）探索其联合AG方案一线治疗KRAS G12D突变晚期或转移性胰腺癌。此外，还在开展联合尼妥珠单抗及化疗治疗胰腺癌的Ⅱ期研究（NCT07240766、NCT06770452），以及联合阿得贝利单抗治疗胆道肿瘤（NCT06620848）、治疗胰腺癌（NCT07131514、NCT06427239）的Ⅱ期研究。此外还在探索联合SHR-A2102治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究（NCT06955390）。 GFH375/VS-7375（劲方医药/Verastem）类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。临床信息：Ⅲ期研究对比GFH375与化疗在KRAS G12D突变转移性胰腺癌中的疗效（NCT07262567、CTR20254503）；另一项Ⅲ期研究对比其与多西他赛在NSCLC中的疗效（NCT07668752、CTR20262060）。一项Ⅰb/Ⅱ期研究还探索了GFH375单药或联合西妥昔单抗在结直肠癌（CRC）中的应用（NCT07259590）。此外，还在开展探索其一线治疗NSCLC（NCT07554859、CTR20261083）的研究等。 INCB161734（Incyte Corporation）类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。临床信息：Ⅲ期研究（NCT07522073）探索其联合化疗在初治KRAS G12D突变转移性PDAC中的疗效。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT06179160）评估其单药或联合PD-1、西妥昔单抗、FOLFIRINOX等方案在晚期实体瘤中的安全性与初步疗效。 Setidegrasib/ASP3082（Astellas Pharma/安斯泰来）类型：KRAS G12D特异性蛋白降解剂（PROTAC）。临床信息：Ⅲ期研究包括治疗NSCLC（NCT07566052，对比多西他赛）和治疗胰腺癌（NCT07409272，联合mFOLFIRINOX或NALIRIFOX化疗）。 Zoldonrasib/RMC-9805（Revolution Medicines）类型：RAS (ON) 状态选择性共价三元复合物抑制剂。临床信息：Ⅲ期研究（NCT07621718）探索其作为一线疗法联合化疗治疗KRAS G12D突变转移性胰腺腺癌。 DN022150（Jiangxi Kvvit Pharmaceutical/江西科睿药业）类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。临床信息：Ⅲ期研究包括其单药对比化疗，或联合AG化疗方案在KRAS G12D突变晚期/转移性胰腺癌患者中的疗效（NCT07689539、NCT07656376、CTR20262230）。处于早期/中期临床开发阶段的特定突变抑制剂 RNK08954（Ranok Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06667544, NCT07303465），评估其在KRAS G12D突变晚期实体瘤及转移性PDAC患者中的安全性、耐受性及临床活性。 TSN1611（Tyligand Pharmaceuticals）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06385925），评估单药治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤的MTD和RP2D。 QLC1101（齐鲁制药）：处于Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06403735, NCT06949761），评估单药及联合其他疗法（如QL1203、多西他赛等）在实体瘤中的应用。 LY3962673（Eli Lilly/礼来）：处于Ⅰ期临床（NCT06586515），探索单药及联合西妥昔单抗、化疗等在PDAC、NSCLC、CRC中的应用。 INCB186748（Incyte）：处于Ⅰ期临床（NCT06818812），联合西妥昔单抗或化疗治疗晚期实体瘤。 BAY 3771249（Bayer/拜耳）：处于Ⅰ期临床（NCT07535112），评估其单药及联合西妥昔单抗在晚期/转移性结直肠癌中的疗效。 ARV-806（Arvinas）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07023731），用于晚期实体瘤患者。 ABSK141（Abbisko Therapeutics/和誉医药）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07417189），用于晚期实体瘤。 BBO-11818（BridgeBio）：处于Ⅰ期临床（NCT06917079），单药及联合帕博利珠单抗、化疗等治疗NSCLC、PDAC、CRC等。 PT0253（PAQ Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06797336），用于高级别实体瘤。 KQB548（Kumquat Biosciences）：处于Ⅰ期临床（NCT07207707），用于晚期实体恶性肿瘤。 LT-010391（Leadingtac Pharmaceutical）：处于Ⅰ期临床（NCT07624214），用于NSCLC、CRC、PDAC等。 ASP5834（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT07094204），单药或联合帕尼单抗治疗实体瘤。 INV-8989（Shenzhen Ionova Life Sciences）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07610798），用于多种实体瘤。 GDC-7035（Genentech/基因泰克）：处于Ⅰ期临床（NCT06619587），单药及联合用药。 BLU-924/SAR449336（Blueprint Medicines/Sanofi）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07629960），用于晚期实体瘤。 PF-07934040（Pfizer/辉瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT06447662），单药及广泛联合化疗或免疫治疗（如Sasanlimab）。 HRS-6093（江苏恒瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT07134998）。 D3S-003（D3 Bio）：处于Ⅰ期临床（NCT07456046）。 MRTX1133（Mirati Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05737706）。该试验目前状态为“TERMINATED”（终止），由于剂型/配方问题（formulation issues）。 ASP4396（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT06364696）。状态为“TERMINATED”。覆盖G12D突变的泛RAS/KRAS靶向药物泛RAS抑制剂在设计上可覆盖包括G12D在内的多种KRAS突变谱： Daraxonrasib/RMC-6236（Revolution Medicines）：RAS(ON) 多选性抑制剂。处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06162221, NCT06445062），评估其在NSCLC及消化道实体瘤中的作用，包括与RMC-9805及化疗等联合。 JAB-23E73（Jacobio/加科思）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06959615, NCT06973564, NCT07640295），单药及联合化疗用于存在KRAS基因变异的PDAC及其他实体瘤。 QTX3034（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06227377），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 QTX3046（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06428500），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 S241656（Servier）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05786924），针对RAS/MAPK突变阳性肿瘤（涵盖KRAS G12D）。 IMM-1-104/IMM-6-415（Immuneering）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05585320, NCT06208124），用于RAS/RAF突变驱动的实体瘤。免疫疗法：肿瘤疫苗与TCR-T细胞疗法除了小分子靶向药，针对KRAS G12D抗原特征的生物制剂及细胞疗法也是重点开发方向： ELI-002系列 (ELI-002 7P/ELI-002 2P)（Elicio Therapeutics）类型：靶向突变KRAS的多肽肿瘤疫苗。临床信息：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05726864, NCT04853017, NCT07083479），主要用于微小残留病灶（MRD）阶段或突变阳性的PDAC、CRC等患者。 RE002 T cell（河南省肿瘤医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06546150）。 IX001 TCR-T（ImmuXell Biotech/浦东医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06487377），用于KRAS突变引起的晚期胰腺癌和结直肠癌。 NW-301 TCR-T（北京大学）：处于Ⅰ期临床（NCT06956261）。 DCTY1102（Beijing DCTY Biotech/北京鼎成肽源）：处于Ⅰ期临床（NCT07014878）。 NT-112 / AZD0240（AstraZeneca/阿斯利康）：靶向KRAS G12D的工程化自体T细胞疗法，处于Ⅰ期临床（NCT06218914）。 KRAS-EphA-2-CAR-DC（解放军总医院）：CAR-DC疫苗，处于Ⅰ期临床（NCT05631899）。 KRAS TCR-Transduced PBL（美国国家癌症研究所 NCI）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT03745326, NCT06690281），用于胃肠道恶性肿瘤。 TCR-T Cell Therapy（中山大学）：处于早期Ⅰ期临床（NCT07342738）。 4 临床挑战尽管KRAS G12D靶向药物展现出令人鼓舞的临床活性，但其研发与应用仍面临多重挑战：获得性耐药机制复杂：耐药途径包括靶内耐药（如继发KRAS突变、扩增）、旁路信号激活（如MET/HER2/FGFR扩增与激活、NRAS/BRAF突变）、下游代偿（MEK1/2突变或ERK重激活）以及组织学转化（如EMT转化）。 KRAS靶向治疗的耐药机制与适应性信号通路毒性与安全性管理：泛RAS抑制剂（如Daraxonrasib）在抑制突变体的同时由于可能抑制野生型RAS，容易引发皮疹、黏膜炎及腹泻等毒性；而部分G12D抑制剂（如HRS-4642）可能导致高胆固醇、高甘油三酯等血脂异常，此外近期会议也指出G12D抑制剂可能引发血细胞减少（cytopenias），使得与化疗的联合用药复杂化。瘤种异质性：同种突变在不同组织中的功能依赖度差异巨大。例如G12D抑制剂在CRC中的疗效通常较NSCLC和PDAC更差，主要因为CRC中存在较强的EGFR介导的反馈激活网络。未来，亟需深入研究RAS的生物学机制，优化靶向ON态或蛋白降解分子设计以增效减毒，同时通过ctDNA等动态生物标志物监测，指导分子靶向药物与免疫、化疗或RTK/SHP2/SOS1抑制剂的科学联合方案，以期实现更加持久、深度的临床获益。推荐阅读一文收藏 | 2026年已上市KRAS G12C抑制剂全面梳理声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献： 1. 杨柳青, 陈芷祺, 秦叔逵. KRAS G12C抑制剂之后：新一代RAS靶向治疗研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2026, 31(6): 650-657. 2. Kano Y. Precision Targeting of KRAS-Mutant Cancers: Beyond G12C Toward G12D and Pan-RAS Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2026 Jun 26;27(13):5796. doi: 10.3390/ijms27135796. PMID: 42450070. 3. Shi K, Li A. Targeting KRAS G12D: Advances in Inhibitor Design. Thorac Cancer. 2025 Dec;16(24):e70203. doi: 10.1111/1759-7714.70203. PMID: 41423807; PMCID: PMC12719395. 4. The KRAS G12D Inhibitor Pipeline Grows. Cancer Discov. 2026 Jun 16:OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0069. Epub ahead of print. PMID: 42299111. 5. ClinicalTrials.gov_临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日). 6. 药物临床试验登记与信息公示平台_已进入Ⅲ期研究临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日). 编辑：Lagertha 审核：阿希雅

2026-07-22

·肺安指南

全球PD-1/PD-L1抑制剂研发管线报告：超200款新药在路上

PD-1/PD-L1抑制剂，这类免疫检查点抑制剂，已经深刻改变了多种癌症的治疗模式。对于许多患者而言，它们是对抗肿瘤的重要武器。然而，医学的脚步从未停歇。一份最新的全球药物研发管线分析报告显示，目前有超过180家公司正在积极开发200多款新的PD-1/PD-L1抑制剂及相关疗法，预示着肿瘤免疫治疗领域即将迎来新一轮的变革。这份报告梳理了从临床前到已获批的全球研发现状，其中约有15款以上的药物已进入后期开发阶段（通常指III期临床或上市申请阶段），另有超过30款药物处于中期和早期临床开发阶段。这些在研药物不仅旨在提升疗效，还在探索新的给药方式和联合用药策略，以期惠及更多患者。图源：AI生成一、肺癌领域：KRAS抑制剂与PD-1联合疗法获FDA突破性认定非小细胞肺癌（NSCLC）是PD-1/PD-L1抑制剂的核心应用领域之一，而新的联合疗法正在不断突破现有治疗的边界。 2026年5月，默沙东公司宣布，其在研的口服KRAS G12C抑制剂calderasib（MK-1084）与帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）的联合方案，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。该认定主要用于一线治疗携带KRAS G12C突变、且PD-L1表达阳性（肿瘤比例分数TPS≥1%）的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这项认定基于KANDLELIT-001 I期临床试验的积极数据。对于携带特定基因突变的肺癌患者来说，这意味着一种全新的、可能更有效的一线治疗选择正在加速走向临床。图源：AI生成此外，信达生物研发的全球首创PD-1/IL-2α双特异性融合蛋白IBI363（也称TAK-928）同样在肺癌领域展示了潜力。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，IBI363联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的初步临床研究结果积极。该药物目前已进入III期临床试验阶段，旨在为肺癌患者提供新的免疫治疗方案。二、给药方式的革新：从静脉输注到皮下注射与口服传统的PD-1/PD-L1抑制剂大多需要通过静脉输注给药，患者必须定期前往医院，耗时较长。为了提升治疗的便利性，多家公司正在开发更便捷的给药方式。辉瑞公司研发的sasanlimab（PF-06801591）是一款皮下注射的PD-L1抑制剂，目前正处于针对膀胱癌的III期临床试验中。 2025年1月，辉瑞公布了其关键性III期CREST试验的积极顶线结果，显示sasanlimab联合卡介苗（BCG）的疗效达到了主要终点。皮下注射将极大缩短给药时间，让患者的治疗过程更为轻松。图源：AI生成更进一步的探索是口服剂型。Incyte公司的INCB099280是一款在研的口服PD-1抑制剂，目前正在进行针对多种实体瘤的II期临床试验。如果成功，口服药物将是免疫治疗便利性上的一次巨大飞跃，患者有望像服用常规靶向药一样在家接受治疗。三、拓展适应证：覆盖更多难治性肿瘤除了在肺癌、黑色素瘤等“优势”癌种中深耕，新的PD-1/PD-L1抑制剂也在向更多治疗选择有限的癌症类型拓展。报告中提及的在研药物适应证覆盖了胆管癌、肝癌、子宫内膜癌、胶质瘤等多个癌种。例如，苏州泽璟生物制药的ZG005正在进行针对胆管癌和肝癌的II期临床试验。复宏汉霖的PD-L1抗体偶联药物（ADC）HLX43也已于2025年2月完成了II期临床的首例患者给药。值得关注的是，葛兰素史克（GSK）的度伐利尤单抗（dostarlimab，商品名：Jemperli）已经获批用于治疗特定类型的晚期或复发性子宫内膜癌，以及存在错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。这为基于生物标志物（biomarker）而非癌症原发部位的“泛癌种”治疗策略提供了又一成功范例。四、联合疗法是未来趋势单一药物的疗效总有瓶颈，而联合不同作用机制的药物，是当前肿瘤治疗研发的主要方向。PD-1/PD-L1抑制剂正在与化疗、靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体等多种疗法进行组合探索。例如，阿斯利康的Rilvegostomig是一款同时靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，目前已进入针对非小细胞肺癌、肝癌、胆管癌等多种癌症的III期临床试验。其设计初衷就是希望通过同时阻断两个免疫抑制通路，产生比单药更强的抗肿瘤效果。另一项研究则探索了双特异性T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab与PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的潜力。2025年9月发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的数据显示，这一联合方案为这种侵袭性强的肺癌带来了令人鼓舞的生存结果。五、全球研发布局与中国力量在这场全球性的研发浪潮中，多家中国生物医药公司也扮演了重要角色。报告中提及的信达生物、基石药业、君实生物、泽璟制药、复宏汉霖等公司，均有自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂进入临床试验的不同阶段，其中一些药物如信迪利单抗（sintilimab）、特瑞普利单抗（toripalimab）、舒格利单抗（sugemalimab）和赛帕利单抗（serplulimab）等已在国内或海外获批上市。这些药物的研发不仅为中国患者提供了更多可及的治疗选择，也正在通过国际多中心临床试验，逐步登上世界舞台，参与全球竞争与合作。图源：AI生成总而言之，PD-1/PD-L1抑制剂的研发已经进入了一个新的阶段。未来的竞争将不再仅仅是“有没有”的问题，而是围绕着“谁更优效”“谁更便利”“谁的联合方案更佳”展开。随着超过200个在研项目的推进，可以预见，未来几年内，肿瘤患者将迎来更多、也更个体化的免疫治疗新选择。参考来源： [1] PD-1 and PD-L1 Inhibitors Clinical Trial Pipeline Analysis Demonstrates 180+ Key Companies on the Horizon Expected to Transform the Oncology Space: DelveInsight. GlobeNewswire. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/21/3330815/0/en/PD-1-and-PD-L1-Inhibitors-Clinical-Trial-Pipeline-Analysis-Demonstrates-180-Key-Companies-on-the-Horizon-Expected-to-Transform-the-Oncology-Space-DelveInsight.html 如果您或您身边有亲友正遭遇癌症治疗困境，希望到美国、英国和日本等国家的知名医院寻求更好的治疗，或者想要得到国外知名癌症专家的远程指导，请扫描下方二维码联系我们，盛诺一家可以为您提供专业的就医指导和全球医疗资源快速对接服务。 🩺 远程会诊连线海外权威专家 | ✈️ 出国就医全程一站式服务 | 🔬 临床试验对接全球前沿机会扫码添加顾问，聊聊您肺安指南 · 盛诺一家出品关于我们：肺安指南隶属于海外医疗机构盛诺一家，为您提供国内绿通、远程会诊、基因检测、临床试验等服务。如果您目前遭遇治疗困境，想寻求国际前沿的治疗方法，请联系我们。我们可以为您提供专业的就医指导和全球医疗资源快速对接服务。我们每年服务上千位癌症等重病患者，其中很多患者因此重获新生。

100 项与萨善利单抗相关的药物交易

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D12839	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非肌层浸润性膀胱肿瘤	申请上市	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	-
晚期肾细胞癌	临床2期	美国	NiKang Therapeutics, Inc.	2023-07-28
转移性肾细胞癌	临床2期	美国	NiKang Therapeutics, Inc.	2023-07-28
肌层浸润性膀胱癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-02-15
膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-02-15
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-11-10
晚期非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2020-11-10
晚期非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Pfizer Inc.	2020-11-10
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Pfizer Inc.	2020-11-10
非小细胞肺癌	临床2期	中国	Pfizer Inc.	2020-03-18

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04165317 (CREST, CTgov)	临床3期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	1,068	BCG+PF-06801591 (Cohort A, Arm A: PF-06801591+BCG (IND+MNT))	獵積艱鑰憲積糧醖獵獵(鹽憲遞艱膚壓醖願蓋鑰) = 餘壓鬱製獵積鬱願願製鏇窪範獵醖獵築積簾壓 (憲鑰夢選繭艱窪網獵簾, 蓋艱顧顧鬱醖壓範壓鹽 ~ 觸糧積壓範遞鹽選鹹遞) 更多	-	2026-01-22
				BCG (Cohort A, Arm C: BCG (IND+MNT))	獵積艱鑰憲積糧醖獵獵(鹽憲遞艱膚壓醖願蓋鑰) = 築鬱願鹹積構衊鹽膚獵鏇窪範獵醖獵築積簾壓 (憲鑰夢選繭艱窪網獵簾, 鏇簾鹽鹹遞觸夢鏇範積 ~ 鬱選夢廠襯鏇憲淵獵鏇) 更多
NCT04165317 (CREST, Pubmed \| Nat Med) 人工标引	临床3期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	-	Sasanlimab plus BCG-I+M	積鏇醖齋獵餘鏇膚窪顧(衊築遞膚製淵壓鑰觸獵) = 衊鹹齋製鹽鏇艱艱願窪願膚壓構積遞構蓋廠遞 (繭網鏇網選獵築築鹹遞 ) 更多	积极	2025-05-31
				BCG-I+M	積鏇醖齋獵餘鏇膚窪顧(衊築遞膚製淵壓鑰觸獵) = 鹹製獵選鑰鹹餘積鑰壓願膚壓構積遞構蓋廠遞 (繭網鏇網選獵築築鹹遞 ) 更多
APRO07-2022 (ASCO2025)	临床2期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	41	Sasanlimab plus Sacituzumab Govitecan	襯繭壓構鑰觸製廠鹽觸(範積選艱壓範糧簾獵網) = 製範製醖獵糧選膚襯構衊鑰遞遞糧簾鬱鏇夢鹽 (鑰觸糧膚選壓醖網窪繭 )	积极	2025-05-30
				Pembrolizumab	襯繭壓構鑰觸製廠鹽觸(範積選艱壓範糧簾獵網) = 範範繭膚齋壓醖製鏇簾衊鑰遞遞糧簾鬱鏇夢鹽 (鑰觸糧膚選壓醖網窪繭 )
NCT04165317 (CREST, AUA 12025 \| AUA 22025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	1,055	Sasanlimab + BCG (I+M)	獵選網鬱衊鏇膚鹽範鹽(遞蓋壓鹽簾網觸鹹選淵) = 鏇獵網夢網蓋醖鑰遞鏇窪壓鑰遞夢鑰齋壓廠獵 (構餘鹹鑰製淵窪廠衊淵, 82.8 ~ 90.2) 更多	积极	2025-05-01
				Sasanlimab + BCG (I)	獵選網鬱衊鏇膚鹽範鹽(遞蓋壓鹽簾網觸鹹選淵) = 構繭繭鏇餘窪簾廠製齋窪壓鑰遞夢鑰齋壓廠獵 (構餘鹹鑰製淵窪廠衊淵, 76.5 ~ 85.0) 更多
NCT04165317 (CREST, NEWS 1 \| NEWS 2) 人工标引	临床3期	非肌层浸润性膀胱肿瘤	-	sasanlimab + standard-of-care Bacillus Calmette-Guérin	製鑰夢願衊壓餘積鹽觸(壓觸醖襯襯鬱衊廠艱繭) = 鑰鹹製餘鹹壓積築襯獵醖醖簾簾憲鑰網鹹蓋遞 (範膚製餘網繭夢蓋選襯 ) 达到更多	积极	2025-01-10
				standard-of-care Bacillus Calmette-Guérin	製鑰夢願衊壓餘積鹽觸(壓觸醖襯襯鬱衊廠艱繭) = 積淵襯簾獵廠醖醖夢廠醖醖簾簾憲鑰網鹹蓋遞 (範膚製餘網繭夢蓋選襯 ) 达到更多
NCT04181788 (2019-003818-14, Pubmed \| Ther Adv Med Oncol)	临床2期	肺癌 PD-L1 positive	155	Sasanlimab 300 mg-Q4W	範襯顧構鹹壓鹽夢鬱選(鏇糧襯鑰遞積鏇壓膚構) = 積廠淵選鹽鹽蓋衊壓艱襯鹽繭壓齋觸艱蓋繭艱 (鬱糧艱製淵廠齋淵醖蓋, 14.2 ~ 42.9)	积极	2024-01-01
				Sasanlimab 600 mg-Q6W	範襯顧構鹹壓鹽夢鬱選(鏇糧襯鑰遞積鏇壓膚構) = 夢範簾積廠鬱鑰蓋顧醖襯鹽繭壓齋觸艱蓋繭艱 (鬱糧艱製淵廠齋淵醖蓋, 8.0 ~ 24.7)
NCT04585815 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌	34	Encorafenib+Binimetinib+Sasanlimab (Phase 1b of SSA: Sasanlimab (300mg) + Encorafenib (300mg) + Binimetinib (45mg))	衊獵鏇糧艱獵鹽鬱遞壓 = 壓鹹鏇築繭範淵繭範衊鹹鬱鏇夢簾繭壓鏇餘廠 (繭糧鑰鹹鏇鑰糧齋築壓, 糧糧獵淵淵醖遞範夢構 ~ 製窪繭繭齋膚築艱鬱鏇) 更多	-	2023-06-22
				Encorafenib+Binimetinib+Sasanlimab (Phase 1b of SSA: Sasanlimab (300mg) + Encorafenib (450mg) + Binimetinib (45mg))	衊獵鏇糧艱獵鹽鬱遞壓 = 積窪構鹹襯夢觸觸壓淵鹹鬱鏇夢簾繭壓鏇餘廠 (繭糧鑰鹹鏇鑰糧齋築壓, 廠鬱糧壓構餘網繭襯鹽 ~ 廠遞淵觸衊鏇蓋衊獵製) 更多
NCT04181788 (2019-003818-14, CTgov)	临床1/2期	非小细胞肺癌	155	PF-06801591 (Phase 1b Escalation 300 mg SC Q4W)	醖鹹獵齋醖網餘鏇遞獵 = 壓淵製餘糧範鏇艱構遞衊窪觸艱糧餘選遞鬱築 (製淵壓範鏇築範蓋構選, 獵壓顧獵鑰醖夢選壓鏇 ~ 憲簾選獵壓觸窪鬱選壓) 更多	-	2023-05-08
				PF-06801591 (Phase 1b Expansion 300 mg SC Q4W)	醖鹹獵齋醖網餘鏇遞獵 = 鹽憲醖齋觸淵鏇窪網衊衊窪觸艱糧餘選遞鬱築 (製淵壓範鏇築範蓋構選, 鏇顧積願廠範窪繭蓋鹹 ~ 鏇膚艱鬱積願鑰網壓艱) 更多
NCT02573259 (ESMO2020)	临床1期	转移性非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	106	SC PF-06801591 300mg q4w	製壓襯鬱鏇壓糧糧齋遞(夢襯膚鏇襯醖遞鑰構觸) = 製簾襯獵鹹構糧鏇廠構艱壓築糧餘鏇積鏇蓋糧 (顧鬱蓋餘顧範壓蓋構觸 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT02573259 (AACR2020)	临床1期	转移性非小细胞肺癌 \| 尿路上皮癌	106	PF-06801591 300 mg	淵蓋壓餘觸獵餘窪窪淵(遞壓膚構鏇鹽製蓋鏇顧) = 製蓋壓簾願範範選齋築艱網構願鏇製糧獵築鏇 (遞選鬱簾觸構衊膚製廠 )	积极	2020-08-15