Sasanlimab

AstraZeneca's Imfinzi (durvalumab) has earned a green light from EU regulators as the first perioperative immunotherapy for muscle-invasive bladder cancer (MIBC), expanding the PD-L1 inhibitor's reach in a setting where nearly half of patients experience disease recurrence despite current standard treatments.Specifically, the drug is approved for adults with resectable MIBC in combination with gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant treatment, followed by Imfinzi monotherapy after radical cystectomy.The decision comes on the heels of US approval earlier this year for a similar indication and is backed by results from the Phase III NIAGARA trial, where the Imfinzi regimen cut the risk of cancer progression, recurrence, surgical delays or death by 32% versus neoadjuvant chemotherapy with radical cystectomy alone. It also reduced the risk of death by 25%, with an estimated 82.2% of patients alive at two years versus 75.2% for controls.Friday's approval marks Imfinzi's first bladder cancer indication in Europe, and its second in perioperative cancer care. In April, EU regulators approved it for non–small-cell lung cancer where it's administered in combination with chemotherapy before surgery and as adjuvant monotherapy afterward.That was followed by a pair of clinical successes. AstraZeneca said in May that Imfinzi combined with Bacillus Calmette-Guérin therapy had met the primary endpoint of disease-free survival in the Phase III POTOMAC trial for high-risk non-MIBC (see – KOL Views Q&A: Battle lines drawn for AstraZeneca's Imfinzi, Pfizer's sasanlimab in NMIBC).Imfinzi also produced positive results in the Phase III MATTERHORN study, where it was evaluated in the perioperative setting for patients with early-stage gastric and gastroesophageal junction cancers (see – ViewPoints: AstraZeneca sees blockbuster potential in MATTERHORN). Those results were presented at last month's American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.

引言我们的大脑，是宇宙间已知的最复杂的结构之一。亿万个神经元 (neuron) 通过精准的放电与连接，编织出我们的思想、情感和记忆。然而，在这片智慧的沃土上，有时也会滋生出最致命的“杂草”——脑肿瘤。其中，一种名为弥漫性中线胶质瘤 (Diffuse Midline Glioma, DMG) 的肿瘤，尤其凶险，是儿童中最致命的脑癌之一。长久以来，我们认为肿瘤的生长主要由其自身的基因突变决定。但近年来，一个颠覆性的领域——癌症神经科学 (Cancer Neuroscience)，正在兴起。研究人员发现，大脑的神经活动，这个维持我们生命与思维的根本过程，竟然会成为某些脑肿瘤生长的“帮凶”。此前的研究已经证实，大脑中最主要的“兴奋性”信使——谷氨酸 (glutamate)，能够促进胶质瘤的生长。但这是否就是故事的全貌？大脑中还有许多其他类型的神经元，它们扮演着“调控者”的角色，影响着整个神经网络的节律和状态。这些神经元是否也参与了这场与肿瘤的“共谋”？6月19日发表在《Cell》上的重磅研究“Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling”，为我们揭开了这幕大戏的另一角。这项研究精准地锁定了一类特殊的神经元——胆碱能神经元 (cholinergic neuron)，并发现它们与DMG之间存在着一种令人不安的、相互促进的“邪恶共生”关系。追踪“幕后黑手”：大脑深处的“精准投毒”线路要理解这场“共谋”，我们首先要认识今天的主角之一：胆碱能神经元。这类神经元以释放一种名为乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) 的神经递质而闻名。乙酰胆碱在大脑中扮演着“超级调音师”的角色，它不直接传递“是”或“否”的简单信息，而是调节着整个脑区的兴奋性、注意力和学习记忆状态。研究人员将目光投向了位于大脑中脑 (midbrain) 的两个胆碱能神经元“指挥部”：脚桥脑核 (pedunculopontine nucleus, PPN) 和背外侧被盖核 (laterodorsal tegmentum nucleus, LDT)。这两个核团就像两个信号发射塔，它们的神经纤维（轴突）会延伸到大脑的其他区域，形成精准的“通讯网络”。巧妙的是，它们的投射目标恰好是DMG最常发生的两个部位：PPN主要投射到脑桥 (pons)，而LDT则主要投射到丘脑 (thalamus)。这个解剖学上的对应关系，让研究人员产生了一个大胆的猜想：这种促进生长的效应会不会是“线路依赖”的？也就是说，是不是只有特定线路的神经活动，才能促进特定位置的肿瘤生长？为了验证这一点，研究人员首先在健康的小鼠身上进行了一项实验。他们利用光遗传学 (optogenetics)技术——一种可以用光来精确控制特定神经元开关的“遥控器”——来观察胆碱能神经元活动对正常脑细胞的影响。他们关注的是少突胶质前体细胞 (oligodendrocyte precursor cells, OPCs)，这些细胞是DMG的起源细胞，也是大脑中负责生产髓鞘 (myelin，神经纤维的绝缘层) 的“后备军”。实验结果清晰地展示了这种线路的特异性：当研究人员用蓝光激活LDT中的胆碱能神经元时，丘脑区域的OPC增殖率出现了显著提升，从约5%的基础水平跃升至接近15%，增殖细胞数量几乎翻了三倍。然而，脑桥区域的OPC却“无动于衷”。反过来，当他们激活PPN中的胆碱能神经元时，奇迹发生在脑桥——这里的OPC增殖率从约5%飙升至超过12%。而这一次，丘脑区域的OPC则显得“事不关己”。这个发现本身就极具价值。它揭示了大脑中正常的细胞增殖和修复过程，是如何受到胆碱能神经系统精准调控的。但更深远的意义在于，它为我们理解DMG的生长机制，提供了一张关键的“线路图”。故技重施：癌细胞如何“偷师”并利用神经信号？既然胆碱能神经元的活动能精准地“遥控”正常OPC的增殖，那么对于它们邪恶的“孪生兄弟”——DMG细胞，是否也同样有效呢？研究人员将DMG肿瘤细胞植入小鼠的丘脑或脑桥，模拟了人类DMG的发生部位。然后，他们再次拿起了光遗传学的“遥控器”。实验结果与之前的发现如出一辙，甚至更为震撼。在植入了丘脑胶质瘤的小鼠中，激活LDT的胆碱能神经元，直接导致了肿瘤细胞增殖率的急剧上升。增殖细胞（通过EdU标记）的比例从约15%的基线水平，一跃超过了35%，增殖速度翻了一倍以上。而激活PPN的神经元，对丘脑里的肿瘤则几乎没有影响。在植入了脑桥胶质瘤的小鼠中，情况正好相反。激活PPN的神经元成为了肿瘤生长的“超级油门”，而激活LDT的神经元则无法驱动脑桥肿瘤的生长。为了实时捕捉癌细胞“听到”神经信号的瞬间，研究人员还进行了一项更为直观的实验。他们让DMG细胞表达一种钙离子探针 (GCaMP)，当细胞被激活时，内部的钙离子浓度会升高，探针就会发出荧光。通过纤维光度记录 (fiber photometry) 技术，他们可以实时监测肿瘤内部的荧光变化。结果令人惊叹：当研究人员用光打开LDT神经元的“开关”时，远在丘脑的DMG肿瘤细胞内部，荧光信号瞬间飙升。这就像我们亲眼看到，癌细胞在“听到”胆碱能神经元发出的“指令”后，立刻做出了响应。这证明，DMG细胞已经成功地将自己整合进了大脑的神经环路中，并且正在积极地“窃听”和利用这些促进生长的信号。解码“犯罪工具”：乙酰胆碱与M1/M3受体的“致命接头”我们已经知道了“谁”在发号施令（胆碱能神经元）以及“谁”在接收指令（DMG细胞），但这个指令本身是什么？它是如何传递的？神经元与靶细胞的通讯方式主要有两种：一种是通过释放神经营养因子 (neurotrophic factor)，如著名的脑源性神经营养因子 (BDNF)，进行旁分泌 (paracrine) 通讯；另一种则是通过释放经典的神经递质 (neurotransmitter)，如乙酰胆碱，进行类似突触的通讯。研究人员通过一系列体外实验，试图分离出关键的信号分子。他们发现，虽然BDNF确实在其中扮演了一定的角色，但它并非故事的全部。真正的主角，正是胆碱能神经元的“招牌产品”——乙酰胆碱 (ACh)。在培养皿中，当研究人员直接向DMG细胞中加入乙酰胆碱时，这些癌细胞的增殖和迁移能力都显著增强。例如，在5微摩尔 (µM) 浓度的乙酰胆碱作用下，DMG细胞的增殖率几乎翻倍。这说明乙酰胆碱本身就足以直接驱动肿瘤的恶性行为。那么，DMG细胞又是如何“接收”乙酰胆碱信号的呢？这需要通过细胞表面的受体 (receptor) 来完成，就像一把钥匙匹配一把特定的锁。乙酰胆碱的受体主要分为两大类：毒蕈碱型 (muscarinic) 和烟碱型 (nicotinic)。为了找出关键的“锁”，研究人员利用单细胞RNA测序 (scRNA-seq)技术，分析了大量DMG病人的肿瘤样本。他们发现，在DMG细胞中，毒蕈碱型受体家族的两个成员——M1受体 (CHRM1) 和M3受体 (CHRM3)——的基因表达水平异常之高，尤其是在那些保持着OPC特征的、最具增殖活性的癌细胞亚群中。这会是那把关键的“锁”吗？研究人员设计了决定性的“锁死”实验：首先是药物阻断，在进行光遗传学刺激的同时，他们通过微型导管向丘脑肿瘤内精准输送了M1和M3受体的特异性抑制剂。结果是决定性的：当M1和M3受体被同时“锁死”后，即使LDT神经元被光激活得再剧烈，丘脑肿瘤的增殖也完全停滞了，增殖率从超过30%的高点瞬间跌回了15%左右的基线水平。其次是基因敲除，为了排除药物可能带来的脱靶效应，研究人员更进一步，利用CRISPR基因编辑技术，直接敲除了DMG细胞中的M1和M3受体基因。这些被“缴械”的癌细胞，在植入小鼠脑桥后，对PPN神经元的激活信号完全“免疫”。这一系列的证据形成了一条完整的逻辑链：中脑的胆碱能神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱与DMG细胞表面的M1和M3受体结合，激活了细胞内部的增殖和迁移程序，最终导致了肿瘤的失控性生长。整个过程如同一套设计精密的“犯罪工具”，而M1和M3受体，就是那个最关键的“致命接头”。惊天逆转：当癌细胞开始“操纵”神经元如果故事到此为止，那只是一个神经元“助纣为虐”的单向故事。然而，这项研究最令人不寒而栗的发现是，这种关系是双向的——肿瘤细胞，反过来也能“操纵”神经元！研究人员提出了一个问题：DMG肿瘤的存在，是否会影响与其相连的胆碱能神经元的活动状态？他们通过比较荷瘤小鼠和健康小鼠的脑组织，寻找答案。利用cFos（一种神经元活动后的即时早期基因）作为“活动指示器”，他们发现与对照组相比，无论是脑桥荷瘤还是丘脑荷瘤的小鼠，其中脑LDT和PPN核团里的胆碱能神经元，其cFos阳性率都显著升高，几乎是对照组的两倍。这表明这些神经元变得异常活跃。为了获得更直接的电生理学证据，研究人员在离体脑片上记录了LDT胆碱能神经元的电活动。结果证实了他们的观察：来自荷瘤小鼠的胆碱能神经元，其自发性兴奋性突触后电流 (sEPSC) 的频率显著高于对照组。这意味着它们接收到了更多的兴奋性输入，时刻处于一种“一触即发”的亢奋状态。这种亢奋状态的直接后果是什么？自然是释放更多的乙酰胆碱。研究人员利用一种名为GRAB-ACh的新型荧光探针，实时监测了肿瘤微环境中乙酰胆碱的浓度。结果显示：随着肿瘤的生长，肿瘤周围乙酰胆碱的释放水平在持续攀升。在肿瘤植入后的一周、三周、四周，研究人员观察到乙酰胆碱的释放信号越来越强。到第四周时，荷瘤小鼠的乙酰胆碱释放水平已显著高于对照组。至此，一个完整的“邪恶闭环”被揭示出来：DMG肿瘤的存在，使中脑的胆碱能神经元变得过度兴奋 ➔ 过度兴奋的神经元释放更多的乙酰胆碱 ➔ 更多的乙酰胆碱通过M1/M3受体，反过来驱动DMG肿瘤更快速地生长和扩散 ➔ 更大、更具侵袭性的肿瘤，进一步加剧神经元的兴奋......这是一种可怕的、自我强化的正反馈循环。它解释了为何DMG如此难以控制，因为肿瘤不仅是“寄生”在大脑中，更是主动地“劫持”了大脑的神经环路，将其改造成了促进自身生长的“温床”。斩断魔爪：我们能否打破神经元与肿瘤的“邪恶共生”？这项基础研究的最终目的，是为临床治疗找到新的突破口。这项研究的发现，无疑为DMG的治疗带来了新的曙光。过去，我们更多地关注肿瘤细胞本身的基因突变，试图用化疗或靶向药“杀死”它们。但这项研究告诉我们，我们或许可以换一个思路——不直接攻击肿瘤，而是斩断它与神经元之间的“通讯线路”。最直接的靶点，就是那对关键的“接头”——M1和M3毒蕈碱型受体。由于这两种受体在正常大脑组织中的表达相对有限，而在DMG细胞中却异常富集，这使得它们成为了极具吸引力的治疗靶点。开发能够特异性阻断M1/M3受体的药物，有望在不严重影响正常大脑功能的情况下，有效抑制DMG的生长。这种策略被称为“神经活动依赖性疗法”，它代表了癌症治疗的一个全新方向。更重要的是，这项研究也让我们对“癌症”有了更深层次的理解。肿瘤并非一个孤立的、只在局部作乱的“坏组织”，而是一个能够与宿主系统（如此复杂的大脑）进行复杂、双向互动的“智能”对手。它学习、适应并利用宿主的生理机制，为自己服务。当然，研究人员也坦诚，这只是揭开了冰山一角。例如，大脑中还有其他胆碱能核团（如基底前脑）是否也参与其中？神经元与DMG细胞之间是否存在真正的、物理连接的“突触”结构？这些问题仍有待未来的研究去回答。尽管如此，这项发表于《细胞》的杰出工作，无疑是癌症神经科学领域的一座里程碑。它不仅为我们描绘了一幅胆碱能神经元与DMG“共舞”的惊人画卷，更重要的是，它为那些身处绝境的DMG患儿和家庭，指明了一条充满希望的新路。打破神经元与肿瘤的“邪恶共生”，或许就是我们战胜这种致命疾病的关键一步。未来的某一天，我们或许能通过“让大脑冷静下来”的方式，来“饿死”这些最狡猾的肿瘤。参考文献https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00618-X声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Methods | 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