Sasanlimab

膀胱癌（Bladder Cancer）作为全球泌尿系统最常见且最具异质性的恶性肿瘤之一，其临床管理与药物开发在过去数十年中曾长期处于停滞状态。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）的突破性进展，膀胱癌的治疗范式在近年来经历了前所未有的重塑。基于疾病的浸润深度和转移状态，膀胱癌主要被划分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）以及转移性尿路上皮癌（mUC）。针对这三个截然不同的疾病阶段，临床未满足需求与药物开发的核心策略呈现出高度的特异性 。 流行病学与真实世界生存数据揭示了膀胱癌进展的残酷性。虽然0-III期（主要涵盖NMIBC和局限性MIBC）患者的五年生存率可达64%至70%，但一旦疾病进展为IV期（转移性），其五年生存率则骤降至7%至17% 。在早期阶段（NMIBC），大约占所有新发病例的75%，标准治疗（SOC）高度依赖于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）以及随后的卡介苗（BCG）膀胱腔内灌注 。然而，全球供应链持续面临的BCG短缺危机，严重限制了中高危患者的治疗可及性，迫使临床指南建议降低剂量或优先保障极高危患者 。此外，对于接受BCG治疗后复发或无应答（BCG-unresponsive）的患者，根治性膀胱全切术（Radical Cystectomy, RC）长期以来是唯一的标准推荐。鉴于该手术具有极高的围手术期并发症发生率，并会永久性地改变患者的排尿方式、显著降低生活质量，开发能够实现“保留膀胱（Bladder-sparing）”的新型非手术干预手段，成为了NMIBC领域最为迫切的临床需求 。 当肿瘤侵入膀胱肌层（MIBC阶段），疾病的生物学行为发生质变，微转移风险急剧攀升。此时，含顺铂的新辅助化疗（NAC）联合根治性膀胱切除术是传统的基石疗法。然而，临床实践中面临的巨大挑战在于，约有半数以上的MIBC患者因高龄、肾功能受损、听力障碍或心力衰竭等合并症，被定义为“不适合顺铂（Cisplatin-ineligible）” 。这些患者无法接受有效的术前全身化疗，通常只能直接进行手术，导致术后复发率极高。即便是适合顺铂的患者，在接受标准治疗后，仍有超过一半会在五年内面临疾病复发和远处转移 。因此，在围手术期引入低毒高效的新型系统性治疗，特别是针对顺铂不耐受人群的靶向干预，构成了MIBC药物开发的核心驱动力。 进入2024至2026年周期，转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗格局经历了堪称“地震级”的重塑。以Enfortumab vedotin（靶向Nectin-4的ADC）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）为代表的创新组合，在一线治疗中取得了突破性的生存期延长，彻底颠覆了含铂化疗的主导地位 。然而，一线治疗标杆的大幅提高也引发了连锁反应，导致二线及后线（复发/难治性）患者的治疗选择变得极为有限。面对早期耐药机制的复杂化和ADC药物的累积毒性，临床急需在“后ADC/后PD-1”时代寻找具有全新作用机制的挽救性疗法 。 为全面勾勒当前膀胱癌的药物竞争生态，下表总结了截至2026年第一季度在全球主要监管机构（美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA）获批的膀胱癌关键品牌药物及其靶向机制与适应症分布： 药物 作用机制 (MOA) 主要批准的治疗线/适应症 (US/EU/JP) Adstiladrin  rAd-IFN/Syn3  腺病毒载体 NMIBC:   BCG无应答、高危 Anktiva IL-15超激动剂 NMIBC:   BCG无应答、伴有原位癌 (CIS) Balversa  FGFR1-4  激酶抑制剂 mUC:  既往含铂化疗和PD-(L)1后进展 Bavencio  抗PD-L1单抗 mUC:  一线含铂化疗后的维持治疗 Inlexzo 膀胱内吉西他滨缓释系统 NMIBC:   BCG无应答的高危NMIBC (CIS伴/不伴乳头状瘤) Imfinzi  抗PD-L1单抗 MIBC:  围手术期联合吉西他滨/顺铂 (NIAGARA方案) Keytruda  抗PD-1单抗 NMIBC:   BCG无应答; mUC: 联合EV用于一线; 单药用于不适合含铂患者 Opdivo  抗PD-1单抗 MIBC:  高危术后辅助治疗; mUC: 含铂化疗后二线 Padcev  Nectin-4  靶向ADC mUC:  联合Pembro用于一线; 单药用于既往治疗后 Zusduri 丝裂霉素逆热敏水凝胶 NMIBC:  低级别、中危 (已撤市)Trodelvy  TROP-2  靶向ADC (曾获加速批准用于mUC后线，因确证试验失败于2024年底撤回) 非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC)：保留膀胱策略与局部给药系统的崛起 非肌层浸润性膀胱癌的治疗传统上依赖于局部手术切除和卡介苗（BCG）灌注。然而，当肿瘤对BCG产生抗性时，疾病进展为肌层浸润性甚至转移性癌的风险极高。过去，除根治性膀胱切除术外，临床上几乎没有其他标准治疗。自2020年帕博利珠单抗（KEYNOTE-057试验）获批用于BCG无应答的CIS患者以来，系统性免疫疗法打开了这一领域的大门，其展示了41%的完全缓解率（CR）和16.2个月的中位缓解持续时间（mDOR） 。然而，系统性免疫抑制剂带来的全身毒性（包括内分泌病变和免疫性肠炎等）促使药物开发人员将目光转向更高效的局部生物制剂和器械介导的腔内递送系统。BCG无应答高危NMIBC：多机制交锋的红海市场 在BCG无应答的高危人群中，当前的药物开发呈现出细胞因子、局部化疗缓释装置与溶瘤病毒三足鼎立的竞争格局。 Nogapendekin alfa inbakicept (Anktiva, NAI)是一款极具代表性的IL-15超激动剂。它由IL-15N72D突变体与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合而成，这一结构创新不仅显著延长了药物的半衰期，还使其能够特异性且强效地激活自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞，从而在膀胱局部引发强大的抗肿瘤免疫反应 。在支持其获批的QUILT-3.032（NCT03022825）II/III期临床试验中，NAI联合BCG在伴有CIS的BCG无应答患者（Cohort A）中实现了高达71%的CR率，中位DOR长达26.6个月，且在24个月和36个月时的疾病无复发（DFS）率分别维持在52%和38%的优异水平 。基于这一数据，FDA于2024年4月正式批准了该方案用于CIS人群 。 然而，其在仅有乳头状瘤（Papillary-only）患者（Cohort B）中的审批路径却一波三折。尽管Cohort B同样展现了极具临床意义的疗效（12个月DFS率58.2%，36个月DFS率38.2%，且36个月疾病特异性生存率高达96.0%），FDA在2025年5月出于对单臂试验设计的顾虑，发出了拒绝受理信（RTF），要求进行随机对照试验 。经过开发商ImmunityBio与FDA的深度Type B会议沟通，监管机构最终认可了该药物长期随访数据的坚实度，同意取消新临床试验的要求。ImmunityBio随之在2026年第一季度重新提交了补充生物制品许可申请（sBLA），FDA已正式确认受理，这为NAI在乳头状瘤市场的扩展奠定了基础 。在国际市场上，NAI同样高歌猛进，于2025年7月获得英国MHRA批准，并在2025年12月获得了欧洲EMA CHMP的积极意见 。 TAR-200 (Inlexzo)则代表了基于物理器械创新的局部递送策略。TAR-200是一种硅胶基质的膀胱内释药系统，能够被微创置入膀胱内，并在数周内持续稳定地释放吉西他滨，从而克服了传统膀胱灌注化疗由于尿液排空导致的药物接触时间过短的致命缺陷 。强生公司主导的SunRISe-1试验（NCT04640623）评估了TAR-200在不适合或拒绝根治性膀胱切除的BCG无应答高危患者中的疗效。令人瞩目的是，TAR-200单药队列（Cohort 2）在CIS患者中实现了82.4%的CR率，中位DOR达到25.8个月，且12个月的总生存期（OS）高达95% 。 基于这些前所未有的高缓解率数据，FDA于2025年9月正式批准了TAR-200的上市申请，日本PMDA也于同年8月授予其孤儿药资格并于9月受理了新药申请 。值得深入剖析的是，SunRISe-1试验最初设计了一个包含静脉输注抗PD-1单抗Cetrelimab与TAR-200联合用药的队列（Cohort 1），但临床结果显示，联合治疗组的CR率仅为46.4%，不仅远低于TAR-200单药，而且导致了高达25%的毒性停药率 。这一发现深刻地揭示了在NMIBC这一局部疾病中，盲目叠加系统性免疫疗法可能会破坏局部组织的免疫微环境平衡，或者至少其带来的额外毒性并不具备收益-风险优势，从而促使强生果断中止了该联合方案的开发 。 在溶瘤病毒领域，Cretostimogene grenadenorepvec展现出了作为下一代膀胱保留骨干疗法的巨大潜力。该药物是一种复制型溶瘤腺病毒，特异性靶向视网膜母细胞瘤（Rb）通路缺陷的肿瘤细胞，并在病毒基因组中插入了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）转基因。病毒在肿瘤细胞内复制并导致细胞裂解，同时释放肿瘤抗原和GM-CSF，从而引发系统性的抗肿瘤免疫记忆 。 在关键的BOND-003 III期临床试验中，针对伴有CIS的高危BCG无应答患者（Cohort C），Cretostimogene单药灌注实现了75.5%的CR率，并且在24个月时的DOR维持在60% 。更令临床界振奋的是其极其温和的安全性特征：在整个试验过程中，出现3/4级不良事件的患者比例为0%，无任何患者因毒性停药，主要不良反应仅为轻度的排尿困难等下尿路症状 。此外，在2025年底的SUO大会上，针对单纯乳头状瘤患者的Cohort P顶线数据同样显示出极高的疾病无事件生存率（3个月、6个月和9个月的HG-EFS分别为95.7%、84.6%和80.4%） 。CG Oncology已于2025年末启动了滚动BLA提交，预计将在2026年完成整个审批流程 。考虑到其完全避免了系统性免疫相关毒性，Cretostimogene极有可能在获批后迅速对现有的帕博利珠单抗单药市场份额形成强有力的替代效应 。中/低危NMIBC与特定生物标志物人群的精细化管理 虽然中低危NMIBC患者疾病进展为侵袭性癌症的风险较低，但由于其极高的复发特性，患者往往需要经历多次复发和反复的TURBT手术，不仅加重了医疗系统的负担，也严重损害了患者的生理和心理健康。 为解决这一难题，UroGen Pharma开发了UGN-102 (Zusduri)。这是一种结合了RTGel™逆热敏水凝胶技术的丝裂霉素新型制剂。该水凝胶在室温下呈液态便于灌注，但在体温（膀胱内）下会迅速转化为半固态凝胶，从而紧密附着于膀胱黏膜上，使化疗药物与肿瘤组织的有效接触时间从传统的1-2小时延长至数小时之久 。在ENVISION III期临床试验（NCT05243550）中，UGN-102在低级别中危NMIBC患者中实现了高达80%的完全缓解率。在随后的随访中（2025年8月更新），那些在3个月时达到CR的患者，其24个月的DOR依然高达72.2% 。基于这一改变实践的数据，FDA于2025年6月正式批准了UGN-102，使其成为首个也是唯一一个获批用于此类患者的非手术消融疗法（Chemoablation），为在BCG短缺背景下无法获得充足灌注资源的中危患者提供了一线生机 。 在生物标志物驱动的靶向治疗方面，强生公司的TAR-210开辟了NMIBC精准医疗的新纪元。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的突变或融合在早期膀胱癌中极为常见，特别是在中危和高危乳头状肿瘤中，其发生率分别可达70%和40% 。TAR-210采用了与TAR-200类似的硅胶递送系统，但其内部装载的是高选择性泛FGFR激酶抑制剂Erdafitinib。这种局部给药方式巧妙地规避了口服Erdafitinib常伴随的严重系统性毒性（如高磷血症和视网膜病变）。 在2026年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会上公布的首次人体Phase 1/2期最新数据（MoonRISe-2）显示，TAR-210在作为消融疗法治疗中危NMIBC患者时，实现了高达89%的整体完全缓解率，且中位CR持续时间达到了18个月 。在经过BCG治疗的高危NMIBC患者中，其12个月无复发存活率预估值为83% 。在安全性方面，大多数不良事件仅限于1-2级的下尿路症状，患者耐受性极佳 。目前，直接对比TAR-210与膀胱腔内化疗的全球III期临床试验（MoonRISe-1和MoonRISe-3）正在全面推进中，这标志着NMIBC从“一刀切”的免疫/化疗模式正式迈向基因组分子分型指导的靶向干预时代 。系统性免疫疗法的战略前移：进军BCG初治（BCG-naïve）环境 随着免疫检查点抑制剂在BCG无应答后线确立了疗效，各大制药巨头正致力于将免疫疗法推向疾病的最前线——BCG初治高危人群，旨在通过早期干预重塑肿瘤微环境，从根本上降低复发和进展率。 阿斯利康主导的POTOMAC试验（NCT03528694）在这一领域拔得头筹。该项招募了1018名高危BCG初治患者的全球III期研究，在2025年下半年（ESMO 2025）公布了决定性的阳性数据 。研究显示，将抗PD-L1单抗Durvalumab（诱导及维持治疗）加入标准BCG方案，能够将疾病无病生存期（DFS）事件的风险显著降低32%（HR 0.68, p<0.0154）。在24个月和36个月时，Durvalumab联合组的DFS率分别高达86.5%和81.8%，而单纯BCG组为81.6%和77.4% 。值得深入思考的是，该研究中仅接受Durvalumab诱导治疗而无维持治疗的队列，其DFS获益并不显著（HR 1.14），这在机制上证明了长期的免疫检查点阻断对于维持抗肿瘤T细胞活性的必要性。尽管目前总生存期（OS）数据尚未成熟（HR 0.80），但该DFS的显著改善已足以支持阿斯利康在2025年8月向日本PMDA提交申请，并计划在2026年获得美欧日三大市场的广泛批准 。 辉瑞开发的皮下注射抗PD-1单抗Sasanlimab在CREST试验（NCT04165317）中同样交出了令人满意的答卷。2025年初的顶线数据及随后的会议展示表明，Sasanlimab联合BCG同样达到了EFS的主要终点（HR 0.68, p=0.0095），且36个月的EFS率从75%提升至82% 。Sasanlimab的皮下注射剂型大幅降低了医疗机构的输液负担，极大地提升了患者的治疗依从性，这在需要长期频繁随访的NMIBC管理中构成了显著的差异化竞争优势 。 此外，默沙东的KEYNOTE-676试验（NCT03711032）正在评估Pembrolizumab联合BCG在BCG初治及BCG复发/持续存在患者中的疗效，预计将于2026年7月公布数据 。然而，临床开发人员必须对这一领域的潜在风险保持警惕：法国UNICANCER集团主导的ALBAN试验（Atezolizumab联合BCG）未能改善患者的无事件生存期，最终宣告失败 。这一挫折提示，不同的PD-(L)1抗体在与BCG引发的局部严重炎症反应相互作用时，其生物学效应可能存在巨大差异，监管机构在未来审查此类联合方案时势必将更加苛刻。肌层浸润性膀胱癌 (MIBC)：围手术期系统性治疗的范式转移 当膀胱癌突破黏膜下层侵入肌层（MIBC，T2-T4期）时，其局部复发和发生隐匿性微转移的概率呈指数级上升。临床指南长期以来推荐在根治性膀胱切除术前进行基于顺铂的新辅助化疗（NAC），旨在杀灭微转移灶并实现肿瘤降期。然而，真实世界的窘境在于，不仅顺铂耐受患者对化疗的病理完全缓解率（pCR）有限，更有高达一半的MIBC患者因肾功能不全、听力损失或高龄虚弱等原因根本不适合顺铂治疗 。近年来，随着免疫检查点抑制剂和ADC类药物在围手术期（Perioperative）临床试验中的全面开花，MIBC的治疗标准正在经历一场彻底的革命。顺铂耐受（Cisplatin-Eligible）患者的基石重构：NIAGARA与KEYNOTE-B15 在辅助治疗阶段，BMS的抗PD-1单抗Nivolumab率先通过CheckMate-274试验确立了地位。在2025年ESMO和2026年ASCO GU大会上公布的长达5年的随访数据进一步夯实了其作为高危MIBC术后辅助标准治疗的依据 。在全人群（ITT）中，Nivolumab组的中位DFS达到21.9个月，几乎是安慰剂组（11.0个月）的两倍（HR 0.74, 95% CI 0.61–0.90）；而在PD-L1≥1%的患者中，获益更为显著，中位DFS延长至55.5个月（HR 0.58）。更具临床指导意义的是其针对循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析：在ctDNA阳性（意味着存在微小残留病灶）的患者中，Nivolumab将DFS延长了超过2倍（7.4 vs 2.8个月，HR 0.35），且在OS上也观察到了1.5倍以上的改善趋势；相反，在ctDNA阴性患者中并未观察到显著的DFS获益 。这一深刻的机制洞察预示着未来的辅助治疗将加速向基于ctDNA动态监测的“精准干预”模式演进。 如果说辅助免疫治疗改变了术后格局，那么阿斯利康的NIAGARA试验（NCT03732677）则彻底重塑了包含新辅助在内的整个围手术期标准。NIAGARA是一项具有里程碑意义的Phase III研究，评估了在标准吉西他滨+顺铂（Gem/Cis）新辅助化疗的基础上，叠加Durvalumab（术前联合及术后维持）的临床获益 。该试验以双重主要终点（pCR和无事件生存期EFS）的全面胜出而震撼临床界：联合方案将pCR率从28%显著提升至37%，且在计划的期中分析中，Durvalumab围手术期方案将疾病进展、复发或死亡的事件风险大幅降低了32%（EFS HR 0.68, 95% CI 0.56-0.82, p<0.0001）。在关键的次要终点总生存期（OS）上，联合方案同样展现出无可争议的优势，死亡风险降低了25%（OS HR 0.75, p=0.0106）。 深入的转化医学分析（ASCO GU 2026公布）进一步揭示了早期标志物的预测价值：根治性膀胱切除术前的尿液肿瘤DNA（utDNA）状态与pCR高度相关（utDNA阴性患者的pCR率达72%，而阳性仅为18%）；此外，utDNA阳性更多与非浸润性残留疾病（