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2025年尿路上皮癌药物治疗的范式转变：从化疗到抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂 摘要 摘要 关键信息： 1. 到2026年，尿路上皮癌的药物治疗已从传统化疗和卡介苗全面转向以抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂为驱动的新时代。这一转变体现在治疗线数从后线向一线前移、治疗模式从单药向联合演进、治疗范围从系统治疗向局部-系统协同拓展。 2. 在非肌层浸润性膀胱癌中，免疫检查点抑制剂联合卡介苗和抗体药物偶联物联合卡介苗方案显著改善了高危患者的疗效，但需关注联合治疗带来的更高不良事件发生率；TAR-200膀胱内给药系统为卡介苗无应答患者提供了有效的局部治疗新选择。 3. 在肌层浸润性膀胱癌中，围手术期恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗方案将病理完全缓解率提升至57%以上，并显著延长了无事件生存和总生存，成为新的标准治疗；基于循环肿瘤DNA的液体活检可有效指导辅助治疗决策，循环肿瘤DNA阴性患者的两年无病生存率可达88%。 4. 在上尿路尿路上皮癌中，抗体药物偶联物联合免疫治疗在新辅助、保肾和辅助治疗中均展现出取代传统铂类化疗的潜力，病理完全缓解率达30%左右，保肾治疗的两年肾脏保留率达94%。 5. 在晚期或转移性尿路上皮癌中，恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗一线治疗的中位总生存期达33.8个月，显著优于化疗的15.9个月，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2表达人群中的客观缓解率达76.1%，且安全性优于化疗。 6. 未来方向聚焦于精准筛选获益人群、优化治疗周期和顺序、加强不良事件管理，以及推动保膀胱、保肾等器官功能保留策略。基于生物标志物的个体化管理和多模式联合治疗将成为尿路上皮癌未来发展的核心方向。 尿路上皮癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其治疗格局在2025年迎来了历史性的范式转变。这一转变的核心脉络清晰可辨：药物治疗正从传统的细胞毒性化疗和卡介苗灌注，全面迈向以抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂为代表的新型策略时代。这种演进并非简单的药物更替，而是涉及治疗线数的前移——从后线挽救治疗推向一线乃至围手术期；治疗模式的革新——从单一药物走向强效联合；以及治疗视野的拓展——从系统治疗延伸至局部与系统协同作用的新维度。尿路上皮癌依据肿瘤浸润深度和解剖部位，主要分为非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌和上尿路尿路上皮癌，其中膀胱癌占比高达百分之九十至九十五，上尿路尿路上皮癌仅占百分之五至十。不同分期和部位的尿路上皮癌治疗策略各有侧重，但核心原则始终是标准化手术干预与系统治疗的有机结合，而对于晚期或无法手术切除的患者，药物疗法的进展尤为迅猛。 长期以来，以铂类为基础的化疗一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗方案，其中位总生存期约为12.7至15.8个月。然而，这一方案面临严峻挑战：约百分之三十至五十的患者因严重不良反应，特别是肾功能损害，而无法耐受顺铂治疗。更为棘手的是，尿路上皮癌细胞可通过多重途径获得顺铂耐药性，包括获得肿瘤干性、肿瘤微环境的代谢与免疫重编程、DNA修复能力增强、表观遗传调控以及凋亡抑制等。这些瓶颈为新型药物的崛起铺平了道路。免疫检查点抑制剂通过释放免疫系统的“刹车”，重新激活T细胞以识别并清除肿瘤抗原，而尿路上皮癌本身具有较高的肿瘤突变负荷和新抗原负荷，这为其对免疫治疗产生应答提供了坚实的生物学基础。与此同时，抗体药物偶联物将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，在理论上兼具高效与低毒的优势。在尿路上皮癌中，Nectin-4在绝大多数肿瘤细胞表面高表达，而在非肿瘤性尿路上皮中表达受限，这为靶向Nectin-4的抗体药物偶联物恩诺单抗维多汀提供了理想的治疗窗。相比之下，HER2在尿路上皮癌中的表达频率低于Nectin-4，因此针对HER2的抗体药物偶联物维迪西妥单抗可能需要根据肿瘤HER2表达水平进行个体化应用。 一系列关键临床研究已深刻重塑尿路上皮癌的治疗路径。从晚期尿路上皮癌中不同治疗方案的探索，如KEYNOTE-045/052研究、JAVELIN Bladder 100研究及TROPiCS-04研究，到EV-302/KEYNOTE-A39研究所取得的突破性成就，新型药物正逐步从后线走向一线和维持治疗。目前，帕博利珠单抗联合恩诺单抗维多汀已成为局部晚期或转移性尿路上皮癌新的标准一线方案。与此同时，新型药物的应用场景正从晚期向围手术期乃至早期尿路上皮癌扩展，多项临床研究如IMvigor010、PURE-01及KEYNOTE-905/EV-303等，正在评估其在围手术期管理中的作用，而CREST、ALBAN、NCT06187506及Formula-01等研究则进一步探索其在非肌层浸润性膀胱癌等早期疾病中的价值。以TAR-200为代表的新型局部药物递送系统，其应用范围也已从非肌层浸润性膀胱癌扩展至肌层浸润性膀胱癌，并取得了令人鼓舞的进展。此外，包括个体化疫苗在内的新兴治疗手段也在尿路上皮癌中开展初步探索。 在非肌层浸润性膀胱癌领域，治疗格局正经历显著变革。非肌层浸润性膀胱癌约占所有膀胱癌病例的百分之七十五，经尿道膀胱肿瘤电切术是其主要治疗方式，术后需根据风险分层辅以膀胱内灌注卡介苗等辅助治疗。高危和极高危非肌层浸润性膀胱癌患者面临着显著的疾病进展风险，其十年进展率分别达到百分之十四和超过百分之五十；在高分级非肌层浸润性膀胱癌患者中，十年复发率高达百分之七十四。尽管卡介苗诱导联合维持治疗是高危非肌层浸润性膀胱癌的标准方案，但仍有大量患者出现复发和进展，同时卡介苗严重不良反应和全球性卡介苗短缺问题也亟待解决。根治性膀胱切除术虽能提供可靠的肿瘤控制，但其术后并发症严重影响患者生活质量，甚至可能危及生命。在此背景下，新型药物研发、创新给药途径以及多药联合策略的进展，为高危非肌层浸润性膀胱癌患者提供了超越传统卡介苗治疗或膀胱切除术的新选择。 膀胱内灌注卡介苗可上调肿瘤组织中PD-L1的表达，为免疫检查点抑制剂创造有利的微环境。2021年KEYNOTE-057等早期研究已证实，帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂可改善卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者的预后。至2025年，大量临床证据已积累关于新型免疫疗法联合卡介苗在高危非肌层浸润性膀胱癌中的应用。三项随机III期研究，即CREST、ALBAN和POTOMAC研究，分别在卡介苗初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中评估了不同免疫检查点抑制剂联合卡介苗诱导及维持治疗与单纯卡介苗诱导及维持治疗的疗效。尽管总生存期数据尚未成熟，但CREST研究中的萨善利单抗方案和POTOMAC研究中的度伐利尤单抗方案在无事件生存或无病生存方面均显示出优于卡介苗单药治疗的显著优势。这三项研究从不同药物角度共同证实了免疫检查点抑制剂联合卡介苗在非肌层浸润性膀胱癌中的潜在获益。然而，所有三项研究均报告了免疫检查点抑制剂联合卡介苗组中三级及以上治疗相关不良事件发生率显著更高，这表明生存获益与安全性之间的平衡仍需进一步深入研究。抗体药物偶联物联合卡介苗在高危或极高危非肌层浸润性膀胱癌中的疗效也已获得初步验证。多项研究报告了维迪西妥单抗联合卡介苗的治疗方案。在一项针对HER2表达阳性、拒绝或不适合接受根治性膀胱切除术的极高危非肌层浸润性膀胱癌卡介苗初治患者的前瞻性、开放标签、单中心研究中，维迪西妥单抗联合卡介苗在伴有残留肿瘤或原位癌的患者中，三个月和六个月的临床完全缓解率均达到百分之百；在完全肿瘤切除的患者中，六个月无事件生存率同样达到百分之百。另一项名为Formula-01的II期研究在78例患者中评估了维迪西妥单抗联合卡介苗方案，结果显示一年无病生存率达百分之九十二，三级及以上治疗相关不良事件发生率为12.8%。此外，针对膀胱内灌注维迪西妥单抗的早期研究也显示出良好的疗效和安全性，六个月和十二个月无复发生存率分别达到百分之百和87.5%，且未观察到三级及以上不良事件。 在局部药物递送系统方面，TAR-200是一种可在膀胱内持续释放化疗药物的新型装置，其在非肌层浸润性膀胱癌中的探索取得了重要进展。SunRISe-1研究的IIb期结果显示，在卡介苗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，TAR-200单药治疗的完全缓解率达到82.4%，中位缓解持续时间为25.8个月，且联合西曲利单抗未显示出额外获益。该研究中三级及以上治疗相关不良事件发生率为12.9%。这些结果确立了TAR-200作为卡介苗无应答患者的一种有效且安全的局部治疗选择。 在肌层浸润性膀胱癌领域，新型药物的围手术期应用同样取得了突破性进展。长期以来，新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，但患者的病理完全缓解率仅约为百分之十五，且长期生存获益有限。2025年公布的KEYNOTE-905/EV-303研究是一项里程碑式的随机III期研究，评估了围手术期恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗对比单纯手术治疗在肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的病理完全缓解率高达57.1%，而单纯手术组仅为8.6%；联合治疗组的无事件生存风险比为0.4，总生存风险比为0.5，均具有高度统计学显著性。尽管联合治疗组三级及以上治疗相关不良事件发生率为45.5%，但该方案仍为肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗树立了新的标杆。与此同时，针对HER2表达人群的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗方案也显示出令人鼓舞的疗效，一项II期研究中患者的十二个月无事件生存率达91.0%，二十四个月总生存率达91.3%，且未发现新的安全信号。此外，RETAIN-2研究探索了剂量密集化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗后根据风险分层选择膀胱保留策略，结果显示根治性膀胱切除术组中pT0率为百分之四十六，而主动监测组中无转移膀胱保留率达百分之七十八，为筛选适合膀胱保留的患者提供了新的思路。 在肌层浸润性膀胱癌的局部治疗探索中，TAR-200的应用也在逐步推进。SunRISe-4研究评估了TAR-200联合静脉注射西曲利单抗在不适合或拒绝接受顺铂新辅助化疗的肌层浸润性膀胱癌患者中的新辅助疗效。初步结果显示，联合治疗组在病理完全缓解率(百分之三十八对百分之二十八)、客观缓解率(百分之五十三对百分之四十四)以及一年无复发生存率(百分之七十七对百分之六十四)方面均优于西曲利单抗单药治疗，且未观察到新的安全信号。该研究还发现，术前尿路肿瘤DNA状态与病理完全缓解显著相关，而术前循环肿瘤DNA状态与无复发生存显著相关，提示液体活检在指导肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗中的潜在价值。 在辅助治疗方面，美国食品药品监督管理局已批准纳武利尤单抗用于术后高危复发的尿路上皮癌患者。尽管此前的IMvigor010研究未发现辅助阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌患者中带来无病生存获益，但近期公布的CheckMate 274研究III期结果显示，辅助纳武利尤单抗可有效改善高危肌层浸润性尿路上皮癌患者的无病生存期，且术后循环肿瘤DNA阳性(约占患者总数的百分之四十)是影响疗效的重要因素。关于循环肿瘤DNA能否指导肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗，IMvigor011研究将术后循环肿瘤DNA阳性的肌层浸润性膀胱癌患者随机分配接受辅助阿替利珠单抗治疗，结果显示无病生存期(9.9个月对4.8个月)和总生存期(32.8个月对21.1个月)均显著延长，而术后循环肿瘤DNA持续阴性的未治疗患者两年无病生存率高达百分之八十八。此外，NIAGARA研究关于围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗的疗效分析发现，围手术期尿路肿瘤DNA的清除与更长的无事件生存期显著相关(风险比0.24)，术前尿路肿瘤DNA阴性患者的病理完全缓解率为百分之七十二，而阳性患者仅为百分之十八；术前尿路肿瘤DNA和循环肿瘤DNA均阳性的患者二十四个月无事件生存率仅为百分之五十五，而双阴性患者则高达百分之九十。这些临床研究表明，基于液体活检等分子生物标志物的风险分层可作为肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗预后的关键指标，并有望成为精细化围手术期管理的重要参考依据。 上尿路尿路上皮癌作为尿路上皮癌中相对罕见的亚型，其研究证据远远落后于膀胱癌。由于解剖位置和基因改变的异质性，上尿路尿路上皮癌的疾病管理策略和治疗反应与膀胱癌存在一定差异。根治性肾输尿管切除术是局限性上尿路尿路上皮癌的主要治愈性治疗手段，POUT随机III期研究确立了术后以铂类为基础的辅助化疗的作用。然而，根治性肾输尿管切除术导致的肾实质损失会损害术后肾功能储备，限制了辅助化疗的给药和疗效；此外，术前难以获得准确的临床和病理特征也限制了新辅助治疗在上尿路尿路上皮癌中的应用。因此，优化上尿路尿路上皮癌的围手术期治疗策略，包括根治性肾输尿管切除术前的新辅助治疗、保肾治疗以及根治术后的辅助治疗，显得尤为重要。在新辅助治疗方面，WUTSUP-01研究评估了特瑞普利单抗联合新辅助化疗(顺铂和吉西他滨)在局部晚期上尿路尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。更新数据显示，在接受根治性肾输尿管切除术的43例患者中，病理完全缓解率为30.2%，客观缓解率为76.7%，两年无进展生存率为80.6%，两年总生存率为93.5%，三级及以上治疗相关不良事件发生率为百分之三十七，主要为化疗引起的骨髓抑制。另一项iNDUCT-GETUG V08研究评估了度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂或卡铂在高危上尿路尿路上皮癌新辅助治疗中的效果，结果显示良好的肿瘤降期效果和可控的安全性，且未观察到严重的免疫治疗介导的毒性。这两项研究反映了化疗联合免疫治疗在上尿路尿路上皮癌新辅助治疗中的尝试。对于上尿路尿路上皮癌术前应用抗体药物偶联物联合免疫治疗的探索，一项单臂II期研究评估了维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在HER2表达患者中的应用，初步结果显示临床完全缓解率为百分之二十五，且安全性可接受。抗体药物偶联物联合免疫治疗策略在局部晚期高危上尿路尿路上皮癌的保肾治疗中也表现优异，内镜下钬激光消融联合维迪西妥单抗和免疫检查点抑制剂(特瑞普利单抗或替雷利珠单抗)实现了较高的肾脏保留率，两年无转换生存率达百分之九十四。除系统治疗外，REBACARE研究中的术前膀胱内灌注化疗被发现在未接受诊断性输尿管镜检查的患者中可降低膀胱内复发风险，提示腔内治疗在新辅助治疗中的潜力。在根治性上尿路尿路上皮癌术后的辅助治疗领域，抗体药物偶联物联合免疫治疗策略也取得了进展。一项单臂II期研究评估了辅助维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2过表达且未接受新辅助治疗的上尿路尿路上皮癌患者中的应用，结果显示55.6%的患者不适合顺铂治疗，初步随访显示一年无病生存率达90.0%，且安全性可控。这些结果表明，抗体药物偶联物联合免疫治疗作为一种新型策略，有望替代以铂类为基础的辅助化疗。 对于局部晚期或转移性尿路上皮癌，大量临床研究结果的持续更新已显著重构了其治疗体系，抗体药物偶联物被置于极为重要的位置。EV-302/KEYNOTE-A39随机III期研究近期证实，恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，与化疗相比，无进展生存期(12.5个月对6.3个月)和总生存期(33.8个月对15.9个月)均显著延长，且安全性可控，为抗体药物偶联物联合免疫检查点抑制剂作为一线治疗建立了坚实的证据基础。另一项随机III期研究RC48-C016评估了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌中的一线应用，结果显示客观缓解率达76.1%，而化疗组为50.2%，无进展生存期和总生存期均显著优于化疗，且三级及以上治疗相关不良事件发生率更低(55.1%对86.9%)。对于不能耐受或不适合恩诺单抗维多汀的患者，以铂类为基础的联合化疗后继以阿维鲁单抗维持治疗已成为推荐方案。JAVELIN Bladder 100研究已证明阿维鲁单抗一线维持治疗在化疗后未进展的患者中具有显著的总生存期和无进展生存期获益。针对晚期尿路上皮癌的其他新型治疗方案也在持续探索中。DISCUS随机II期研究比较了在阿维鲁单抗维持治疗前进行三周期与六周期吉西他滨联合顺铂或卡铂化疗，结果显示三周期方案疗效相当但生活质量显著更佳，为对铂类耐受较差的患者提供了优化选择，并提示在未来的研究中缩短化疗周期具有可行性。JAVELIN Bladder Medley研究则探索了在一线铂类化疗后未进展的患者中，将抗Trop-2抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗加入阿维鲁单抗维持治疗，结果显示无进展生存期延长(11.17个月对3.75个月)，但总生存期数据尚不成熟，且三级及以上治疗相关不良事件发生率更高(69.9%对百分之零)。然而，在既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期尿路上皮癌患者中，戈沙妥珠单抗并未显示出优于医生选择化疗的总生存期或无进展生存期。其他抗体药物偶联物，包括BL-B01D1和SHR-A2102等，正在进行的临床研究中显示出有前景的疗效潜力。 尿路上皮癌的疾病负担沉重，未来需要加强针对性的干预措施和资源配置。以免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物为代表的新型药物正在深刻影响非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌、上尿路尿路上皮癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌的疾病管理，多个新药联合方案已取得显著进展。然而，将如此多的新型药物整合到现有的尿路上皮癌治疗体系中，不同人群的最佳药物组合和周期仍有待确定，且部分临床研究已报告了显著的治疗相关不良事件。因此，在新型药物或联合方案带来生存获益的同时，未来的研究必须聚焦于识别能够耐受特定联合治疗并从中最大获益的优势人群，制定治疗相关不良事件的管理规范，并进一步优化治疗方案，这些是当前及后续研究面临的重大挑战。 对于膀胱癌而言，鉴于根治性膀胱切除术的高并发症率和术后生活质量的下降，保留膀胱的策略日益受到重视。抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂以及TAR-200等药物递送系统的应用，不仅提高了非肌层浸润性膀胱癌的膀胱保留率，也提高了肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗中的完全缓解率。由于膀胱尿路上皮与外界环境相通，这为膀胱内药物递送提供了天然的解剖学基础，与系统治疗相比，膀胱内给药作用更为局部，系统治疗相关不良事件更少。目前，抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂的膀胱内给药研究正在进行中。关于膀胱内TAR-200的疗效，SunRISe-3研究中TAR-200与卡介苗在高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的直接比较结果值得关注，这将为其在非肌层浸润性膀胱癌管理中的作用提供关键证据。未来应在更广泛的人群中开展大规模临床研究，探索膀胱内给药与静脉给药的各种组合，以期在最大化疗效的同时最小化系统毒性。对于上尿路尿路上皮癌患者，根治性肾输尿管切除术前肾功能不全与不良预后相关，且手术本身可能损害肾功能并影响结局。保留功能性肾单位已成为优化长期预后的研究重点，而精确的患者选择是保肾治疗的前提。未来新型药物的研究应针对具有保肾治疗绝对或相对适应症的患者，利用影像学和液体活检的进展有效识别可能获益的患者，并尝试与腔内治疗相结合。 治疗正从非特异性细胞毒性药物转向分子定制、患者特异且耐受性良好的癌症疗法。基于游离DNA的液体活检越来越多地用于精准肿瘤监测，关于游离DNA以实现最佳肿瘤诊断性能的研究也在持续进行。在创新的疾病管理中，需要进一步的临床研究来探索多种途径。关于液体活检在尿路上皮癌临床管理中的潜力，MODERN研究等正在进行中的研究提供了范例，该研究探索循环肿瘤DNA指导下的术后辅助免疫治疗，旨在确定在循环肿瘤DNA阳性患者中，在纳武利尤单抗基础上加用瑞拉利单抗是否能强化免疫治疗并改善生存，以及在循环肿瘤DNA阴性患者中纳武利尤单抗是否能提供生存获益，从而为循环肿瘤DNA的未来应用提供证据。此外，新型药物联合的最佳给药方案仍在研究中。对于晚期尿路上皮癌中抗体药物偶联物联合免疫检查点抑制剂的最佳疗程，EV-302研究给予帕博利珠单抗最多达35个周期并持续使用恩诺单抗维多汀；与此同时，IMPROEV研究正在招募患者，以评估恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗治疗六个周期后序贯帕博利珠单抗维持治疗的策略，评估序贯方案在疗效和安全性方面的差异。此外，创新治疗组合值得推广，例如维迪西妥单抗联合放疗在上尿路尿路上皮癌辅助治疗中显示出潜在的疗效和安全性。一项个体化新抗原疫苗联合阿替利珠单抗的I期研究，经过39个月的随访，在四名接受辅助治疗的患者中观察到三名无复发，在五名有可测量病灶的转移性患者中观察到两名获得客观缓解。 参考文献：  Liang Y, Zhaxi D, Fu M, Hu J. The 2025 paradigm shift in urothelial carcinoma pharmacotherapy: from chemotherapy to ADCs and ICIs. Front Cell Dev Biol. 2026 Jul 10;14:1904484. doi: 10.3389/fcell.2026.1904484. PMID: 42499711; PMCID: PMC13395938. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。