Sasanlimab

点击蓝字 关注我们 KRAS是实体瘤中最常见的致癌驱动基因之一，其中G12D是KRAS突变中占比最高的亚型之一，在胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌中高发，且与不良预后密切相关。继KRAS G12C抑制剂实现“不可成药”靶点的历史性突破后，KRAS G12D因缺乏共价结合位点、持续处于活化态等特点，成为下一代KRAS靶向药物的研发核心。近年来，非共价抑制、蛋白降解、泛RAS靶向等技术策略快速迭代，多款KRAS G12D抑制剂进入Ⅲ期临床阶段，展现出可观的抗肿瘤活性。本文系统阐述KRAS G12D的分子机制、药物设计策略及全球临床管线全景，并分析当前面临的耐药与安全性挑战。 1 KRAS G12D分子生物学机制 KRAS作为信号通路的核心分子开关，通过GDP（失活态，OFF）和GTP（活化态，ON）的循环转换调控细胞增殖与存活。KRAS G12D突变具有以下关键机制特征： GTP水解缺陷与构象锁定：G12D突变引入带负电荷的天冬氨酸侧链，占据活性位点，破坏Switch I区与核苷酸传感残基的连接。这不仅严重削弱其内在的GTP酶活性，还阻断GTP酶激活蛋白（GAPs）介导的水解过程，导致KRAS蛋白长时间锁定在GTP结合的活化“ON”状态。 下游信号通路偏好性：相比于G12C突变对MAPK/ERK通路的强烈依赖，在部分模型（如PDAC）中，KRAS G12D突变表现出对PI3K/AKT信号通路的明显激活倾向。 肿瘤微环境重塑与免疫抑制：G12D突变能够促进KRAS在细胞膜上形成二聚体及高阶寡聚体（纳米簇），放大信号传导。此外，G12D在重塑肿瘤微环境中发挥核心作用，通过诱导癌相关成纤维细胞（CAF）衍生生长因子、趋化因子及重塑细胞外基质，促进髓源性抑制细胞等浸润，形成高度免疫抑制性微环境。 KRAS靶向治疗的作用机制分类及KRAS G12D抑制剂的作用定位 2 KRAS G12D靶向药物的设计策略 针对G12D缺乏共价结合位点以及主要处于“ON”态的特点，新一代药物设计演化出以下核心策略： 非共价抑制剂（Non-covalent inhibitors）：利用突变的天冬氨酸残基，通过盐桥（Salt bridges）、氢键等分子间相互作用实现高亲和力和选择性。临床前分子MRTX1133是该策略的概念验证代表，其对G12D的亲和力比野生型高1000倍以上（目前因制剂原因已终止临床，但奠定了非共价设计基础）。 新型共价抑制剂/三元复合物（Tri-complex inhibitors）：利用分子胶（Molecular glue）机制，如招募细胞内伴侣蛋白（如亲环素A，CypA）与KRAS GTP结合态形成稳定的三元复合物，从而实现对“ON”态KRAS的靶向阻断。 靶向蛋白降解技术（PROTACs）：通过双功能分子，一端结合KRAS G12D蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统直接降解清除目标突变蛋白。 泛RAS/泛KRAS抑制剂（Pan-RAS/KRAS inhibitors）：不局限于单一突变位点，通过广泛结合多突变亚型的共同结构特征或活性状态来抑制信号传导。 3 KRAS G12D临床开发管线 已进入Ⅲ期临床研究阶段药物 该梯队药物研发进度最为领先，主要针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）及非小细胞肺癌（NSCLC）等难治性实体瘤开展大型对照研究。 HRS-4642（江苏恒瑞医药） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07232875）探索其联合AG方案一线治疗KRAS G12D突变晚期或转移性胰腺癌。此外，还在开展联合尼妥珠单抗及化疗治疗胰腺癌的Ⅱ期研究（NCT07240766、NCT06770452），以及联合阿得贝利单抗治疗胆道肿瘤（NCT06620848）、治疗胰腺癌（NCT07131514、NCT06427239）的Ⅱ期研究。此外还在探索联合SHR-A2102治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究（NCT06955390）。 GFH375/VS-7375（劲方医药/Verastem） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究对比GFH375与化疗在KRAS G12D突变转移性胰腺癌中的疗效（NCT07262567、CTR20254503）；另一项Ⅲ期研究对比其与多西他赛在NSCLC中的疗效（NCT07668752、CTR20262060）。一项Ⅰb/Ⅱ期研究还探索了GFH375单药或联合西妥昔单抗在结直肠癌（CRC）中的应用（NCT07259590）。此外，还在开展探索其一线治疗NSCLC（NCT07554859、CTR20261083）的研究等。 INCB161734（Incyte Corporation） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07522073）探索其联合化疗在初治KRAS G12D突变转移性PDAC中的疗效。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT06179160）评估其单药或联合PD-1、西妥昔单抗、FOLFIRINOX等方案在晚期实体瘤中的安全性与初步疗效。 Setidegrasib/ASP3082（Astellas Pharma/安斯泰来） 类型：KRAS G12D特异性蛋白降解剂（PROTAC）。 临床信息：Ⅲ期研究包括治疗NSCLC（NCT07566052，对比多西他赛）和治疗胰腺癌（NCT07409272，联合mFOLFIRINOX或NALIRIFOX化疗）。 Zoldonrasib/RMC-9805（Revolution Medicines） 类型：RAS (ON) 状态选择性共价三元复合物抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究（NCT07621718）探索其作为一线疗法联合化疗治疗KRAS G12D突变转移性胰腺腺癌。 DN022150（Jiangxi Kvvit Pharmaceutical/江西科睿药业） 类型：ON/OFF双态非共价抑制剂。 临床信息：Ⅲ期研究包括其单药对比化疗，或联合AG化疗方案在KRAS G12D突变晚期/转移性胰腺癌患者中的疗效（NCT07689539、NCT07656376、CTR20262230）。 处于早期/中期临床开发阶段的特定突变抑制剂 RNK08954（Ranok Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06667544, NCT07303465），评估其在KRAS G12D突变晚期实体瘤及转移性PDAC患者中的安全性、耐受性及临床活性。 TSN1611（Tyligand Pharmaceuticals）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06385925），评估单药治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤的MTD和RP2D。 QLC1101（齐鲁制药）：处于Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06403735, NCT06949761），评估单药及联合其他疗法（如QL1203、多西他赛等）在实体瘤中的应用。 LY3962673（Eli Lilly/礼来）：处于Ⅰ期临床（NCT06586515），探索单药及联合西妥昔单抗、化疗等在PDAC、NSCLC、CRC中的应用。 INCB186748（Incyte）：处于Ⅰ期临床（NCT06818812），联合西妥昔单抗或化疗治疗晚期实体瘤。 BAY 3771249（Bayer/拜耳）：处于Ⅰ期临床（NCT07535112），评估其单药及联合西妥昔单抗在晚期/转移性结直肠癌中的疗效。 ARV-806（Arvinas）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07023731），用于晚期实体瘤患者。 ABSK141（Abbisko Therapeutics/和誉医药）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07417189），用于晚期实体瘤。 BBO-11818（BridgeBio）：处于Ⅰ期临床（NCT06917079），单药及联合帕博利珠单抗、化疗等治疗NSCLC、PDAC、CRC等。 PT0253（PAQ Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06797336），用于高级别实体瘤。 KQB548（Kumquat Biosciences）：处于Ⅰ期临床（NCT07207707），用于晚期实体恶性肿瘤。 LT-010391（Leadingtac Pharmaceutical）：处于Ⅰ期临床（NCT07624214），用于NSCLC、CRC、PDAC等。 ASP5834（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT07094204），单药或联合帕尼单抗治疗实体瘤。 INV-8989（Shenzhen Ionova Life Sciences）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07610798），用于多种实体瘤。 GDC-7035（Genentech/基因泰克）：处于Ⅰ期临床（NCT06619587），单药及联合用药。 BLU-924/SAR449336（Blueprint Medicines/Sanofi）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT07629960），用于晚期实体瘤。 PF-07934040（Pfizer/辉瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT06447662），单药及广泛联合化疗或免疫治疗（如Sasanlimab）。 HRS-6093（江苏恒瑞）：处于Ⅰ期临床（NCT07134998）。 D3S-003（D3 Bio）：处于Ⅰ期临床（NCT07456046）。 MRTX1133（Mirati Therapeutics）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05737706）。该试验目前状态为“TERMINATED”（终止），由于剂型/配方问题（formulation issues）。 ASP4396（Astellas Pharma）：处于Ⅰ期临床（NCT06364696）。状态为“TERMINATED”。 覆盖G12D突变的泛RAS/KRAS靶向药物 泛RAS抑制剂在设计上可覆盖包括G12D在内的多种KRAS突变谱： Daraxonrasib/RMC-6236（Revolution Medicines）：RAS(ON) 多选性抑制剂。处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06162221, NCT06445062），评估其在NSCLC及消化道实体瘤中的作用，包括与RMC-9805及化疗等联合。 JAB-23E73（Jacobio/加科思）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06959615, NCT06973564, NCT07640295），单药及联合化疗用于存在KRAS基因变异的PDAC及其他实体瘤。 QTX3034（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06227377），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 QTX3046（Quanta Therapeutics）：处于Ⅰ期临床（NCT06428500），单药及联合西妥昔单抗用于实体瘤。 S241656（Servier）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05786924），针对RAS/MAPK突变阳性肿瘤（涵盖KRAS G12D）。 IMM-1-104/IMM-6-415（Immuneering）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05585320, NCT06208124），用于RAS/RAF突变驱动的实体瘤。 免疫疗法：肿瘤疫苗与TCR-T细胞疗法 除了小分子靶向药，针对KRAS G12D抗原特征的生物制剂及细胞疗法也是重点开发方向： ELI-002系列 (ELI-002 7P/ELI-002 2P)（Elicio Therapeutics） 类型：靶向突变KRAS的多肽肿瘤疫苗。 临床信息：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT05726864, NCT04853017, NCT07083479），主要用于微小残留病灶（MRD）阶段或突变阳性的PDAC、CRC等患者。 RE002 T cell（河南省肿瘤医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06546150）。 IX001 TCR-T（ImmuXell Biotech/浦东医院）：处于Ⅰ期临床（NCT06487377），用于KRAS突变引起的晚期胰腺癌和结直肠癌。 NW-301 TCR-T（北京大学）：处于Ⅰ期临床（NCT06956261）。 DCTY1102（Beijing DCTY Biotech/北京鼎成肽源）：处于Ⅰ期临床（NCT07014878）。 NT-112 / AZD0240（AstraZeneca/阿斯利康）：靶向KRAS G12D的工程化自体T细胞疗法，处于Ⅰ期临床（NCT06218914）。 KRAS-EphA-2-CAR-DC（解放军总医院）：CAR-DC疫苗，处于Ⅰ期临床（NCT05631899）。 KRAS TCR-Transduced PBL（美国国家癌症研究所 NCI）：处于Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT03745326, NCT06690281），用于胃肠道恶性肿瘤。 TCR-T Cell Therapy（中山大学）：处于早期Ⅰ期临床（NCT07342738）。 4 临床挑战 尽管KRAS G12D靶向药物展现出令人鼓舞的临床活性，但其研发与应用仍面临多重挑战： 获得性耐药机制复杂： 耐药途径包括靶内耐药（如继发KRAS突变、扩增）、旁路信号激活（如MET/HER2/FGFR扩增与激活、NRAS/BRAF突变）、下游代偿（MEK1/2突变或ERK重激活）以及组织学转化（如EMT转化）。 KRAS靶向治疗的耐药机制与适应性信号通路 毒性与安全性管理：泛RAS抑制剂（如Daraxonrasib）在抑制突变体的同时由于可能抑制野生型RAS，容易引发皮疹、黏膜炎及腹泻等毒性；而部分G12D抑制剂（如HRS-4642）可能导致高胆固醇、高甘油三酯等血脂异常，此外近期会议也指出G12D抑制剂可能引发血细胞减少（cytopenias），使得与化疗的联合用药复杂化。 瘤种异质性： 同种突变在不同组织中的功能依赖度差异巨大。例如G12D抑制剂在CRC中的疗效通常较NSCLC和PDAC更差，主要因为CRC中存在较强的EGFR介导的反馈激活网络。 未来，亟需深入研究RAS的生物学机制，优化靶向ON态或蛋白降解分子设计以增效减毒，同时通过ctDNA等动态生物标志物监测，指导分子靶向药物与免疫、化疗或RTK/SHP2/SOS1抑制剂的科学联合方案，以期实现更加持久、深度的临床获益。 推荐阅读 一文收藏 | 2026年已上市KRAS G12C抑制剂全面梳理 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 参考文献： 1. 杨柳青, 陈芷祺, 秦叔逵. KRAS G12C抑制剂之后：新一代RAS靶向治疗研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2026, 31(6): 650-657. 2. Kano Y. Precision Targeting of KRAS-Mutant Cancers: Beyond G12C Toward G12D and Pan-RAS Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2026 Jun 26;27(13):5796. doi: 10.3390/ijms27135796. PMID: 42450070. 3. Shi K, Li A. Targeting KRAS G12D: Advances in Inhibitor Design. Thorac Cancer. 2025 Dec;16(24):e70203. doi: 10.1111/1759-7714.70203. PMID: 41423807; PMCID: PMC12719395. 4. The KRAS G12D Inhibitor Pipeline Grows. Cancer Discov. 2026 Jun 16:OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0069. Epub ahead of print. PMID: 42299111. 5. ClinicalTrials.gov_临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日). 6. 药物临床试验登记与信息公示平台_已进入Ⅲ期研究临床试验注册数据汇总 (数据截至2026年7月16日). 编辑：Lagertha 审核：阿希雅

“ 即将于2026年5月29日至6月2日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，辉瑞（Pfizer）将携其下一代肿瘤免疫管线集中亮相。从2014年借力德国默克的Avelumab快速入场，到自研PD-1抗体Sasanlimab在细分赛道艰难突围，再到CD47靶点的全线折戟——辉瑞用12年的探索历程，充分经历了第一代PD-(L)1单抗竞争格局的激烈与残酷。本次大会，辉瑞将带来两项关键数据：PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707（PF-08634404）单药治疗晚期非小细胞肺癌的II期更新结果（口头报告），以及PD-L1 ADC资产PF-08046054在NSCLC中ctDNA动态与疗效相关性的I期分析（壁报）。在Sasanlimab等待FDA最终裁决的悬念之外，这两份数据的成色，将直接检验辉瑞能否凭借"PD-1/VEGF双抗+PD-L1 ADC"组合拳，真正驶上超越PD-(L)1单药时代的下一程。” 自2014年默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo先后获批上市以来，PD-(L)1靶向的肿瘤免疫疗法已有约12年的发展历程。 即将到来的2026年ASCO大会上，辉瑞将携带两款处于临床III期的PD-(L)1 plus产品重磅登场。它们就是PD-1/VEGF双抗SSGJ-707和PD-L1 ADC产品PF-08046054。 与此同时，辉瑞的PD-1单抗Sasanlimab皮下制剂仍在等待FDA的审批结果。美国主要药品福利管理机构（PBM）预测其美国 FDA 预计审批时间窗为 2026 年 3 月至 5 月。辉瑞已于年初撤回该产品的欧洲上市申请，目前FDA审评结果尚未公布，仍处于监管决策的等待阶段。 在以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫疗法快速发展的12年中，辉瑞进行过哪些尝试和探索？通过对已公开信息的整理，成药之路公众号的第一篇文章将和各位读者一起回顾辉瑞的“超越之路”。 01 与德国默克的Avelumab之约 Keytruda和Opdivo获批伊始，辉瑞为了快速进入肿瘤免疫领域，选择与德国默克合作，后者拥有一款自主研发的PD-L1单抗（MSB0010718C，即后来的Avelumab）。 2014年11月，双方达成全球战略联盟，共同开发和商业化该药物。交易总额高达28.5亿美元，在当时是肿瘤免疫领域的大型合作之一。辉瑞借此避免了漫长的自研过程，直接获得了已进入临床阶段的资产。 2017年3月，基于名为JAVELIN Merkel 200的单臂II期研究，Avelumab获得FDA加速批准，用于治疗转移性默克尔细胞癌（一种罕见皮肤癌）。这使其成为全球首个且唯一获批治疗该疾病的PD-L1抑制剂，创造了重要的差异化优势。同年5月，Avelumab基于JAVELIN Solid Tumor研究中的尿路上皮癌队列数据，再次获得FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）——适用于含铂化疗期间或之后疾病进展的患者。凭借这两个快速获批，Avelumab开局顺遂。 然而，真正的考验在于能否攻占市场规模最大的非小细胞肺癌（NSCLC）领域。2018年公布的JAVELIN Lung 200 III期研究结果显示，Avelumab作为二线单药治疗NSCLC，对比多西他赛化疗未达到改善总生存期（OS）的主要终点，宣告失败。此外，在一线NSCLC领域，Avelumab与化疗的联合方案（JAVELIN Lung 100研究）也因未能击败标准疗法而提前终止。 在肺癌领域的接连失败，是Avelumab研发历史的转折点。它意味着该药物无法在最大的肿瘤适应症市场中分得可观份额，从而被彻底排除在PD-(L)1竞争的第一梯队之外。尽管如此，双方并未停止探索。 2019年5月，基于JAVELIN Renal 101 III期研究，FDA批准Avelumab联合阿昔替尼（辉瑞自有的靶向药），用于晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗。这是其最重要的适应症之一，充分体现了辉瑞内部管线联动的策略。 2020年6月，FDA 正式批准 Avelumab 用于晚期尿路上皮癌的一线维持治疗，适用人群在一线接受4-6个周期含铂化疗后病情未出现进展（即处于完全缓解、部分缓解或病情稳定）的患者。 然而，在肺癌、卵巢癌和胃癌等大癌种的III期关键临床试验失败后，辉瑞在2021年前后大幅收缩Avelumab的开发范围，终止或放弃了多个晚期临床试验。2023年，辉瑞与德国默克共同宣布结束双方长达9年的肿瘤免疫战略联盟，由德国默克收回Avelumab的全球独家开发和商业化权益。 （Avelumab的销售收入主要来自默克尔细胞癌、肾癌和尿路上皮癌等相对较小的市场，与K药、O药数百亿美元的销售额形成天壤之别。） 02 Sasanlimab，等待那个黎明 与默克达成Avelumab的合作开发的两年后（2016年左右），辉瑞将自研的PD-1抗体Sasanlimab推入临床开发。彼时相比K药、O药的静脉注射（IV），Sasanlimab进入临床之初，就采取了“皮下注射”的差异化给药途径，旨在提高给药便利性。 Sasanlimab曾开展了多项I/II期临床研究，涵盖非小细胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等，最终在主流晚期实体瘤的单药竞争中全面撤退。 2019年，辉瑞首次公布了Sasanlimab在局部晚期或转移性膀胱癌中的II期数据，客观缓解率（ORR）为19.6%。这个数据在当时已被K药（ORR ~21%）和O药（ORR ~19.6%）验证过的市场中，毫无竞争优势。 在重新定位后，辉瑞将Sasanlimab押注于一个狭窄的、有明确未满足需求的早期癌症适应症——高风险非肌层浸润性膀胱癌NMIBC。NMIBC的标准疗法是膀胱内灌注卡介苗（BCG），但部分患者对BCG无响应或易复发，存在巨大未满足的临床需求。在此适应症中，PD-1抑制剂是一种全新的治疗选择（K药和O药也正在此领域进行后期临床试验）。辉瑞于2025年第二季度提交了Sasanlimab联合卡介苗灌注治疗NMIBC的上市申请。 其关键性III期CREST临床试验招募的是“BCG初治”的高风险NMIBC患者。试验结果显示，与单独使用卡介苗（诱导伴维持）治疗相比，Sasanlimab与卡介苗（诱导伴维持）的联合治疗方案显示出统计学显著的无事件生存期（EFS）改善：风险比（HR）为0.68；95%置信区间（CI），0.49-0.94；双侧p值=0.019；中位无事件生存期（mEFS）尚未达到。研究显示，相比对照组，联合治疗方案可将疾病相关事件（包括高级别疾病复发、进展及其他预定事件）风险降低32%。在预设的更高风险患者亚组中，联合治疗组在无事件生存期方面均展现出一致的疗效趋势，其中T1期患者的无事件生存期风险比（HR）为0.63 (0.41, 0.96)，伴有原位癌（CIS）的患者无事件生存期风险比（HR）为0.53 (0.29, 0.98)。 值得注意的是，CREST临床试验的次要终点显示，Sasanlimab联合BCG诱导治疗（不含维持）相比BCG完整方案（含维持）并未改善EFS（HR=1.16，p=0.312），提示BCG维持治疗不可或缺，Sasanlimab的获益或许依赖于完整的BCG治疗框架。 然而，2026年2月，辉瑞撤回了Sasanlimab的欧洲上市申请。欧洲药品管理局（EMA） 表示，其初步审查的临时意见认为基于现有数据该疗法可能无法获得批准。尽管 Sasanlimab延长了EFS，但在随访近 41 个月后的分析显示，联合治疗组与对照组在总生存期（OS）上没有显著差异，且引发了监管机构对支持性临床研究的部分疑问。 另外，在 2026 年 5 月举行的美国泌尿协会（AUA 2026）年会上公布的信息表明，CREST 试验显示联合治疗组发生 ≥3 级治疗相关不良反应（TRAEs）的比例为 17.7%，明显高于对照组的 1.4%。最常见的免疫介导不良反应包括肝炎和胰腺炎，因副作用导致停用Sasanlimab的患者比例也达到了 31.8%。根据美国主要药品福利管理机构（PBM）Prime Therapeutics 披露的最新高额疗法管道追踪数据，Sasanlimab 用于治疗高危NMIBC的美国 FDA 预计审批时间窗为 2026 年 3 月至 5 月。截至 2026 年 5 月，Sasanlimab 在美正处于等待 FDA 最终监管决策（Pending）的审评状态。 （值得注意的是，K药和O药的皮下注射版已分别于2024—2025年相继获批上市，Sasanlimab皮下注射的差异化优势正在被进一步压缩。） 03 PD-(L)1 plus，ADC和双抗的并行之路 针对肿瘤免疫疗法或者PD-(L)1这块大蛋糕，既然PD-L1单抗Avelumab和PD-1单抗Sasanlimab的开发都未能形成大癌种市场的商业化优势，辉瑞便果断选择押注PD-(L)1的未来。ADC、双抗、双靶点药物、抗体偶联免疫刺激物等路径，辉瑞几乎都做了尝试。最终，可能满足胜负欲的答案，落在了ADC和双抗上。PD-L1 ADC 2023年，辉瑞在收购Seagen时，获得了一款临床1期的PD-L1 ADC产品PF-08046054。 这是一款独特的抗体偶联药物，它搭载了MMAE毒素，药物抗体比（DAR值）为4，并采用了蛋白酶可切割的连接子。PF-08046054的抗体部分展现出比其他已上市PD-L1抗体更强的内吞作用，这是其能够成功开发为ADC药物的关键特性。 在2024 ESMO大会上公布的临床数据显示：82名患者在最高剂量1.75 mg/kg下的ORR为25%；在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和非小细胞肺癌患者中，研究者评估的ORR分别为16%和22%。 2025年8月，辉瑞在全球范围内启动了PF-08046054的首个III期临床试验。这是一项随机、开放标签研究，计划入组约680例患者，旨在评估其对比多西他赛在治疗既往接受过治疗的PD-L1阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。PF-08046054是处于全球领先梯队的PD-L1 ADC之一，并率先进入后期临床阶段。 然而，对于曾宣布的一线治疗（1L）头颈部鳞状细胞癌计划，辉瑞并没有进行后续推进。这表明辉瑞放弃了在一线头颈癌战场与Keytruda等巨头进行高风险贴身肉搏的打算，转而集中火力，力求在PD-L1阳性非小细胞肺癌的后线战场上，率先收割全球首个上市PD-L1 ADC的胜利果实。 在本次ASCO大会上，辉瑞将带来题为"Reduction in circulating tumor DNA (ctDNA) significantly correlates with radiographic response and tumor PD-L1 expression in a phase 1 study of PDL1V (PF-08046054) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)"的壁报展示（Abstract 8609）。PD1/VEGF双抗 2025年5月，就在推进PD-1 ADC进入3期临床前夕，辉瑞引进了三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707 (PF-08634404)。辉瑞认为PD-1/VEGF双抗将成为未来的基石疗法。 SSGJ-707基于三生制药的CLF2专利平台开发，可同时靶向PD-1和VEGF（针对这两个靶点各有两个结合臂），通过双重机制抑制肿瘤免疫逃逸和血管生成。 II期临床试验的小样本数据显示：SSGJ-707单药治疗PD-L1阳性NSCLC的II期临床客观缓解率（ORR）为70.8%，疾病控制率（DCR）达100%；联合化疗一线治疗NSCLC时，鳞状NSCLC患者ORR达81.3%，非鳞状NSCLC患者ORR为58.3%，DCR均为100%。此外，该药的安全性良好，未出现严重免疫相关不良反应，三级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅8.9%-23.5%。 辉瑞此次出手阔绰（12.5亿美元首付+48亿美元里程碑+1亿美元股权投资），可能在为未来的联合疗法铺路——例如将SSGJ-707与自家ADC药物联用，形成"双抗+ADC"的组合拳（例如计划于2026年启动1项联合Nectin-4 ADC PADCEV的III期临床试验）。 2025年10月，辉瑞在ClinicalTrials.gov网站上注册了PD-1/VEGF双抗PF-08634404（SSGJ-707）的两项全球III期临床试验，分别为与化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌（头对头对比Keytruda+化疗）以及联合化疗治疗转移性结直肠癌（mCRC）。2026年5月13日，辉瑞正式启动了该药治疗未经治疗的mCRC患者的国际多中心III期临床试验。 在本次ASCO大会上，辉瑞将带来题为"Updated results from a phase 2 trial of SSGJ-707 (PF-08634404), a PD-1/VEGF bispecific antibody, as monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)"的口头报告和题为"A phase 2 study evaluating SSGJ-707 (PF-08634404), a PD-1/VEGF bispecific antibody, + chemotherapy (chemo) in patients (pts) with first-line (1L) advanced/recurrent endometrial cancer (EC)"的壁报展示（Abstract 5627）。PD-(L)1 plus的其他探索 除了上述两款核心产品，辉瑞在其他方向的探索略显悲壮： PF-08046037（TLR7激动剂偶联PD-L1抗体）： 该管线同样来自Seagen，于2025年Q2进入临床I期，试图通过对免疫细胞而非肿瘤细胞的精准靶向，讲述一个免疫刺激抗体偶联物（ISAC）的故事。其由抗PD-L1抗体通过可被甘露苷酶切割的连接子与TLR7激动剂结合，并在抗体中加入了Fc突变以减少非靶向免疫激活。尽管非临床体内药效与预期机制一致（激活APCs、上调共刺激分子等），但2026年4月，该试验在ClinicalTrials.gov登记终止，官方原因为“战略商业考量”（仅招募了8名患者）。 PF-07921585（PD-1靶向型IL-12突变体融合蛋白）： 该管线旨在通过PD-1抗体的精准递送和IL-12的突变改造来克服IL-12的全身毒性。然而在2025年，该研究在仅招募了4位受试者后便匆匆下线，推测可能受限于疗效、安全性或公司的战略调整。 04 CD47的悲伤，各有不同 CD47作为“别吃我”信号，曾被认为是肿瘤免疫帝国的"PD-(L)1接班人"。然而，辉瑞在2026年5月彻底终止了CD47-SIRPα 融合蛋白maplirpacept的临床开发，这预示着此前对Trillium Therapeutics的溢价收购最终以失败告终。 2021年，辉瑞以23亿美元收购Trillium Therapeutics，获得了两款CD47主打项目：maplirpacept和ontorpacept（TTI-621）。其中，ontorpacept对CD47的“别吃我”信号有“强烈”抑制作用，而maplirpacept的作用则为“中等”。 后来，这两款药物接连遇冷： 2025年，辉瑞率先终止了ontorpacept的研发。 2025年6月，辉瑞宣布终止maplirpacept的一项2期临床试验（联合tafasitamab及来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤），原因为招募困难，两年内仅招募到6名患者。 2026年5月，辉瑞终止了maplirpacept针对多发性骨髓瘤等血液瘤的I期研究，将其从管线中彻底清除。 此外，辉瑞曾在收购Trillium Therapeutics的同期推出了CD47/PD-L1双抗PF-07257876，但该管线已于2023年Q3终止于临床I期。其I期结果显示，虽然由于独特的Fc设计未出现严重贫血，但在最高剂量组中出现了4级血液学毒性，且客观缓解率极低（5.6%，18例中仅1例部分缓解）。大浪淘沙后，辉瑞未来的希望，最终还是全面回缩到了以ADC和双抗为代表的“PD-(L)1 plus”管线上。 总结 辉瑞在肿瘤免疫领域的12年探索，可概括为一条从"借力入场"到"自建差异化"的战略迭代路径，先后经历了四条主线。 第一条线：Avelumab的合作入场（2014—2023） 辉瑞以28.5亿美元与德国默克结盟，快速切入PD-L1赛道。虽在细分领域赢得早期获批，但因非小细胞肺癌III期的接连折戟，始终未能跻身第一梯队。2023年联盟解散，给辉瑞留下了清醒的教训：在PD-(L)1单药时代，得肺癌者得天下，失去核心市场便失去了真正的竞争力。 第二条线：Sasanlimab的差异化突围（2016—至今） 辉瑞以皮下注射制剂为差异化卖点自研PD-1抗体，在主流晚期实体瘤败退后深耕高危NMIBC细分赛道。目前CREST数据虽有EFS获益但OS无显著差异，欧洲申请已撤，美国审批悬而未决。这提示在格局已定的领域，单纯依靠给药途径的差异化，不足以构建真正的竞争壁垒。 第三条线：CD47的惨烈失利（2021—2026）  辉瑞以23亿美元并购Trillium押注"下一代检查点"，却接连遭遇疗效不及预期、毒性与竞争双重压力，资产最终全线收场。这场豪赌宣告，靶点热度无法替代真正的临床价值。 第四条线：ADC与双抗的并行之路（2023—至今） 经历前三条线的淬炼，辉瑞最终将战略重心锚定在两个核心资产上：一是从Seagen收购的PD-L1 ADC（PF-08046054），率先进入NSCLC的III期验证；二是以超60亿美元总额引进的三生制药PD-1/VEGF双抗（SSGJ-707），直接挑战K药标准疗法。二者未来有望形成“双抗 + ADC”组合拳，构建下一代肿瘤免疫的核心平台。 综上，辉瑞的"超越之路"既是一部试错史，也是一部战略收敛史。在PD-(L)1单药红利基本耗尽的当下，辉瑞选择以技术跨越谋求后发制人——其战略能否兑现，将取决于2026年ASCO数据以及后续III期临床结果的验证。 声明 本文基于公开的学术文献、行业报告及第三方数据库（如GEO、DepMap等）信息进行整理与学术探讨，力求客观公正。但鉴于生物医药数据的复杂性与时效性，“成药之路”不对文内数据的绝对准确性、时效性及完整性作任何明示或暗示的保证。 本文内容仅供同行交流与科研参考，不构成任何投资建议、商业决策、医学诊断或治疗依据。文中提及的任何企业、药物或靶点分析，均不代表任何商业倾向或利益关联。由于信息整理工作量较大，若文中存在表述错误、遗漏或写作过程中的引用未注明等问题，请通过后台与我们联系，我们将第一时间进行核实与修正。