Panobinostat lactate

点击蓝字，关注我们 为深入贯彻落实山东省关于推动知识产权转化运用的决策部署，积极响应“山东省知识产权市场化机构服务专利产业化项目”号召，有效盘活科研院所存量专利、加速科技成果向现实生产力转化，我们聚焦省内顶尖创新力量，深度挖掘并系统梳理了一批来自烟台药物研究所，具备明确产业化路径与广阔市场前景的专利成果。 烟台药物研究所，作为由烟台市人民政府、中国科学院上海药物研究所等四方共建的高水平研发机构，汇聚了国家级领军人才、杰青、优青等顶尖科研力量，拥有从高端制剂、药物合成到药效评价、分析检测的完整研发链条，是山东省乃至全国生物医药领域的重要创新策源地。 本期，我们精选该所首批三个具有代表性的优质转化项目进行推介，涵盖抗肿瘤、降血脂、神经系统疾病等重大治疗领域，期待与产业界、投资界携手，共同推动这些创新成果落地生根、开花结果。 项目一 靶向HDAC抗肿瘤候选新药GCJ490-A 【新药类别】化药1类 【适应症】复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤 【项目简介】 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的功能紊乱可导致组蛋白乙酰化的不平衡，使染色质结构发生改变，并使细胞生长、分化、凋亡相关基因表达受抑，进而导致肿瘤的形成。而HDAC抑制剂可通过对基因表观遗传功能的重塑，实现对肿瘤的干预和治疗。目前成功上市的几种HDAC抑制剂，基本上都是作为孤儿药用于T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤等的治疗，市场容量相对不大，而将HDAC抑制剂应用于抗实体瘤方面正在受到学术界和产业界的持续投入。 GCJ490-A是项目团队在前期所开发抗多发性骨髓瘤新药倍赛诺他（正开展临床Ib期研究）结构基础上，基于组织分布导向性策略所发展的新一代HDAC抑制剂。其主要目的是解决目前已上市HDAC抑制剂大都仅用于血液系统恶性肿瘤的治疗，临床应用规模相对不大的问题。GCJ490-A在小鼠组织分布研究中显示：结肠、小肠、肝等组织中的浓度均高出血浆中浓度5倍以上且代谢稳定。因此非常适合进一步开发成为抗肿瘤尤其抗实体瘤候选新药。 【项目特色】 （1）GCJ490-A为保留了海洋天然HDAC抑制剂 Largazole 关键结构单元，并经组织分布导向性优化可以特异性在实体瘤组织中高分布的双噻唑类 HDAC抑制剂，化学结构新颖，已提交全球主要国家地区专利局，截止2023.3月已获得中国、美国、加拿大、日本、澳大利亚、新西兰授权（ZL201780053085.1、US10766889、CA3035436、JP6855566、AU2017319764、NZ751226）。 （2）GCJ490-A 成药性质突出、口服吸收迅速、代谢稳定、治疗窗口较大且安全性良好，非常适合开发成为抗结直肠癌和/或淋巴癌的抗肿瘤新药，并有望进一步拓展到其它肿瘤。 【项目进展】 本项目目前处于系统临床前开发阶段，现已完成了合成工艺开发与优化、质量研究等药学CMC研究；制剂研究已完成制剂处方筛选及优化，并完成了注册三批样品的试制；药效学研究已完成GCJ490-A在人结直肠癌HT-29、肺癌HCC827、淋巴癌Z-138 SCID等动物模型上的治疗效果评价，与阳性药物帕比司他相比肿瘤抑制作用相当，或部分抑制效果更具优势，具有Best-In-Class潜力；在小鼠及比格犬体内毒理学研究试验已全部完成，结果显示治疗窗口较大且安全性良好；临床前药代动力学显示本品更倾向在实体组织聚集分布，在体内外皆具有良好的药代动力学特征。 【下步计划】 本项目已于2025年6月获得新药临床批件，正在筹备Ⅰ期临床。 项目二 降血脂一类新药-注射用HLR102 【新药类别】生物药1类新药（siRNA新药） 【研究阶段】临床前研究阶段 【适应症】高血脂症 【项目简介】 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）蛋白是甘油三酯和胆固醇代谢的关键调节因子，也是心血管疾病(CVD)的重要因素。有研究表明，ANGPTL3的功能丧失突变和/或血浆ANGPLT3水平降低的人患心血管疾病的风险明显降低。譬如对超过18万具有ANGPTL3功能丧失基因变异的个体进行的基因组分析表明，在ANGPTL3功能丧失突变携带者中，冠心病风险降低了34%。作为首个靶向ANGPTL3的药物，再生元开发的依维苏单抗于2021年成功上市，充分验证了该靶点成药的可行性。但作为单抗药物，需要每月给药一次，对于高血脂这种慢性疾病的控制，患者顺应性明显不足。 siRNA药物在降低血脂领域已逐步成熟，诺华开发的Inclisiran靶向PCSK9蛋白，可以做到1年2针，超长效降血脂。但PCSK9靶点仅对降低胆固醇效果明显，对甘油三酯等其他血脂指标无明显效果，存在疗效不足的问题。 【作用机理】 ANGPTL3主要在肝脏中表达，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的酶活性，从而抑制甘油三酯（TG）的水解，致使血浆中低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，可引发动脉粥样硬化斑块的产生，增加心脑血管风险。HLR102通过RNAi技术靶向沉默血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA，特异性地沉默肝脏中的ANGPTL3蛋白表达，从而降低LCL-C和血液中其它脂类水平。 【竞品情况】 表1. 靶向ANGPLT3在研药物统计表 【项目特色】 （1）HLR102靶向的ANGPTL3蛋白已有单抗药物上市，验证了靶点的安全与有效性。自主开发的siRNA药物预期给药周期达3-6个月，市场优势显著； （2）不同于PCSK9靶点仅降低胆固醇，HLR102可以长效调节甘油三酯、脂蛋白和总胆固醇，综合降低心血管风险； （3）应用具有自主知识产权的新型GalNAc，有效提高GalNAc与ASGPR受体亲和力，具有更好的肝靶向性和长效性； （4）筛选得到具有自主知识产权的siRNA序列，突破siRNA化学修饰专利，形成自主修饰策略，体内外评价沉默效果显著； （5）通过优化候选序列、化学修饰等手段，采用生物信息学分析，结合psiCHECKTM-2、RNAseq、毒性试验等技术评价脱靶效应，候选序列脱靶可能性低。 【研究进展】 HLR102能够敲低体内95%的ANGPTL3蛋白，疗效显著。现已完成候选序列筛选、化学修饰、体内药效和脱靶效应研究。该项目已申请2项专利，拥有自主知识产权（CN117466959A、CN119913145A）。 图1 各组ANGPTL3蛋白以空白组标准化后ANGPTL3蛋白含量趋势图 项目三 罗替戈汀的研究与开发 【新药类别】化药 2.1 类兼高端制剂 【适应症】适用于帕金森病症状及体征的治疗 【项目简介】 罗替戈汀（Rotigotine）是一种新型的非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，通过激动D3 /D2 /D1 而产生抗帕金森作用。罗替戈汀透皮贴剂， 商品名为 Neupro（优普洛），由德国 Schwarz 公司研制，用于早期原发性帕金森病（PD）的治疗，采用硅酮作为基质，可在 24 h 内保持药物持续、稳定的递送，1～2d 后达稳态浓度，对帕金森病的治疗具有重要意义，并显示出良好疗效。在 2006 年获得欧洲 EMEA 批准单用于早期原发性帕金森病，或当多巴胺已无效以及治疗作用发生波动时与左旋多巴联用治疗各阶段帕金森病；2007 年获得美国 FDA 批准用于早期原发性帕金森病患者，改善患者的症状和体征。 2018 年获准在中国上市，用于治疗帕金森病。罗替戈汀首过效应非常强，口服生物利用度极低(＜1%)；故德国 Schwarz 公司将其开发成透皮贴剂。但长期使用，频繁给药，易带来皮肤问题，患者顺应性差。 我们采用前药技术，将罗替戈汀制备成低溶解性前药，再利用纳米晶技术将罗替戈汀前药制备成长效混悬注射剂，可以使药物在人体内长期保持平稳的血药浓度，不需要频繁给药。 【项目特色】 （1）减少给药次数，提高依从性，预计 1-3 月注射给药一次； （2）产品从前药化合物、制剂工艺、微米晶产品无菌生产线等方面均具有较高的技术壁垒，可以保持良好的竞争优势； （3）装载于预充式注射器中，使药液重新混悬均匀，方便临床给药。 【市场情况】 全球有大约 450 万帕金森病患者，近一半在中国。世界卫生组织预测，中国 2030 年的帕金森病患者将达到 500 万。目前，帕金森患者正趋于年轻化，“青少年型帕金森病” 患者占总人数的 10%，从而构成了一个有巨大需求的市场空间。罗替戈汀贴剂 2019 年、 2020 年销售均超过 33 亿元人民币，罗替戈汀贴片国内中标价 8mg/24h 规格产品一月用量价格为 1040 元。 【国内注册情况】 目前尚无罗替戈汀长效注射剂上市。绿叶制药有限公司的注射用罗替戈汀缓释制剂 1 周 1 次。 【研究进展】 目前已完成近两百个前药化合物的合成与体内药动学筛选工作，已获得体内长效的候选药物YTL-118，已获国内专利授权，授权号：ZL 202311369426.X，并申请PCT专利，专利号：PCT/CN2024/090898，目前正在开展系统的临床前研究。 ———————————————————— 让创新的智慧，转化为健康的福祉。 以上项目仅是烟台药物研究所丰厚创新储备的冰山一角。我们期待与有志于医药健康产业发展的各方伙伴携手，通过技术转让、许可、合作开发、作价入股等多种灵活方式，共同加速这些优质项目的产业化进程，为山东生物医药产业高质量发展注入新动能，欢迎垂询了解。 联系人：朱老师13792587255

点击蓝字 关注我们  2024年8月20日，一项发表于《Cell Reports Medicine》的重磅研究，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选结合转录组学与体内外模型，系统阐明了BRAF V600E突变肺腺癌对靶向药物达拉非尼/曲美替尼产生药物耐受性与获得性耐药的两种不同细胞状态，并分别揭示了其独特的治疗脆弱性。研究发现，在药物耐受性持续存在细胞阶段，肿瘤细胞因抗氧化程序受损而高度依赖GPX4来抵抗脂质过氧化和铁死亡；而在因MAPK通路再激活（如NRAS突变、BRAF扩增）导致的获得性耐药阶段，肿瘤细胞则通过上调胱氨酸转运体SLC7A11来维持氧化还原平衡，从而对组蛋白去乙酰化酶抑制剂表现出敏感性。该研究不仅深入解析了肺癌靶向治疗失败背后的动态演化机制，更为临床克服耐药、设计序贯联合治疗方案提供了全新的理论依据和极具潜力的干预靶点。 01 基本信息 文章标题：In vivo vulnerabilities to GPX4 and HDAC inhibitors in drug-persistent versus drug-resistant BRAFV600E lung adenocarcinoma 发表期刊：Cell Reports Medicine 发表时间：2024年 影响因子：10.6/Q1 研究对象：HCC364-Cas9肺腺癌细胞系 文库类型：Brunello 全基因组CRISPR敲除sgRNA文库（Addgene #73178） 筛选与分析流程： 文库慢病毒包装并转导至HCC364-Cas9细胞。 嘌呤霉素筛选获得稳定转导的细胞池。 细胞池分为D/T处理组与对照组，培养3周。 收集细胞并提取基因组DNA，通过PCR扩增sgRNA区域并进行Illumina测序。 使用CRISPRAnalyzeR和MAGeCK软件进行生物信息学分析，计算sgRNA丰度变化，鉴定在D/T处理下显著富集或耗竭的基因 中国人自己的CRISPR文库共享平台 ！！！www.scienceshare.cn，搜Brunello！！！ 02 论文详情 一、 CRISPR筛选的设计与实施：绘制耐药性的遗传图谱 肺癌中BRAF V600E突变的标准靶向治疗方案是达拉非尼（BRAF抑制剂）与曲美替尼（MEK抑制剂）的联合应用。尽管这种双药联合比单药治疗显著延长了患者的无进展生存期，但几乎所有的患者最终都会出现疾病进展。耐药性的产生是一个动态过程，初期可能表现为非遗传适应性的药物耐受性持续存在细胞（Drug-Tolerant Persisters, DTPs），随后部分DTPs可能获得遗传突变（如NRAS、EGFR激活突变或BRAF扩增），演变为完全耐药的药物耐受性扩展持续存在细胞（Drug-Tolerant Expanded Persisters, DTEps）或获得性耐药细胞。 为了系统性、无偏倚地寻找介导D/T敏感性和耐药性的关键基因，并发现潜在的治疗脆弱性，研究团队设计并执行了一项全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛选。他们选用了经过充分优化的Brunello sgRNA文库，该文库以其高效率和低脱靶效应著称。研究以BRAF V600E突变的肺腺癌细胞系HCC364为基础，构建了稳定表达Cas9的工程细胞株。在确认Cas9表达和功能活性后，他们将整个Brunello文库通过慢病毒感染的方式导入细胞池，确保每个sgRNA在细胞群体中都有足够的代表性。 筛选实验的核心设计在于模拟临床治疗中的压力选择。转导了文库的细胞池在嘌呤霉素筛选后，被分为两大组：一组持续暴露于D/T联合药物（IC50浓度）下达3周；另一组则使用溶剂对照。3周的时间点选择至关重要，它对应于药物治疗后大量细胞凋亡、但一小部分DTPs存活的阶段。此时，那些sgRNA能够帮助细胞在D/T压力下存活（即“赋予耐药性”）的基因会被正选择（富集），而那些其缺失会使细胞对D/T更敏感的基因（即“维持药物敏感性”或“对生存至关重要”）则会被负选择（耗竭）。 通过对筛选终点细胞进行高通量测序和生物信息学分析，研究团队绘制出了一幅详尽的、与D/T敏感性相关的遗传相互作用图谱。筛选结果的有效性得到了内部对照的证实——例如，已知能引起多药耐药表型的FBXW7基因的失活在筛选中显示为显著富集。更重要的是，筛选揭示了包括MAPK通路负调控因子、PI3K通路组分以及Hippo/YAP通路效应器在内的多个已知耐药相关基因，验证了该CRISPR筛选体系的可靠性。然而，最引人注目的发现之一是，一个名为GPX4的基因的sgRNA在D/T处理组中出现了极其显著的耗竭（Z-ratio = -6.30，在所有736个显著耗竭的sgRNA中排名第9）。这一强烈信号提示，GPX4可能是HCC364细胞在D/T药物压力下生存所必需的，其功能缺失会使细胞死亡，从而指向了一个全新的、与氧化应激和细胞死亡相关的脆弱性机制。 Figure 1. Genome-wide CRISPR-Cas9 screening identifies determinants of dabrafenib/trametinib sensitivity in BRAF-mutant LUAD cells 二、 筛选结果与机制深挖：GPX4与铁死亡——DTPs的阿喀琉斯之踵 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是一种含硒半胱氨酸的酶，其主要功能是催化还原谷胱甘肽（GSH）将脂质氢过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而保护细胞膜免受脂质过氧化的损害。GPX4是细胞抵抗铁死亡（Ferroptosis）的核心分子。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化物积累触发的调节性细胞死亡形式。 CRISPR筛选不仅指出了GPX4本身，其耗竭信号还“辐射”到了与GPX4功能密切相关的三个生物学过程： 硒蛋白合成通路：如PSTK、SEPSECS等。 甲羟戊酸途径：如MVK、HMGCS1等，该途径为硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化提供前体，对GPX4等硒蛋白的合成至关重要。 铁代谢：如FDX1L、NFS1、ISCU等，铁是铁死亡的执行者。 这些共耗竭的基因群形成了一个清晰的网络，强烈暗示在D/T压力下，细胞可能处于一种脂质过氧化和铁死亡易感状态，因此极度依赖GPX4及其相关通路来维持生存。 为了验证这一假设，研究团队在体外构建了更贴近疾病演化过程的细胞模型。他们将HCC364细胞长期暴露于D/T中，分别培养了3周（代表早期、低增殖的DTPs）和40周（代表已部分恢复增殖能力的DTEps）。RNA测序分析显示，与亲本细胞相比，DTPs和DTEps均表现出细胞周期相关基因的下调，以及一个由212个基因定义的“药物耐受特征”的上调，证实了它们的持久性细胞状态。 关键的生化检测揭示了DTPs/DTEps的脆弱本质： 氧化还原失衡：细胞内谷胱甘肽（GSH）水平显著下降，而活性氧（ROS）水平升高。 铁死亡驱动因素积累：细胞内铁离子水平和脂质过氧化物含量均显著增加。 这种细胞内的“易燃”环境，使得DTPs/DTEps对GPX4抑制剂RSL3以及其他铁死亡诱导剂（如erastin, FIN56）表现出超敏反应，其敏感性比亲本细胞高出数十倍。这种由药物诱导的敏感性增强是铁死亡特异性的，因为其可被铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1, liproxstatin-1）、铁螯合剂（deferoxamine）或抗氧化剂（如NAC, Trolox）完全挽救。此外，通过补充硒来恢复硒蛋白合成，也能完全逆转RSL3的毒性，进一步印证了GPX4通路的核心地位。 至此，研究清晰地描绘出一幅图景：BRAF靶向治疗在杀伤大部分肿瘤细胞的同时，诱导存活下来的DTPs/DTEps进入一种独特的代谢状态——抗氧化防御能力减弱，特别是GPX4介导的脂质过氧化物清除系统处于临界状态。这使得这些本应是“耐药火种”的细胞，反而暴露在一个新的致命弱点之下：铁死亡。 Figure 2. Transcriptomic analysis of drug-tolerant persister and drug-tolerant expanded persister HCC364 cells points to redox homeo stasis as a potential vulnerability in these cell populations Figure 3. DTP and DTEP HCC364 cells are hypersensitive to ferroptosis induction in vitro 三、 从体外到体内：GPX4抑制剂的治疗潜力验证 在机制明确的基础上，研究向临床转化迈出了关键一步。他们使用了另一个更具临床相关性的模型——来源于对RAF抑制剂耐药的肺癌患者PDX模型的细胞系（1D细胞）。同样，在体外用D/T长期处理获得1D-DTEps后，这些细胞也表现出对RSL3高达30倍的敏感性增加，且该敏感性同样依赖于铁死亡机制。 随后，研究在小鼠体内模型中进行了验证。他们将表达荧光素酶的1D-PDX细胞通过直接肺注射的方式，建立BRAF V600E突变肺癌的原位移植模型。小鼠接受D/T治疗后，肿瘤负荷显著降低，但随后出现复发（疾病进展）。在疾病进展的节点，研究人员将小鼠分为两组，一组继续观察，另一组则接受GPX4抑制剂RSL3作为二线治疗。 结果令人振奋：在体内，对D/T已产生耐受/耐药的肿瘤，对RSL3治疗产生了显著反应，肿瘤生长被抑制了约10倍。对肿瘤组织的免疫组化分析显示，RSL3治疗组的肿瘤中脂质过氧化标志物4-HNE显著累积，而GPX4蛋白水平在两组间无差异，表明RSL3是通过抑制GPX4功能、引发脂质过氧化和铁死亡来发挥作用的。这为在临床早期复发阶段使用GPX4抑制剂提供了强有力的临床前依据。 Figure 4. GPX4 inhibition reduces the tumor growth of D/T-resistant cells in vivo 四、 耐药演化新阶段：MAPK再激活与HDAC抑制剂的登场 然而，疾病的演化并未停止。DTPs/DTEps作为细胞储备库，最终会通过获得遗传突变导致完全耐药。在临床中，BRAF V600E肺癌常见的耐药机制包括NRAS、KRAS突变或BRAF扩增等，这些突变共同导致MAPK信号通路的重新激活。 研究团队从一名D/T治疗后进展的患者新鲜活检组织中，分离出了一株耐药细胞系DFC1471。测序发现该细胞共存BRAF V600E和NRAS Q61K突变。与之前的DTPs/DTEps截然不同，这株具有MAPK再激活的获得性耐药细胞，对GPX4抑制剂RSL3和铁死亡诱导剂erastin不再敏感。 机制探寻揭示了原因：活化的RAS/MAPK信号通路能够上调胱氨酸/谷氨酸逆向转运体SLC7A11（由SLC7A11基因编码，常被称为xCT）的表达。SLC7A11负责将细胞外的胱氨酸转运入内，用于合成谷胱甘肽（GSH）。因此，MAPK再激活的耐药细胞通过增强SLC7A11，大幅提升了自身的抗氧化能力和GPX4非依赖性的还原力，从而逃逸了铁死亡威胁。 既然GPX4通路不再是弱点，研究团队转而寻找新的靶点。他们受到黑色素瘤研究的启发：在具有类似NRAS突变的BRAF耐药黑色素瘤中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi） 如vorinostat，能够通过下调SLC7A11、增加氧化应激来杀伤细胞。果然，在DFC1471细胞以及人工构建的NRAS Q61K或EGFR扩增导致的D/T耐药HCC364细胞中，vorinostat和另一种HDACi panobinostat均能有效诱导ROS大量产生，并显著抑制细胞活力。这种效应是氧化应激依赖性的，因为抗氧化剂NAC可以部分挽救HDACi引起的细胞死亡。CRISPR敲低SLC7A11也证实了该转运体对这些耐药细胞在D/T存在下生长的重要性。 最后，体内实验再次提供了支持。将DFC1471细胞接种成小鼠皮下移植瘤，在肿瘤生长后使用vorinostat或panobinostat治疗。两种HDACi均能显著抑制肿瘤生长，降低增殖标志物磷酸化组蛋白H3的水平。其中panobinostat效果更佳，其肿瘤内乙酰化组蛋白H3水平更高，且对SLC7A11蛋白的下调作用也更明显，这与其更强的疗效相符。 Figure 5. NRAS-mediated resistance leads to increased sensitivity to oxidative stress but not to ferroptosis 五、 研究局限与未来展望 这项研究通过精妙的CRISPR筛选，串联起从药物耐受到获得性耐药的全过程，并针对不同阶段提出了精准的治疗策略。然而，作者也指出了研究的局限性： 治疗时间窗的界定：虽然研究明确了DTPs和获得性耐药细胞对不同抑制剂的敏感性，但在真实的患者体内，这两种状态可能存在重叠和动态转换。如何确定使用GPX4抑制剂或HDAC抑制剂的最佳临床时机，是一个挑战。 生物标志物的缺乏：目前缺乏在体内可靠区分DTPs和获得性耐药细胞的生物标志物，且临床治疗过程中难以进行连续纵向取样，这给制定基于疾病阶段的精确序贯治疗方案带来了困难。 药物研发需求：目前可用的GPX4抑制剂（如RSL3）其药物动力学性质有待优化，需要开发更适合临床应用的下一代抑制剂。 尽管如此，这项研究的意义非凡。它不仅为理解BRAF突变肺癌的耐药演化提供了清晰的框架，更重要的是，它将CRISPR筛选发现的候选基因，通过多层次的机制研究，最终转化为具有明确生物学基础和临床前疗效验证的治疗假说。针对早期复发（DTPs主导）使用GPX4抑制剂诱发铁死亡，以及针对遗传性耐药（MAPK再激活）使用HDAC抑制剂破坏氧化还原平衡，这一“分阶段打击”的策略为克服靶向治疗耐药开辟了极具前景的新道路。目前，一项评估vorinostat治疗BRAF突变黑色素瘤患者（NCT02836548）的临床试验已显示出初步积极信号，这无疑也为该策略在肺癌中的应用带来了希望。 Figure 6. MAPK pathway reactivation through BRAF amplification is associated with ROS vulnerabilities and in vivo targeting of NRAS mediated D/T resistance in BRAFV600E LUAD cells with HDAC inhibitors Figure 7. Clinical evidence of the occurrence of lipid peroxidation at disease progression following D/T treatment 总结 本研究是功能基因组学与转化医学结合的典范。通过一个精心设计的全基因组CRISPR筛选，研究者如同拥有了一台高精度的“遗传雷达”，精准定位了BRAF V600E肺癌在达拉非尼/曲美替尼压力下的关键生存依赖——GPX4。随后，通过系统的体外、体内实验，他们深入阐释了其背后的机制：靶向治疗诱导了一个脂质过氧化累积、铁死亡易感的药物耐受细胞状态。更精彩的是，研究并未止步于此，它进一步追踪了疾病演化的下一站——MAPK通路再激活的获得性耐药，并发现此时细胞的脆弱性发生了“切换”，从依赖GPX4转向依赖SLC7A11维持氧化还原稳态，从而对HDAC抑制剂敏感。 这项工作的核心启示在于：肿瘤的耐药不是一种静态的、单一的状态，而是一个动态的、多阶段的演化过程。每个阶段都有其独特的生物学特征和相应的“阿喀琉斯之踵”。CRISPR筛选等无偏倚的系统性功能研究工具，正是揭示这些动态脆弱性的利器。它告诉我们，未来的肿瘤治疗策略不应是“一刀切”，而应是基于精确的分子分型和疾病阶段判断的“动态精准打击”。从诱导铁死亡到加剧氧化应激，这项研究为设计序贯联合治疗方案、延长靶向药物疗效、最终改善BRAF突变肺癌患者预后，提供了坚实的科学基础和充满希望的新方向。 研美生物立志成为CRISPR筛选专家，专注于CRISPR系列载体的构建和病毒包装；尤其专注于各种类型CRISPR全库和亚库筛选的个性化服务，目前已有部分如转录因子、代谢、表观、RNA修饰基因、去泛素化酶、甲基转移酶等CRISPR亚库现货，欢迎添加研美生物微信咨询和定制相关载体及文库！ 扫码关注我们 微信号｜18171126273 （欢迎添加微信咨询！） 公众号｜研美医学 （关注更多精彩信息！） END 原创声明：本文由研美生物学术团队报道，本文的著作权归文章作者所有。欢迎个人转发及，未经作者的允许禁止转载。 期待您的 点赞 在看