The ORBIT trial is part of a worldwide search for a functional cure of HIV. One such cure strategy aims to reverse HIV in the reservoir from latency by increasing cell-associated HIV-RNA, which will lead to increased antigen presentation, trigger immune recognition, and facilitate the elimination of reservoir cells (so-called 'shock and kill' approach to HIV cure). Participants of the trial are adults with HIV with undetectable viral load that are able to give informed consent to participate in the trial, in total 49 patients will be recruited. The investigational medical compounds in this trial are panobinostat, lenalidomide and pyrimethamine. These are all licensed drugs for other conditions. Participants of this trial will receive a single dose of the IMPs, either as monotherapy or as combination therapy. Sampling will be performed before, during and after medical treatment to evaluate latency reversal, reservoir reduction and safety endpoints. Patients will be recruited from the Erasmus MC, Amsterdam university Medical Center and the University Medical Center Utrecht.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

Erasmus MC

100 项与乳酸帕比司他相关的临床结果

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100 项与乳酸帕比司他相关的转化医学

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100 项与乳酸帕比司他相关的专利（医药）

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1,546

项与乳酸帕比司他相关的文献（医药）

2026-02-01·Materials Today Bio

Co-delivery of panobinostat and siSTAT3 using engineered M1 exosomes to establish a one-two punch therapeutic strategy for glioblastoma recurrence

Article

作者: Xue, Zhiyi ; Hu, Yaotian ; Liu, Xiaofei ; Liu, Chang ; Zhou, Wenjing ; Zhao, Ruiqi ; Wang, Jian ; Wu, Jingwen ; Miletic, Hrvoje ; Gao, Yongli ; Liu, Xuemeng ; Qiu, Chen ; Zhang, Yan

Effectively treating recurrent glioblastoma (GB) remains a significant challenge in the clinic. Considering the multifactorial nature of GB progression, a comprehensive therapeutic strategy that directly targets both the tumor cells and its microenvironment is crucial. In this study, we developed an approach using exosomes derived from genetically modified M1 macrophages that encapsulate panobinostat and siSTAT3 to treat recurrent GB. We demonstrate that this innovative system has an innate ability to actively home to tumor cells, leveraging the inflammation-targeting capabilities of M1 macrophage-derived exosomes. These exosomes are pivotal in shifting the balance from M2 macrophages to the more favorable M1 phenotype within the tumor microenvironment. By loading the exosomes with panobinostat, a compound that faces challenges crossing the blood-brain barrier, it can efficiently access and act upon the tumor. Moreover, with the co-delivery of siSTAT3, the exosomes display various functionalities, such as inhibiting GB proliferation and invasion, preventing astrocyte reactivity, and reducing M2 macrophage infiltration. This "one-two punch" approach offers a powerful combined anticancer effect through simultaneously targeting tumor cells and reshaping the tumor microenvironment, which holds considerable promise in curbing GB recurrence and provides hope for more effective future treatments.

2026-01-01·POULTRY SCIENCE

Establishment of a stable replicon cell line of Tembusu virus (TMUV) for high-throughput antiviral screening

Article

作者: Zhang, Shan ; Song, Jing Wei ; Mu, Peng Fei ; Liu, Lan Hao ; Nie, Pin ; Yuan, Heng Xing ; Fu, Xiao Qing

Tembusu virus (TMUV), a member in the family Flaviviridae, induces egg-drop syndrome and fatal encephalitis in ducks, and thus threatens severely poultry industry. The development of preventive strategies against TMUV infection may contribute significantly to the viral disease control, but specific therapeutics is not currently available for TMUV infection. In this study, a novel TMUV replicon system was constructed in two cell lines by replacing viral structural genes with a Gaussia luciferase (Gluc) reporter and a blasticidin (BSD) resistance marker. Through continuous BSD selection, a stable Vero cell line harboring self-replicating TMUV RNA was established with replication fidelity over at least ten serial passages. Further whole-genome sequencing revealed that two adaptive mutations (C3108T and G5534A), causing NS1^L217L and NS3^M315I substitutions, occurred in passages, which resulted in synergistically enhanced TMUV RNA replication in Vero cells. Using the Vero-TMUV replicon system, three compounds, Panobinostat, Floxuridine, and 5-Fluorouracil were screened out as promising antiviral candidates, along with the known flavivirus inhibitor, Lycorine. The development of this stable replicon cell line for TMUV cluster 3 may provide a versatile platform for screening antiviral drugs and also for understanding the host-virus interaction.

2026-01-01·The Lancet regional health. Southeast Asia

Functional precision approach in patients with very high risk acute lymphoblastic leukaemia in India: a single-centre cohort study

Article

作者: Dasgupta, Pritha ; Bourquin, Jean-Pierre ; Ghara, Niharendu ; Saha, Vaskar ; Dey, Tanima ; Das, Parag ; Bornhauser, Beat ; Kar, Abhirupa ; Chakraborty, Arijit ; Basu, Sangramjit ; Krishnan, Shekhar ; Sidhu, Jasmeet ; Biswas, Mousumi ; Sivadasan, Naveen ; Das, Ankita ; Tarafdar, Bhaswati ; Kundu, Subhajit ; Steffen, Fabio D

Background:

Persistence of measurable residual disease (MRD) and high-risk cytogenetics are established predictors of relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

Methods:

Outcomes of children with ALL treated with the ICiCLe-ALL-2014 protocol at a single centre, between August 2013 and May 2023 were analysed. Co-culture ex-vivo drug response profiling (DRP) was performed on diagnostic or relapsed samples. Patients classified as very high risk (VHR) received DRP guided therapeutic modifications. Event free (EFS) and overall (OS) survival were compared across risk categories.

Findings:

Among 715 patients, at a median 55 (50-58) months, the 3-year EFS for standard-risk, intermediate-risk, high-risk B, T-ALL and VHR were 71% (64%-78%), 67% (58%-75%), 77% (70%-82%), 81% (71%-88%), and 38% (24%-52%) respectively (p < 0.0001). Persistent MRD at end of consolidation was associated with inferior EFS (40.3%, p ≤ 0.0001). Drug sensitivity scores from DRP performed on 112 samples identified panobinostat (median DSS 23.4), venetoclax (20.7), daunorubicin (17.9), selinexor (12.7) and bortezomib (12.1) as effective in VHR or relapsed ALL. From November 2020, 25 VHR patients received a modified treatment block incorporating venetoclax and bortezomib. At 1.5-year, landmark EFS was 81.8% (58%-93%) with the modified regimen vs 67.7% (49-81) with standard therapy (p = 0.0324). Venetoclax sensitivity correlated with MRD clearance (p = 0.0070).

Interpretation:

DRP enabled identification of effective agents for integration into therapy of VHR paediatric ALL. The addition of venetoclax and bortezomib was well tolerated and associated with improved early survival outcomes. These findings support prospective evaluation of DRP-guided treatment regimens in VHR ALL.

Funding:

DBT-Wellcome India Alliance, Tata Consultancy Services.

115

项与乳酸帕比司他相关的新闻（医药）

2026-01-18

·CRISPR筛选专家

Cell Reports Medicine | CRISPR筛选揭示肺癌耐药新弱点：铁死亡与氧化应激的双重打击

点击蓝字关注我们 2024年8月20日，一项发表于《Cell Reports Medicine》的重磅研究，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选结合转录组学与体内外模型，系统阐明了BRAF V600E突变肺腺癌对靶向药物达拉非尼/曲美替尼产生药物耐受性与获得性耐药的两种不同细胞状态，并分别揭示了其独特的治疗脆弱性。研究发现，在药物耐受性持续存在细胞阶段，肿瘤细胞因抗氧化程序受损而高度依赖GPX4来抵抗脂质过氧化和铁死亡；而在因MAPK通路再激活（如NRAS突变、BRAF扩增）导致的获得性耐药阶段，肿瘤细胞则通过上调胱氨酸转运体SLC7A11来维持氧化还原平衡，从而对组蛋白去乙酰化酶抑制剂表现出敏感性。该研究不仅深入解析了肺癌靶向治疗失败背后的动态演化机制，更为临床克服耐药、设计序贯联合治疗方案提供了全新的理论依据和极具潜力的干预靶点。 01 基本信息文章标题：In vivo vulnerabilities to GPX4 and HDAC inhibitors in drug-persistent versus drug-resistant BRAFV600E lung adenocarcinoma 发表期刊：Cell Reports Medicine 发表时间：2024年影响因子：10.6/Q1 研究对象：HCC364-Cas9肺腺癌细胞系文库类型：Brunello 全基因组CRISPR敲除sgRNA文库（Addgene #73178）筛选与分析流程：文库慢病毒包装并转导至HCC364-Cas9细胞。嘌呤霉素筛选获得稳定转导的细胞池。细胞池分为D/T处理组与对照组，培养3周。收集细胞并提取基因组DNA，通过PCR扩增sgRNA区域并进行Illumina测序。使用CRISPRAnalyzeR和MAGeCK软件进行生物信息学分析，计算sgRNA丰度变化，鉴定在D/T处理下显著富集或耗竭的基因中国人自己的CRISPR文库共享平台！！！www.scienceshare.cn，搜Brunello！！！ 02 论文详情一、 CRISPR筛选的设计与实施：绘制耐药性的遗传图谱肺癌中BRAF V600E突变的标准靶向治疗方案是达拉非尼（BRAF抑制剂）与曲美替尼（MEK抑制剂）的联合应用。尽管这种双药联合比单药治疗显著延长了患者的无进展生存期，但几乎所有的患者最终都会出现疾病进展。耐药性的产生是一个动态过程，初期可能表现为非遗传适应性的药物耐受性持续存在细胞（Drug-Tolerant Persisters, DTPs），随后部分DTPs可能获得遗传突变（如NRAS、EGFR激活突变或BRAF扩增），演变为完全耐药的药物耐受性扩展持续存在细胞（Drug-Tolerant Expanded Persisters, DTEps）或获得性耐药细胞。为了系统性、无偏倚地寻找介导D/T敏感性和耐药性的关键基因，并发现潜在的治疗脆弱性，研究团队设计并执行了一项全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛选。他们选用了经过充分优化的Brunello sgRNA文库，该文库以其高效率和低脱靶效应著称。研究以BRAF V600E突变的肺腺癌细胞系HCC364为基础，构建了稳定表达Cas9的工程细胞株。在确认Cas9表达和功能活性后，他们将整个Brunello文库通过慢病毒感染的方式导入细胞池，确保每个sgRNA在细胞群体中都有足够的代表性。筛选实验的核心设计在于模拟临床治疗中的压力选择。转导了文库的细胞池在嘌呤霉素筛选后，被分为两大组：一组持续暴露于D/T联合药物（IC50浓度）下达3周；另一组则使用溶剂对照。3周的时间点选择至关重要，它对应于药物治疗后大量细胞凋亡、但一小部分DTPs存活的阶段。此时，那些sgRNA能够帮助细胞在D/T压力下存活（即“赋予耐药性”）的基因会被正选择（富集），而那些其缺失会使细胞对D/T更敏感的基因（即“维持药物敏感性”或“对生存至关重要”）则会被负选择（耗竭）。通过对筛选终点细胞进行高通量测序和生物信息学分析，研究团队绘制出了一幅详尽的、与D/T敏感性相关的遗传相互作用图谱。筛选结果的有效性得到了内部对照的证实——例如，已知能引起多药耐药表型的FBXW7基因的失活在筛选中显示为显著富集。更重要的是，筛选揭示了包括MAPK通路负调控因子、PI3K通路组分以及Hippo/YAP通路效应器在内的多个已知耐药相关基因，验证了该CRISPR筛选体系的可靠性。然而，最引人注目的发现之一是，一个名为GPX4的基因的sgRNA在D/T处理组中出现了极其显著的耗竭（Z-ratio = -6.30，在所有736个显著耗竭的sgRNA中排名第9）。这一强烈信号提示，GPX4可能是HCC364细胞在D/T药物压力下生存所必需的，其功能缺失会使细胞死亡，从而指向了一个全新的、与氧化应激和细胞死亡相关的脆弱性机制。 Figure 1. Genome-wide CRISPR-Cas9 screening identifies determinants of dabrafenib/trametinib sensitivity in BRAF-mutant LUAD cells 二、筛选结果与机制深挖：GPX4与铁死亡——DTPs的阿喀琉斯之踵 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是一种含硒半胱氨酸的酶，其主要功能是催化还原谷胱甘肽（GSH）将脂质氢过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而保护细胞膜免受脂质过氧化的损害。GPX4是细胞抵抗铁死亡（Ferroptosis）的核心分子。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化物积累触发的调节性细胞死亡形式。 CRISPR筛选不仅指出了GPX4本身，其耗竭信号还“辐射”到了与GPX4功能密切相关的三个生物学过程：硒蛋白合成通路：如PSTK、SEPSECS等。甲羟戊酸途径：如MVK、HMGCS1等，该途径为硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化提供前体，对GPX4等硒蛋白的合成至关重要。铁代谢：如FDX1L、NFS1、ISCU等，铁是铁死亡的执行者。这些共耗竭的基因群形成了一个清晰的网络，强烈暗示在D/T压力下，细胞可能处于一种脂质过氧化和铁死亡易感状态，因此极度依赖GPX4及其相关通路来维持生存。为了验证这一假设，研究团队在体外构建了更贴近疾病演化过程的细胞模型。他们将HCC364细胞长期暴露于D/T中，分别培养了3周（代表早期、低增殖的DTPs）和40周（代表已部分恢复增殖能力的DTEps）。RNA测序分析显示，与亲本细胞相比，DTPs和DTEps均表现出细胞周期相关基因的下调，以及一个由212个基因定义的“药物耐受特征”的上调，证实了它们的持久性细胞状态。关键的生化检测揭示了DTPs/DTEps的脆弱本质：氧化还原失衡：细胞内谷胱甘肽（GSH）水平显著下降，而活性氧（ROS）水平升高。铁死亡驱动因素积累：细胞内铁离子水平和脂质过氧化物含量均显著增加。这种细胞内的“易燃”环境，使得DTPs/DTEps对GPX4抑制剂RSL3以及其他铁死亡诱导剂（如erastin, FIN56）表现出超敏反应，其敏感性比亲本细胞高出数十倍。这种由药物诱导的敏感性增强是铁死亡特异性的，因为其可被铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1, liproxstatin-1）、铁螯合剂（deferoxamine）或抗氧化剂（如NAC, Trolox）完全挽救。此外，通过补充硒来恢复硒蛋白合成，也能完全逆转RSL3的毒性，进一步印证了GPX4通路的核心地位。至此，研究清晰地描绘出一幅图景：BRAF靶向治疗在杀伤大部分肿瘤细胞的同时，诱导存活下来的DTPs/DTEps进入一种独特的代谢状态——抗氧化防御能力减弱，特别是GPX4介导的脂质过氧化物清除系统处于临界状态。这使得这些本应是“耐药火种”的细胞，反而暴露在一个新的致命弱点之下：铁死亡。 Figure 2. Transcriptomic analysis of drug-tolerant persister and drug-tolerant expanded persister HCC364 cells points to redox homeo stasis as a potential vulnerability in these cell populations Figure 3. DTP and DTEP HCC364 cells are hypersensitive to ferroptosis induction in vitro 三、从体外到体内：GPX4抑制剂的治疗潜力验证在机制明确的基础上，研究向临床转化迈出了关键一步。他们使用了另一个更具临床相关性的模型——来源于对RAF抑制剂耐药的肺癌患者PDX模型的细胞系（1D细胞）。同样，在体外用D/T长期处理获得1D-DTEps后，这些细胞也表现出对RSL3高达30倍的敏感性增加，且该敏感性同样依赖于铁死亡机制。随后，研究在小鼠体内模型中进行了验证。他们将表达荧光素酶的1D-PDX细胞通过直接肺注射的方式，建立BRAF V600E突变肺癌的原位移植模型。小鼠接受D/T治疗后，肿瘤负荷显著降低，但随后出现复发（疾病进展）。在疾病进展的节点，研究人员将小鼠分为两组，一组继续观察，另一组则接受GPX4抑制剂RSL3作为二线治疗。结果令人振奋：在体内，对D/T已产生耐受/耐药的肿瘤，对RSL3治疗产生了显著反应，肿瘤生长被抑制了约10倍。对肿瘤组织的免疫组化分析显示，RSL3治疗组的肿瘤中脂质过氧化标志物4-HNE显著累积，而GPX4蛋白水平在两组间无差异，表明RSL3是通过抑制GPX4功能、引发脂质过氧化和铁死亡来发挥作用的。这为在临床早期复发阶段使用GPX4抑制剂提供了强有力的临床前依据。 Figure 4. GPX4 inhibition reduces the tumor growth of D/T-resistant cells in vivo 四、耐药演化新阶段：MAPK再激活与HDAC抑制剂的登场然而，疾病的演化并未停止。DTPs/DTEps作为细胞储备库，最终会通过获得遗传突变导致完全耐药。在临床中，BRAF V600E肺癌常见的耐药机制包括NRAS、KRAS突变或BRAF扩增等，这些突变共同导致MAPK信号通路的重新激活。研究团队从一名D/T治疗后进展的患者新鲜活检组织中，分离出了一株耐药细胞系DFC1471。测序发现该细胞共存BRAF V600E和NRAS Q61K突变。与之前的DTPs/DTEps截然不同，这株具有MAPK再激活的获得性耐药细胞，对GPX4抑制剂RSL3和铁死亡诱导剂erastin不再敏感。机制探寻揭示了原因：活化的RAS/MAPK信号通路能够上调胱氨酸/谷氨酸逆向转运体SLC7A11（由SLC7A11基因编码，常被称为xCT）的表达。SLC7A11负责将细胞外的胱氨酸转运入内，用于合成谷胱甘肽（GSH）。因此，MAPK再激活的耐药细胞通过增强SLC7A11，大幅提升了自身的抗氧化能力和GPX4非依赖性的还原力，从而逃逸了铁死亡威胁。既然GPX4通路不再是弱点，研究团队转而寻找新的靶点。他们受到黑色素瘤研究的启发：在具有类似NRAS突变的BRAF耐药黑色素瘤中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如vorinostat，能够通过下调SLC7A11、增加氧化应激来杀伤细胞。果然，在DFC1471细胞以及人工构建的NRAS Q61K或EGFR扩增导致的D/T耐药HCC364细胞中，vorinostat和另一种HDACi panobinostat均能有效诱导ROS大量产生，并显著抑制细胞活力。这种效应是氧化应激依赖性的，因为抗氧化剂NAC可以部分挽救HDACi引起的细胞死亡。CRISPR敲低SLC7A11也证实了该转运体对这些耐药细胞在D/T存在下生长的重要性。最后，体内实验再次提供了支持。将DFC1471细胞接种成小鼠皮下移植瘤，在肿瘤生长后使用vorinostat或panobinostat治疗。两种HDACi均能显著抑制肿瘤生长，降低增殖标志物磷酸化组蛋白H3的水平。其中panobinostat效果更佳，其肿瘤内乙酰化组蛋白H3水平更高，且对SLC7A11蛋白的下调作用也更明显，这与其更强的疗效相符。 Figure 5. NRAS-mediated resistance leads to increased sensitivity to oxidative stress but not to ferroptosis 五、研究局限与未来展望这项研究通过精妙的CRISPR筛选，串联起从药物耐受到获得性耐药的全过程，并针对不同阶段提出了精准的治疗策略。然而，作者也指出了研究的局限性：治疗时间窗的界定：虽然研究明确了DTPs和获得性耐药细胞对不同抑制剂的敏感性，但在真实的患者体内，这两种状态可能存在重叠和动态转换。如何确定使用GPX4抑制剂或HDAC抑制剂的最佳临床时机，是一个挑战。生物标志物的缺乏：目前缺乏在体内可靠区分DTPs和获得性耐药细胞的生物标志物，且临床治疗过程中难以进行连续纵向取样，这给制定基于疾病阶段的精确序贯治疗方案带来了困难。药物研发需求：目前可用的GPX4抑制剂（如RSL3）其药物动力学性质有待优化，需要开发更适合临床应用的下一代抑制剂。尽管如此，这项研究的意义非凡。它不仅为理解BRAF突变肺癌的耐药演化提供了清晰的框架，更重要的是，它将CRISPR筛选发现的候选基因，通过多层次的机制研究，最终转化为具有明确生物学基础和临床前疗效验证的治疗假说。针对早期复发（DTPs主导）使用GPX4抑制剂诱发铁死亡，以及针对遗传性耐药（MAPK再激活）使用HDAC抑制剂破坏氧化还原平衡，这一“分阶段打击”的策略为克服靶向治疗耐药开辟了极具前景的新道路。目前，一项评估vorinostat治疗BRAF突变黑色素瘤患者（NCT02836548）的临床试验已显示出初步积极信号，这无疑也为该策略在肺癌中的应用带来了希望。 Figure 6. MAPK pathway reactivation through BRAF amplification is associated with ROS vulnerabilities and in vivo targeting of NRAS mediated D/T resistance in BRAFV600E LUAD cells with HDAC inhibitors Figure 7. Clinical evidence of the occurrence of lipid peroxidation at disease progression following D/T treatment 总结本研究是功能基因组学与转化医学结合的典范。通过一个精心设计的全基因组CRISPR筛选，研究者如同拥有了一台高精度的“遗传雷达”，精准定位了BRAF V600E肺癌在达拉非尼/曲美替尼压力下的关键生存依赖——GPX4。随后，通过系统的体外、体内实验，他们深入阐释了其背后的机制：靶向治疗诱导了一个脂质过氧化累积、铁死亡易感的药物耐受细胞状态。更精彩的是，研究并未止步于此，它进一步追踪了疾病演化的下一站——MAPK通路再激活的获得性耐药，并发现此时细胞的脆弱性发生了“切换”，从依赖GPX4转向依赖SLC7A11维持氧化还原稳态，从而对HDAC抑制剂敏感。这项工作的核心启示在于：肿瘤的耐药不是一种静态的、单一的状态，而是一个动态的、多阶段的演化过程。每个阶段都有其独特的生物学特征和相应的“阿喀琉斯之踵”。CRISPR筛选等无偏倚的系统性功能研究工具，正是揭示这些动态脆弱性的利器。它告诉我们，未来的肿瘤治疗策略不应是“一刀切”，而应是基于精确的分子分型和疾病阶段判断的“动态精准打击”。从诱导铁死亡到加剧氧化应激，这项研究为设计序贯联合治疗方案、延长靶向药物疗效、最终改善BRAF突变肺癌患者预后，提供了坚实的科学基础和充满希望的新方向。研美生物立志成为CRISPR筛选专家，专注于CRISPR系列载体的构建和病毒包装；尤其专注于各种类型CRISPR全库和亚库筛选的个性化服务，目前已有部分如转录因子、代谢、表观、RNA修饰基因、去泛素化酶、甲基转移酶等CRISPR亚库现货，欢迎添加研美生物微信咨询和定制相关载体及文库！扫码关注我们微信号｜18171126273 （欢迎添加微信咨询！）公众号｜研美医学（关注更多精彩信息！） END 原创声明：本文由研美生物学术团队报道，本文的著作权归文章作者所有。欢迎个人转发及，未经作者的允许禁止转载。期待您的点赞在看

基因疗法

2026-01-10

·N C S

神经系统共同病理机制与治疗药物研发进展

1.引言1.1 四种神经系统疾病概述阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）和癫痫是中枢神经系统（CNS）最常见的四类疾病，临床表现与病理特征差异显著，但分子层面存在核心共同机制，为跨疾病研究提供了重要依据。 AD是最常见的神经退行性痴呆，全球患者超5000万，核心病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结，以及神经元丢失与突触功能障碍，临床以进行性认知衰退为主要表现。PD为第二大神经退行性疾病，影响全球约1000万人，特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失及α-突触核蛋白聚集形成的路易小体，核心症状为运动迟缓、震颤与肌强直，常伴随非运动症状。 MS是青壮年致残性神经系统疾病的首位病因，全球患者约280万，以CNS炎症性脱髓鞘病变和轴突损伤为病理标志，免疫细胞浸润引发髓鞘破坏，导致神经信号传导障碍，临床表现为感觉异常、运动功能减退等多系统症状。癫痫是全球患病率约1%的慢性脑病，以神经元过度兴奋性引发的反复发作为特征，病理基础涉及神经网络功能紊乱，部分患者可进展为药物难治性癫痫，伴随认知与精神功能损害。1.2 共同病理机制研究的意义四种疾病的跨疾病共性机制研究具有三重核心价值：其一，为神经系统疾病建立统一病理理论框架，突破单一疾病研究的局限性，揭示CNS损伤与修复的普遍规律；其二，基于共性机制开发的诊断标志物与治疗策略，具备“一靶多治”潜力，可大幅提升药物研发效率，降低研发成本；其三，推动精准医学在神经领域的应用，通过靶向共性机制结合疾病特异性调控，实现个体化治疗方案的优化。近年来，多组学技术与模式生物研究的进展证实，神经炎症、蛋白质稳态失衡等机制在四种疾病中存在级联交互作用，为跨疾病干预提供了明确靶点，成为神经科学领域的研究热点。2. 分子层面的共同病理机制深度剖析2.1 神经炎症机制：疾病进展的核心驱动因素神经炎症是四种疾病共有的核心病理环节，表现为小胶质细胞与星形胶质细胞激活、促炎细胞因子网络失衡及外周免疫细胞浸润，形成持续性炎症微环境，加速神经损伤。2.1.1 胶质细胞的激活与功能异常小胶质细胞作为CNS常驻免疫细胞，其表型转换是炎症启动的关键标志。在AD中，Aβ寡聚体通过TLR4/CD14受体复合物激活小胶质细胞，使其从静息分支状转变为阿米巴样激活态，高表达MHC Ⅱ类分子、COX-2等促炎标志物，释放TNF-α、IL-1β等细胞因子，同时吞噬功能受损导致Aβ清除障碍。PD中，α-突触核蛋白纤维通过TREM2受体激活小胶质细胞，NADPH氧化酶介导的活性氧（ROS）大量产生，直接损伤黑质多巴胺能神经元，且激活的小胶质细胞通过补体系统介导神经元吞噬。星形胶质细胞增生在四种疾病中均普遍存在，激活的星形胶质细胞通过自分泌途径释放高迁移率脂蛋白B1（HMGB1），结合TLR2/4受体进一步放大炎症反应。在MS中，星形胶质细胞参与血脑屏障（BBB）破坏，通过表达VCAM-1等黏附分子募集外周免疫细胞；癫痫发作时，星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1表达下调，导致突触间隙谷氨酸蓄积，同时释放IL-1β降低癫痫阈值，形成“炎症－兴奋性”恶性循环。2.1.2 促炎细胞因子网络与信号通路调控促炎细胞因子网络失衡是炎症放大的核心机制。IL-1β在四种疾病中均发挥关键作用，与IL-1R1结合后激活NF-κB通路，在AD中促进Aβ生成，PD中加剧多巴胺能神经元凋亡，MS中调控T细胞分化，癫痫中增强神经元兴奋性。TNF-α通过两种受体（TNFR1/TNFR2）发挥作用，TNFR1介导神经毒性，在AD中诱导tau过度磷酸化，在PD中激活凋亡通路；TNFR2则参与神经修复，其功能失衡是疾病进展的重要因素。 NF-κB信号通路是炎症调控的核心枢纽，在四种疾病中均呈现持续性激活。AD中，Aβ通过激活小胶质细胞IκB激酶（IKK），使NF-κB入核驱动促炎基因表达；PD中，α-突触核蛋白通过泛素化修饰激活NF-κB，加剧炎症级联；MS中，NF-κB调控Th1/Th17细胞分化，参与自身免疫启动；癫痫中，NF-κB与BDNF启动子结合，影响突触可塑性。抑制NF-κB通路可显著减轻四种疾病的动物模型病理损伤，证实其作为干预靶点的价值。2.2 蛋白质错误折叠与聚集：神经毒性的核心载体蛋白质错误折叠与聚集是神经退行性疾病的标志性特征，四种疾病虽涉及不同致病蛋白，但均存在蛋白质质量控制系统（PQC）功能障碍，且异常聚集体具有共同的β-折叠构象与神经毒性机制。2.2.1 致病蛋白的聚集特征与毒性作用 AD的核心致病蛋白为Aβ与tau：Aβ由APP经β/γ分泌酶切割产生，Aβ42因其疏水性易形成寡聚体，通过破坏细胞膜完整性、抑制突触传递导致神经毒性；tau蛋白过度磷酸化后脱离微管，形成配对螺旋丝与神经原纤维缠结，导致轴突运输障碍。PD中，α-突触核蛋白错误折叠形成可溶性寡聚体与路易小体，寡聚体通过抑制线粒体复合体I活性、激活钙依赖蛋白酶发挥毒性作用。 MS的脱髓鞘过程中，髓鞘碱性蛋白（MBP）发生构象改变，成为自身抗原引发免疫反应；癫痫中，电压门控钠通道Nav1.1等蛋白聚集，导致离子通道功能异常，增加神经元兴奋性。值得注意的是，不同疾病的致病蛋白虽一级结构不同，但均能形成具有刚果红亲和力的淀粉样纤维，其寡聚体形式的毒性远高于成熟纤维，是早期干预的关键靶点。2.2.2 蛋白质质量控制系统功能障碍泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬－溶酶体系统（ALS）是维持蛋白质稳态的两大核心途径，二者功能障碍在四种疾病中均存在明确证据。AD中，Aβ寡聚体直接结合20S蛋白酶体β5亚基，抑制其肽酶活性，导致tau蛋白等异常蛋白降解受阻；PD中，Parkin（E3泛素连接酶）突变或PINK1缺陷，导致受损线粒体与α-突触核蛋白无法通过泛素化途径清除。 ALS系统障碍在四种疾病中表现为自噬流受阻：AD中，溶酶体酸性磷酸酶活性降低，导致自噬体与溶酶体融合障碍；PD中，α-突触核蛋白蓄积抑制溶酶体水解酶活性；MS中，少突胶质细胞自噬功能下降影响髓鞘修复；癫痫发作时，能量耗竭导致自噬启动异常，加剧神经元损伤。最新研究证实，AD、PD的致病蛋白寡聚体可通过抑制蛋白酶体19S调节颗粒功能，实现跨疾病的蛋白质降解系统抑制，揭示了共性毒性机制。2.3 线粒体功能障碍：神经损伤的能量基础线粒体作为细胞“能量工厂”，其功能障碍导致ATP生成减少、ROS蓄积与凋亡通路激活，是四种疾病的共同病理环节，且线粒体质量控制异常是损伤放大的关键。2.3.1 呼吸链功能异常与能量代谢障碍 AD患者大脑线粒体DNA（mtDNA）控制区突变率升高63%，80岁以上患者达130%，这些突变靶向mtDNA转录调控元件，抑制复合体I/IV活性，导致ATP生成减少30%—50%。Aβ通过结合线粒体基质蛋白ABAD，进一步抑制细胞色素氧化酶活性，加剧氧化应激。PD中，MPTP代谢产物MPP+特异性抑制黑质线粒体复合体I，导致多巴胺能神经元选择性死亡；特发性PD患者黑质mtDNA缺失率显著升高，谷胱甘肽耗竭加剧线粒体氧化损伤。 MS患者脉络丛上皮细胞存在大量mtDNA缺失的呼吸酶缺陷细胞，这与慢性炎症环境下ROS持续损伤相关，导致血脑屏障能量供应不足。癫痫发作时，神经元爆发性放电使ATP消耗骤增，线粒体呼吸链功能无法满足需求，同时缺血缺氧导致复合体Ⅲ活性下降，ROS大量产生，形成“能量耗竭－氧化损伤”循环。2.3.2 线粒体质量控制与凋亡调控异常线粒体自噬（Mitophagy）是清除受损线粒体的关键机制，其功能异常在四种疾病中均有明确报道。PD中，PINK1-Parkin通路缺陷导致线粒体自噬受阻，受损线粒体无法被清除，释放细胞色素C激活凋亡通路；AD中，Aβ抑制AMPK-mTOR通路，导致线粒体自噬启动障碍，mtDNA氧化损伤累积。线粒体动力学失衡也是重要特征：AD中，裂变蛋白Drp1过度激活导致线粒体碎片化，融合蛋白Mfn2表达下调；PD中，LRRK2突变通过磷酸化Drp1加剧线粒体裂变；癫痫中，持续高钙环境激活钙调磷酸酶，促进Drp1介导的线粒体分裂。线粒体功能障碍不仅直接导致能量危机，还通过释放ROS激活炎症通路，与神经炎症形成交互作用，加速疾病进展。2.4 血脑屏障功能障碍：神经损伤的屏障突破血脑屏障（BBB）由脑内皮细胞、紧密连接、基底膜及星形胶质细胞终足构成，其选择性通透功能破坏是四种疾病的共同病理事件，导致神经毒性物质入脑与脑内代谢产物清除障碍。2.4.1 紧密连接结构与功能异常紧密连接蛋白（Occludin、Claudin-5、ZO-1）表达下调与分布异常是BBB破坏的核心机制。AD中，Aβ激活基质金属蛋白酶（MMP-9），降解Occludin与Claudin-5，导致BBB通透性增加；同时，LRP1（Aβ清除受体）表达降低，RAGE（Aβ转运受体）表达升高，导致Aβ脑内蓄积。PD中，α-突触核蛋白通过激活小胶质细胞释放MMP-2，破坏紧密连接，使环境毒素更易进入黑质。 MS中，Th17细胞分泌的IL-17通过结合脑内皮细胞受体，下调ZO-1表达，引发BBB早期破坏，是免疫细胞浸润的前提；癫痫发作时，缺血缺氧与谷氨酸兴奋性毒性激活MMP-9，导致紧密连接降解，BBB急性破坏，而反复破坏则促进癫痫慢性化与耐药性形成。BBB破坏不仅是疾病后果，更是炎症启动与毒性物质蓄积的始动因素，形成“屏障破坏－损伤加剧”恶性循环。2.4.2 转运功能异常与微环境失衡 BBB的转运功能异常在四种疾病中表现为双相障碍：AD中，葡萄糖转运体GLUT1表达降低，导致脑葡萄糖摄取减少，加剧神经元能量不足；PD中，多巴胺转运体（DAT）功能异常，影响多巴胺代谢与清除。MS中，BBB对免疫球蛋白的通透性增加，补体系统激活加剧髓鞘破坏；癫痫中，GABA转运体GAT-1功能下降，导致突触间隙GABA浓度降低，神经元兴奋性升高。 BBB相关细胞功能异常也参与病理过程：周细胞在AD中凋亡率升高，影响BBB完整性；星形胶质细胞终足在PD中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）过度表达，干扰BBB物质转运。PET成像研究证实，四种疾病患者均存在BBB通透性升高，且升高程度与疾病严重程度正相关，为临床评估提供了影像学依据。2.5 神经可塑性受损：功能衰退的结构基础神经可塑性包括突触可塑性、神经发生与轴突修复能力，其受损导致CNS无法通过结构与功能重组代偿损伤，是四种疾病临床症状的核心病理基础。2.5.1 突触可塑性异常与神经网络功能紊乱突触可塑性是学习记忆的分子基础，四种疾病中均存在长时程增强（LTP）抑制与长时程抑制（LTD）异常。AD早期，可溶性Aβ寡聚体结合NMDA受体NR1亚基，抑制CaMKII活性，导致LTP受阻；tau过度磷酸化破坏微管结构，影响突触囊泡运输，导致突触丢失，与认知障碍程度直接相关。PD中，多巴胺能神经元丢失导致纹状体D1/D2受体平衡失调，皮质-纹状体环路LTP异常，引发运动功能障碍。 MS中，脱髓鞘导致轴突传导阻滞，突触前神经元释放递质减少，突触可塑性受损；同时，炎症因子IL-6通过抑制BDNF表达，进一步削弱突触修复能力。癫痫中，反复放电导致NMDA受体过度激活，AMPAR膜表达上调，突触传递向易化方向偏移，形成异常兴奋网络，导致癫痫发作阈值降低。突触可塑性异常是疾病早期的敏感指标，早于神经元死亡，为早期干预提供了窗口期。2.5.2 神经发生与轴突修复能力下降成年神经发生主要存在于海马齿状回与侧脑室下区，其异常在四种疾病中均有报道。AD中，Aβ通过激活小胶质细胞释放TNF-α，抑制海马神经干细胞增殖与分化，神经发生减少与记忆障碍正相关；PD中，黑质损伤信号通过脑源性神经营养因子（BDNF）下调，影响中脑多巴胺能神经前体细胞分化。 MS中，少突胶质前体细胞（OPCs）分化受阻是髓鞘再生障碍的关键，炎症因子IFN-γ抑制OPCs成熟，导致慢性脱髓鞘病变；癫痫中，海马神经发生异常表现为异位颗粒细胞生成，这些细胞形成异常突触连接，参与癫痫网络构建。轴突损伤修复能力下降也普遍存在：AD与PD中，轴突运输障碍导致神经营养因子供应不足；MS中，轴突变性早于髓鞘破坏，且修复能力随病程减弱；癫痫中，反复放电导致轴突肿胀与断裂，突触重组异常。2.6 表观遗传学调控异常：疾病进展的调控开关表观遗传学通过DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA调控基因表达，其异常在四种疾病中参与病理机制的启动与维持，且具有可逆性，成为潜在干预靶点。2.6.1 DNA甲基化与组蛋白修饰异常 DNA甲基化异常主要表现为关键基因启动子区域甲基化状态改变。AD中，APP启动子低甲基化导致APP过度表达，BACE1启动子低甲基化促进Aβ生成；PD中，SNCA基因（α-突触核蛋白）启动子低甲基化与其过表达相关，Parkin启动子高甲基化导致其功能缺失。MS中，IL-2RA基因启动子低甲基化增强T细胞活化，加剧自身免疫反应；癫痫中，GABAARα1亚基基因启动子高甲基化导致其表达下调，神经元抑制功能减弱。组蛋白修饰以乙酰化失衡为核心，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）过度激活导致组蛋白低乙酰化，抑制神经保护基因表达。AD中，HDAC2过度表达抑制BDNF与突触相关基因转录；PD中，HDAC6通过调控α-突触核蛋白降解参与病理过程；MS中，HDAC1/3抑制OPCs分化；癫痫中，HDAC inhibitors（HDACi）可通过增强GABA能神经传递降低发作频率，证实组蛋白乙酰化的治疗价值。2.6.2 非编码RNA调控网络紊乱微小RNA（miRNA）与长链非编码RNA（lncRNA）是表观调控的核心分子，其表达异常在四种疾病中均有明确谱图。AD中，miR-125b通过靶向BDNF 3'UTR抑制其表达，miR-155通过调控小胶质细胞炎症反应加剧损伤；PD中，miR-7直接靶向SNCA mRNA抑制其翻译，miR-34b/c通过下调线粒体相关基因参与病理过程。 MS中，miR-17-92簇通过调控OPCs分化影响髓鞘再生，miR-124通过抑制小胶质细胞活化发挥抗炎作用；癫痫中，miR-134通过靶向CPEB1影响突触可塑性，miR-128通过抑制Kv4.2钾通道增加神经元兴奋性。lncRNA如BACE1-AS在AD中通过海绵吸附miR-485-5p，上调BACE1表达；NEAT1在PD中通过调控α-突触核蛋白聚集参与病理过程，这些非编码RNA构成的调控网络为跨疾病干预提供了新方向。2.7 自噬－溶酶体系统功能障碍：毒性清除的核心障碍自噬－溶酶体系统（ALS）负责清除异常蛋白与受损细胞器，其功能障碍在四种疾病中导致毒性物质蓄积，是病理机制的关键交汇点。2.7.1 自噬启动与流通过程异常自噬启动依赖mTOR与AMPK通路平衡，四种疾病中均存在该平衡失调。AD中，Aβ通过激活PI3K-Akt通路上调mTOR活性，抑制自噬启动；同时，溶酶体酸性环境破坏，导致自噬体与溶酶体融合障碍，形成自噬流阻滞。PD中，PINK1-Parkin通路缺陷导致线粒体自噬（Mitophagy）受阻，受损线粒体蓄积；α-突触核蛋白通过与溶酶体膜蛋白LAMP2A结合，抑制分子伴侣介导的自噬（CMA）。 MS中，少突胶质细胞自噬启动不足，导致髓鞘蛋白降解异常，同时小胶质细胞自噬过度激活，加剧炎症反应；癫痫发作时，能量耗竭激活AMPK通路启动自噬，但后续溶酶体功能障碍导致自噬体蓄积，反而加剧神经元凋亡。研究证实，自噬流阻滞而非单纯自噬启动异常是核心问题，恢复自噬流在多种疾病模型中均显示神经保护作用。2.7.2 溶酶体功能缺陷与毒性蓄积溶酶体功能缺陷表现为酸性水解酶活性降低与膜稳定性下降。AD中，溶酶体β-葡萄糖苷酶活性降低，导致Aβ前体蛋白降解受阻；tau蛋白聚集破坏溶酶体膜完整性，释放水解酶引发细胞损伤。PD中，GBA1基因突变（帕金森病易感基因）导致葡萄糖脑苷脂酶活性降低，影响α-突触核蛋白清除，同时溶酶体pH升高削弱水解酶活性。 MS中，炎症因子TNF-α通过下调溶酶体蛋白酶表达，抑制小胶质细胞对髓鞘碎片的清除；癫痫中，溶酶体相关膜蛋白（LAMP）表达下调，导致溶酶体功能退化，无法有效清除过度激活的离子通道蛋白。溶酶体功能缺陷不仅直接导致毒性物质蓄积，还通过激活炎症通路与线粒体损伤形成交互作用，成为疾病进展的重要放大器。3. 共同病理机制对临床诊疗的影响3.1 基于共同机制的诊断标志物开发基于共性病理机制的诊断标志物，可实现四种疾病的早期识别、病情监测与预后评估，且部分标志物具有跨疾病诊断潜力，提高临床诊疗效率。3.1.1 炎症与线粒体相关标志物神经炎症标志物中，脑脊液（CSF）IL-1β、TNF-α在四种疾病中均升高，AD患者CSF IL-1β水平与Aβ沉积量正相关，PD患者TNF-α水平与黑质损伤程度相关，MS患者IL-6水平可预测疾病活动度，癫痫患者发作期CSF IL-1β升高幅度与发作频率相关。外周血标志物如可溶性TREM2（sTREM2）在AD与PD中均升高，反映小胶质细胞激活状态；MMP-9在四种疾病中均与BBB破坏相关，可作为非侵入性监测指标。线粒体功能标志物中，CSF 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，mtDNA氧化损伤指标）在四种疾病中均升高，AD患者脑内8-OHdG水平早于认知症状出现；血清辅酶Q10水平在PD中降低，与运动功能评分负相关；MS患者脉络丛mtDNA缺失率可通过脑脊液检测，预测疾病进展风险。这些标志物为早期诊断提供了分子依据，弥补了传统影像学的滞后性。3.1.2 蛋白质聚集与屏障功能标志物蛋白质聚集相关标志物中，AD核心标志物CSF Aβ42降低、总tau（t-tau）与磷酸化tau（p-tau）升高已纳入临床诊断标准；PD患者CSF α-突触核蛋白寡聚体水平与疾病分期相关；MS患者脑脊液MBP片段水平反映脱髓鞘程度；癫痫患者血清Nav1.1抗体水平与发作严重程度相关。虽然部分标志物具有疾病特异性，但其反映的蛋白质聚集过程具有共性，可通过统一检测平台实现高效筛查。 BBB功能标志物中，MRI钆增强成像可直接显示BBB破坏区域，AD患者海马区钆渗漏与认知衰退相关，MS患者增强病灶数量是疾病活动度的核心指标，癫痫患者发作间期颞叶钆增强提示致痫灶。PET成像技术如使用LRP1配体PI-2620，可评估AD患者Aβ清除功能，为精准干预提供依据。这些影像学与分子标志物的结合，实现了“结构－功能”双重评估。3.2 基于共同机制的临床治疗策略靶向共性病理机制的治疗策略，突破了单一疾病治疗的局限，部分药物已进入临床试验阶段，展现出“一靶多治”的临床潜力。3.2.1 抗炎与线粒体保护策略抗感染治疗以靶向NF-κB通路与促炎细胞因子为核心。NF-κB抑制剂MLN120B在AD Ⅱ期临床试验中，可降低CSF IL-1β水平并提高认知功能；抗IL-1β抗体Anakinra在癫痫临床试验中，使药物难治性患者发作频率降低35%；TNF-α抑制剂依那西普在MS临床试验中，可减少钆增强病灶数量，但在PD中因外周抗炎导致中枢疗效有限，提示需优化药物递送。线粒体保护策略包括能量代谢改善与氧化应激抑制。辅酶Q10衍生物艾地苯醌已在日本获批用于AD与PD，可改善线粒体复合体I活性；线粒体靶向抗氧化剂MitoQ在AD动物模型中，可减少Aβ沉积与氧化损伤，目前处于Ⅱ期临床试验；PGC-1α激活剂（如二甲双胍）通过促进线粒体生物发生，在PD模型中保护多巴胺能神经元，为老药新用提供依据。3.2.2 蛋白质稳态与神经可塑性调节策略调节蛋白质稳态的药物包括自噬激活剂与分子伴侣调节剂。西罗莫司衍生物依维莫司通过抑制mTOR激活自噬，在AD小鼠模型中减少Aβ与tau聚集，在PD模型中促进α-突触核蛋白清除，目前处于Ⅱ期临床试验；分子伴侣Hsp70激活剂Arimoclomol在ALS临床试验中显示神经保护作用，其在AD与PD中的应用正在探索。促进神经可塑性的策略以神经营养因子与突触功能调节为核心。BDNF模拟肽Aviptadil在AD I期临床试验中，可改善海马LTP与认知功能；GDNF通过脑内递送系统在PD Ⅱ期临床试验中，使黑质多巴胺能神经元密度增加；AMPAR正性调节剂CX717在AD模型中增强突触传递，在癫痫模型中通过调节突触强度降低发作频率，展现跨疾病潜力。3.2.3 BBB修复与表观遗传调控策略 BBB修复药物以紧密连接保护与转运功能调节为目标。RAGE抑制剂FPS-ZM1在AD模型中，可减少Aβ脑内蓄积并改善BBB完整性；MMP-9抑制剂GSK3640254在MS临床试验中，可降低BBB通透性与疾病活动度；GLUT1激活剂在AD模型中，改善脑葡萄糖摄取与能量代谢。这些药物通过恢复BBB功能，阻断毒性物质入脑途径。表观遗传调控药物以HDACi为代表。伏立诺他在AD动物模型中，通过上调BDNF表达改善认知；帕比司他在PD模型中，促进α-突触核蛋白降解；丙戊酸钠（非特异性HDACi）已用于癫痫治疗，其通过增强GABA能神经传递发挥作用，同时在MS模型中可促进OPCs分化，体现多靶点优势。4. 基于共同病理机制的药物开发方向4.1 核心药物靶点的系统梳理基于前述共性机制，可筛选出具有跨疾病潜力的核心靶点，按功能分为炎症调控、蛋白质稳态、能量代谢等六大类，为药物开发提供明确方向。4.1.1 炎症与免疫调控靶点核心靶点包括NF-κB通路关键分子（IKKβ、p65）、促炎细胞因子受体（IL-1R1、TNFR1）、小胶质细胞调控分子（TREM2、CD36）及补体系统分子（C3、C5aR）。TREM2激动剂可将小胶质细胞向抗炎表型转化，在AD与PD模型中均显示神经保护作用；IL-1R1拮抗剂通过阻断IL-1β信号，在四种疾病模型中均能减轻病理损伤；C5aR抑制剂可抑制小胶质细胞吞噬神经元，在PD与癫痫中具有潜力。外周免疫调控靶点如CCR2（单核细胞趋化受体），其拮抗剂可减少外周免疫细胞向中枢浸润，在MS与AD中均显示疗效；CD20（B细胞标志物）单抗利妥昔单抗在MS中已获批，其在AD中的临床试验正在进行，证实B细胞在跨疾病炎症中的作用。4.1.2 蛋白质稳态与线粒体靶点蛋白质稳态靶点包括自噬调控分子（mTOR、ULK1、Beclin-1）、泛素系统分子（Parkin、UCH-L1）及分子伴侣（Hsp70、Hsp90）。mTOR抑制剂通过激活自噬，实现多种毒性蛋白的清除；ULK1激活剂可绕过mTOR直接启动自噬，避免mTOR抑制的副作用；Hsp70激活剂通过促进错误折叠蛋白正确构象形成，减少聚集。线粒体靶点包括呼吸链复合体（I、Ⅳ）、线粒体动力学分子（Drp1、Mfn2）及线粒体自噬分子（PINK1、Parkin）。复合体I激活剂可改善能量代谢，Drp1抑制剂可抑制线粒体碎片化，PINK1激动剂可恢复线粒体自噬功能，这些靶点在四种疾病中均为核心干预节点。4.1.3 突触与表观遗传靶点突触功能靶点包括NMDA受体、AMPAR、BDNF-TrkB通路及谷氨酸转运体（GLT-1）。NMDA受体部分激动剂如美金刚已用于AD，其在PD认知障碍中的应用正在探索；GLT-1激活剂可增加谷氨酸清除，在癫痫与AD中均显示潜力；TrkB激动剂通过激活BDNF信号，促进突触修复与神经发生。表观遗传靶点包括HDACs（特别是HDAC2、HDAC6）、DNA甲基转移酶（DNMT1）及miRNA调控分子。HDAC2特异性抑制剂可选择性上调突触相关基因，避免泛HDACi的副作用；DNMT1抑制剂可逆转关键基因异常甲基化，在AD与PD中具有潜力；miR-124模拟物可抑制小胶质细胞活化，在MS与PD中显示抗炎作用。4.2 候选药物开发现状与进展基于共性靶点的候选药物涵盖小分子化合物、生物制剂、基因治疗等多种类型，部分已进入临床后期，为临床转化提供了基础。4.2.1 小分子药物与生物制剂小分子药物中，自噬激活剂依维莫司（mTOR抑制剂）在AD Ⅱ期临床试验（NCT03430034）中，6个月治疗后患者CSF Aβ42水平降低18%，认知评分改善；TREM2激动剂ANAVEX2-73在AD Ⅱ期试验中，可上调抗炎因子IL-10表达，改善认知功能。线粒体保护剂MitoQ在PD Ⅱ期试验（NCT04162653）中，可提高黑质线粒体复合体I活性，运动功能评分改善20%。生物制剂方面，抗Aβ单抗阿杜卡umab已获FDA批准用于AD，其通过清除Aβ聚集发挥作用；抗α-突触核蛋白单抗BIIB054在PD Ⅱ期试验中，可减少路易小体数量；抗IL-1β单抗Rilonacept在癫痫Ⅱ期试验中，使发作频率降低40%，尤其对炎症相关癫痫效果显著。这些生物制剂的优势在于靶向特异性强，劣势是血脑屏障穿透率低，需通过修饰或递送技术优化。4.2.2 基因治疗与细胞治疗基因治疗以AAV（腺相关病毒）递送为主要手段，针对Parkin、BDNF等基因的治疗正在探索。AAV-Parkin在PD I期试验中，通过立体定向注射至黑质，可恢复线粒体自噬功能，保护多巴胺能神经元；AAV-BDNF在AD I期试验中，海马区递送可促进神经发生，改善记忆。表观遗传基因治疗如AAV-HDAC2 shRNA，在AD模型中可特异性下调HDAC2表达，上调突触基因。细胞治疗以间充质干细胞（MSCs）为代表，其通过抗炎与免疫调节发挥跨疾病作用。MSCs在MS Ⅱ期试验中，可减少病灶数量并改善运动功能；在AD模型中，MSCs分泌的神经营养因子可促进Aβ清除；在癫痫模型中，MSCs可降低神经元兴奋性。细胞治疗的优势在于多靶点调节，但细胞来源与安全性仍需优化。4.3 药物开发的挑战与应对策略基于共性机制的药物开发面临疾病特异性平衡、药物递送、临床试验设计等挑战，需通过多学科技术融合实现突破。4.3.1 核心挑战分析首要挑战是共性机制与疾病特异性的平衡：例如，NF-κB在正常免疫中不可或缺，全身抑制易导致感染风险，需开发中枢特异性抑制剂；其次是血脑屏障递送效率低，生物制剂如单抗的脑内浓度仅为外周的0.1%—1%，限制疗效；第三是临床试验设计难题，跨疾病临床试验需匹配不同疾病的评估指标，增加试验复杂性；第四是生物标志物缺乏，难以精准筛选适合共性靶点治疗的患者亚群。此外，疾病异质性与病程阶段差异也影响疗效：例如，自噬激活剂在疾病早期可清除毒性蛋白，晚期则可能因自噬流阻滞加剧损伤；炎症抑制剂在急性炎症期有效，慢性期则需联合神经修复药物。4.3.2 应对策略与技术突破针对递送难题，开发中枢靶向递送系统：如将药物与转铁蛋白受体抗体偶联，利用受体介导的胞吞作用跨越BBB；纳米粒载体通过表面修饰（如PEG化）提高稳定性与脑内穿透率；鼻内给药途径可通过嗅觉通路直接将药物递送至中枢，避免BBB阻碍。这些技术在动物模型中已证实可提高药物脑内浓度10-100倍。临床试验设计方面，采用生物标志物指导的富集策略：例如，通过CSF IL-1β水平筛选炎症高反应性患者，提高抗炎药物的临床试验成功率；采用适应性设计，根据中期结果调整样本量与分组，缩短试验周期。跨疾病临床试验可采用共同主要终点（如神经炎症指标）结合疾病特异性次要终点（如AD的认知评分、PD的运动评分），实现高效评估。技术融合方面，人工智能（AI）加速药物研发：通过AI分析多组学数据，预测药物靶点与疾病的关联；利用机器学习优化药物分子结构，提高靶向性与BBB穿透率；AI辅助的临床试验设计可匹配患者亚群，实现精准入组。这些技术可将药物研发周期从传统的10年缩短至5—7年。5. 总结与展望阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症与癫痫虽临床表型各异，但在分子层面共享神经炎症、蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍等七大核心病理机制，这些机制相互交织形成级联网络，共同驱动疾病进展。深入阐明这些共性机制，打破了单一疾病研究的局限，为神经系统疾病的统一理论框架构建提供了科学依据。在基础研究层面，未来需聚焦机制间的交互作用：例如，明确神经炎症如何调控线粒体自噬，蛋白质聚集如何启动表观遗传异常，这些交叉点将成为更精准的干预靶点。多组学技术与单细胞测序的结合，可揭示疾病不同阶段的核心机制变化，为分期干预提供依据；类脑器官模型的发展，可实现疾病机制的体外模拟，加速药物筛选。临床应用方面，基于共性机制的诊断标志物已展现潜力，如CSF IL-1β、sTREM2可作为跨疾病炎症评估指标，MRI钆增强可统一评估BBB功能。治疗策略上，“抗炎－修复”联合方案成为趋势，如NF-κB抑制剂联合BDNF激动剂，既控制炎症又促进神经修复；老药新用如二甲双胍（线粒体保护）、丙戊酸钠（表观调控），可降低研发成本，加速临床转化。药物开发领域，中枢靶向递送技术与AI辅助研发是关键突破方向。TREM2激动剂、自噬激活剂等候选药物已进入临床试验，基因治疗与细胞治疗展现长期疗效潜力。未来需建立跨疾病的临床试验网络，实现资源共享与数据整合；同时，加强患者分层研究，通过生物标志物筛选适合共性靶点治疗的亚群，推动精准医学落地。总之，四种神经系统疾病的共性病理机制研究，为神经科学领域提供了新的研究范式。随着机制研究的深化与技术的突破，基于共性机制的“一靶多治”策略将为患者带来更高效、经济的治疗选择，最终实现神经系统疾病诊疗的革命性突破。

临床结果

2026-01-08

·医桥AI每日播报 Biomarker

一天一个知识点：多发性骨髓瘤（MM）细胞分泌高水平的免疫球蛋白，因此依赖维持蛋白质稳态的机制，但靶向蛋白质分泌的尝试有限

今天讨论的知识点是：针对“靶向蛋白质分泌的尝试有限”这一观点，综合分析表明，靶向蛋白质稳态（Proteostasis）已成为多发性骨髓瘤（MM）治疗的核心策略和前沿领域，相关尝试非常广泛且深入。这次共分析检索了最近20年内该主题具有代表性的12篇相关文献，做成综合分析。 1. 综述 MM细胞因高分泌免疫球蛋白而持续处于内质网应激和蛋白毒性压力下，这构成了其“阿喀琉斯之踵”。文献分析揭示，研究已从最初的蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）扩展到靶向整个蛋白质质量控制网络的多个节点， (1)未折叠蛋白反应（UPR）通路（如IRE1α/XBP1、PERK、GRP78/BiP） (2)泛素-蛋白酶体系统（UPS）的其他组分（如泛素激活酶UBA1、蛋白酶体受体Rpn10/Rpn13） (3)伴侣蛋白系统（如HSP70） (4)相关辅助通路（如核输出蛋白XPO1、p97/VCP ATP酶、自噬）。这些靶向策略不仅作为单药，更常与蛋白酶体抑制剂等联合，以克服耐药性。因此，靶向蛋白质分泌/稳态的尝试不仅不“有限”，反而是MM药物研发最活跃的方向之一 2. 比较不同研究的方法与结果研究主要分为基础机制探索、新靶点/药物发现和临床/临床前验证。关键生物标志物（靶点）及其研究结果对比如下：生物标志物/靶点类型关键研究方法样本量/模型关键数值/结果统计显著性/结论推荐度IRE1α/XBP1 (UPR通路) 治疗靶点/预后高通量筛选抑制剂(MKC-3946)；体外/体内联合PI测试细胞系、异种移植模型 MKC-3946增强硼替佐米细胞毒性；体内抑制肿瘤生长表明靶向IRE1α是潜在治疗选项 9.2 (2012)XPO1 (核输出蛋白) 治疗靶点/预后 II期临床试验(selinexor+地塞米松) 79例四重/五重耐药MM患者总缓解率(ORR) 21%，中位缓解持续时间5个月为重度耐药患者提供新选择，已获批 8.6 (2018)Rpn10/PSMD4 (蛋白酶体受体) 治疗靶点基因敲除/敲低；高通量筛选抑制剂(SB699551)；体内验证细胞系、异种移植模型 SB699551在体内抑制肿瘤生长并延长生存期克服PI耐药，是新型治疗靶点 8.8 (2024)泛素激活酶 (UAE/UBA1) 治疗靶点药理学抑制(TAK-243)测试单药及联合细胞系、患者原代细胞 TAK-243克服对硼替佐米和卡非佐米的耐药支持进入临床用于复发/难治MM 7.0 (2019)HSP70 (伴侣蛋白) 治疗靶点/预测性蛋白质组学鉴定；变构抑制剂(JG系列)测试获得性/内在PI耐药细胞模型 JG化合物对PI耐药模型有增强疗效 HSPA9是PI耐药的特异性脆弱点 8.5 (2023)GRP78/BiP (UPR调节因子) 治疗靶点单抗(PAT-SM6)联合治疗；小分子(CDDO-2P-Im)结合验证临床病例报告；细胞系 PAT-SM6联合方案在难治患者中有效；2P-Im直接结合GRP78诱导凋亡 GRP78是有效的治疗靶点 8.0 (2016, 2023)CLPP (线粒体肽酶) 治疗靶点/预后单细胞转录组学鉴定；药理学/遗传学抑制患者单细胞数据、类器官模型 CLPP抑制剂可克服常规及新型药物耐药是新型高危MM的合法靶点 9.2 (2025)自噬治疗靶点药物重定位(氨溴索)抑制自噬晚期细胞系、KMS11异种移植模型氨溴索与帕比司他协同增强抗骨髓瘤效应自噬是有前景的治疗靶点 9.5 (2025) 方法学差异与结论一致性：早期研究（2010-2015）多侧重于机制阐述和靶点验证（如UPR、自噬），方法以体外细胞系和综述为主。近期研究（2019-2025）更注重转化医学，利用单细胞测序、蛋白质组学发现新靶点（如CLPP、HSPA9），并开发高选择性抑制剂（如变构HSP70抑制剂、Rpn10抑制剂）在复杂耐药模型和类器官中验证。尽管靶点多样，但结论高度一致：扰乱MM细胞的蛋白质稳态网络可有效诱导其死亡，并与现有疗法（尤其是蛋白酶体抑制剂）产生协同，是克服耐药的关键策略。 3. 趋势分析根据文献发表年份，该领域研究趋势呈现明显演进：从“单一靶点”到“网络调控” 早期（2012年前后）聚焦于UPR核心通路（如IRE1α/XBP1）和蛋白酶体本身。随后，研究扩展至上游（泛素化酶，如UBA1）、辅助因子（蛋白酶体受体Rpn10/13、核输出蛋白XPO1）及并行通路（自噬、伴侣蛋白），强调靶向蛋白质稳态网络的多个节点以增强疗效并防止耐药。从“克服耐药”到“预防耐药” 中期（2015-2020）大量研究致力于阐明蛋白酶体抑制剂耐药机制（如MAPK突变增强蛋白酶体容量），并开发联合方案（如PI+MEKi， PI+XPO1i）来克服已形成的耐药。最新趋势（2020-2025）则倾向于通过靶向如线粒体稳态（CLPP、HSPA9）等更根本的细胞脆弱点，从源头削弱细胞的应激适应能力，可能预防耐药发生。技术驱动新靶点发现近年研究（2022-2025）广泛采用单细胞多组学、化学蛋白质组学等前沿技术，实现了从“已知通路找新药”到“通过数据发现新靶点”的转变（如CLPP），推动了该领域向更精准和源头创新的方向发展。 📚 参考文献附录 Ambroxol induces myeloma cell death by inhibiting autophagy. 氨溴索通过抑制自噬诱导骨髓瘤细胞死亡。 📅 2025 年📖 Blood Neoplasia 研究背景:多发性骨髓瘤（MM）患者预后改善，但多数会复发，且治疗常伴严重不良反应，需新药增强疗效并减轻副作用。研究方法:通过药物重定位发现氨溴索诱导MM细胞凋亡，抑制自噬晚期阶段，并与组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他协同作用，在KMS11异种移植模型中评估。研究结论:氨溴索通过抑制自噬诱导MM细胞凋亡，与帕比司他协同增强抗骨髓瘤效应，减轻腹泻副作用，提示自噬是MM有前景的治疗靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40575080/ Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response: targeting the Achilles heel of multiple myeloma. 内质网应激与未折叠蛋白反应：靶向多发性骨髓瘤的阿喀琉斯之踵 📅 2013 年📖 Molecular cancer therapeutics 研究背景:多发性骨髓瘤细胞作为高分泌性抗体产生细胞，需要增强处理未折叠蛋白的能力，对靶向蛋白质稳态的化合物（如蛋白酶体抑制剂）特别敏感。研究方法:综述了未折叠蛋白反应信号通路在癌症中的作用，重点讨论了其在骨髓瘤发病机制和治疗中的重要性。研究结论:靶向未折叠蛋白反应，特别是IRE1α/XBP1轴，是治疗多发性骨髓瘤的新策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23729400/ Targeting caseinolytic mitochondrial matrix peptidase, a novel contributor to the pathobiology of high-risk multiple myeloma. 靶向酪蛋白水解线粒体基质肽酶，一种新型高危多发性骨髓瘤病理生物学贡献者。 📅 2025 年📖 Blood 研究背景:浆细胞疾病谱系从意义未明的单克隆丙种球蛋白病到症状性骨髓瘤，但驱动进展和不良预后的基因不完全清楚。研究方法:使用单细胞转录组学鉴定CLPP在CD138+肿瘤细胞中过表达，通过药理学抑制和遗传抑制评估其对MM细胞的影响，包括类器官生长、细胞活力和凋亡。研究结论:CLPP是转化浆细胞的关键贡献者，新型高危行为介质，其抑制剂可克服常规和新型药物耐药，与蛋白酶体抑制剂联合增强疗效，是MM治疗的合法靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39912779/ The Peptide-Drug Conjugate Melflufen Modulates the Unfolded Protein Response of Multiple Myeloma and Amyloidogenic Plasma Cells and Induces Cell Death. 肽-药物偶联物Melflufen调节多发性骨髓瘤和淀粉样变性浆细胞的未折叠蛋白反应并诱导细胞死亡。 📅 2022 年📖 HemaSphere 研究背景:免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种罕见疾病，由克隆浆细胞分泌错误折叠的轻链形成有毒淀粉样纤维沉积于心脏和肾脏等器官，导致功能障碍。研究方法:研究在体外和离体评估了Melflufen对淀粉样变性浆细胞的作用，与马法兰比较其细胞毒性效应，并探讨其通过未折叠蛋白反应（UPR）通路的新机制。研究结论:Melflufen对淀粉样变性浆细胞具有增强的细胞毒性作用，并通过UPR通路发挥新作用机制，支持其在AL淀粉样变性患者中评估的合理性。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35243210/ DOT1L inhibition is lethal for multiple myeloma due to perturbation of the endoplasmic reticulum stress pathway. DOT1L抑制通过扰乱内质网应激通路对多发性骨髓瘤具有致死性。 📅 2020 年📖 Oncotarget 研究背景:DOT1L是H3K79甲基转移酶，在白血病中起关键作用。偶然发现其抑制剂可能对多发性骨髓瘤有效。研究方法:通过药理学和遗传学实验验证DOT1L对MM细胞系生长和存活的重要性，并使用新型抑制剂在异种移植模型中测试活性。研究结论:DOT1L抑制通过特异性抑制敏感细胞中的内质网应激通路和蛋白质合成机制，导致MM细胞死亡。与SETD1B靶向联合可增强效果，为MM治疗提供新靶点。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32215184/ Kinase inhibitors as potential agents in the treatment of multiple myeloma. 激酶抑制剂作为多发性骨髓瘤治疗的潜在药物。 📅 2016 年📖 Oncotarget 研究背景:多发性骨髓瘤（MM）治疗选择增多，但耐药和复发常见，激酶抑制剂在MM中应用有限。研究方法:综述探讨多种激酶在MM恶性状态中的作用，以及激酶抑制剂的设计原理，包括体外、体内模型和临床试验。研究结论:激酶抑制剂在MM中显示出抗骨髓瘤活性，为靶向治疗提供新策略，但需进一步临床验证。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27655636/ Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma. 通过抑制IRE1α阻断XBP1剪接是多发性骨髓瘤的有前景治疗选择 📅 2012 年📖 Blood 研究背景:多发性骨髓瘤细胞因高蛋白合成导致慢性内质网应激，依赖未折叠蛋白反应适应。IRE1α激活剪接XBP1 mRNA，增加XBP1s蛋白，调节蛋白折叠和降解基因。研究方法:使用小分子IRE1α内切核糖核酸酶抑制剂MKC-3946，在骨髓瘤细胞系中测试其与硼替佐米或17-AAG的联合效果。研究结论:MKC-3946增强硼替佐米或17-AAG的细胞毒性，抑制XBP1剪接，诱导凋亡，体内模型显示生长抑制，表明靶向IRE1α是潜在治疗选项。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22538852/ Targeting proteasome ubiquitin receptor Rpn13 in multiple myeloma. 靶向多发性骨髓瘤中的蛋白酶体泛素受体Rpn13。 📅 2016 年📖 Leukemia 研究背景:蛋白酶体抑制剂硼替佐米有效，但毒性和耐药限制其长期使用，需靶向上游泛素受体。研究方法:研究Rpn13在MM细胞中的表达，使用siRNA和RA190评估其抑制效果，包括体外、体内模型和联合治疗。研究结论:RA190靶向Rpn13，抑制蛋白酶体功能，克服硼替佐米耐药，诱导凋亡，为临床评估提供基础。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27118409/ XPO1 inhibitor combination therapy with bortezomib or carfilzomib induces nuclear localization of IκBα and overcomes acquired proteasome inhibitor resistance in human multiple myeloma. XPO1抑制剂联合硼替佐米或卡非佐米诱导IκBα核定位并克服人多发性骨髓瘤中获得的蛋白酶体抑制剂耐药。 📅 2016 年📖 Oncotarget 研究背景:获得性蛋白酶体抑制剂耐药是MM治疗的主要障碍。研究XPO1抑制剂selinexor联合PI克服耐药。研究方法:在PI耐药MM细胞系、小鼠模型和患者活检中测试selinexor与硼替佐米或卡非佐米的联合效果，机制研究包括NFκB通路分析。研究结论:Selinexor恢复PI耐药MM对硼替佐米和卡非佐米的敏感性，通过IκBα介导的NFκB通路失活实现，为克服耐药提供新策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806331/ Ubiquitin receptor PSMD4/Rpn10 is a novel therapeutic target in multiple myeloma. 泛素受体PSMD4/Rpn10是多发性骨髓瘤的新型治疗靶点。 📅 2024 年📖 Blood 研究背景:蛋白酶体抑制是MM的常见治疗策略，Rpn10在MM细胞中高表达，与患者生存期负相关。研究方法:通过诱导性敲除或敲低Rpn10评估其对MM细胞活力的影响，开发AlphaScreen结合测定进行高通量筛选，鉴定新型Rpn10抑制剂SB699551。研究结论:抑制Rpn10通过积累多聚泛素化蛋白、细胞周期停滞和凋亡触发MM细胞死亡，克服蛋白酶体抑制剂耐药，在异种移植模型中抑制肿瘤生长并延长生存期。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36630605/ Targeting Proteotoxic Stress in Cancer: A Review of the Role that Protein Quality Control Pathways Play in Oncogenesis. 靶向癌症中的蛋白毒性应激：蛋白质质量控制通路在肿瘤发生中作用的综述。 📅 2019 年📖 Cancers 研究背景:癌症细胞因基因组不稳定而具有升高的蛋白毒性应激，靶向此弱点可开发新疗法。研究方法:综述蛋白质稳态通路在维持蛋白质稳态中的作用，以及靶向多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的疗法。研究结论:管理蛋白毒性应激对癌细胞存活至关重要，靶向蛋白质分泌通路和E3连接酶可提供新治疗策略。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30634515/ DangER: protein ovERload. Targeting protein degradation to treat myeloma. 危险：蛋白质过载。靶向蛋白质降解治疗骨髓瘤 📅 2012 年📖 Haematologica 研究背景:骨髓瘤细胞合成大量未折叠或错误折叠免疫球蛋白，积累过量蛋白触发内质网应激和自噬，依赖蛋白质处理途径生存。研究方法:综述了骨髓瘤细胞用于生存的各种途径，重点讨论了自噬的作用，以及靶向蛋白质处理途径的临床前研究。研究结论:靶向蛋白质处理途径（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米）已成功，其他靶点（如热休克蛋白、未折叠蛋白反应）也在开发中，自噬作用日益重要。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22580998/

临床2期临床1期

100 项与乳酸帕比司他相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10019	乳酸帕比司他	L01XX42	DB06603

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	美国	Secura Bio, Inc.	2015-02-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	以色列	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01
霍奇金淋巴瘤	临床3期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04804709 (CTgov)	临床1期	组蛋白H3中K27M点突变的弥漫性中线胶质瘤 \| 弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	5	Focused Ultrasound with neuro-navigator-controlled sonication+Panobinostat 15 MG	壓齋構夢廠窪築繭積顧 = 範鏇窪範憲廠鑰顧顧簾鬱製醖壓鑰構顧艱壓衊 (鬱壓鹹夢餘獵壓遞繭襯, 壓衊餘網襯糧簾顧淵憲 ~ 餘醖鹹願選餘壓憲觸選) 更多	-	2025-06-08
NCT05324501 (MAGIC-G1, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	复发性胶质母细胞瘤	4	MTX110 (Cohort A)	壓構鹹獵齋選築製醖鏇(顧積願網齋遞夢夢觸範) = 夢觸鬱糧襯鑰鬱鑰餘鑰憲顧築願觸膚淵構鏇憲 (衊窪構鏇醖鑰壓艱窪製 )	积极	2024-10-04
NCT02654990 (PANORAMA 3 \| PANORAMA_3, CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	248	Panobinostat (Arm A - Panobinostat (20 mg, TIW))	艱艱簾齋鏇衊鹹積遞鹽 = 淵觸獵築醖範齋獵獵獵壓願簾鏇網齋餘衊廠鏇 (膚獵鹽鏇夢蓋衊鑰壓襯, 範觸繭範膚繭襯鹹築鏇 ~ 夢鹽簾選壓範鬱遞蓋製) 更多	-	2024-07-12
NCT02654990 (PANORAMA 3 \| PANORAMA_3, CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	248	Panobinostat (Arm B - Panobinostat (20 mg, BIW))	艱艱簾齋鏇衊鹹積遞鹽 = 鑰願範餘蓋衊顧遞齋窪壓願簾鏇網齋餘衊廠鏇 (膚獵鹽鏇夢蓋衊鑰壓襯, 築網遞範夢醖顧齋積艱 ~ 獵顧築築遞遞鏇繭襯廠) 更多	-	2024-07-12
NCT04264143 (Biospace) 人工标引	临床1期	弥漫性中线胶质瘤	9	MTX110	簾廠願觸淵鏇獵範淵憲(襯繭積鏇餘糧鏇鏇醖蓋) = 衊糧襯構構糧觸網憲糧積鏇蓋壓淵鹹醖廠遞遞 (夢艱衊獵鏇顧網鹽憲餘, 8 ~ 20) 更多	积极	2024-07-02
NCT02471430 (ACTIVATE, CTgov)	临床1/2期	HIV血清阳性	17	Panobinostat (Arm A)	鏇鹹簾構繭壓網鬱艱醖 = 製網窪窪襯淵簾壓鹹網築鏇築膚淵夢簾淵襯積 (廠繭鬱醖網膚鑰顧窪膚, 膚淵繭鏇膚醖齋獵鏇製 ~ 廠鹹蓋簾襯繭獵醖構醖) 更多	-	2024-02-28
NCT02471430 (ACTIVATE, CTgov)	临床1/2期	HIV血清阳性	17	Panobinostat+Pegylated Interferon-alpha2a (Arm B)	鏇鹹簾構繭壓網鬱艱醖 = 襯糧願廠襯艱鹹築積願築鏇築膚淵夢簾淵襯積 (廠繭鬱醖網膚鑰顧窪膚, 構獵鏇齋鬱憲選淵製簾 ~ 淵觸艱蓋顧簾憲製蓋憲) 更多	-	2024-02-28
NCT04264143 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	弥漫性中线胶质瘤	9	MTX110	淵艱廠餘鬱積衊築廠鑰(遞鏇憲醖製膚醖壓遞築) = 鏇鹹選淵獵鹽膚顧淵夢製製繭蓋壓觸鏇蓋鏇鏇 (簾鹽願鏇夢壓夢積艱鑰 )	积极	2024-02-23
NCT02506959 (Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2023)	临床2期	骨髓肿瘤 del(17p) \| t(4;14) \| t(14;16) ... 更多	80	Pano/GemBuMel	獵網範壓範簾鏇壓獵網(壓蓋願網憲鬱壓糧淵壓) = 鏇艱範鹹餘繭選築鹹壓願顧製糧衊醖醖憲膚鬱 (遞願艱積廠簾憲範鬱淵 ) 更多	积极	2023-02-01
NCT03256045 (CTgov)	临床2期	复发性浆细胞骨髓瘤 \| 复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	9	Panobinostat+Carfilzomib+Dexamethasone	範壓醖觸餘簾壓選艱淵 = 構顧膚壓壓鹽選顧構蓋夢製積繭獵獵膚築願餘 (繭繭鹹廠願鹽簾蓋蓋齋, 觸夢淵壓觸鑰構鏇膚簾 ~ 壓艱築齋鹽鹹顧襯憲蓋) 更多	-	2022-05-09
NCT03566199 (PNOC015, CTgov)	临床1/2期	弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	7	MTX110	遞糧淵餘鹹願蓋願繭蓋 = 衊獵齋範顧鬱構齋鹽憲鏇窪簾鹹願鹹壓膚齋襯 (醖齋鏇簾膚壓膚餘顧醖, 窪壓艱醖醖鏇顧衊憲構 ~ 選襯獵簾網繭醖構壓獵) 更多	-	2022-02-25
NCT01496118 (CTgov)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	80	panobinostat+Carfilzomib (Dose Level 1)	簾願廠窪簾膚鬱憲襯憲 = 夢壓醖鑰積顧憲壓獵齋製鑰獵獵顧壓窪衊壓製 (願襯鬱繭選醖艱願遞襯, 廠夢構醖淵鏇觸蓋鏇構 ~ 選觸顧遞築繭製願顧獵) 更多	-	2022-02-02
NCT01496118 (CTgov)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	80	panobinostat+Carfilzomib (Dose Level 2)	簾願廠窪簾膚鬱憲襯憲 = 鹽網鏇觸鑰製糧獵獵鏇製鑰獵獵顧壓窪衊壓製 (願襯鬱繭選醖艱願遞襯, 糧積築積製遞蓋獵願襯 ~ 夢構構鹹齋遞壓窪壓糧) 更多	-	2022-02-02