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更新于：2025-06-18

Cabozantinib (s)-Malate

苹果酸卡博替尼

更新于：2025-06-18

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

cabozantinib、Cabozantinib Malate、Cabozantinib s-malate (USAN)

+ [9]

靶点

AXL x RET x ROS1 x TYRO3 x Tie-2 x TrkB x VEGFR1 x VEGFR2 x VEGFR3 x c-Kit x c-Met

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

AXL抑制剂(AXL受体酪氨酸激酶抑制剂)、RET抑制剂(酪氨酸蛋白激酶受体RET抑制剂)、ROS1抑制剂(原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS抑制剂)

治疗领域

肿瘤消化系统疾病内分泌与代谢疾病+ [11]

在研适应症

胰腺外神经内分泌肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤分化型甲状腺癌+ [185]

非在研适应症

晚期胆管癌晚期乳腺癌甲状腺未分化癌+ [41]

原研机构

Exelixis, Inc.

在研机构

Exelixis, Inc.

National Cancer Institute

Ipsen SA

+ [18]

非在研机构

University of Washington

江苏豪森药业集团有限公司

EMD Serono, Inc.

权益机构

Ipsen SA

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

+ [7]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2012-11-29),

甲状腺髓样癌

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评优先审评 (美国)、突破性疗法 (美国)、快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C32H30FN3O10

InChIKeyHFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N

CAS号1140909-48-3

关联

269

项与苹果酸卡博替尼相关的临床试验

NCT06811116

/ Recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Trial of Sapanisertib in Combination With Cabozantinib in β-Catenin-Mutated Hepatocellular Carcinoma

This phase I/II trial studies the side effects and best dose of sapanisertib when given together with cabozantinib, and to see how well they work in treating patients with liver cancer that has spread from where it first started to other places in the body (metastatic) and contains a mutation (change) in the β-catenin gene. Sapanisertib and cabozantinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving sapanisertib and cabozantinib together may work better than giving cabozantinib alone in treating β-catenin-mutated metastatic hepatocellular carcinoma.

开始日期2026-02-10

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07011719

/ Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Double-Blind, Active-Control, Multicenter Phase 3 Trial of Casdatifan and Cabozantinib Versus Placebo and Cabozantinib in Patients With Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma

The purpose of the study is to evaluate the progression-free survival (PFS) of casdatifan versus placebo when each is given in combination with cabozantinib in adult patients with confirmed advanced or metastatic clear cell Renal Cell Carcinoma who have experienced progression on or after prior anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Arcus Biosciences, Inc.

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination With Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

100 项与苹果酸卡博替尼相关的临床结果

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的转化医学

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的专利（医药）

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2,680

项与苹果酸卡博替尼相关的文献（医药）

2025-07-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

Computer-aided drug discovery of a dual-target inhibitor for ovarian cancer: therapeutic intervention targeting CDK1/TTK signaling pathway and structural insights in the NCI-60

Article

作者: Chen, Lung-Ching ; Wang, Hong-Jaan ; Tang, Sung-Ling ; Hsu, Han-Lin ; Wu, Alexander T H ; Ansar, Muhamad ; Lee, Shih-Yu ; Kuo, Yu-Cheng ; Sumitra, Maryam Rachmawati ; Huang, Sheng-Liang ; Huang, Hsu-Shan ; Lawal, Bashir

Ovarian cancer remains the third most prevalent and deadliest gynecologic malignancy worldwide, with most patients eventually developing resistance to platinum-based chemotherapy. This highlights a critical unmet need for innovative multitargeted therapies to address current treatment challenges. In this study, we identified 35 differentially expressed genes (DEGs) through integrated analysis of four GEO ovarian cancer datasets, with validation using TCGA data. Gene Ontology (GO) and KEGG enrichment analyses highlighted key tumor-associated pathways, and protein-protein interaction (PPI) network modeling prioritized CDK1 and TTK as high-value therapeutic targets. We evaluated the association between molecular genomic features and drug responses across the NCI-60 ovarian cancer cell line panel (IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, NCI/ADR-RES, and SK-OV-3), using a series of salicylanilide-derived compounds and four FDA-approved drugs (cabozantinib, paclitaxel, rapamycin, and niclosamide) from the NCI Developmental Therapeutics Program (DTP). Among these, NSC765690 (MCC22) emerged as the most promising candidate. It demonstrated potent antiproliferative activity, high target selectivity, and strong binding affinity to both CDK1 and TTK. Multi-omics integration, combined with AI-driven network modeling, further elucidated NSC765690's mechanism of action and its relevance to ovarian cancer pathogenesis. Additionally, ADMET and pharmacokinetic profiling confirmed its favorable drug-like properties and low predicted toxicity. Collectively, these findings establish NSC765690 as a potent dual-target inhibitor and exemplify a rational, data-driven drug discovery pipeline for overcoming chemotherapy resistance in ovarian cancer.

2025-07-01·NEOPLASIA

Response of GEM models of neuroblastoma to cabozantinib assessed by multiparametric magnetic resonance imaging

Article

作者: King, Philippa ; Miranda, Susana ; Hallsworth, Albert ; Chesler, Louis ; Popov, Sergey ; Pearson, Andrew D J ; Jamin, Yann ; Almeida, Gilberto S ; Robinson, Simon P ; Webber, Hannah ; Yogev, Orli

BACKGROUND:

In neuroblastoma MYCN amplification is associated with enhanced angiogenesis and poor survival. Mutations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene can occur with MYCN amplification, conferring a very poor prognosis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and hepatocyte growth factor (HGF)/c-MET signalling are implicated in neuroblastoma progression. Cabozantinib has potent activity against VEGFR2 and MET.

METHODS:

The efficacy of cabozantinib against tumours arising in GEM models of high-risk neuroblastoma was assessed using multiparametric MRI. Tumour-bearing Th-MYCN and Th-ALK^F1174L/Th-MYCN mice were imaged prior to, 24 and 48 hrs after treatment with either 30mg/kg/day cabozantinib or vehicle. Treatment-induced changes in tumour volume, native T₁, R₂* and ADC were evaluated, and histological correlates sought. Additional Th-MYCN mice were treated daily for up to 28 days.

RESULTS:

Cabozantinib elicited significant 24 and 60 % growth delay 24 and 48 hrs after treatment in tumours in Th-MYCN mice, and a significant 6-8 % reduction in native T₁. Tumour R₂* was significantly reduced 48 hrs post-treatment. Significantly higher tumour necrosis and apoptosis, and significantly lower Ki67, CD34 and VEGFR2 staining, was determined from the cabozantinib-treated mice. Treatment of Th-ALK^F1174L/Th-MYCN mice caused significant 4 % and 21 % tumour growth delay, and a significant 5 % reduction in native T₁ at 48 hrs. Daily cabozantinib treatment of Th-MYCN mice elicited significant tumour growth delay over 7 days which translated into significant survival benefit.

CONCLUSION:

Cabozantinib exhibits activity against neuroblastomas arising in both Th-MYCN and Th-MYCN/ALK^F1174L mice, revealed in situ using MRI. Native T₁ is an early, sensitive and clinically translatable imaging biomarker of effective treatment response in neuroblastoma.

2025-07-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

Relevance of transportome among the mechanisms of chemoresistance in hepatoblastoma

Article

作者: Macias, Rocio I R ; Asensio, Maitane ; Martinez-Chantar, Maria Luz ; Barranco, María Manuela ; Briz, Oscar ; Avila, Matias A ; Marin, Jose J G ; Cives-Losada, Candela ; Armengol, Carolina ; Cairo, Stefano ; Río-Álvarez, Álvaro Del ; Chinchilla-Tábora, Luis Miguel

Approximately 20 % of hepatoblastomas (HBs) exhibit a poor response to conventional chemotherapy due to mechanisms of chemoresistance (MOCs), such as reduced intracellular drug accumulation. This study evaluated the role of transportome in the multidrug resistance (MDR) of HB. Paired HB and adjacent liver tissue samples (n = 19) and HB-derived cell lines (HepG2, HuH6) were analyzed for their resistome characterization at mRNA (RT-qPCR, Taqman Low-Density Array, sequencing) and protein (western blot, immunohistochemistry, immunofluorescence) levels. Cell viability (MTT test) proliferation and migration (holographic microscopy) were determined. The impact of short-term (72 h) and long-term (>10 months) exposure of HB cells to cisplatin or doxorubicin on the transportome was investigated. Solute carrier (SLC) family of transporters showed minor relevance in HB MDR, while drug export pumps, particularly MRP2, were associated with poor response to chemotherapy. Exposure of HB cells to doxorubicin or cisplatin up-regulated MDR1, MRP1 and MRP2. In cells with induced persistent chemoresistance, the expression of genes involved in other MOCs, and epigenetic machinery was altered. Chemoresistant cells showed cross-resistance to several anticancer drugs but maintained sensitivity to cabozantinib. In conclusion, drug export pumps, but not SLC uptake transporters, are key contributors to HB chemoresistance. Cabozantinib emerges as a potential therapeutic option for HBs resistant to conventional chemotherapy.

671

项与苹果酸卡博替尼相关的新闻（医药）

2025-06-14

·靶点圈

Vol.01-MET的生物学特性与信号通路-MET的整体架构间质上皮细胞转化因子(MET)基因为原癌基因，也称c-MET，位于7号染色体(7q31)。其编码的蛋白属于跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)，结构为：● 胞外区：①α链(32kDa)：含SEMA结构域(介导配体HGF结合及受体二聚化)、PSI铰链区(参与蛋白成熟)，以及IPT1结构域(辅助HGF结合)。②β链(120kDa)：含跨膜区，连接胞外与胞内结构。● 胞内区：①近膜结构域(JM)：含酪氨酸残基Y1003，调控MET内吞和降解。②酪氨酸激酶结构域：含活化位点Y1234和Y1235，磷酸化后激活下游信号。③C端对接位点：含Y1349和Y1356磷酸化位点，招募衔接蛋白(如GAB1、GRB2)启动信号级联。图1 MET的分子结构MET的成熟与活化● 肝细胞生长因子(HGF)：MET的天然配体，由癌症相关成纤维细胞(CAFs)和间充质基质细胞(MSCs)分泌，以无活性单链前体形式存在。● 配体依赖性激活：HGF经蛋白酶切割为活性异二聚体后，与MET胞外结构域的SEMA域结合，激活下游信号通路，调控细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管的生成。图2 MET与天然配体HGF的结合模式● 非配体依赖性激活：MET与其他受体(如EGFR、整合素)互作或基因突变导致组成型激活。MET的下游信号通路● MAPK/ERK通路：磷酸化的MET通过SH2域结合适配蛋白GRB2，招募SOS激活RAS，依次激活RAF、MEK、ERK，最终调控核内基因表达。促进细胞增殖、分化。● PI3K/Akt通路：磷酸化的MET招募PI3K，催化PIP2生成PIP3，激活Akt，进而调控mTOR。抑制凋亡，促进代谢、蛋白合成和细胞周期进展。● JAK-STAT通路：MET间接激活JAK或SRC激酶，磷酸化STAT蛋白(如STAT3)，使其二聚化并转位至细胞核，调控基因转录。参与细胞分化、免疫应答和肿瘤微环境调控。● 与其他通路互作：与EGFR、HER2等形成异源二聚体，激活Src、PLCγ等通路，增强肿瘤恶性表型。图3 MET相关信号通路MET的调控机制● S985磷酸化：抑制Y1234/1235等位点的磷酸化，阻断下游信号。● Y1003磷酸化：招募E3泛素连接酶CBL，促进MET泛素化降解，限制信号持续时间。● 内体信号与降解：MET-HGF复合物经内吞进入早期内体或核周区，部分通过溶酶体或蛋白酶体降解，避免过度激活。MET信号通路的异常激活MET基因扩增或突变导致其持续激活，绕过负调控机制，驱动细胞无限增殖。图4 MET的相关基因突变位点● MET基因扩增：导致MET蛋白过表达，持续激活下游信号，与EGFR-TKI耐药相关。常见于NSCLC(约20-25%)、肝癌和胃癌，扩增水平与肿瘤恶性程度正相关，如MET高扩增患者预后更差。● METexon14跳跃突变：破坏近膜结构域对激酶的负调控，阻碍MET泛素化降解，导致受体持续激活。常见于NSCLC(3-4%)和肉瘤，突变患者对MET抑制剂(如Capmatinib)敏感，但易引发二次耐药突变(如D1228N/V、Y1230C)。● 激酶结构域突变：如D1228N/V、Y1230C等突变直接激活激酶活性。● 基因融合：MET与其他基因融合(如ETV6-MET)通过异常蛋白结构驱动信号持续传导。图5 METexon14跳跃突变对受体功能的影响MET的检测方法● 分子检测：NGS、FISH(金标准)、RNA测序(检测METexon14更敏感)。● 免疫组化(IHC)：评估MET蛋白表达(H评分≥200为高表达)，但与基因扩增/突变一致性低，需结合多方法提高准确性。● 液体活检：通过ctDNA动态监测MET变异，克服组织样本不足的局限，但标准化仍需优化。表1 MET突变类型和检测方法Vol.02-MET相互作用的细胞表面蛋白网络-受体酪氨酸激酶(RTKs)● RON、ROR1：与MET异源二聚化，促进肿瘤增殖、化疗耐药及侵袭。● EGFR/HER家族：MET与EGFR/HER2/HER3形成交叉信号网络。EGFR抑制剂可诱导MET代偿性激活，反之MET扩增通过HER3激活PI3K，导致EGFR-TKI耐药。联合抑制MET与EGFR可克服耐药(如奥希替尼+Savolitinib)。● VEGFR：在胶质母细胞瘤中，VEGF通过招募PTP1B抑制MET磷酸化，而抗VEGF治疗(如贝伐珠单抗)可解除其抑制，增强MET活性。联合抑制VEGFR与MET可抑制肿瘤侵袭。共受体(Co-receptors)● CDCP1：与MET互作促进EGFR靶向药物耐药、上皮-间质转化(EMT)及转移。在奥希替尼耐药的肺癌中，CDCP1与AXL/SRC轴激活AKT，沉默CDCP1可恢复药物敏感性。● Neuropilin-1(NRP1)：增强MET-EGFR信号串扰，促进胰腺癌细胞侵袭。抑制NRP1可增强MET抑制剂疗效，逆转耐药。图6 与MET相互作用的受体酪氨酸激酶和共受体黏附分子(Adhesion Molecules)● 整合素(Integrins)①Inside-out信号：MET通过HGF诱导整合素表达(如α9)、磷酸化(如β4)及内吞循环(如β1)，增强细胞黏附、迁移和侵袭能力以及血管的生成。②Outside-in信号：整合素结合细胞外基质(如纤连蛋白)直接激活MET，不依赖HGF。● 四跨膜蛋白(Tetraspanins)：CD151通过增强MET-整合素互作促进胃癌细胞增殖；CD82抑制MET磷酸化，阻断迁移。四跨膜蛋白还参与MET向细胞外囊泡(EVs)的分选，影响细胞间通讯。蛋白酶(Proteases)● ADAM10：切割MET胞外域，调控其降解与EV分选。ADAM10活性降低可导致MET积累，增强增殖信号，与激酶抑制剂耐药相关。图7 与MET相互作用的粘附分子和蛋白酶其他受体● CD44：多种剪接变体(如CD44v6、v9)与MET互作，促进HGF依赖的激活、内吞及NF-κB/TGF-β信号。CD44v6在结直肠癌干细胞中驱动转移，靶向CD44v6可抑制MET信号及肿瘤生长。● Plexins：PlexinB1与MET结合，通过Sema4D激活侵袭信号，或通过Shp2磷酸酶抑制MET活性，取决于细胞背景。例如，在乳腺癌中，PlexinB1与MET互作抑制迁移，而与ErbB2互作则促进迁移。● GPCRs与NMDAR：GPCR激动剂通过Src或ADAM酶激活MET；NMDAR与MET在三阴性乳腺癌中协同促进侵袭，抑制NMDAR可阻断MET聚类与信号传导。图8 与MET相互作用的CD44、Plexins、GPCR和NMDAR表2 MET相互作用蛋白和复杂功能Vol.03-MET对肿瘤微环境(TME)的免疫调控-免疫抑制性细胞募集与极化● 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)：MET激活通过PI3K/AKT/mTOR和STAT3通路诱导M1型巨噬细胞向免疫抑制性M2型极化，分泌TGF-β、PGE2和VEGF，促进肿瘤进展。此外，HGF/MET信号还通过调控HIF-2和Arg-1表达，增强M2型巨噬细胞的免疫抑制功能。● 髓源性抑制细胞(MDSCs)：MET激活通过ERK1/2-ETV4-CCL2和STAT3通路招募MDSCs至肿瘤微环境，分泌IL-1、IL-6和ROS抑制T细胞功能。此外，MSCs还可通过HGF/MET-STAT3轴促进MDSCs增殖。● 调节性T细胞(Tregs)：MET激活可间接促进Tregs增殖，通过分泌TGF-β和IL-10抑制细胞毒性T细胞(CTLs)和NK细胞活性。图9 HGF/MET信号通路对免疫抑制细胞的影响及其相互作用细胞毒性免疫细胞功能抑制● T细胞耗竭：MET通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，与T细胞PD-1结合后抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK信号，导致T细胞代谢紊乱和周期停滞。● NK细胞与树突状细胞(DCs)：TGF-β分泌增加抑制NK细胞活化；HGF通过抑制DC抗原呈递能力，促进Tregs分化和IL-10分泌。图10 HGF/MET信号通路异常激活对T/NK细胞的影响表3 HGF/MET信号通路对肿瘤微环境中细胞的影响细胞外基质(ECM)与血管生成● ECM重塑：CAFs通过分泌HGF激活MET，同时释放CCL2、Chi3L1等趋化因子招募免疫抑制细胞，并通过MMPs重塑ECM降解基底膜，合成纤连蛋白、胶原蛋白等促进肿瘤细胞迁移。此外，ECM中的蛋白酶(如matriptase、MMP-2)激活HGF，增强MET信号的旁分泌效应以及CAFs与肿瘤细胞的黏附(如通过Galectin-3)。 ● 血管生成促进：激活VEGF-A和FGF19/FGFR4通路，诱导新生血管形成，为肿瘤提供营养并促进转移。代谢重编程与免疫细胞功能抑制● 糖酵解增强：c-MET激活上调葡萄糖转运体(GLUTs)，促进乳酸生成，抑制T细胞线粒体功能和细胞毒性。● 氨基酸耗竭：通过上调谷氨酰胺酶(GLS)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和精氨酸酶1(ARG1)等酶消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸(如色氨酸、精氨酸)，导致T细胞停滞于G0期，同时诱导MDSCs的免疫抑制表型。图11 MET对代谢重编程、免疫抑制TME和免疫细胞功能的影响与其他通路的交互致癌作用● TGF-β通路协同：共同促进EMT和M2型巨噬细胞极化，抑制CD8+T细胞浸润，如在胰腺癌中形成“免疫沙漠”型微环境。● EGFR通路交叉激活：在EGFR-TKI耐药NSCLC中，MET扩增可通过PI3K/AKT通路绕过EGFR抑制，形成“补偿性激活”。● Galectin家族互作：Gal-3、Gal-4、Gal-7等通过与c-MET互作，可增强肿瘤细胞黏附、迁移和免疫逃逸，促进肿瘤转移。例如Gal-3在甲状腺癌中增强受体稳定性，Gal-4在胃癌中促进腹膜转移，Gal-7在皮肤癌中激活c-MET信号。靶向Galectin/MET轴可能增强免疫治疗效果。图12 Galectin家族在MET信号传导中的作用● PD-L1通路交叉激活：c-MET激活可通过GSK3β磷酸化促进PD-L1降解，但c-MET抑制剂(如Tivantinib)可能通过稳定PD-L1表达导致免疫治疗耐药，但其抑制效果因肿瘤类型而异。图13 MET对各种肿瘤中PD-L1表达的影响Vol.04-靶向MET的治疗手段-图14 靶向MET相关的免疫疗法单克隆抗体(mAbs)● 作用机制：阻断HGF与MET结合，抑制受体激活及下游信号(如PI3K/Akt、MAPK)。亦或是诱导MET内吞降解，减少肿瘤细胞表面受体表达。● 代表药物：①Rilotumumab：靶向HGF，在胃癌/食管癌II期试验中联合化疗延长MET高表达患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。②Telisotuzumab(ABT-700)：靶向MET，在MET扩增的NSCLC患者中客观缓解率(ORR)达40%，目前正在开展III期试验。③Onartuzumab：靶向MET，阻断与HGF结合，诱导MET内吞降解，在NSCLC中与厄洛替尼联用延长PFS。图15 靶向MET的单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)● Type1抑制剂(结合活性构象)：①Type1a：如克唑替尼，结合活性构象ATP口袋，用于METexon14跳跃突变的NSCLC，高拷贝数患者ORR为32–38%，但中枢渗透差，对脑转移疗效有限。②Type1b：如卡马替尼、替泊替尼，选择性更高，初治患者ORR为40–46%，卡马替尼对脑转移有效(颅内控制率92%)。● Type2抑制剂(结合非活性构象)：如卡博替尼、美瑞替尼，结合非活性构象，抑制多种激酶(MET、VEGFR2)，用于MET扩增或耐药患者，延长生存期。图16 靶向MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分类● 代表药物：①Tivantinib：非ATP竞争性抑制剂，Ⅱ期试验显示对胃癌单药疗效有限，需联合其他疗法。②Crizotinib：靶向MET和ALK，对MET扩增的胃癌患者有个案响应，但缺乏大规模验证。③Foretinib：多靶点抑制剂(MET、VEGFR等)，Ⅱ期试验显示疾病稳定率20.2%，但未达缓解终点。抗体-药物偶联物(ADCs)● 作用机制：靶向MET阳性肿瘤细胞，通过内吞释放细胞毒素(如MMAE、PBD)，诱导肿瘤细胞凋亡，并通过“旁观者效应”杀伤邻近癌细胞。● 代表药物：①ABBV-399(Teliso-V)：抗体为ABT-700，载荷为MMAE毒素，在MET高表达的NSCLC中ORR为23%，已进入III期试验。对其他MET抑制剂耐药的肿瘤仍有效，因作用不依赖信号通路激活，仅需受体表达。②SHR-A1403：非裂解linker连接微管抑制剂SHR152852，在EGFR-TKI耐药的NSCLC模型中有效，且安全性优于传统ADCs。在胰腺癌模型中抑制胆固醇合成，诱导细胞周期停滞和凋亡。③TR1801-ADC：靶向MET的第三代ADCs，载荷为吡咯苯并二氮杂卓(PBD)，在胃癌/头颈癌PDX模型中达90%完全缓解，对低至中等MET表达肿瘤亦有效，尤其对吉西他滨耐药肿瘤有效。图17 靶向MET的ADCs双特异性抗体(BsAbs)● 作用机制：同时靶向MET与免疫细胞受体(如CD3、PD-1)，招募效应细胞或解除免疫抑制。● 代表类型：①MET/CD3 BsAb(如BS001)：同时结合MET和CD3，招募T细胞至MET+肿瘤细胞，在肺癌/卵巢癌模型中显著抑制肿瘤生长，联合PD-L1抗体可增强疗效。②MET/PD-1 BsAb：同时结合MET和PD-1，抑制MET信号并阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长，在结直肠癌模型中诱导MET降解和巨噬细胞吞噬，恢复T细胞IFN-γ分泌。③MET/CD137 BsAb：通过CD137共刺激增强T细胞活性，减少脱靶效应，在实体瘤模型中提升细胞因子释放。表4 正在进行的临床实验的抗MET药物清单CAR-T细胞● 作用机制：工程化T细胞通过scFv识别MET，激活CD3ζ信号并分泌细胞因子(如IFN-γ、IL-2)，杀伤肿瘤细胞。● 代表研究：①第二代CAR-T(含4-1BB共刺激域)：在肝癌模型中显著抑制肿瘤生长，IFN-γ分泌量高于第一代，第三代CAR-T(双共刺激域)疗效更强②双靶向CAR-T(MET/PD-L1)：通过PD-L1抗体片段解除免疫抑制，在HCC模型中增强T细胞浸润，减少Tregs，克服PD-L1介导的免疫逃逸。③PD-1/CD28嵌合开关受体(CSR)：将PD-1抑制信号转为CD28激活信号，在胃癌模型中提升CAR-T持久性。CAR-NK细胞● 优势：无GVHD风险，低神经毒性，可通过ADCC效应杀伤肿瘤。● 代表研究：①MET CAR-NK-92细胞：在肺腺癌模型中，通过DAP10信号增强杀伤，单剂量显著减少循环肿瘤细胞和转移灶。②CC1-4 CAR-NK细胞：含NKG2D跨膜域，对H1299肺癌细胞毒性优于传统CAR-NK，且依赖MET表达水平。图18 MET特异性CAR-T/CAR-NK细胞表5 RTKs在实体瘤中CAR免疫细胞的临床试验联合免疫治疗策略● MET抑制剂+免疫检查点抑制剂(ICI)：可减少中性粒细胞介导的免疫抑制，恢复CD8+T细胞功能，增加效应T细胞浸润，从而增强PD-1抗体疗效。①Capmatinib+帕博利珠单抗：在NSCLCⅡ期试验中，虽因入组率低终止，但显示可恢复CD8+T细胞穿孔素分泌。②Cabozantinib+纳武利尤单抗：在肾癌Ⅲ期试验中，延长PFS和OS，机制与减少MDSCs、增强T细胞浸润相关。● MET抑制剂+表观遗传调控/代谢干预：①抑制IDO/ARG1等代谢酶，恢复T细胞功能，如c-MET抑制剂+色氨酸类似物。②联合HDAC抑制剂，逆转c-MET诱导的免疫抑制性表观遗传模式。● MET抑制剂+免疫细胞工程：在胃癌、肝癌的临床前模型显示，抑制MET可增强CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。图19 针对c-MET的双特异性治疗方法表6 探索MET抑制剂与免疫治疗性抗体联合疗效的临床试验清单临床挑战与未来方向RenyuBio预后与耐药性●不良预后标志：MET高表达或METexon14突变与NSCLC、肝癌等患者的低生存率显著相关。●耐药机制①靶点突变：MET激酶域突变(如Y1230C/H、D1228N)、扩增或剪接变异等改变药物结合构象，导致对克唑替尼、卡马替尼耐药。②旁路激活：EGFR、HER3、KRAS等基因突变激活替代通路，或STING通路抑制导致免疫逃逸。现存挑战●肿瘤异质性①空间异质性：同一肿瘤内MET表达不均，部分区域低表达导致治疗逃逸；TNBC中克隆性异质性与化疗后残留病灶相关。②分子异质性：不同亚型对MET抑制剂响应差异显著，需结合MET扩增状态筛选患者。●脱靶毒性：小分子抑制剂可能干扰正常组织(如肝细胞)的MET功能；卡博替尼(Cabozantinib)等TypeII抑制剂因靶向VEGFR2引发高血压、蛋白尿等毒性。●抗体局限性：Onartuzumab等单克隆抗体因无法穿透ECM，对实体瘤疗效有限；双价抗体可能诱导MET二聚体激活。未来方向● 创新药物：①变构抑制剂：设计靶向MET非ATP结合位点的药物，规避激酶域突变耐药。②PROTAC降解剂：诱导MET蛋白酶体降解，如AR-672在临床前模型中显示高效性。●开发个性化生物标志物：如MET磷酸化水平、血清HGF水平、免疫细胞浸润特征，以精准筛选患者。●探索新疗法：研究多靶点联合疗法(如MET+PD-L1+TGF-β)及新型给药系统(如纳米药物)，增强靶向性和安全性，覆盖异质性肿瘤，克服耐药。● 多组学分析：利用单细胞分析和蛋白组学解析MET与免疫细胞的动态互作，优化治疗策略。同时，整合基因组(MET突变)、转录组(PD-L1表达)和蛋白组(p-MET水平)数据，制定个性化方案。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新中参考文献Sattler M, Salgia R. The expanding role of the receptor tyrosine kinase MET as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cell Rep Med. 2025 Mar 18;6(3):101983. Ji M, Ganesan S, Xia B, Huo Y. Targeting c-MET Alterations in Cancer: A Review of Genetic Drivers and Therapeutic Implications. Cancers (Basel). 2025 Apr 29;17(9):1493.Zhao L, Qian C, Ma X, Wang X. Bioactive Products Targeting C-Met As Potential Antitumour Drugs. Anticancer Agents Med Chem. 2025;25(10):688-696.Xia Y, Huang C, Zhong M, Zhong H, Ruan R, Xiong J, Yao Y, Zhou J, Deng J. Targeting HGF/c-MET signaling to regulate the tumor microenvironment: Implications for counteracting tumor immune evasion. Cell Commun Signal. 2025 Jan 25;23(1):46.Gallo S, Folco CB, Crepaldi T. The MET Oncogene Network of Interacting Cell Surface Proteins. Int J Mol Sci. 2024 Dec 21;25(24):13692. Jabbarzadeh Kaboli P, Roozitalab G, Farghadani R, Eskandarian Z, Zerrouqi A. c-MET and the immunological landscape of cancer: novel therapeutic strategies for enhanced anti-tumor immunity. Front Immunol. 2024 Nov 27;15:1498391. Mer AH, Mirzaei Y, Misamogooe F, Bagheri N, Bazyari A, Keshtkaran Z, Meyfour A, Shahedi A, Amirkhani Z, Jafari A, Barpour N, Jahandideh S, Rezaei B, Nikmanesh Y, Abdollahpour-Alitappeh M. Progress of antibody-drug conjugates (ADCs) targeting c-Met in cancer therapy; insights from clinical and preclinical studies. Drug Deliv Transl Res. 2024 Nov;14(11):2963-2988. Iweala EEJ, Amuji DN, Oluwajembola AM, Ugbogu EA. Targeting c-Met in breast cancer: From mechanisms of chemoresistance to novel therapeutic strategies. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2024 Oct 22;7:100204. Ye L, Wang W, Li H, Ji Y, Le X, Xu X. Targeting the MET gene: unveiling therapeutic opportunities in immunotherapy within the tumor immune microenvironment of non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024 Oct 17;16:17588359241290733.Wei WJ, Hong YL, Deng Y, Wang GL, Qiu JT, Pan F. Research progress on the development of hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in gastric cancer: A review. World J Gastrointest Oncol. 2024 Aug 15;16(8):3397-3409. Yao S, Liu X, Feng Y, Li Y, Xiao X, Han Y, Xia S. Unveiling the Role of HGF/c-Met Signaling in Non-Small Cell Lung Cancer Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2024 Aug 22;25(16):9101.

抗体药物偶联物

2025-06-12

·肿瘤界

2025 CGOG | 大会第二日精彩回顾：神经内分泌肿瘤ASCO速递

点击蓝字关注我们“2025 CGOG/ NEWS TODAY中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十五届年会从6月10日持续至15日，全面开启消化肿瘤领域学术盛宴。6月11日，大会第二日的学术焦点聚焦2个速递专场。当晚的“神经内分泌肿瘤 ASCO速递”专场，线上各平台观看超11.23万人次。本次会议由北京大学肿瘤医院的李洁教授和复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授共同进行主席致辞，对参与会议的各位专家表示感谢，并提到 CGOG 会议已成为消化系统肿瘤领域极具影响力的专业盛会，神经内分泌肿瘤作为罕见肿瘤，在会议中一直备受关注。李洁教授致辞陈洁教授致辞随后在江苏省肿瘤医院孙小峰教授的主持下，会议开始。孙小峰教授主持会议伊始，中国人民解放军总医院第五医学中心贾茹教授对胃肠胰神经内分泌肿瘤 ASCO 相关内容进行速递，分享了该领域的最新研究成果，包括Pb 212 VMT-α-NET核素治疗的研究数据，其在神经内分泌肿瘤治疗中显示出良好的安全性和初步疗效；仑伐替尼联合依维莫司治疗方案在晚期神经内分泌肿瘤中的ORR达到 43.8%，显著高于依维莫司单药的 3.1%；卡博替尼在改善患者生活质量方面的积极表现，其生活质量评估显示依从性达 85%，在 12 周时能显著提高患者生活质量。肺外神经内分泌癌部分，LBL024一线联合化疗、DLL3 双特异性抗体，SEZ6 ADC等创新药物均看到显著疗效，这些研究成果为神经内分泌肿瘤的临床治疗提供了新的思路和策略。贾茹教授进行ASCO速递首场讨论围绕ASCO胃肠胰神经内分泌肿瘤的多项研究展开，由中山大学附属第一医院张宁教授、大连医科大学附属第二医院吴涛教授和浙江大学医学院附属第二医院胡涵光教授进行。三位专家讨论了 PRRT 的疗效和安全性，仑伐替尼联合依维莫司在晚期神经内分泌肿瘤治疗中的潜力，以及卡博替尼在控制肿瘤生长和改善症状方面的效果。专家们还探讨了新药和新治疗方案的临床应用前景，如DLL3、SEZ6等新型靶点相关药物等。张宁教授讨论吴涛教授讨论胡涵光教授讨论随后，中山大学附属第一医院王于教授深入探讨神经内分泌肿瘤介入治疗的瓶颈与挑战，分析介入治疗在神经内分泌肿瘤肝转移中的价值，并分享循环 T 细胞作为新型标志物的研究成果。王于教授讲课第二次讨论围绕神经内分泌肿瘤介入治疗的瓶颈和挑战进行，由北京大学肿瘤医院曹广教授、江苏省人民医院李晓林教授、山西省肿瘤医院张素珍教授进行。专家们认为介入治疗对神经内分泌肿瘤肝转移有重要价值。TAE能有效控制肿瘤进展，延长患者生存期，PRRT在特定患者群体中也有显著疗效。此外，还强调了介入治疗与系统治疗联合的重要性，如 TAE 联合 SSA，以及循环 T 细胞作为疗效预测标志物的可能性。曹广教授讨论李晓林教授讨论张素珍教授讨论在北京大学肿瘤医院内蒙古医院崔湧教授的主持下，中国医学科学院肿瘤医院蒋力明教授从影像学角度，探讨人工智能在神经内分泌肿瘤影像诊断的应用，强调 AI 技术在提高诊断准确性和治疗精准性方面的潜力。崔湧教授主持蒋力明教授讲课北京大学肿瘤医院卓明磊教授汇报胸部来源神经内分泌肿瘤的研究进展，涵盖胸部神经内分泌肿瘤的概况、治疗现状及最新研究动态。尤其是针对小细胞肺癌，分享最新的临床试验公布数据，芦比替定一线维持治疗的3期研究、Tarlatamab-Dellphi 304二线治疗晚期SCLC的3期研究，针对DLL3靶向药物包括BiTE、ADC、细胞治疗等在SCLC的初步疗效，其他具有前景的靶点包括B7H3，SEZ6、EGFR/HER3 ADC药物。这些研究为治疗提供新策略和希望。卓明磊教授讲课随后由大连医科大学附属第二医院孙婧华教授及广西医科大学第一附属医院刘莹教授进行讨论。专家们强调了多学科协作、精准医学理念和个体化治疗方案的重要性。孙婧华教授讨论刘莹教授讨论会议最后，陈洁教授和李洁教授进行总结，她们表示本次会议为神经内分泌肿瘤领域的专家学者提供了交流与合作的平台，推动了该领域研究的进一步发展。与会专家也表示将继续关注神经内分泌肿瘤的前沿研究，积极参与临床实践，为患者提供更优质的医疗服务。本次会议的成功举办，促进了神经内分泌肿瘤领域的学术交流与合作，为未来的研究和治疗提供了新的思路和方向。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。供稿：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科王博雅张盼盼编辑：lagertha审核：南星

ASCO会议抗体药物偶联物

2025-06-12

·漫游药化

学懂通路第二期：生长因子与受体酪氨酸激酶 (RTKs）

导读上一期我们讲到RTKs的分类、结构功能，并以一个重要的家族—表皮生长因子受体（EGFR）家族RTK为例，阐述配体和受体的结合方式（学懂通路第一期）。本期我们对其他家族的RTKs进行概述。01血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体及相关受体家族上图是血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族配体与受体激活模式示意图。目前鉴定出能够激活PDGFR的配体主要有四种：PDGFA、PDGFB、PDGFC与PDGFD。它们通过二硫键形成具有活性的同源二聚体(AA, BB, CC、DD)以及异源二聚体（AB）。当二聚体配体与受体结合后，引起受体不同亚型（PDGFR-α, PDGFR-β）的二聚化（αα, ββ，αβ），进一步将信号传递到细胞内，引起胞内效应产生。研究发现，PDGF与肿瘤发生生长过程关系密切，尤其是能够促进肿瘤血管生成。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的信号通路—VEGFR通路关系密切。涉及PDGFR的药物大多为双靶点或多靶点，例如Sunitinib、Axitinib、Cediranib 。此外，除了上述PDGF的受体（PDGFR-α, PDGFR-β）外，本家族还包括SCF、Flt-3LG 和M-CSF/IL-34的受体（参见上期表1）。注：SCF ：Stem Cell Factor干细胞因子，也称作：KITLG (即：KIT配体)；受体为：KIT/ SCFR；FLT3LG: FMSlike tyrosine kinase-3 ligand，FMS样酪氨酸激酶3配体；受体为 FLT3；MCSF: 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和白介素- 34 (IL34) 受体均为 CSF1R；02血管内皮生长因子（VEGF）受体家族血管内表皮生长因子（VEGF）主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PGF/PIGF 等5个成员组成（VEGF E和VEGF F是蛇毒来源，此处不作论述）。而血管内表皮生长因子受体（VEGFR）包括三种类型：VEGFR1, VEGFR2 及VEGFR3。VEGF与VEGFR的主要作用模式如上图所示。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体，VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。由于肿瘤细胞生长代谢旺盛，需要通过新生血管供应能量，因此靶向VEGF/VEGFR 通路是一种抑制肿瘤生长的思路。前面我们也提到，很多RTKs通路之间存在交叉，VEGFR也不例外。目前FDA批准的涉及VEGFR靶点的药物均为多靶点药物：分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。针对VEGF的单抗也已经批准上市，例如:贝伐珠单抗（Bevacizumab）能够高亲和力且特异性地结合VEGF，抑制肿瘤血管增生的作用，获批上市用于转移性结肠癌治疗。03胰岛素受体（INSR）家族胰岛素受体家族包括胰岛素受体( insulin receptor，INSR) ，胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor，IGFR)，胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor，INSRR) 。胰岛素受体家族成员可以与各自的配体：胰岛素(Insulin，INS) 、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2)结合发挥激酶作用。配体INS、IGF1、IGF2与不同受体之间的作用模式图如上图所示。根据组织特异性，胰岛素受体（INSR）有A和B两种亚型，IGF-2和INS能够与许多上皮组织表达的INSR-A受体结合（诱导同源二聚化或与INSR-B异源二聚化)，促进细胞生长；而INSR-B是一种高度特异性的胰岛素受体，主要在INS敏感组织中表达，只有INS能够诱导INSR-B同源二聚体的产生，调节葡萄糖稳态。此外，IGF1和IGF2能够诱导IGF1R的同源二聚化，也可以诱导INSR（A或者B）与IGF1R的异源二聚化。写到这里肯定有读者要问：有没有IGF2R？其实是有的，但是IGF2R结合IGF2之后，并不能转录信号，反而引起通路抑制，因此我们这里就不提了。研究表明，INSR-A和IGF1R在肿瘤细胞高表达；PI3K途径（第四期介绍）是INS、IGF激活相应受体下游的主要通路。反之，IGF2R则表现出肿瘤抑制的功能。04成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体成纤维细胞因子家族一共有18种细胞因子，而与之对应的是4种成纤维细胞因子受体（FGR1、FGR2、FGR3、FGR4）。FGF-FGFR的主要功能是将FGF信号转导到RAS-ERK和PI3K-AKT等途径的信号级联放大。FGR1、FGR2、FGR3都存在两种b、c亚型，在间质(结膜)组织或上皮组织表达。简易的作用模式图如上图，图中仅展示了7种FGF。FGFR的功能异常在多种肿瘤中发现，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排是导致FGFR异常激活的主要原因。目前，单一针对FGFR的抑制剂很少，大多是多靶点抑制剂。05肝细胞生长因子(HGF)和c-MET受体肝细胞生长因子(HGF)主要通过细胞膜上的特异性受体c-MET发挥生物学作用。c-MET是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由50 KD的α亚基和145 KD的β亚基组成的异二聚体。HGF具有两个c-MET受体结合域，其前体经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。HGF是由间质细胞分泌，但c-MET受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮-间质相互作用的介质。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-MET被认为在其中起到了关键驱动作用。研究发现，由于c-MET基因扩增、突变、染色体重排等导致c-MET在多种肿瘤中异常表达，而c-MET的不适当激活促进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管生成，并与更具侵袭性的表型和较低的生存率相关。 06胶质细胞神经营养因子(GDNF)和RET受体胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。GDNF能够被胞外蛋白GFRα1/2/3/4特异性地结合,但由于GFRα1/2/3/4缺乏跨膜和胞内结构域，无法单独完成信号传导。因此，GFRα通过促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，激活下游通路。RET是由c-RET原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，磷酸化的RET激活其下游的丝裂原活化蛋白激酶MAPK、P13激酶等，导致一系列胞内途径的激活，从而发挥GDNF家族神经营养因子的生理功能。RET的突变与II型多发性内分泌肿瘤相关，甲状腺髓样癌（MTC）中可观察到RET基因的突变，突变形式主要是点突变。总的来说，RET基因突变比较低频，主要的突变形式是与其他基因发生融合。07间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶受体(LTK)ALK(间变性淋巴瘤激酶)和LTK(白细胞受体酪氨酸激酶)，最早是在淋巴瘤中被发现。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化。ALK激活突变主要发生在神经母胶质瘤（neuroblastoma）中，在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中也能检测到ALK激活型突变。由于没有鉴定出ALK的配体，长久以来ALK一直是一个孤儿受体（orphan receptor）（曾有研究人员鉴定出Pleiotrophin (PTN) 和Midkine (MK)可以与ALK结合，但是争议很大）。2015年1月，耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger的研究团队在science发文称：herparin（肝素）是ALK真正的受体。目前已经上市的ALK 小分子抑制剂包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。国产的2代药恩沙替尼（Ensartinib）也已经在去年上市。08血管生成素(ANG)和TIE受体血管生成通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的。其中主要的三条通路有：血管内皮生长因子 (VEGF)- 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、血管生成素 (ANG)-TIE2 轴和 DLL4-Notch通路。ANG家族是唯一既含激动作用又含抑制作用的促血管生成因子，包含ANG1, 2 和 4三个成员，通过诱导内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE-2同源二聚化，参与血管生成；同时，ANG-2也可以通过诱导TIE-1、TIE-2 异源二聚化，从而抑制血管生成。09肝配蛋白（Ephrins）及EPH受体促红细胞生成素产生肝细胞受体 (Eph)及其配体ephrins作为酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的亚群，在细胞黏附、定位、迁移和分化过程中起关键作用。Ephrins可分为A、B两类，对应两类EPH受体，其相互作用模式目前还未完全研究清楚。EPH受体介导的分子内信号传递主要由细胞内酪氨酸激酶ABL及Rho GTP酶的鸟苷酸交换因子介导，对细胞的增值/迁徙产生激活或抑制作用。10神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）/ 原肌凝蛋白受体激酶(TRK )Tropomyosin receptor kinase （原肌球蛋白受体激酶，TRK ），也称作Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK 2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在健康组织中，NTRK与神经生长因子（NGF）等配体组成的通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。在某些情况下，NTRK 基因与一个不相关的基因融合，导致 Trk 信号不受控制地激活，从而导致癌症发生。在常见的癌症如肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在NTRK 基因融合，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，因此NTRK也称为“钻石”基因。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。11TAM受体 TAM受体包括三个成员，即：TYRO3、AXL和MERTK受体。与之对应的是两个配体：GAS6和PROS1。该受体家族的基因最初从白血病细胞中克隆出来的，并被认为是原癌基因，其表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关，但未发现基因突变或重排。12盘状结构域受体（DDR受体）盘状结构域受体（discoidindomain receptors, DDRs）是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 DDR1 和 DDR2，该类蛋白的胞外结构域上含有一个类似于盘基网柄菌凝集素盘状结构域 1的结构，也称盘状结构域（DR 区）；其次，在 DR 区与跨膜区之间有很长的近膜区（JM区）。 DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活,参与多种疾病过程,如肿瘤、炎性反应和纤维化的发生发展。13受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族包括ROR1、ROR2两个受体，与核受体中的ROR家族不同，ROR是一类膜受体，由于ROR蛋白最初发现时配体未知，所以被定义为孤儿受体。有研究表明：ROR1通过识别WNT蛋白介导的非经典WNT信号通路传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化等。14ROS 受体ROS受体是由原癌基因c-ROS编码的受体酪氨酸激酶，其配体未知。ROS基因重排在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤中发现，导致激酶持续激活，上调多种下游信号通路，导致细胞持续增殖生。此外，ROS基因还与多个基因发生融合突变。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2] Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分信息图片来源于网络，侵权联系后台删除。下期预告第三期：MAPK通路；第三期：PI3K通路；感谢支持，欢迎“分享”和“点赞”

临床2期临床终止

100 项与苹果酸卡博替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10095	苹果酸卡博替尼	L01XE26	DB08875

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
胰腺外神经内分泌肿瘤	美国	Exelixis, Inc.	2025-03-26
胰腺神经内分泌肿瘤	美国	Exelixis, Inc.	2025-03-26
分化型甲状腺癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肾细胞癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肝细胞癌	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	挪威	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
晚期肾细胞癌	美国	Exelixis, Inc.	2016-04-25
甲状腺髓样癌	美国	Exelixis, Inc.	2012-11-29

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	申请上市	中国	江苏豪森药业集团有限公司	2020-09-28
难治性分化型甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
难治性甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
转移性骨肉瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2023-03-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
转移性尿道尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
转移性尿道尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05536141 (ARC-20, PipelineReview) 人工标引	临床1期	肾细胞癌	42	Casdatifan 100mg QD + Cabozantinib 60mg QD	糧範窪膚鬱願艱鹽願積(廠衊構鏇鹽鏇鹽選襯鏇) = 衊鏇艱構廠蓋觸襯選製鹹鑰壓願鹽憲積製蓋窪 (製醖繭鬱鏇鏇築襯淵鏇, 26 ~ 67) 更多	积极	2025-06-02
NCT05536141 (ARC-20, ASCO2025) 人工标引	临床1期	肾细胞癌	27	Casdatifan 100 mg + Cabozantinib 60 mg	網窪齋齋鏇積膚簾餘獵(製遞觸選鏇顧製廠鹽憲) = 壓膚願鏇襯廠餘遞糧餘範蓋淵積憲醖衊糧顧鏇 (廠製憲鹽願夢簾簾構衊 ) 更多	积极	2025-05-30
CABONEN (ASCO2025)	临床2期	神经内分泌肿瘤 Ki67	45	Cabozantinib	製壓顧獵築顧網艱壓壓(簾遞夢夢夢醖窪繭選繭) = 觸獵製顧憲鹹簾觸鏇淵鹽襯築鬱憲願淵願襯鏇 (觸餘簾壓襯壓齋顧網齋 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04413123 (phase II study of cabozantinib (Cabo) with nivolumab (Nivo) and ipilimumab (Ipi) in advanced renal cell carcinoma with divergent histologies (RCCdh), ASCO2025)	临床2期	晚期肾细胞癌	20	Cabozantinib 20 mg/d + Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg	構獵鬱糧餘願獵鹹蓋繭(夢願獵簾襯積鬱積願鏇) = 餘繭淵繭範製遞願積獵窪願醖廠壓鏇範艱鹹窪 (鬱襯廠鏇糧膚鑰憲餘衊, 13 ~ 41) 更多	积极	2025-05-30
NCT01639508 (phase II study of cabozantinib in patients with MET-altered lung cancers, ASCO2025)	临床2期	肺癌 MET exon 14 alterations \| MET amplification	28	Cabozantinib 60 mg daily	壓製餘齋範觸壓範鏇糧(廠製顧簾廠憲膚鹹構膚) = 繭積餘鹽憲鏇築壓餘觸鏇蓋淵憲淵範鹹壓鑰淵 (簾衊遞夢餘製蓋選簾餘, 8.9 ~ 39.1) 更多	积极	2025-05-30
NCT04338269 (CONTACT-03, ASCO2025)	临床3期	晚期肾细胞癌二线	522	Cabozantinib (cabo)	艱憲築鹽鹹鬱鹹襯範糧(蓋夢獵選鏇築獵餘積襯) = 簾顧鏇願鬱顧鹽觸遞願醖願鬱顧淵觸襯構窪構 (齋積艱淵襯膚醖遞廠夢 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04338269 (CONTACT-03, ASCO2025)	临床3期	晚期肾细胞癌二线	522	Cabozantinib (cabo) + Atezolizumab (atezo)	艱憲築鹽鹹鬱鹹襯範糧(蓋夢獵選鏇築獵餘積襯) = 蓋鏇選淵艱製構壓築積醖願鬱顧淵觸襯構窪構 (齋積艱淵襯膚醖遞廠夢 ) 更多	积极	2025-05-30
ASCO2025	N/A	晚期肝细胞癌二线	552	Lenvatinib	願鏇遞構製廠壓顧鬱鏇(膚鑰鏇鬱鹹遞蓋淵範餘) = 範積鹹壓艱遞襯鑰餘齋繭艱窪膚淵鹽醖醖鏇夢 (餘鬱鑰範衊淵構鏇憲膚 )	不佳	2025-05-30
ASCO2025	N/A	晚期肝细胞癌二线	552	Cabozantinib	願鏇遞構製廠壓顧鬱鏇(膚鑰鏇鬱鹹遞蓋淵範餘) = 積夢選鏇膚繭鏇獵鹽齋繭艱窪膚淵鹽醖醖鏇夢 (餘鬱鑰範衊淵構鏇憲膚 )	不佳	2025-05-30
NCT01441947 (CTgov)	临床2期	HR阳性乳腺癌	68	Cabozantinib (Cabozantinib)	繭夢鹹憲夢選鬱選糧願 = 糧糧範憲艱繭夢構積繭蓋獵襯壓鏇襯觸淵繭鬱 (鬱選衊積壓簾襯淵觸憲, 襯觸鑰築選廠廠衊窪獵 ~ 糧醖製鏇淵製齋鑰觸醖) 更多	-	2025-05-25
NCT01441947 (CTgov)	临床2期	HR阳性乳腺癌	68	fulvestrant+Cabozantinib (Cabozantinib Plus Fulvestrant)	獵壓範蓋衊顧襯積艱製(糧獵鬱衊艱獵餘齋餘廠) = 觸築遞遞壓範範鑰鹹膚鏇鑰齋簾鑰襯窪鹹繭範 (選鑰網夢膚膚製鏇糧膚, 網廠衊壓淵憲齋製壓壓 ~ 廠鹹積淵範選觸網淵憲) 更多	-	2025-05-25
NCT03170960 (COSMIC-021, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 \| 一线	121	Cabozantinib 40 mg + Atezolizumab 1,200 mg	鏇鹽壓顧淵簾積夢鏇蓋(憲觸觸製艱蓋網鬱齋鹹) = 鬱蓋襯餘積淵構糧醖襯醖糧願齋願積窪襯襯網 (憲餘鹹鬱鑰齋壓夢鹹製, 15 ~ 49) 更多	积极	2025-05-10
NCT06026410 (FIT-001, AACR2025)	临床1期	-	-	Farnesyl transferase inhibitor KO-2806	艱醖鏇鑰選顧選顧願願(鹹繭範遞構範醖鏇鑰淵) = 鑰築構鏇願觸獵範醖鹹鏇顧衊鑰繭範顧壓糧廠 (夢壓鬱積鏇蓋蓋遞壓壓 )	积极	2025-04-28
NCT06026410 (FIT-001, AACR2025)	临床1期	-	-	Cabozantinib	窪淵築遞衊鑰鬱廠膚廠(鹽壓襯壓廠鏇淵壓鏇鹽) = 範憲醖窪鏇鏇淵醖夢遞憲糧餘簾願齋遞鹹憲鏇 (網積壓艱壓齋壓襯鹹積 )	积极	2025-04-28