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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗领域，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“A+T”方案）已成为全球标准。然而，如同大多数肿瘤治疗一样，耐药和疾病进展是临床医生必须面对的难题。当“A+T”方案失败后，究竟该何去何从？尽管多激酶抑制剂（MKI）如仑伐替尼、索拉非尼在临床上被广泛使用，但前瞻性证据的缺失始终是指导决策的软肋，最新版BCLC指南甚至建议此类患者优先进入临床试验。 本文发表于胃肠肝病学领域顶刊《Journal of Hepatology》（2024-2025年最新IF=33，CiteScore=48.50，JCR Q1，领域排名前3%），研究为韩国13家中心联合开展，是首个前瞻性验证仑伐替尼二线治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（atezo-bev）进展后晚期肝癌的临床试验，其研究设计与数据解读对临床实践具有重要指导意义。 本期内容 01 研究核心速览 02 深挖研究设计：为什么是PFS？为什么是4.5个月？ 03 结论和局限性 04 CSCO结直肠癌指南图例 【01 研究核心速览】 本研究是一项由韩国癌症研究组发起的多中心、单臂II期临床试验，旨在前瞻性评估仑伐替尼在“A+T”治疗失败患者中的价值。研究共纳入50例患者，主要终点设定为中位无进展生存期（PFS）超过4.5个月。 结果显示： 疗效显著：中位PFS达到5.4个月，中位总生存期（OS）为9.8个月，客观缓解率（ORR）为14%，疾病控制率（DCR）高达82%。 安全可控：不良反应谱与仑伐替尼已知特性一致，≥3级不良反应发生率为46%，通过积极的剂量调整（68%患者需要减量）可有效管理，仅2%患者因不良反应停药。 本研究不仅达到了预设的主要终点，其疗效数据在同类二线MKI研究中表现突出，为“A+T”进展后的治疗困局提供了一个明确、可行的解决方案。 02 深挖研究设计：为什么是PFS？为什么是4.5个月？ 本研究的两个关键设计点，正是其科学性与临床价值的体现： 为何选择PFS作为主要终点，而非OS？ 文献的讨论部分明确阐述了这一点。研究团队选择PFS基于以下几点考虑：首先，在缺乏标准二线治疗的背景下，PFS能更早地评估疗效，有助于加速后续II/III期试验的设计。其次，OS容易受到后续多种疗法的干扰，难以纯粹反映研究药物本身的效果。最后，在仑伐替尼的III期REFLECT试验的事后分析中，已证实其影像学终点（如PFS）与OS存在相关性，支持PFS作为该情境下的有效替代终点。当然，研究者也承认OS仍是肿瘤学试验的金标准，这是本研究的局限性之一。 PFS>4.5个月的门槛从何而来？ 这并非随意设定。根据文档中“统计方法”部分，这个阈值是基于历史数据进行的统计学假设。在肝癌的二线MKI临床试验中，安慰剂组的中位PFS约为2个月。本研究假设仑伐替尼能将中位PFS显著提升至4.5个月。以此为基础进行样本量计算，最终确定了入组50例患者。因此，4.5个月是一个具有竞争力和临床意义的疗效目标值，旨在验证仑伐替尼相比历史对照能否带来具有临床意义的改善。最终5.4个月的结果成功跨越了这一阈值。 【03 核心数据解读：疗效与安全性的双重重磅】 疗效数据亮眼：中位PFS 5.4个月，中位OS 9.8个月，这一数据优于此前报道的卡博替尼（PFS 4.1个月）、瑞戈非尼（PFS 3.5个月）等在相似人群中的研究结果，凸显了仑伐替尼在此场景下的潜在优势。 亚组分析启示： 疗效是关键：对仑伐替尼治疗达到部分缓解（PR）的患者，其中位PFS长达11.1个月，生存获益显著，提示肿瘤对仑伐替尼的初始反应是强有力的预后指标。 一线疗效不影响二线决策：无论患者一线使用“A+T”时是快速进展（≤6.5个月）还是缓慢进展（>6.5个月），其接受二线仑伐替尼治疗的PFS和OS均无显著差异。这为临床医生提供了信心：即使一线治疗失败较快，患者仍可能从二线仑伐替尼中获益。 基线特征影响预后：存在大血管侵犯、AFP>400 ng/ml的患者预后较差，这与其他肝癌研究一致。但无论病毒性或非病毒性病因，疗效无差异，提示仑伐替尼的获益可能不受病因限制。 安全性管理是保障：虽然所有患者均出现不良反应，但绝大多数为已知且可管理的毒性。高达68%的剂量调整率反映了临床医生在真实世界中积累了丰富的管理经验，通过积极干预，成功将3级及以上严重毒性和停药率控制在较低水平，确保了治疗的可持续性。 04 总结与展望 这项研究成功填补了“A+T”方案进展后晚期肝癌二线治疗前瞻性证据的空白。它有力地证明，仑伐替尼是此类患者一种有效且安全的二线治疗选择，其疗效优于历史数据，且通过积极管理，安全性可控。 当然，研究的局限性也需要客观看待，例如单臂设计、仅在韩国人群中进行、缺乏影像学中心审查等。未来，III期IMbrave251试验（评估“A+T”进展后使用仑伐替尼±阿替利珠单抗）的结果将提供更高级别的证据。此外，探索仑伐替尼与其他药物（如免疫制剂）的联合方案，以及其在其他一线免疫联合方案（如“双达”方案STRIDE、纳武利尤单抗+伊匹木单抗等）失败后的应用价值，将是下一步研究的重要方向。 这项前瞻性研究为临床实践点亮了一盏明灯，为经历“A+T”治疗失败后的肝癌患者提供了一个经过验证的、充满希望的新选择。 参考文献 Kim HD, et al. Multicenter single-arm phase II trial of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab. J Hepatol. 2026 Feb;84(2):308-315. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.020                                    . Epub 2025 Sep 4. PMID: 41038766. 新增科普账号，用更通俗的语言讲透临床知识，欢迎关注。 ★

靶向药物：开启肾癌全程管理新时代Targeted Drugs for Kidney Cancer 在泌尿系统恶性肿瘤中，肾癌是常见的一种。近年来，靶向治疗的发展为肾癌患者带来了新的曙光，而全程管理理念的普及，更是显著提升了治疗效果。本期健康科普专题访谈，我们特别邀请到天津市肿瘤医院生物治疗科的曹水主任，为大家全面科普靶向药物在肾癌全程管理中的应用。 01 基础概念认知 1. 肾癌全程管理：靶向治疗的关键支撑 肾癌的全程管理，是从患者确诊开始，涵盖术前新辅助治疗、手术治疗、术后辅助治疗，到晚期患者的一线、二线及后线治疗，再到康复随访的系统化、个性化综合管理。它将各个治疗环节有机结合，依据患者病情、身体状况、基因特征等制定个性化方案，兼顾疗效、安全性和生活质量。  靶向治疗是肾癌全程管理的核心手段之一。全程管理能让靶向治疗价值充分发挥，因为靶向药物使用需严格把握适应症和时机，不同阶段患者的靶向治疗目标和方案不同。例如，术前新辅助靶向治疗是为缩小肿瘤、创造手术条件；术后辅助治疗是预防复发；晚期治疗是控制病情、延长生存期。全程管理确保靶向药物精准有效使用，避免盲目用药，还能监测治疗反应和不良反应，及时调整方案，提高患者治疗依从性和获益风险比。 2. 肾癌治疗发展：靶向时代的变革 肾癌治疗经历了多个阶段。最早是细胞因子时代，以干扰素、白细胞介素等为核心治疗药物，虽能激活免疫系统抑制肿瘤生长，但疗效有限，不良反应明显，患者耐受性差。  随着对肾癌发病机制的深入研究，发现其为富血管肿瘤，血管生成在肿瘤生长和转移中起关键作用，为靶向治疗研发提供了靶点。随后进入靶向治疗时代，索拉非尼、舒尼替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂问世，能特异性抑制血管内皮生长因子受体，阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长和转移。  靶向治疗时代带来了多方面改变：疗效显著提升，大幅延长患者无进展生存期和总生存期，使晚期肾癌变为可控制的慢性疾病；不良反应优化，对正常细胞损伤小，患者耐受性好，生活质量提高；治疗理念转变，推动了全程管理理念的普及，治疗更精准、个性化。近年来，肾癌治疗进入免疫联合靶向治疗时代，两种治疗手段协同作用，提高了疗效，为中高危患者带来更好的生存获益。 3. 肾癌靶向治疗核心靶点与药物 肾癌靶向治疗的核心靶点主要集中在肿瘤血管生成相关通路和细胞增殖信号通路，最主要的靶点是血管内皮生长因子受体，还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等。  针对血管内皮生长因子受体的代表性药物有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼等。索拉非尼是最早用于肾癌治疗的靶向药物之一，能抑制多个与肿瘤血管生成相关的靶点；舒尼替尼作用靶点更广泛，是晚期肾癌常用药物；培唑帕尼血管抑制作用强，常用于术前新辅助治疗和晚期治疗；阿昔替尼对血管内皮生长因子受体抑制更具特异性，常用于晚期肾癌二线或后线治疗。  针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的代表性药物有依维莫司和替西罗莫司。依维莫司常用于晚期肾癌二线治疗，对血管内皮生长因子受体靶向药物耐药的患者有显著生存获益；替西罗莫司在高危晚期肾癌患者中有一定疗效优势。此外，卡博替尼等多靶点药物也在肾癌后线治疗中表现优异。 02 肾癌全程管理 1. 风险分层模型：靶向治疗决策的依据 临床常用的肾癌预后风险分层模型有纪念斯隆凯特琳癌症中心模型和国际转移性肾癌数据库联盟模型。纪念斯隆凯特琳癌症中心模型包含确诊肾癌至系统治疗时间短、体能状态评分低、血红蛋白低于正常值下限、血清校正钙大于10mg/dL、乳酸脱氢酶超过正常值上限1.5倍等不良预后因素，根据因素数量将患者分为低危、中危和高危三组。  国际转移性肾癌数据库联盟模型在前者基础上增加了中性粒细胞计数绝对值和血小板计数绝对值两个不良预后因素，分层更全面精准，同样分为低危、中危和高危三组，是临床最常用的风险分层工具。  这两个模型在靶向治疗决策中至关重要：帮助医生判断患者疾病进展风险和预后；指导靶向治疗方案选择，低危患者可能适合单一靶向药物治疗，中高危患者可能需要联合治疗方案；设定合理治疗目标，低危患者是长期控制病情、预防复发，中高危患者是延长生存期、控制症状。 2. 术前新辅助靶向治疗：创造手术条件 术前新辅助靶向治疗适用于特定的高危或局部进展期患者，目标是创造更好的手术条件，提高手术成功率和患者长期预后。  高风险双侧肾癌或孤立肾肾癌患者，通过术前新辅助靶向治疗缩小肿瘤体积，降低肿瘤侵袭性，可更安全地进行部分肾切除术，保留更多正常肾组织，保护肾功能。肿瘤较大、原本不可切除的肾癌患者，术前使用靶向药物缩小肿瘤体积，可将不可切除肿瘤转化为可切除肿瘤。合并静脉癌栓且无法直接手术切除的肾癌患者，术前新辅助靶向治疗能缩小肿瘤和癌栓体积，降低癌栓分级，使手术更安全彻底。部分肿瘤位置特殊、手术难度大或需从根治性肾切除术转变为部分肾切除术的患者，也可考虑术前新辅助靶向治疗。 3. 培唑帕尼：术前新辅助治疗的常用药物 培唑帕尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肾癌术前新辅助治疗中应用广泛。疗效方面，能有效缩小肿瘤体积，提高手术可行性和根治率。多项临床研究显示，接受培唑帕尼术前治疗的患者，肿瘤临床获益率高，部分原本不可切除的患者可成功转化为可切除并接受肾切除术。对于合并癌栓的患者，也能缩小癌栓大小，降低癌栓解剖高度，降低手术难度和风险。  安全性方面，培唑帕尼术前治疗不良反应以轻度至中度为主，患者耐受性好。常见不良反应包括高血压、肝功能不全、甲状腺功能减退、手足综合征等，大多可通过对症治疗或调整剂量控制，不影响手术进行。临床研究数据显示，严重的三级以上围手术期并发症发生率低，极少数患者因不良反应无法完成术前治疗或进入手术阶段。此外，培唑帕尼还能降低手术难度，让更多患者接受部分肾切除术，保留更多正常肾实质，保护术后肾功能。 03 术后辅助治疗 1. 术后辅助靶向治疗：预防复发的关键 术后辅助靶向治疗适用于具有高危复发风险的非转移性肾癌患者，目标是清除可能残留的微小肿瘤病灶，降低复发和转移风险，延长患者无病生存期，改善长期预后。  局部进展性肾癌患者，肿瘤已突破肾包膜，侵犯肾周组织、肾窦内脂肪或发生区域淋巴结转移，体内可能残留微小病灶，术后辅助靶向治疗可抑制残留病灶生长，降低复发风险。具有高危复发因素的局限性肾癌患者，如肿瘤核分级高、体积大、伴有肿瘤坏死、肉瘤样分化、淋巴血管侵犯等，术后复发和转移风险高，辅助靶向治疗可降低风险，改善预后。部分术前接受过新辅助靶向治疗的患者，术后也需根据病情继续辅助靶向治疗，巩固术前治疗效果，降低复发风险。 2. 常用术后辅助靶向药物 临床上常用的术后辅助靶向药物有舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂。  舒尼替尼能抑制多个与肿瘤血管生成和细胞增殖相关的靶点，作用范围广泛，疗效确切。临床研究显示，能显著延长高危非转移性肾癌患者的无病生存期，降低复发风险，适用于肿瘤体积较大、侵犯范围较广的患者。不良反应主要包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征等，多为轻度至中度，可通过对症治疗或剂量调整控制。  培唑帕尼用于术后辅助治疗的临床研究未取得理想结果，目前不作为常规推荐药物。  索拉非尼主要用于晚期肾癌一线或后线治疗，在术后辅助治疗中的应用未获明确证据支持，一般不作为常规辅助治疗方案。其疗效相对温和，适用于复发风险较低的患者或不耐受其他药物的患者，不良反应主要包括皮疹、腹泻、高血压、脱发等，耐受性良好。 04 晚期肾癌治疗 1. 晚期透明细胞肾癌一线靶向治疗 晚期透明细胞肾癌一线靶向治疗方案基于患者的IMDC风险分层。低危患者疾病进展缓慢，肿瘤侵袭性低，治疗目标是长期控制病情、预防复发，延长无病生存期，保证生活质量，一线首选单一靶向药物，如舒尼替尼、培唑帕尼等，部分低危患者也可考虑“观察等待”策略。  中危患者疾病进展风险高于低危患者，治疗目标是控制病情进展、延长生存期，兼顾生活质量，一线推荐靶向药物联合免疫治疗或强效单一靶向药物，常用联合方案有阿昔替尼联合帕博利珠单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗等。  高危患者疾病进展迅速，肿瘤侵袭性强，预后差，治疗目标是快速控制病情、缓解症状、延长生存期，一线首选免疫联合靶向治疗或双免疫联合治疗，常用方案有阿昔替尼联合帕博利珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等。 2. 非透明细胞肾癌的特点与治疗 非透明细胞肾癌是除透明细胞肾癌以外的所有肾癌亚型统称，特点包括分型繁多，有乳头状肾癌、嫌色细胞肾癌、未分类肾癌等多种亚型；发病率相对较低，相关临床研究数据有限；发病机制复杂，与透明细胞肾癌以血管生成异常为主不同，部分亚型与遗传因素、代谢异常等密切相关，对传统靶向药物反应较差。  靶向治疗方案选择需个体化，根据患者具体亚型、病情进展情况、身体状况等综合判断。乳头状肾癌尤其是2型，舒尼替尼和培唑帕尼较常用；嫌色细胞肾癌对血管内皮生长因子受体靶向药物反应差，治疗方案选择困难，舒尼替尼、培唑帕尼等可尝试，新型靶向药物研发为这类患者带来希望；未分类或其他罕见亚型的非透明细胞肾癌，治疗方案依赖医生临床经验，可选择常用靶向药物或参加临床试验。 3. 二线及后线靶向治疗 晚期肾癌患者一线治疗进展后，二线及后线治疗目标是控制病情进展、缓解症状、延长生存期，提高生活质量。选择治疗方案需遵循一定原则：参考一线治疗方案和反应，一线用血管内皮生长因子受体靶向药物且治疗时间长、进展后可选择哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂或更换另一种血管内皮生长因子受体靶向药物，一线用免疫联合靶向治疗、进展后可选择单一靶向药物或其他联合方案；考虑患者身体状况和不良反应耐受情况，身体状况好可选择疗效更强的联合方案，身体状况差选择不良反应轻微的单一靶向药物；结合患者基因特征和生物标志物检测结果；重视患者意愿和经济情况。  常用的二线及后线靶向治疗药物有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司、替西罗莫司）和血管内皮生长因子受体靶向药物（阿昔替尼、卡博替尼、索拉非尼、舒尼替尼等）。此外，二线及后线治疗也可考虑靶向联合免疫治疗方案。 4. 靶向治疗不良反应管理 肾癌靶向治疗可能出现不良反应，主要集中在皮肤、胃肠道、心血管、血液系统等方面，绝大多数可控。  皮肤相关不良反应包括手足综合征、皮疹、脱发等。应对时要避免手足摩擦压迫，保持皮肤清洁湿润，症状轻可观察，必要时用外用糖皮质激素、保湿剂等，症状严重需告知医生调整药物剂量或方案。  胃肠道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、食欲下降等。腹泻症状轻可使用止泻药物并补液，严重时停用靶向药物并就医；恶心、呕吐可少食多餐、与食物同服药物，必要时用止吐药物；食欲下降患者可选择喜欢的食物，必要时用营养补充剂。  心血管系统不良反应主要是高血压、心悸等，高血压最常见。应对时要定期监测血压，发现升高及时告知医生，遵医嘱服用降压药物，注意低盐饮食，避免情绪激动和过度劳累。  血液系统不良反应包括血小板减少、白细胞减少、贫血等。需定期复查血常规，血小板减少要避免剧烈运动和外伤，必要时用升血小板药物；白细胞减少要注意个人卫生，避免感染，必要时用升白细胞药物；贫血要加强营养，多吃富含铁和蛋白质的食物，必要时输注红细胞，促红细胞生成素使用需谨慎评估。  其他不良反应包括疲劳、乏力、肝功能异常等。疲劳、乏力可通过充足休息缓解；肝功能异常需定期监测指标，异常时用保肝药物，必要时调整治疗方案。 05 现状与未来发展方向 1. 免疫联合靶向治疗：中高危晚期肾癌新希望 免疫联合靶向治疗将靶向治疗和免疫治疗优势结合，形成协同抗肿瘤效应，具有显著疗效优势，已成为中高危晚期肾癌患者的重要治疗选择。  优势体现在：疗效显著提升，靶向治疗抑制肿瘤血管生成，改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果，免疫治疗激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，协同提高肿瘤缓解率，延长无进展生存期和总生存期；作用机制互补，靶向治疗起效快，免疫治疗起效慢但疗效持久，结合实现“快速控瘤 + 长期获益”；不良反应可控，虽比单一治疗略多，但大多可控，不出现严重叠加效应，患者耐受性好，生活质量有保障。  主要适用于中高危晚期透明细胞肾癌患者，如IMDC中危和高危的晚期透明细胞肾癌患者，尤其是肿瘤体积大、有远处转移、对单一靶向治疗反应不佳的患者。部分低危晚期透明细胞肾癌患者，单一靶向治疗效果不佳或有高危复发因素，也可考虑，但需严格评估身体状况和不良反应耐受情况。对于非透明细胞肾癌患者，免疫联合靶向治疗疗效仍在探索中，更多作为二线及后线治疗选择或推荐参加临床试验。 2. 靶向药物医保与可及性 我国医保目录已纳入多种常用肾癌靶向药物，如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司等，涵盖了肾癌全程管理多个阶段。纳入医保后，药物价格大幅下降，患者自付费用显著降低，减轻了经济负担。  这些医保目录内的靶向药物在全国各大医院、药店均可购买，方便患者获取，确保治疗连续性。随着药品集中采购等政策推进，部分靶向药物价格进一步降低，可及性提高。  患者选择性价比高的治疗方案，应优先选择医保目录内药物，结合自身病情和风险分层选择适合的药物，与医生充分沟通告知经济情况，制定个性化方案。还可关注慈善赠药项目，参加临床试验。 3. 肾癌靶向治疗未来方向 肾癌靶向治疗未来朝着更精准、高效、安全的方向发展，新研究进展集中在新型靶向药物研发、治疗方案优化、生物标志物指导的精准治疗等方面。  新型靶向药物研发聚焦新靶点，如肿瘤微环境相关靶点、细胞代谢相关靶点等，研发更具特异性的药物，同时对现有靶点药物进行优化，提高疗效和耐受性。  治疗方案优化将进一步探索不同药物组合、给药顺序、剂量方案等，寻找最优联合治疗模式，针对不同亚型和风险分层患者制定更具针对性的方案。  生物标志物指导的精准治疗是核心方向，致力于发现和验证更多生物标志物，通过检测判断患者对靶向药物的反应，选择合适方案，避免盲目用药。液体活检等新型检测技术为生物标志物检测提供更便捷、无创的方法。  全程管理理念将进一步深化，将靶向治疗与手术、放疗、免疫治疗等多种治疗手段结合，注重患者心理支持、营养管理、康复训练等，提供全方位医疗服务。 曹主任的暖心建议与鼓励 肾癌的治疗已进入精准靶向时代，全程管理理念的普及让靶向药物的疗效得到最大化发挥。患者在治疗过程中，要严格遵循医嘱，积极配合治疗。同时，要关注自身身体状况，及时与医生沟通不良反应。我国肾癌靶向药物的医保覆盖和可及性不断改善，患者应合理选择性价比高的治疗方案。相信随着医学的不断发展，肾癌靶向治疗会取得更多突破，为患者带来更好的预后。