还在为肾癌免疫治疗响应率低而发愁？这篇Frontiers综述带你穿透ccRCC免疫检查点阻断的迷雾：从PBRM1突变、TME空间异质性，到单细胞+空间转录组+AI多模态解码，连OXPHOS代谢重编程如何“窒息”CD8+ T细胞都讲得明明白白——机制、数据、临床转化全链条拆解！
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新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇2026年5月12日发表在《Frontiers in Immunology》上的文章，题目为：解析透明细胞肾细胞癌中免疫检查点阻断的作用机制图景：从分子驱动因素到治疗反应
Deciphering the mechanistic landscape of immune checkpoint blockade in ccRCC: from molecular drivers to therapeutic responses.
本研究是一篇系统性综述，全面总结了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中免疫检查点抑制剂（ICI）疗效与耐药性的多层次生物学机制，重点阐述了肿瘤内在驱动因素、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、多组学技术解析及人工智能（AI）赋能的精准免疫治疗新范式。
影响因子：5.9
发表期刊：Frontiers in Immunology
团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）
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研究亮点
1.聚焦核心临床瓶颈： 系统梳理了ICI在ccRCC中广泛应用背景下仍面临的原发性与获得性耐药这一关键挑战，明确指出其根源在于肿瘤内在因素与免疫抑制性TME的复杂互作。
2.整合多维耐药机制： 不仅涵盖经典PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，还深入解析了LAG-3、TIGIT、TIM-3、HHLA2/KIR3DL3等新兴免疫检查点，以及PBRM1基因突变/剪接异常、OXPHOS代谢重编程、TME空间结构（如TLS、CAF-肿瘤细胞互作）等多维度耐药驱动因素。
3.强调TME动态性与异质性： 指出TME并非静态背景，其分子亚型（血管/基质型 vs 效应T细胞/增殖型）、特定免疫细胞亚群功能状态（如NKG2A+CD8+ T细胞、IL1B+ Treg、APOE+ M2样巨噬细胞）、物理屏障（异常血管、ECM）及生化特性（缺氧、代谢物积累）共同塑造了ICI疗效。
4.前沿技术深度赋能： 全面评述了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学、ATAC-seq、蛋白质组学、代谢组学等多组学技术如何从细胞组成、空间定位、表观遗传、功能输出等层面，系统揭示ccRCC对ICI响应与抵抗的深层机制。
5.AI驱动精准免疫新路径： 重点论述了AI在病理图像（pathomics）、医学影像（radiomics）分析及多组学数据整合中的核心作用，展示了其在非侵入性预测疗效、发现新型生物标志物、指导个体化治疗及加速药物研发方面的巨大潜力。
核心创新点
1.提出“机制-技术-临床”闭环框架： 将ccRCC ICI耐药的分子与微环境机制，与单细胞/空间多组学解析技术、AI建模能力紧密结合，构建了一个从基础发现到临床转化的完整逻辑链条。
2.深化对TME空间架构的理解： 强调空间转录组学揭示的TME内细胞空间分布模式（如单核细胞包裹耗竭CD8+ T细胞、TLS的空间位置与成熟度）是决定ICI疗效的关键，超越了单纯细胞数量的评估。
3.确立代谢重编程的核心地位： 明确将肿瘤细胞高活性氧化磷酸化（OXPHOS）作为关键耐药机制，阐明其通过加剧TME缺氧进而抑制CD8+ T细胞功能的因果链条，并指出靶向OXPHOS是增强联合免疫治疗的有效策略。
4.推动AI从辅助工具到决策核心： 提出AI不仅是处理海量数据的工具，更是连接病理、影像、基因组、临床数据的“翻译器”，其构建的可解释模型（如COMPASS）有望直接指导临床治疗决策。
5.倡导液体活检动态监测： 突出循环生物标志物（如sTIM-3、Kyn/Trp比值、KIM-1、sPD-L1/sPD-1）在实时、无创监测治疗反应与耐药发生中的应用前景，为动态调整治疗方案提供依据。
研究背景
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中最主要的亚型。尽管以PD-1/PD-L1、CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）及其联合疗法已彻底改变了晚期ccRCC的治疗格局，显著改善了患者生存，但仍有相当比例的患者存在原发性或获得性耐药，导致治疗失败。这种疗效的高度异质性提示，ICI的作用效果受到肿瘤自身分子特征与所处免疫微环境（TME）的共同调控，亟需系统性地解析其背后的复杂机制。
研究思路
1.机制梳理： 系统回顾并整合现有文献，从肿瘤细胞内在驱动因素（如PBRM1、BAP1等基因突变）、TME的免疫抑制性构成（如Treg、MDSC、TAM、CAF）、代谢重编程（如OXPHOS、缺氧）及新兴免疫检查点等多个层面，阐明ICI耐药的生物学基础。
2.技术解析： 评述多组学技术（单细胞/空间转录组、表观基因组、蛋白组、代谢组）在刻画ccRCC TME异质性、识别关键细胞亚群、解析细胞间通讯及发现新靶点方面的应用与进展。
3.AI赋能： 分析人工智能（AI）如何利用病理图像（WSI）、医学影像（CT/MRI）及多组学数据，构建预测模型，用于疗效预判、生物标志物挖掘及个体化治疗方案制定。
4.临床转化： 结合关键III期临床试验（如CheckMate 214, KEYNOTE-426, CLEAR）数据，讨论不同ICI组合（ICI-ICI, ICI-TKI）在不同风险分层患者中的疗效与安全性，并展望新型治疗策略（如三联疗法、靶向新检查点、CAR-T、肿瘤疫苗）及围手术期免疫治疗的应用。
研究结果
1.ICI作用机制： ICI通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性信号通路，恢复T细胞抗肿瘤功能；同时，LAG-3、TIGIT、TIM-3、HHLA2/KIR3DL3等新兴检查点也参与T细胞耗竭，是克服耐药的新靶点。
2.耐药机制： 肿瘤内在因素包括PBRM1基因突变/异常剪接、PTPRZ1表达、内源性逆转录病毒（ERV）表达模式等；TME因素包括免疫抑制性细胞浸润（Treg、MDSC、APOE+ TAM）、空间结构异常（TLS缺失、CAF包裹）、代谢紊乱（OXPHOS升高导致缺氧）及系统性因素（肌脂肪萎缩）。
3.多组学发现： scRNA-seq鉴定出APOE+ M2样巨噬细胞、NKG2A+CD8+ T细胞等关键耐药相关亚群；空间转录组揭示了TME内细胞的空间互作模式；ATAC-seq等表观组学技术识别了调控基因表达的非编码元件；代谢组学发现Kyn/Trp比值升高等与不良预后相关。
4.AI应用进展： AI模型已能基于H&E染色切片预测ccRCC患者生存及ICI疗效；基于CT影像的放射组学特征可早期识别ICI无应答者；AI驱动的多组学整合模型（如COMPASS）正尝试将肿瘤转录组映射至可解释的免疫生物学概念，以预测治疗反应。
5.临床证据： ICI-ICI（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和ICI-TKI（帕博利珠单抗+阿昔替尼/仑伐替尼）组合已成为一线标准；辅助帕博利珠单抗在KEYNOTE-564研究中证实可改善高危ccRCC患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）；而新辅助ICI单药疗效有限，三联疗法（COSMIC-313）虽改善无进展生存期（PFS）但未延长OS且毒性增加。
研究结论与讨论
结论：ccRCC对ICI的响应与耐药是一个由肿瘤细胞内在遗传/表观遗传改变与高度异质、动态演化的免疫抑制性TME共同决定的复杂过程。未来突破的关键在于：第一，利用单细胞与空间多组学技术，超越“细胞类型”的简单分类，深入解析TME中各类细胞的功能状态、空间邻域关系及代谢-免疫互作网络；第二，将AI作为核心引擎，整合病理、影像、分子与临床数据，构建真正可泛化、可解释的预测模型，实现从经验性治疗向精准免疫治疗的范式转变；第三，基于上述机制认知，理性设计靶向特定耐药通路（如OXPHOS、HHLA2、TIM-3）或重塑TME（如靶向CAF、促进TLS形成）的新型联合策略。
具体研究结果
1 ICIs在ccRCC中的作用机制
ICIs的成功应用源于对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解；这些药物通过重新激活宿主免疫系统以对抗癌症（37, 38）。ICIs主要通过阻断肿瘤细胞利用以逃避免疫清除的抑制性检查点通路发挥作用，其中经典的PD-1/PD-L1和CTLA-4轴是当前治疗的核心靶点（11, 19, 22, 24）。PD-1主要表达于活化T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞表面，而其配体PD-L1和PD-L2则广泛表达于多种细胞类型，包括肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APCs）（39–44）。PD-L1与PD-1结合可抑制T细胞增殖、活化及细胞因子产生，导致T细胞耗竭，使肿瘤细胞逃避免疫监视（39, 41）。相比之下，CTLA-4主要在T细胞活化的早期阶段发挥负调控作用。它与CD28竞争结合B7分子（CD80/CD86），从而抑制T细胞的初始活化和增殖（11, 19, 22, 24）。因此，抗PD-1/PD-L1抗体通过破坏PD-1/PD-L1信号通路恢复T细胞的细胞毒功能，而抗CTLA-4抗体主要增强淋巴器官内T细胞的启动和活化（19, 22, 24, 39–42）。然而，RCC对ICIs反应的异质性及耐药性的普遍存在表明，免疫逃逸机制远为复杂。近年来，对RCC肿瘤微环境（TME）动态调控、肿瘤代谢重编程及肿瘤细胞内在逃逸通路的研究揭示了影响ICI疗效的其他生物学机制和潜在治疗靶点（45, 46）。
1.1 新兴免疫检查点及通路
随着对PD-1/PD-L1和CTLA-4通路认识的深入以及耐药挑战日益明显，研究者已将焦点转向其他靶点，常被称为“下一代”免疫检查点分子。LAG-3、TIGIT和TIM-3等新型检查点常与PD-1共表达于耗竭T细胞上，导致其功能障碍（47）。因此，靶向这些分子，尤其是与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，已成为一种具有生物学合理性和前景的策略，以克服当前免疫治疗的耐药性，尽管其在ccRCC中的临床获益仍有待充分证实。例如，LAG-3抑制剂relatlimab联合nivolumab已被批准用于黑色素瘤治疗，展示了其潜力（48, 49）。具体而言，LAG-3通过抑制T细胞增殖和功能下调免疫反应；在RCC中，其表达与高危患者的免疫治疗反应和生存改善相关（47）。TIGIT通过竞争性结合其配体（如CD155）抑制T细胞和NK细胞的活化，从而削弱免疫反应（50）；在RCC肿瘤组织中已观察到TIGIT的高表达（51）。TIM-3通过与其配体Galectin-9相互作用诱导Th1细胞耗竭并促进免疫耐受。RCC中也观察到TIM-3表达升高，靶向TIM-3有望恢复T细胞功能（52, 53）。此外，主要在髓系细胞上表达的抑制性受体，如免疫球蛋白样转录物4（ILT4），正被探索作为治疗靶点。ILT4通过与MHC I类分子相互作用促进免疫抑制性TME（54），其抑制剂在晚期实体瘤中已显示出初步抗肿瘤活性（55）。这些新兴免疫检查点分子及其通路如图1所示。
一个显著的例子是HHLA2（B7-H7）/KIR3DL3轴。HHLA2（HERV-H LTR-associating protein 2），又称B7-H7，是B7配体家族成员，在免疫调节中表现出复杂的双重
FIGURE 1 Mechanisms of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). The signaling of immune checkpoint inhibitors (ICIs) is intricately regulated through interactions among various cells, including RCC tumor cells, T cells, macrophages, and dendritic cells. RCC tumor cells present tumor peptides to T cells via major histocompatibility complex (MHC) glycoproteins, engaging the T cell receptor (TCR). Key inhibitory interactions occur as PD-L1/2, CD80/CD86, CD115, and FGL1 on RCC tumor cells bind with PD-1, CD28/CTLA-4, TIGIT, and LAG3 on T cells, respectively; notably, HHLA2 on tumor cells interacts with KIR3DL3 on T cells. Additionally, RCC tumor cell-expressed GAL-9 and MHC1 interact with TIM3 on macrophages and ILT4 on dendritic cells, modulating immune responses. By blocking these inhibitory pathways, ICIs restore T cell function, enhance tumor cell recognition, and bolster anti-tumor immunity.
作用。KIR3DL3是一种主要表达于T细胞和NK细胞上的抑制性受体，最近被确定为HHLA2的关键功能性受体（56）。Bhatt等人的研究表明，在ccRCC中，HHLA2和PD-L1的表达通常不重叠，提示HHLA2可能通过独立于PD-1/PD-L1信号通路的途径介导免疫逃逸。当肿瘤细胞表面的HHLA2与免疫细胞上的KIR3DL3结合时，通过其ITIM基序招募SHP-1/SHP-2磷酸酶。这种招募抑制了包括Vav1、ERK、AKT和NF- κ B在内的下游信号通路，导致CD8+ T细胞和NK细胞功能的全面抑制（56, 57）。目前正在进行一项与HCRN GU16–260试验相关的研究，评估HHLA2和PD-L1联合表达作为ccRCC患者ICI治疗预测性生物标志物的潜力（58）。此外，肿瘤细胞内在的表观遗传失调为理解耐药机制和识别新靶点提供了进一步线索。例如，Chung等人发现，在获得性ICI耐药的RCC中，PD-L1信号通路激活了“SOX10→MITF→GPNMB”级联反应（59），而CTLA4基因启动子的低甲基化状态与ICI疗效相关（20）。然而，近期临床数据显示，并非所有新兴检查点策略都能在ccRCC中转化为更优疗效。在ESMO 2025会议上公布的KEYMAKER-U03亚组研究中，基于LAG-3和TIGIT的试验组未优于pembrolizumab联合lenvatinib对照组，表明在某些患者中，其他耐药机制可能是更重要的治疗靶点（60）。这些机制的复杂性和多样性凸显了个体化治疗策略的必要性。
1.2 肿瘤微环境（TME）的动态调控
ICIs的临床成功深受复杂TME动态调控的影响。传统上，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量，尤其是CD8+ T细胞，被视为评估抗肿瘤免疫反应和预测ICI疗效的关键指标（61, 62）。然而，TME中还广泛存在调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞类型，它们通过多种机制抑制T细胞活化并促进免疫耐受，从而显著限制ICI的治疗效果（63–65）。
对RCC（尤其是ccRCC）TME的近期深入研究表明其复杂性和高度异质性。首先，RCC TME表现出显著的分子异质性，可将其分为不同的分子亚型，如血管/基质型和T效应/增殖型。这些亚型具有独特的免疫细胞浸润模式和微环境组分，与患者对ICI的反应密切相关（66）。其次，特定免疫细胞亚群的“质量”和功能状态可能比其数量对ICI疗效更为关键。例如，NKG2A(+)CD8(+) T细胞亚群的浸润与免疫抑制性微环境和较差的ICI治疗反应相关（23）。同时，在ccRCC中鉴定出的表达IL1B的
Treg亚群可能在TME中发挥关键的免疫抑制作用（30），而效应T细胞相关标志物的表达模式（如PD-1/CD8和CD39/CD3比率）也是重要的预后因素（67）。此外，TME中的基质成分，如癌相关成纤维细胞（CAFs）和内皮细胞（ECs），在ccRCC微环境中表现出显著的亚簇异质性和独特的空间分布模式。它们与免疫细胞的空间互作共同塑造了TME的整体功能（30）。最后，TME的理化特性，如RCC微环境中普遍存在的缺氧状态，已被证明可直接损害肿瘤浸润CD8+ T细胞的细胞毒功能；克服这种缺氧可能增强其抗肿瘤活性（68, 69）。肿瘤自身的空间生长模式（例如，表浅性与体积性生长）也构建了独特的微环境结构，进而影响克隆多样性和细胞间相互作用（70）。
免疫细胞亚群的复杂互作和功能重编程密切相关。在RCC TME内，多种免疫抑制性细胞亚群与效应T细胞相互作用，共同建立免疫抑制状态。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、MDSCs和Tregs是ICI原发性和获得性耐药的关键贡献者（64, 71）。这些细胞通过多种机制抑制效应T细胞功能，包括分泌抑制性细胞因子（如IL-10和TGF- β ）、表达免疫检查点配体（如PD-L1）以及消耗T细胞活化所需的必需氨基酸（如精氨酸）（72–74）。例如，TME中TAMs的富集通过降低T细胞和NK细胞活性、表达PD-L1以及释放可溶性免疫抑制因子促进ICI耐药（75）。进一步研究揭示了TAMs的异质性及其代谢状态对其功能的影响；例如，TAMs中增强的糖酵解产生乳酸，可驱动其向M2（促肿瘤）表型极化（76, 77）。此外，在接受ICI治疗的RCC患者中，疾病进展患者的外周血中表达GPNMB的单核MDSCs（M-MDSCs）频率显著高于应答者，提示特定MDSC亚群可能与ICI耐药密切相关（59）。
异常的肿瘤血管生成和重塑的细胞外基质（ECM）也对ICI疗效构成显著障碍。VEGF通路不仅驱动肿瘤血管生成，还促进免疫抑制性微环境的形成。因此，将ICIs与抗VEGF药物联合可“正常化”肿瘤血管，从而改善TME的灌注和氧合，并促进T细胞浸润（78–80）。在ccRCC中，间质样肿瘤细胞与一种特定CAF亚型（即肌成纤维细胞样CAFs，myCAFs）的空间互作与ICI耐药相关。这些CAFs通过创建物理和化学屏障限制免疫细胞浸润，从而促进耐药（81–83）。
代谢因素不容忽视，因为肿瘤细胞的代谢重编程不仅支持其生长，还深刻影响
TME内免疫细胞的功能。近期研究强调了氧化磷酸化（OXPHOS）在RCC ICI耐药中的核心作用。通过分析包括CheckMate、JAVELIN Renal 101和NCT01358721在内的多项临床试验数据以及同济医院25例患者的临床病理数据，Tian等人发现，肿瘤组织（尤其是转移灶）中高水平的OXPHOS是ICI耐药的重要风险因素，与RCC患者较短的PFS和OS相关（68）。机制上，具有活跃OXPHOS的RCC细胞从TME中大量消耗氧气，加剧缺氧，进而抑制效应T细胞功能并可能诱导T细胞耗竭（68）。临床前研究证实，抑制肿瘤细胞OXPHOS可改善TME的免疫抑制状态并增强CD8+ T细胞功能，从而提高抗PD-L1治疗的疗效（68）。
2 ccRCC中ICIs的耐药性
尽管ICIs显著改善了ccRCC的治疗结局，但获得性或原发性耐药仍是限制其疗效的关键挑战（84）。深入理解驱动耐药的分子机制和TME特征对于指导临床实践和开发新型治疗策略至关重要（85）。近期研究在此基础上进一步揭示了更深层次的耐药机制。
肿瘤细胞内在的遗传改变是异质性反应和ICI耐药的重要促成因素。PBRM1基因改变是ccRCC中的常见突变，与肿瘤-免疫相互作用和免疫治疗结局相关，但已发表的研究结果存在矛盾，提示其作用具有情境依赖性（86, 87）。Cho等人的研究进一步揭示，PBRM1基因的异常选择性剪接（特别是RBFOX2介导的外显子26至外显子27剪接变体减少）与ICI疗效降低相关，为PBRM1在此背景下的作用提供了新视角（86）。此外，Fan等人表明，CDC20介导的PBRM1选择性自噬降解可能影响RCC的免疫治疗效果（88）。近期证据进一步提示，PBRM1突变与免疫治疗获益的关联可能取决于代谢亚型，为这些不一致的发现提供了潜在解释（89）。除PBRM1外，其他基因的改变也参与耐药过程。Lu等人发现，内源性逆转录病毒（ERVs）的表达模式与ICI疗效相关，可作为预测指标（90）。Ma等人的研究表明，PTPRZ1可能通过去磷酸化并稳定RNF26来降低ccRCC中TKIs和PD-1阻断的疗效（12）。
TME的复杂性和免疫抑制状态是决定ICI疗效的关键因素。疾病进展常伴随TME向免疫抑制表型的演变。Song等人利用单细胞和空间转录组学揭示了ccRCC TME的高度异质性，并鉴定出SPP1–CD44信号通路可能是免疫治疗原发性耐药的潜在驱动因素（30）。Qiu等人发现，肿瘤内NKG2A+CD8+
T细胞的浸润与ccRCC患者的不良预后和免疫治疗耐药相关；这些细胞表现出检查点分子的高表达和效应功能受损（23）。Li等人的研究表明，TUBA1C可能通过协调免疫抑制性TME介导免疫检查点阻断耐药（91）。代谢失调是TME内免疫抑制的另一主要驱动因素。Tian等人提出，靶向氧化磷酸化（OXPHOS）可增强肾癌联合免疫治疗的疗效；例如，Ndufb8敲低可减轻肿瘤浸润CD8+ T细胞的缺氧暴露并增强其细胞毒能力（68）。Zhu等人探索了使用纳米颗粒递送的HIF-2α抑制剂靶向缺氧并抑制自噬，从而增强治疗效果的潜力（69）。系统性因素如肌脂质浸润也被Yu等人发现对转移性RCC患者的ICI反应具有复杂甚至矛盾的影响（92）。在循环中，Pourmir等人提出血清或血浆中可溶性TIM-3水平可预测ICI耐药（93）。Kato等人的研究表明，外周T细胞受体库的特征可预测抗PD-1单药治疗的持久反应（67）。Hwang等人也探索了循环免疫生物标志物与转移性RCC患者免疫治疗反应的相关性（94）。
针对这些耐药机制，多种策略正在积极探索中。除广泛使用的ICIs与抗血管生成TKIs联合外，新型联合治疗模式旨在克服TME介导的免疫抑制和适应性肿瘤逃逸（95）。这些策略包括靶向TIM-3和TIGIT等新免疫检查点，以及将ICIs与其他免疫调节剂、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、治疗性疫苗或细胞因子联合（96）。例如，Liu等人研究了阿昔替尼和PD-L1 siRNA的共递送，以实现血管正常化和免疫检查点抑制的协同效应（97）。Msaouel等人领导的一项I期试验已发表，评估了sitravatinib（一种靶向TAM受体的多激酶TKI）联合nivolumab和ipilimumab在晚期ccRCC中的应用；这些早期阶段数据主要提供可行性和安全性信息，而非确定性疗效（98）。Wu等人的研究表明，cabozantinib与mTORC1/2抑制剂sapanisertib联合可有效阻断多种耐药机制（99）。对于既往ICI治疗后疾病进展的患者，后续治疗选择包括挽救性ICI联合治疗（如nivolumab联合ipilimumab）或转换为靶向药物如belzutifan或everolimus（84, 100）。
此外，在早期阶段，辅助pembrolizumab基于KEYNOTE-564试验证实的疗效和生存获益，已确立为新的护理标准（101）。与此形成鲜明对比的是，其他基于ICI的策略并未取得类似成功；具体而言，围手术期nivolumab（PROSPER）和辅助nivolumab联合ipilimumab（CheckMate 914）均报告了阴性结果，未能达到其主要无病生存期（DFS）终点（84, 102）。因此，基于对耐药机制的深入理解，合理设计和
选择联合治疗方案将成为未来克服ICI耐药的关键方向。
3 ccRCC中ICIs的临床研究及治疗策略演变
ICIs已引发晚期肾细胞癌（aRCC）治疗格局的根本性范式转变，尤其强调透明细胞组织学亚型（ccRCC）。目前，基于ICI的协同联合方案已成为一线干预的既定基石。除转移性疾病外，将ICIs战略性整合到围手术期为优化局限性RCC的临床结局开辟了新途径。这一演变基于连续临床研究的坚实证据基础，从单药治疗突破过渡到复杂的联合策略（图2）。评估这些方案的关键临床试验的综合总结见表1–4。
里程碑式的CheckMate 025试验确立了nivolumab单药在二线治疗中的疗效，推动了免疫检查点抑制剂（ICIs）在初治人群中的探索（18）。因此，晚期/转移性ccRCC（a/mccRCC）的治疗范式已明确从TKI单药治疗转变为基于ICI的联合方案。当前国际指南现推荐ICI-ICI或ICI-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合方案作为首选标准治疗，因其在延长无进展生存期（PFS）和
总生存期（OS）方面以及稳健的客观缓解率（ORR）方面均优于既往基准药物舒尼替尼（103）。这一范式转变不仅反映了免疫治疗策略的临床成熟度，也重新定义了晚期肾恶性肿瘤患者的长期生存预期。
3.1 ICI–ICI联合治疗
CheckMate 214研究确立了nivolumab联合ipilimumab作为国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）标准定义的中危和高危a/mccRCC患者的一线治疗地位（104）。Motzer R.J.等人报告的长期随访数据显示，该联合方案在中危/高危人群中具有持久的OS获益，中位OS为47.0个月，而舒尼替尼组为26.6个月（HR 0.69），完全缓解（CR）率约为11%（17, 104, 105）。值得注意的是，Tannir N.M.等人报告的近8年随访数据显示，即使在IMDC低危患者中，nivolumab联合ipilimumab的总生存期也优于舒尼替尼，而早期分析未显示明显优势，且PFS数据有利于舒尼替尼（104, 106）。
3.2 ICI-TKI联合治疗
ICIs与VEGFR-TKIs的联合代表了另一种成功的一线治疗策略，目前已有多项ICI-TKI方案获批。
帕博利珠单抗联合阿昔替尼（KEYNOTE-426研究）：Rini B.I.等人报告的KEYNOTE-426研究证实了
FIGURE 2 Overview of the major themes covered in this review of ICIs in ccRCC. This schematic summarizes (1) pivotal phase III clinical trials of ICI-based regimens in ccRCC, grouped by combination strategy; (2) key multi-omics advances linked to ICI response and resistance, including genomic/epigenomic features, tumor microenvironment heterogeneity, metabolic and proteomic programs, circulating biomarkers, and immune clonality/tertiary lymphoid structures; and (3) representative AI-enabled workflows integrating pathology images, radiology, and multi-omics data to support response prediction, biomarker discovery, and drug discovery.
TABLE 1 Summary of key phase III clinical trials of first-line ICI combination therapy for metastatic renal cell carcinoma.
(Continued)
TABLE 1 ContinuedAbbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; BID, twice daily; ccRCC, clear cell renal cell carcinoma; CI, confidence interval; CR, complete response; DOR, duration of response; F, favorable-risk; HR, hazard ratio; I, intermediate-risk; ICI, immune checkpoint inhibitor; IMDC, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium; ITT, intent-to-treat; I/P, intermediate/poor-risk; TRAEs, treatment-related adverse events; NCT, National Clinical Trial (clinicaltrials.gov registration number); NR, not reached; OS, overall survival; P, poor-risk; PD, progressive disease; PD-L1, programmed death-ligand 1; PFS, progression-free survival; QD, once daily; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks; RCC, renal cell carcinoma; SOC, standard of care; TKI, tyrosine kinase inhibitor.*COSMIC-313 demonstrated a progression-free survival benefit but no overall survival advantage versus nivolumab plus ipilimumab, with a higher rate of grade ≥ 3 treatment-related adverse events; accordingly, this triplet has not been widely adopted as standard of care. †Final long-term follow-up further showed that overall survival favored nivolumab plus ipilimumab over sunitinib in the IMDC favorable-risk subgroup, refining earlier analyses in which a clear advantage had not yet been observed.
TABLE 2 Summary of key clinical trials of second-line and subsequent ICI-related therapies for metastatic renal cell carcinoma.Abbreviations same as Table 1. AEs, adverse events; N/A, not applicable.
TABLE 3 Summary of key phase III clinical trials of adjuvant/neoadjuvant ICI therapy for renal cell carcinoma.Abbreviations same as Table 1 & 2. EFS, event-free survival; Pbo, placebo; N+I, Nivolumab+Ipilimumab.
TABLE 4 Clinical trial progress of emerging targets and drugs in RCC ICI therapy.Abbreviations as in previous tables. IO, immuno-oncology; SOC, standard of care.
帕博利珠单抗联合阿昔替尼在初治a/mccRCC患者中相比舒尼替尼具有显著的生存获益（107, 108）。根据Rini B.I.等人发表的近5年随访数据，联合组的中位OS为47.2个月，而舒尼替尼组为40.8个月（HR 0.79）；5年OS率分别为41.7%和37.3%；中位PFS为15.7
个月 vs 11.1个月（HR 0.69）（66, 104, 109–112）。东亚人群亚组分析（中位随访42.8个月）也显示了一致的疗效趋势，尽管OS HR的置信区间较宽（113）。
纳武利尤单抗联合卡博替尼（CheckMate 9ER研究）：CheckMate 9ER研究的结果证实了
纳武利尤单抗联合卡博替尼在aRCC一线治疗中优于舒尼替尼（114–116）。其3年随访数据显示，联合组的中位OS为49.5个月，而舒尼替尼组为35.5个月（HR 0.70）；中位PFS为16.6个月 vs 8.4个月（HR 0.58），ORR为55.7%，CR率为12.4%（114–116）。
帕博利珠单抗联合仑伐替尼（CLEAR/KEYNOTE-581研究）：Motzer R.J.等人报告的CLEAR研究表明，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗aRCC患者相比舒尼替尼在PFS、OS和ORR方面均有显著改善（117, 118）。该联合方案实现了23.9个月的中位PFS、71.3%的ORR和18.3%的CR率，使其成为迄今为止报道的反应深度和PFS最令人印象深刻的ICI-TKI方案之一（117–119）。尽管最终分析显示联合组和舒尼替尼组的中位OS数值相似（53.7 vs 54.3个月），但HR为0.86证实了联合方案的持续生存获益，捕捉到了超越单一时间点中位估计值的整体死亡风险降低。在该研究的最终预设OS分析中（中位随访50.1个月），帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的中位OS为53.7个月，而舒尼替尼组为54.3个月（HR 0.86）（117–119）。
跨试验比较的局限性。一线ccRCC试验中ORR、PFS和OS的明显差异不应被解释为比较优越性的证据。跨试验比较受到入选标准异质性、IMDC风险分布、基线疾病负荷（包括肉瘤样特征）、PD-L1检测方法和临界值、终点定义和评估时间表、随访持续时间以及后续治疗可及性的混杂影响。因此，方案排序需要头对头研究或适当调整的比较分析，而非无锚定的数值比较。
3.3 IMDC风险分层
IMDC风险模型是指导晚期RCC一线治疗决策的关键工具（104, 120）。对于低危患者，当前指南推荐ICI-TKI联合方案作为标准治疗（104, 120）。尽管CheckMate 214的长期随访显示在低危组中OS有利于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，但由于其在该亚组中更高的缓解率和更有利的PFS结果，ICI-TKI联合方案在此背景下仍更常被选择（17, 104, 105）。对于中危或高危患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和各种ICI-TKI联合方案均被NCCN和ESMO等权威指南推荐为一线选择（121, 122）。目前，由于其通常更高的ORR和更长的中位PFS，ICI-TKI方案在大多数情况下已成为更广泛适用的一线选择（117–119）。然而，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗仍发挥重要作用，在部分患者中可产生深度且持久的缓解，长期随访也显示在选定的低危患者中具有OS获益（104, 121, 122）。
3.4 三联疗法
为进一步提高疗效，研究者已探索三联疗法。Choueiri T.K.等人报告的COSMIC-313研究评估了在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗基础上加用卡博替尼（cabo+nivo+ipi）作为IMDC中危或高危aRCC患者的一线治疗（123）。研究数据显示，三联疗法相比安慰剂加nivo+ipi显著改善了PFS（中位未达到 vs 11.3个月；HR 0.73）。然而，根据更长随访时间的已发表数据，OS无显著差异，且三联组3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更高（81% vs 62%），这对其未来的临床应用提出了挑战（123）。
3.5 RCC的围手术期ICI治疗
辅助治疗旨在降低高危局限性RCC患者术后复发风险。KEYNOTE-564研究的突破性结果代表了该领域的里程碑。Choueiri T.K.和Powles T.等人的研究显示，在中位随访57.2个月时，辅助帕博利珠单抗相比安慰剂显著改善了DFS（HR 0.72）和OS（HR 0.62），确立了其在该人群中的标准治疗地位（101, 124, 125）。相比之下，其他辅助治疗试验，如IMmotion010（atezolizumab）、CheckMate 914（nivolumab +/- ipilimumab）和PROSPER RCC（围手术期nivolumab），均未能达到其主要终点（126–129）。
新辅助ICI治疗的理论优势在于利用原位肿瘤引发更强的免疫反应（84, 130）。迄今为止已发表的数据主要来自小型I/II期临床试验，显示新辅助ICI单药治疗通常产生较低的ORR和罕见的病理完全缓解（pCRs）（84, 130）。除基于ICI的方法外，VEGF-TKI卡博替尼也作为局部晚期非转移性ccRCC的靶向新辅助选择显示出临床活性和安全性（131）。
然而，优化围手术期治疗策略是一个复杂问题，新辅助治疗面临手术延迟和如何最佳评估病理反应等挑战（132）。
4 多组学技术揭示肾细胞癌免疫治疗机制的新维度
多组学技术的应用为系统理解ccRCC治疗反应异质性和ICI耐药机制提供了关键数据和新视角，推动该领域从现象观察走向机制驱动的个体化治疗探索（30）（图2）。
基因组和表观基因组改变构成了影响RCC对ICI治疗反应的基础。肿瘤基因组测序
分析揭示了特定突变与ICI疗效的关联。例如，Deutsch等人的研究表明，将肿瘤组织学特征与PBRM1等基因的突变状态整合可构建更有效的ICI疗效预测模型（133）。此外，Hagiwara等人的研究表明，在PBRM1突变型ccRCC中，DNA损伤修复（DDR）通路基因（如PARP1）的低表达可能预测PD-L1抑制剂更好的总生存期（134）。为提供平衡的分子概览，BAP1突变定义了ccRCC中一种独特且侵袭性强的增殖亚型，并被报道与PBRM1基本互斥，支持不同的分子轨迹（135）。一致地，IMmotion151的整合多组学分析表明，增殖性转录程序可能与VEGF靶向治疗和基于ICI的联合方案的不同结局相关，强调需在更广泛的分子背景下解读单基因标志物（66）。在表观基因组层面，Yu和Lu等人通过ATAC-seq等技术生成的染色质可及性图谱有助于识别调控ccRCC关键生物学行为（如侵袭和迁移）的非编码RNA（lncRNAs）和顺式调控元件，为理解基因表达调控的表观遗传机制提供基础（136, 137）。
转录组学分析，特别是单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和免疫组库测序的整合应用，极大地加深了我们对RCC TME内细胞异质性、免疫动态和空间组织的理解。这为阐明ICI作用机制和发现新生物标志物提供了核心见解。TME细胞组成、功能状态及其空间分布对ICI疗效的决定性作用是当前研究热点。scRNA-seq技术已成功鉴定出RCC TME内的多个新或关键细胞亚群。例如，Ge等人的研究发现，在ICB耐药的ccRCC中显著富集了一种具有M2样免疫抑制表型的APOE阳性巨噬细胞群体；这些细胞的比例与不良预后和较差的ICB疗效密切相关。肿瘤细胞分泌的SPP1被发现可招募并极化这些巨噬细胞，后者通过释放TGF-β抑制T细胞功能。同时，这些巨噬细胞中CEBPD的高表达也与免疫抑制相关（138）。Krishna等人利用多区域scRNA-seq分析揭示了组织驻留记忆T细胞（Trm）和特定TAM亚群的基因表达特征与肿瘤拓扑结构和ICI反应性的强关联（139）。同时，Davidson等人的研究表明，ccRCC中的间质样肿瘤细胞和肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myoCAFs）凭借其独特的基因表达谱和交互信号，与疾病进展和免疫治疗反应密切相关，共同凸显了肿瘤和基质细胞异质性对ICI疗效的关键影响（81）。Bi等人的奠基性工作系统绘制了晚期RCC患者免疫治疗期间TME内肿瘤细胞和各种免疫细胞的动态重编程图谱，为理解ICI作用机制和耐药提供了早期单细胞视角（140）。这些研究共同强调了scRNA-seq在识别TME内关键细胞参与者及其相互作用网络中的关键作用，特别是在揭示巨噬细胞异质性和肿瘤-基质相互作用对ICI耐药机制的核心贡献方面。
空间转录组学进一步实现了对这些细胞状态的原位研究。Raghubar等人发现，高级别ccRCC的TME富含具有耗竭或促肿瘤表型的免疫细胞，但这些细胞并不一致地过表达经典免疫检查点基因。此外，特定类型的单核细胞被发现空间包绕耗竭的CD8 + T细胞并高表达TIM-3和LAG-3（141）。Kinget等人通过整合空间多组学数据，在ICB应答的晚期RCC患者中鉴定了促炎性TAMs和耗竭CD8+ T细胞之间的特定空间互作模式。这与有利HLA等位基因的表达相关，基于此构建的HLA相关基因表达特征可有效预测ICB疗效（142）。这些发现凸显了TME细胞空间排列对ICI效果的关键影响。
适应性免疫反应的克隆演化和三级淋巴结构（TLS）等有序结构在ICI疗效中的作用日益受到关注。Au等人的ADAPTeR研究中的免疫组库测序揭示，mRCC患者对nivolumab的反应与治疗前预扩增TCR克隆的数量及治疗后这些克隆簇的持续维持显著相关，强调了“预先存在的免疫力”的重要性（39）。Meylan等人的空间分析研究发现，RCC肿瘤内的TLS是原位B细胞成熟和抗体产生的关键部位，且IgG包被的肿瘤细胞与更好的ICI治疗反应和更长的PFS相关（83）。后续研究进一步证实，高密度、成熟的TLS与ccRCC患者的有利预后和治疗反应性相关，且TLS在肿瘤内的空间位置和成熟状态对其功能至关重要（143, 144）。这些发现表明，B细胞介导的体液免疫和TLS可能在抗肿瘤免疫中发挥先前被低估的关键作用。结合先进算法的批量RNA测序继续为发现与ICI治疗反应相关的分子机制和基因表达谱提供重要信息。通过分析多项ICI临床试验的批量RNA测序数据，Tian等人发现，肿瘤细胞中高水平的氧化磷酸化（OXPHOS）特征是RCC患者ICI治疗结局不佳的风险因素，其机制可能通过影响TME缺氧和T细胞功能介导（68）。
蛋白质组学和代谢组学为RCC对ICI治疗反应的功能输出提供了直接证据，现有研究已鉴定出几种与ICI疗效相关的循环代谢物或通路改变。例如，Li等人的研究表明，在ICI治疗期间血液中犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比率升高与患者较差的生存预后相关（145）。结合
Tian等人从转录组水平关于OXPHOS通路在ICI耐药中作用的上述发现（68），这指向“代谢检查点”是介导ICI耐药的关键因素。这些发现表明，循环代谢物具有作为动态、无创生物标志物的潜力。同样，在蛋白质组学领域，循环血浆中蛋白质的分析正成为探索ICI治疗反应生物标志物的重要方向。例如，Montemagno C.等人的研究发现，mRCC患者血浆中可溶性PD-1（sPD-1）和PD-L1（sPD-L1）的水平可能与不同治疗方案的疗效相关（146）。Maritaz等人观察到，较高浓度的IL-8和LDH与总生存期相关（19）；Schoenfeld等人提出，循环IL-18BP水平及其变化可作为ICI疗效的潜在预测生物标志物（10）；Pourmir等人发现可溶性TIM-3可预测耐药（93）。此外，对细胞外囊泡（如外泌体）中蛋白质成分的液体活检分析（例如，尿液外泌体中的CA9、CP、MMP9、DKK4、PODXL等蛋白质）也正在探索其作为诊断和预测ICI反应的无创生物标志物的潜在应用（147）。
这些基于多组学层面的深入研究为RCC ICI治疗的反应和耐药机制提供了关键见解，推动了该疾病精准免疫治疗策略的发展。
5 AI驱动的肾细胞癌ICI免疫治疗
人工智能（AI），特别是机器学习（ML）和深度学习（DL）算法，因其在处理高维复杂数据、识别细微模式和构建预测模型方面的卓越能力，正成为推动RCC ICI治疗进入个性化精准医学时代的关键技术（148, 149）。传统生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）在预测RCC ICI疗效方面显示出有限效用，未能满足临床对准确预测工具的迫切需求（150, 151）。通过整合包括放射组学、病理组学、基因组学和临床数据在内的多维信息，AI有望在新生物标志物发现、治疗疗效和预后预测及管理等多个领域实现突破（图2）。
肾损伤分子-1（KIM-1）已成为ccRCC中特别有前景的循环生物标志物，尽管其当前临床应用主要通过相对简单的分层方法进行探索。III期IMmotion010辅助试验的生物标志物分析显示，肾切除术后较高的血浆KIM-1与复发风险增加相关，且KIM-1动力学纵向追踪疾病复发；值得注意的是，辅助atezolizumab与安慰剂的治疗效应估计值在KIM-1定义的亚组间存在差异，支持KIM-1作为微小残留病和潜在治疗选择的候选标志物（152）。将系列KIM-1测量值与放射组学、病理组学、多组学和临床变量整合，可能为AI驱动的风险分层提供更合适的环境，特别是在需要建模非线性交互、纵向变化和多变量模式而超越简单二分临界值的情况下。
数字病理学，尤其是与全切片成像（WSI）的AI算法结合，催生了新兴的病理组学领域，旨在从WSI中高通量提取和分析大量可量化的形态学和空间特征（153–155）。研究表明，AI在RCC的诊断、组织学亚型分类和分级方面表现卓越。例如，基于手工特征的ML模型可区分不同级别的透明细胞RCC（ccRCC）（156, 157）。此外，基于深度神经网络的模型可准确区分各种RCC亚型并对ccRCC进行ISUP核分级（156–158）。除基本诊断和分级外，AI模型已被用于直接从苏木精-伊红（H&E）染色的病理图像预测ccRCC患者的预后和生存（156, 157）。Wessels等人表明，DL模型可直接从H&E图像预测总生存期（OS），在多变量分析中显示出显著预测价值（159）。重要的是，病理组学在预测ICI治疗反应方面也显示出前景。AI驱动的空间分析工具可分割和量化肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），并根据TILs的空间分布将TME分类为不同的免疫表型（如炎症型、免疫排除型和免疫沙漠型）；这些表型与ICI治疗后的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）显著相关（32）。尽管这些研究主要集中在非小细胞肺癌（NSCLC），但类似的AI驱动空间分析方法同样适用于RCC，以评估TME的免疫细胞组成和空间架构，这对预测ICI反应至关重要（160）。此外，Park等人开发的Lunit SCOPE IO深度学习模型可自动分析H&E染色的WSI，按免疫表型（例如，炎症免疫表型，IIP）对肿瘤进行分类（32）。病理组学的另一项重要进展是利用AI从组织学图像预测肿瘤的分子特征，如基因突变状态。在其他癌症类型中，AI已成功预测多种基因突变（结直肠癌中的BRAF、KRAS、NRAS和PIK3CA，肺癌中的ALK、ROS1和TP53）（161, 162）。开发类似AI模型从ccRCC的H&E图像预测特定ICI驱动基因突变（如PBRM1、BAP1和SETD2）在技术上可行且生物学上合理。此类预测模型的开发将促进在组织学水平获取肿瘤分子异质性信息，进一步优化ICI治疗的患者选择。
放射组学涉及使用先进算法从标准医学图像（如CT、MRI和PET）中高通量提取大量定量特征。这些特征随后用于构建数学模型，以无创方式揭示肿瘤生物学、预测治疗反应和确定患者预后（163–165）。在RCC ICI治疗背景下，放射组学作为预测疗效和表征肿瘤的无创工具的潜力日益明显。近年来，几项研究探索了
使用治疗前CT或超声图像的放射组学特征预测RCC患者对ICI治疗的反应。例如，Khene等人研究了放射组学在预测转移性RCC（mRCC）患者对nivolumab治疗反应中的潜力（166）。此外，Rossi E等人分析了接受ICI治疗的晚期RCC患者的基线CT图像，发现几种一阶统计放射组学特征与疾病进展显著相关，提示基线CT图像的定量特征可用于早期识别对ICI反应不佳的患者（167）。Duwe G等人利用全自动AI分割技术评估脾脏体积变化，发现治疗开始后早期较小的脾脏体积与晚期RCC患者改善的OS相关，从而为监测ICI疗效提供了新视角（168）。这些研究表明，放射组学可捕捉人眼无法察觉的肿瘤异质性信息，这可能间接反映与ICI疗效相关的肿瘤内部生物学特性。然而，放射组学研究的临床转化仍面临挑战，包括图像采集标准化、特征提取稳健性、模型可重复性和多中心外部验证。未来研究需要更严格地遵循标准化协议，并在大规模前瞻性队列中验证这些模型的临床效用（169, 170）。
整合计算和实验策略的多方面方法正在加速新型免疫治疗药物的发现。AI与高通量筛选的结合能够分析庞大的化学和生物数据集，从而高效识别具有潜在免疫调节特性的化合物（171, 172）。先进的筛选平台，如模拟癌症免疫微环境或利用共培养系统的平台，可同时测试大量化合物以发现增强抗肿瘤免疫反应的小分子免疫调节剂（173–176）。例如，高通量免疫调节表型筛选平台（HTiP）已成功鉴定出凋亡蛋白抑制剂（IAPs）作为潜在的抗癌免疫增强剂（173, 174）。作为这些方法的补充，“药物再利用”策略通过筛选已批准药物库以寻找先前未被识别的免疫调节作用，提供了一种省时且经济高效的方法；阿德福韦酯对T细胞增殖的抑制作用的发现就是一例（177）。此外，机器学习算法可利用公共生物活性数据预测药物-靶点相互作用并生成假设，从而优化候选药物的优先级以供进一步研究（178, 179）。
除药物发现外，AI在基于个体患者特征个性化免疫治疗以最大化疗效方面发挥着关键作用。AI算法可分析复杂的基因组和转录组数据集以指导精准治疗，例如预测患者最有效的ICI治疗方案（180–182）。这种免疫基因组学方法的核心是利用AI驱动技术识别肿瘤特异性新抗原，这对于开发可利用患者独特免疫反应的个性化疫苗和靶向治疗至关重要（183–187）。为更全面地表征肿瘤并更准确地预测ICI疗效，整合分析多组学数据——包括
基因组学、转录组学和蛋白质组学——正成为一种强大策略。AI，特别是深度学习算法，在处理和整合此类高维异质数据方面具有天然优势。例如，COMPASS模型利用Transformer和“概念瓶颈”设计，通过将肿瘤转录组映射到一层生物学可解释的免疫概念来预测ICI治疗反应（188）。同样，对ccRCC患者的多组学整合分析鉴定了三种具有不同分子特征、临床预后和对不同治疗（包括PD-1抑制剂）敏感性的分子亚型（189）。其他先进模型，如基于Transformer的MutFormer工具，可用于预测错义突变的致病性，从而加深我们对用于治疗靶向的肿瘤遗传景观的理解（190）。尽管多组学整合和大模型仍面临数据获取、异质性处理和模型可解释性等挑战，但它们无疑为实现个体化精准ICI治疗铺平了道路（191–193）。
总结
本研究是一篇系统性综述，旨在全面梳理和阐释透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中免疫检查点阻断（ICI）疗效与耐药性的多层次机制，重点整合了肿瘤内在驱动因素、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的复杂构成、多组学技术（单细胞/空间转录组、表观基因组、蛋白组、代谢组）的深度解析能力，以及人工智能（AI）在病理图像、医学影像和多组学数据整合分析中的前沿应用，为推进ccRCC的精准免疫治疗提供了全面的理论框架与实践路径。
更多结果和补充图表:
PMID：42206054
DOI：10.3389/fimmu.2026.1774959
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