The HCC patient-journey study: a prospective, adaptive, master protocol, to assess the value of the available sequences of treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma. The Journey of liver cancer patient - J-LI

开始日期2026-09-15

申办/合作机构

Azienda Sanitaria Locale Napoli 1 Centro

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination With Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents With Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2026-08-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

CTIS2023-505575-69-01

/ Recruiting临床3期IIT

Fight Osteosarcoma Through European Research evolving study platform from diagnosis to relapse (FOSTER evolving study platform)

开始日期2026-07-31

申办/合作机构

Institut Gustave Roussy EURL

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2026-12-31·OncoImmunology

Efficacy and safety of cabozantinib plus nivolumab in advanced non-clear cell renal cell carcinoma: a nationwide multicenter study

Article

作者: Shin, Sang Joon ; Park, Ji Hyun ; Kim, Eo Jin ; Im, Hyeon-Su ; Kim, Chang Gon ; Kang, Byung Woog ; Park, Inkeun ; Jung, Eun Hee ; Jo, Jungmin ; Kim, Junkyu ; Park, Se Hoon ; Kim, In-Ho ; Kim, Se Hyun ; Lee, Jae-Lyun ; Rha, Sun Young ; Beom, Seung Hoon ; Park, Joo-Hwan

Non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC) represents a biologically heterogeneous group of tumors for which optimal systemic treatment strategies remain poorly defined despite recent therapeutic advances. To address this gap, we evaluated the clinical activity and safety of cabozantinib plus nivolumab in patients with advanced nccRCC. In this nationwide, multicenter retrospective cohort study conducted in the Republic of Korea, 62 patients received the combination across multiple lines of therapy, with most treated in the first-line setting. Papillary RCC was the most common histologic subtype (50.0%), followed by FH-deficient (22.6%), TFE3-rearranged (9.7%), chromophobe (6.5%), collecting duct (6.5%), and unclassified tumors (4.8%). With a median follow-up of 22.2 months (95% confidence interval [CI], 15.4-29.1), the objective response rate (ORR) was 45.2% (95% CI, 32.4-57.9) and the disease control rate (DCR) was 93.6% (95% CI, 87.3-99.8). Responses were seen across histologic subtypes (ORR = 48.4% in papillary, 50.0% in FH-deficient, 50.0% in TFE3-rearranged, 25.0% in chromophobe, 25.0% in collecting duct, and 33.3% in unclassified tumors; P = 0.876). Median progression-free and overall survival were 9.7 months (95% CI, 7.7-11.6) and 22.0 months (95% CI, 15.2-28.7), respectively. Grade 3-4 treatment-emergent adverse events occurred in 46.8% of patients, and treatment discontinuation due to toxicity was reported in 6.5%. These findings demonstrate that cabozantinib plus nivolumab provides clinically meaningful and durable antitumor activity with manageable toxicity across diverse histologic subtypes in advanced nccRCC, supporting further prospective evaluation of cabozantinib plus nivolumab in advanced nccRCC.

2026-08-01·JHEP Reports

Second-line TKI after first-line immunotherapy-based treatment in advanced HCC: Reconstructed IPD meta-analysis

Article

作者: Hobeika, Christian ; Nault, Jean Charles ; Allaire, Manon ; Akkus, Erman ; Regnault, Hélène ; Hollande, Clémence ; Bouattour, Mohamed ; Edeline, Julien ; Lequoy, Marie ; Amaddeo, Giuliana

BACKGROUND:

The efficacy of second-line tyrosine kinase inhibitors (TKIs) after first-line immunotherapy-based (IO) treatment in advanced hepatocellular carcinoma (HCC) is not well-established.

METHODS:

A systematic search was conducted to identify studies reporting outcomes with second-line TKIs after progression on first-line IO-based treatment. This reconstructed individual patient data (IPD) meta-analysis used survival data reconstructed from published Kaplan-Meier curves. Studies presenting or combining third-line-or-beyond data were excluded. Overall survival (OS) (primary endpoint) and progression-free survival (PFS) were analyzed using restricted mean survival time (RMST), and random-effects univariable and adjusted meta-regression analyses were performed to account for heterogeneity and potential confounding.

RESULTS:

A total of 1,663 patients (16 studies) were included (sorafenib [n = 769], lenvatinib [n = 691], regorafenib [n = 105], and cabozantinib [n = 98]). Most patients received atezolizumab-bevacizumab in the first line. Cabozantinib was excluded from primary analyses as 83.7% of the data were derived from a single study, and baseline characteristics data were limited. The regorafenib group had significantly more Child-Pugh A and less macrovascular invasion. Median OS of all patients was 9.8 months (95% CI 9.4-10.2). The 12-month OS was significantly longer with lenvatinib or regorafenib compared with sorafenib (ΔRMST, 1.49 months [95% CI 1.10-1.88], p <0.001 and 1.16 months [95% CI 0.41-1.96], p = 0.002). The median PFS for all patients was 3.2 months (95% CI 3.0-3.4). The 6-month PFS with lenvatinib or regorafenib was significantly longer than with sorafenib (ΔRMST, 1.28 months [95% CI 1.08-1.49], p <0.001, and 0.73 months [95% CI 0.38-1.09], p <0.001). Meta-regression analyses suggested similar results.

CONCLUSIONS:

In this reconstructed IPD meta-analysis of predominantly retrospective studies, survival outcomes with second-line TKIs after IO-based therapy were heterogeneous. Lenvatinib and regorafenib showed consistent survival compared with sorafenib; however, findings are exploratory, limited by the observational nature of the data and residual confounding. Prospective studies are needed to define optimal post-immunotherapy sequencing strategies.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

This study addresses a critical evidence gap in advanced hepatocellular carcinoma by synthesizing available real-world data on second-line TKIs after IO-based first-line treatment, using reconstructed individual patient data and restricted mean survival time to accommodate non-proportional hazards and heterogeneous follow-up. The findings should not be interpreted as a recommendation for any specific TKI. Instead, they describe current survival patterns across heterogeneous retrospective cohorts and underscore the absence of robust comparative evidence in the post-immunotherapy setting. The results are relevant for clinicians and multidisciplinary teams caring for patients who progress after immunotherapy, as they may help contextualize expectations, support shared decision-making with patients and caregivers, and highlight areas of doubt in routine practice. This work highlights the unmet need for prospective randomized trials and high-quality real-world registries to define optimal treatment sequencing, inform regulatory decisions, and ensure equitable access to evidence-based therapies.

SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION:

This study was registered with PROSPERO (Protocol No.: CRD420251133124).

2026-08-01·JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY

Re-challenge of immune checkpoint inhibitor after ICI-encephalitis: A case report

Article

作者: Shah, Suma ; Baker, Virginia

Immune-checkpoint inhibitor (ICI) related encephalitis (ICI-IE) is a severe adverse event, associated with high morbidity and mortality and requiring prompt ICI discontinuation. The safety of rechallenge with ICI after initial adverse event is largely unknown and must be considered only after cautiously weighing risks and benefits of resuming treatment. A 66-year-old otherwise healthy female was diagnosed with localized renal cell carcinoma, which was treated with immunotherapy, ipilimumab/ nivolumab. After the second cycle of treatment, she developed subacute progressive personality changes, memory loss and encephalopathy, and was diagnosed with CTCAE grade III immune-related limbic encephalitis. Her chemotherapy regimen with ipilimumab and nivolumab were promptly discontinued and she was treated with seven days of intravenous solumedrol with prolonged oral steroid taper. Four years later, she had recurrent metastatic disease, prompting the decision to pursue palliative immunotherapy with cabozantinib and immune checkpoint rechallenge with Nivolumab. Given her history of ICI-IE, neuroimmunology was consulted to discuss risks of rechallenge with ICI. Over 9 months after initiation of therapy, she remained without recurrence of immune-related adverse events (irAE) related to treatment. We present one of the first reports of successful rechallenge of immune checkpoint inhibition after ICI-IE in the setting of recurrent metastatic renal cell carcinoma. This treatment success may bolster the management options for refractory oncologic disease. Given potential risks associated with ICI rechallenge, it is imperative to employ a multidisciplinary approach with consideration of potential risks and benefits of treatment.

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2026-08-18

·今日头条

VEGFR基因，从"饿死肿瘤"的疯狂假说到现代抗血管生成治疗的支柱

一、为什么VEGFR值得用三十年时间去讲把人类抗癌史上"用一个分子养活一整类药物"这句话，最贴切的答案就是VEGFR。 VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮生长因子受体）家族包含三个成员：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）。它们都长在血管内皮细胞（少数在淋巴内皮细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞）的细胞膜上，被一组叫VEGF的配体激活后，启动下游信号，让内皮细胞增殖、迁移、形成管腔，最终长出新的血管。理解VEGFR，相当于拿到了打开"血管生成（angiogenesis）"这扇门的钥匙。读VEGFR时要先熟悉几个缩写。VEGF是配体家族（VEGF-A/B/C/D、PIGF）；VEGFR是它的三个受体；HIF-1α是缺氧时升高并触发VEGF表达的转录因子；TKIs（tyrosine kinase inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）是口服小分子靶向药；单抗是静脉注射的大分子抗体；"血管正常化"是抗血管生成治疗特有的"窗口期"概念。这些缩写在接下来的每一章都会反复出现。理解VEGFR有三条理由。第一，它是把"肿瘤饥饿学说"从假说变成现实的核心分子：Folkman 1971年提出肿瘤依赖血管生成，1992年KDR/FLT-1被确认是VEGF的受体，2004年首个抗VEGF药物贝伐珠单抗被批准，整整33年。第二，VEGFR家族既出"大分子抗体药"（贝伐、雷莫芦、阿柏西普），也出"小分子TKI"（索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼等），还出"中国原创药"（阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼），全球前十大畅销抗肿瘤药里有数个针对VEGFR/VEGF的机制。第三，VEGFR不只是癌症靶点，它还是眼科革命的基础——雷珠单抗、阿柏西普、法瑞西单抗彻底改变了湿性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞的治疗，让上千万原本注定失明的患者保留了视力。二、VEGFR的"前世"：从Folkman的疯狂假说到三个受体被发现 VEGFR的故事不是从癌症开始的，而是从一艘"没有血管供应就不能长大"的逻辑推论开始的。 30年里，分子生物学把它从一张PPT幻灯片变成了三张分子图。 2.1 1971年：Folkman抛出"肿瘤饥饿疗法"假说 1971年1月，哈佛医学院外科医生Judah Folkman在New England Journal of Medicine发表一篇看似"离经叛道"的论文Tumor angiogenesis: therapeutic implications，提出一个全新思路：实体瘤的生长和转移依赖新生血管，如果能阻断血管生成，就能"饿死"肿瘤。他甚至预言存在"肿瘤分泌的血管生成因子"（tumor angiogenesis factor）。这个假说在1970年代初几乎被主流医学界忽视——大多数人不相信有人能找到只作用于血管内皮的"特异开关"（J Exp Med 1971年Folkman再发分离论文）。这一假说的核心价值是"提出问题"，而不是给出答案。Folkman本人后来回忆：在那个时代要证明一种蛋白能特异地促血管生长，既需要能提取微量活性分子的生化技术，又需要可靠的体内血管生成测定模型。直到分子生物学进入"克隆时代"后，这一假说才被一系列关键论文证实。 2.2 1983年：Senger发现"血管通透因子"VPF 1983年，Senger等在Science报告：肿瘤细胞会分泌一种能让血管通透性升高、促进腹水形成的蛋白，作者命名为"vascular permeability factor"（VPF）。这个分子后来被证实与1989年Ferrara发现的VEGF是同一个蛋白。Senger的发现让"肿瘤分泌活性因子"从假说变成具体物质，并为后续的纯化和受体发现铺路。 2.3 1989年：Ferrara纯化VEGF，打开VEGFR的大门 1989年6月，Genentech的Napoleone Ferrara和W. J. Henzel在Biochemical and Biophysical Research Communications发表论文：从牛垂体滤泡细胞中分离出一种新的肝素结合生长因子，对血管内皮细胞有强烈促分裂活性，命名为"VEGF"。这是血管生成领域的第一块分子基石，它直接决定了下游的VEGFR研究。 1991年，Tischer等报告VEGF前体mRNA通过选择性剪接产生多种同工型（VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206等），其中VEGF165是组织中最常见、活性最强的一种；同一家族的VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D与胎盘生长因子（PlGF）随后陆续被发现，与VEGF-A一起构成一个完整的配体家族。 2.4 1992年：两个VEGF受体在同一年被发现 1992年是VEGFR研究的"里程碑年份"。de Vries等在Science报告Fms样酪氨酸激酶 FLT-1（VEGFR-1）是VEGF的高亲和力受体，而Terman等在Biochem Biophys Res Commun独立报告插入激酶域受体 KDR（VEGFR-2）也是VEGF的受体。两个受体虽然同属一个RTK家族，但在信号传递上扮演完全不同的角色：VEGFR-1更像是"调节器"（对VEGF亲和力高但下游信号相对温和），VEGFR-2才是介导几乎所有内皮细胞有丝分裂、迁移和通透性变化的"主开关"。同年，Boehlen等与Pajusola等的工作进一步确认，FLT-1在小鼠中的同源基因是 Flk-1 ，所以VEGFR-2在小鼠叫Flk-1、在人叫KDR，在不同文献里要认得是同一个分子。 2.5 1990年代中后期：第三个受体Flt-4和"共受体"Neuropilin 1990年代，Flt-4（ VEGFR-3 ）被确认为VEGF-C和VEGF-D的高亲和力受体，主要表达于淋巴管内皮细胞，介导淋巴管新生（lymphangiogenesis）。1998年，Soker等在Cell进一步报告 Neuropilin-1（NRP1）与Neuropilin-2（NRP2）作为VEGF的"共受体"或"增强子"，可与VEGFR-2形成复合物，提高信号效率。这意味着VEGFR的有效激活需要"主受体 + 共受体 + 配体"三件套，是后续设计药物时不能简化掉的关键事实。 2.6 1996-1997年：VEGF晶体结构让"结构药物设计"成为可能 1996年到1997年，加州Genentech / UCLA的Christinger、Muller和De Vos团队连续在Proteins和PNAS报告VEGF的晶体结构，先是2.5 Å分辨率、后来达到1.93 Å（Structure 1997）。结构显示VEGF是同源二聚体，每一个亚基通过两端分别与一个受体分子"交叉对接"。这一晶体结构让Genentech能够设计出能阻断VEGF与其受体结合的中和抗体，这就是后来的贝伐珠单抗。 2.7 1997-2003年：从"基因敲除确认功能"到"药效学验证" Ferrara等用基因敲除小鼠确认：剔除VEGF或VEGFR-1/VEGFR-2基因的小鼠在胚胎期都死于血管发育缺陷（PMID 7534269，Nature 1996），证明这条通路在正常生理中是不可替代的。1997年，Kim等（PMID 9134500）和Asano等分别用VEGFR-2阻断抗体证明可显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤血管生成和肿瘤生长，这是"用VEGFR抑制剂治疗实体瘤"第一次在动物模型中走到"原理验证（proof of principle）" ，也是临床试验设计的基础。三、VEGFR的"今生"：三个受体、五个配体、一整条信号通路理解VEGFR当前的核心，是先看清家族结构和信号传导的"地图"。 3.1 三个受体的分工 VEGFR-1（Flt-1）：高亲和力（Kd ≈ 10-20 pM）但信号温和，主要在造血前体细胞、单核/巨噬细胞中也有表达。有趣的是，自然界还有一种可溶性sFlt-1 ，是只含胞外域的"诱饵受体"，由胎盘等组织分泌，参与先兆子痫、肾小球病等病理过程。 VEGFR-2（KDR/Flk-1）：介导几乎所有VEGF下游血管生成效应，包括内皮细胞增殖、迁移、存活、通透性升高和血管出芽。它是所有抗VEGF/VEGFR药物追求的主要"目标靶"。 VEGFR-3（Flt-4）：主要表达于淋巴管内皮细胞，配体是VEGF-C和VEGF-D，负责淋巴管新生。肿瘤细胞分泌VEGF-C/D可促进淋巴管新生与淋巴结转移，所以VEGFR-3也是抗肿瘤转移的潜在靶点。 3.2 配体-受体特异性矩阵 VEGF-A ： VEGFR-1、VEGFR-2 （肿瘤血管生成的核心驱动）。 VEGF-B、PlGF ：主要结合VEGFR-1 ，在心脏、神经、脂肪等组织中起作用，对肿瘤贡献相对温和，但和VEGFR-1信号一起参与炎症和病理性血管。 VEGF-C、VEGF-D ： VEGFR-2、VEGFR-3 （前者促血管，后者促淋巴管）。 3.3 信号传导主线 VEGFR是典型的受体酪氨酸激酶（RTK），二聚化 → 自身磷酸化 → 招募下游适配蛋白（如Grb2/Sos、PLCγ、Shc等），激活三条主要通路： MAPK/ERK通路：内皮细胞增殖的核心驱动。 PI3K/Akt通路：内皮细胞存活（survival），是抗凋亡信号。 PLCγ/PKC通路：调控血管通透性、舒张、迁移与组织因子表达。三条通路不是独立的"开关"，而是互相交叉调控的"决策网络" ：在血管生成的不同阶段（出芽、延伸、稳定、成熟），同一受体对不同通路的偏向可能不一样，这是设计新一代选择性TKI时需要考虑的因素。 3.4 共受体与"血管正常化" NRP1作为共受体，放大VEGFR-2信号。整合素（αvβ3等）和Heparan sulfate蛋白聚糖（HSPGs）参与VEGF在细胞外的浓度梯度建立。2019年Jain等进一步提出"血管正常化窗口（normalization window）"假说：抗VEGF治疗能让异常渗漏的肿瘤血管短暂"回归正常"，这一窗口可能伴随免疫细胞浸润增强，是抗血管生成药和免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用的核心理论基础。这个概念将在第六章"耐药与联用"里再展开。四、重点：抗VEGF/VEGFR药物发展史 1992年KDR/FLT-1被确认为VEGF受体之后，"做出一款能阻断VEGFR的药物"成为制药行业最具商业价值的医学目标之一。从2004年首款药物贝伐珠单抗获批到2026年的今天，已经形成大分子抗体（5-6款）、小分子TKI（10款以上）、国产创新药（10款）、新一代抗体/双特异性抗体（多款）四个梯次的产品版图。本章按"技术路线"和"国产原创"两条线展开。 4.1 大分子抗体路线：靶向配体或受体的"中和型"武器大分子抗体的设计逻辑很简单——把VEGF或VEGFR"挡"在细胞外面。这一路线走出来的药物不多，但每一个都是"现象级"。 4.1.1 贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）——抗血管生成的"原点" 贝伐珠单抗是Genentech在Ferrara VEGF晶体结构基础上设计的人源化单抗， 2004年2月获FDA批准与化疗联合用于转移性结直肠癌（mCRC），成为全球第一款上市的抗血管生成抑制剂（N Engl J Med 2004）。基于Hurwitz等的III期试验，化疗+贝伐珠单抗对比单纯化疗，中位OS从15.6个月延长到20.3个月（HR 0.66, P<0.001）。随后贝伐珠单抗成为"辐射最广"的抗肿瘤药之一： 2006年：获批用于非鳞NSCLC（基于ECOG E4599研究，Sandler等，NEJM 2004，OS延长约2个月）。 2009年：获批用于转移性肾细胞癌（mRCC）。 2009年：获FDA加速批准用于复发胶质母细胞瘤（rGBM）。 2018年：获批用于卵巢癌一线（联合化疗）。 2020年：olaparib+贝伐一线维持用于HRD阳性卵巢癌（PAOLA-1，NEJM 2019, PMID 31851799）。值得特别说明的是乳腺癌适应症的"前世今生" ：2008年FDA基于E2100试验快速批准，2011年又被撤销（缺乏OS获益），但欧盟仍维持晚期乳腺癌一线适应症至今，且2020年IMpassion030、IMpower150（NEJM 2020）等研究把"阿替利珠单抗+贝伐+化疗"写入TNBC的临床实践。贝伐珠单抗的中国故事，2010年作为罗氏原研在中国上市，2019年齐鲁制药首个生物类似药（安可达）获NMPA批准，2020-2024年东曜、绿叶、恒瑞、信达等多家国内类似药陆续获批，它已经把"进口+国产"格局做得最饱和。 4.1.2 阿柏西普（Aflibercept，Zaltrap/Eylea）——VEGF"诱饵"陷阱阿柏西普是Regeneron/Sanofi设计的VEGF"陷阱蛋白"（VEGF-Trap）：把VEGFR-1的D2结构域与VEGFR-2的D3结构域融合到人IgG1的Fc段，对VEGF-A、VEGF-B、PlGF都有高亲和力。2012年获FDA批准用于mCRC二线（与FOLFIRI联合，基于VELOUR试验，J Clin Oncol 2012, PMID 22965956）。眼科适应症以Eylea（阿柏西普眼内注射）为代表，2011年获FDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），把过去视力注定下降的患者中很大一部分转成"能保住视力"的状态。 4.1.3 雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）——靶向VEGFR-2的抗体雷莫芦单抗是礼来开发的全人源单抗，特异性结合VEGFR-2胞外域，阻断VEGF结合。2014年获FDA批准用于晚期胃/胃食管结合部腺癌（基于REGARD试验）和mCRC二线（基于RAISE试验）。2019年获批HCC一线（REACH-2试验，Lancet 2019, PMID 30665831），是AFP≥400 ng/mL亚组中获益最显著的肝细胞癌患者的标准选项之一。 4.1.4 雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis）和法瑞西单抗（Faricimab，Vabysmo）——眼科主战场雷珠单抗是贝伐珠单抗的"眼内版"，把VEGF抗体片段缩小，2006年FDA获批wAMD。法瑞西单抗（Faricimab）是罗氏Genentech 2022年获FDA批准的双特异性抗体，靶向 VEGF-A和Ang-2 ，在wAMD和DME的一线适应症中与雷珠单抗、阿柏西普头对头相比达到非劣效，把部分患者的注射间隔延长到每16周一次（Lancet 2022）。它代表了"靶向VEGFR通路"在眼科的第三波升级。 4.2 小分子TKI路线：口服的"广谱抗血管生成" 小分子TKI直接进入细胞，结合VEGFR胞内酪氨酸激酶域，阻断磷酸化。这一类药物通常是多靶点（也命中PDGFR、c-Kit、RAF、FGFR、c-Met等），因此副作用谱更复杂但适应症更广。回顾2005年至今的获批顺序，就是一部完整的"广谱抗血管生成"演化史。 4.2.1 第一波：索拉非尼与舒尼替尼索拉非尼（Sorafenib，Nexavar）是拜耳2005年12月获FDA批准的Raf-1/VEGFR-2/PDGFR多靶点TKI，最早用于晚期RCC（基于TARGET试验）。2007年11月扩展到HCC—— 它成了晚期HCC的第一个口服靶向药物（基于SHARP试验，NEJM 2008,）。舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）是辉瑞2006年1月获FDA批准的PDGFR/VEGFR/c-Kit多靶点TKI，最早的获批适应症是RCC一线（基于Motzer等试验）和伊马替尼耐药GIST二线。它的标志性价值是第一批"RCC一线TKI"，并把"客观缓解率+无进展生存"作为可观察的疗效指标。 4.2.2 第二波：帕唑帕尼、阿昔替尼、瑞戈非尼帕唑帕尼（Pazopanib，Votrient）是诺华2009年获FDA批准的口服多靶点TKI，主要用于RCC一线和软组织肉瘤。阿昔替尼（Axitinib，Inlyta）是辉瑞2012年获批的相对"偏VEGFR"二代TKI，主要用于RCC二线。瑞戈非尼（Regorafenib，Stivarga）是拜耳2012年（mCRC三线，CORRECT试验）和2013年（GIST三线）先后获批的"多靶点广谱TKI"。 4.2.3 第三波：卡博替尼、仑伐替尼、替沃扎尼卡博替尼（Cabozantinib，Cabometyx/Cometriq）是Exelixis/Ipsen的VEGFR/MET/AXL多靶点TKI。2012年以甲状腺髓样癌（MTC）获批，2016年扩展到RCC二线（METEOR试验），2021年扩展到HCC一线（NEJM 2018）。仑伐替尼（Lenvatinib，Lenvima）是卫材/Eisai的VEGFR1-3/FGFR1-4/PDGFR/c-Kit多靶点TKI，2015年获批甲状腺癌，2018年获批HCC一线（基于REFLECT试验，Lancet 2018，是索拉非尼十年来第一个HCC一线挑战者）。替沃扎尼（Tivozanib，Fotivda）是2021年3月获FDA批准的相对选择性VEGFR1-3 TKI，主要用于RCC三线（基于TIVO-3试验）。它的出现代表了"老靶点精简化"的方向——不再追求"最广谱的TKI"，而是追求"最干净的VEGFR抑制剂"。 4.3 中国"国产三剑客"：阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼这是2026年谈VEGFR药物绕不开的三个名字。它们都是中国本土药企从早期结构筛选走到全球上市的"原创"小分子TKI，代表了中国抗血管生成药物的自主研发能力。 4.3.1 阿帕替尼（Apatinib，艾坦）——首个中国原创VEGFR2 TKI 阿帕替尼是江苏恒瑞医药开发的小分子TKI，对VEGFR2有高度选择性。2014年10月获NMPA批准用于既往接受过二线及以上化疗的晚期胃/胃食管结合部腺癌（基于III期试验）。这是中国第一个完全自主研发的小分子VEGFR2 TKI ，也是国际上首批选择性VEGFR2抑制剂之一。后续NMPA和CSCO/CACA指南把它扩展到HCC二线（AHELP试验，J Clin Oncol 2021）、放射性碘难治性甲状腺癌等。 4.3.2 安罗替尼（Anlotinib，福可维）——多靶点TKI的中国范式安罗替尼是正大天晴/中国生物制药开发的VEGFR1-3/PDGFR/c-Kit/FGFR/c-Met多靶点TKI。 2018年5月NMPA批准三线及以上NSCLC （基于ALTER0303试验），这是中国本土多靶点TKI的"破壁" 。后续适应症密集扩展：MTC、软组织肉瘤（ALTER0202/006）、甲状腺癌等，并被写入CSCO肺癌、软组织肉瘤等多个指南。 4.3.3 呋喹替尼（Fruquintinib，爱优特）——走向全球III期的中国TKI 呋喹替尼是和黄医药开发的VEGFR1-3高选择性TKI， 2018年9月NMPA批准三线mCRC （基于FRESCO试验，JAMA 2018,）。2023年6月，和黄医药和武田共同在Lancet（基于FRESCO-2试验）公布国际III期结果：对比安慰剂+BSC，呋喹替尼显著延长mOS（7.4 vs 4.8个月，HR 0.32，P<0.001）， 2023年8月获FDA批准（商品名FRUZAQLA）用于三线mCRC —— 呋喹替尼是第一个由中国设计、由中国患者验证、再走进美国市场的中国小分子靶向抗肿瘤药。后续在结直肠癌（FRESCO-2）、肾癌（FRUTIGA）、子宫内膜癌（FRUSICA）等适应症持续推进。除"三剑客"以外，中国本土VEGFR相关药物还有：多纳非尼（Donafenib）：苏州泽璟的国产多激酶抑制剂， 2021年NMPA批准HCC一线（基于ZGDH3试验，对比索拉非尼非劣效）是国产HCC一线TKI的代表。索凡替尼（Surufatinib）：和黄医药的双重靶点（VEGFR1-3/FGFR1/CSF1R）TKI， 2020-2021年NMPA批准晚期胰腺/非胰腺神经内分泌瘤（SANET-p、SANET-ep试验），是国产神经内分泌瘤靶向药的代表。 4.4 双抗、ADC与"老靶点新打法"：2022-2026 新一代 2020年代的VEGFR故事不再是"多一个TKI"，而是"改变打法"：双特异性抗体、ADC、PROTAC、KRAS-VEGF联合。法瑞西单抗（Faricimab，Vabysmo）：2022年获FDA/EMA批准的 VEGF-A × Ang-2双特异性抗体，把"血管生成"和"血管稳定/炎症"两个通路同时阻断，在眼科实现了"减少注射次数+更稳定的视力"。这是VEGFR通路的非肿瘤方向上的"明星下一代"。 ADC与VEGF的结合：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）、HER3-DXd等新一代ADC在内皮抑制微环境增强后表现出更好的疗效， ADC+VEGFR-TKI的联合方案在多个三阴乳腺癌和肺癌试验中推进。 PROTAC与小分子降解剂：把VEGFR2蛋白通过蛋白降解机制"消除"，理论上比单纯抑制更长期，2024-2026年部分项目进入I/II期临床。 KRAS-G12C + VEGF联合：KRYSTAL-7（adagrasib+pembrolizumab±bevacizumab）、CodeBreaK系列在KRAS突变NSCLC中显示VEGF抑制剂与KRAS抑制剂/ICI的协同，是当前最热的"老靶点新组合"。五、VEGFR抑制剂在不同癌种中的疗效速查 VEGFR药物最大的特点是"一个通路，多个癌种" 。下表列出截至2026年8月VEGFR/VEGF相关药物在不同适应症的核心地位：转移性结直肠癌（mCRC）：贝伐珠单抗一线+二线+维持；阿柏西普二线（与FOLFIRI）；雷莫芦单抗二线（FOLFIRI联合）；呋喹替尼三线（FRESCO/FRESCO-2，FDA已批）；瑞戈非尼三线。晚期肝细胞癌（HCC）：索拉非尼（2007，晚期一线）；仑伐替尼（2018，REFLECT试验非劣效）；阿替利珠单抗+贝伐（IMbrave150，NEJM 2020, PMID 32402160，目前一线最高等级证据，FDA/NMPA批准）；多纳非尼（ZGDH3，国产一线）；卡博替尼（CELESTIAL试验二线）；雷莫芦单抗（REACH-2，AFP≥400亚组）；阿帕替尼（AHELP试验二线）。转移性肾细胞癌（mRCC）：舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐+IFNα（2009获批）一线；阿昔替尼（2012二线）；卡博替尼（2016二线）；仑伐替尼+依维莫司联合（2016二线后）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗、TKI+ICI组合（NCCN一线推荐）；替沃扎尼（2021三线）。非小细胞肺癌（NSCLC）：贝伐+化疗（2006起非鳞NSCLC一线）；阿替利珠单抗+贝伐+化疗（IMpower150一线）；贝伐+厄洛替尼（EGFR突变一线）；安罗替尼（2018，国产三线）。卵巢癌：贝伐单抗（2018一线）；olaparib+贝伐一线维持（PAOLA-1）。复发胶质母细胞瘤（rGBM）：贝伐单抗（2009加速批准）。甲状腺癌：仑伐替尼（2015，差异性甲状腺癌一线）；卡博替尼（MTC 2012）；安罗替尼（MTC国产）。胃肠间质瘤（GIST）：舒尼替尼（伊马替尼耐药二线）；瑞戈非尼（三线）。神经内分泌瘤（NET）：索凡替尼（2020-2021，NMPA胰腺/非胰腺NET）。软组织肉瘤（STS）：帕唑帕尼（2012）；安罗替尼（2021，国产STS）。胃癌与胃食管结合部癌：雷莫芦单抗（2014一线+紫杉醇）；阿帕替尼（2014三线）。在非肿瘤方向，VEGFR通路挽救的视力比挽救的癌症更多： wAMD（湿性年龄相关性黄斑变性）：雷珠单抗、阿柏西普、法瑞西单抗。糖尿病黄斑水肿（DME）：阿柏西普、法瑞西单抗、雷珠单抗、布罗鲁珠单抗（Beovu）。视网膜静脉阻塞（RVO）黄斑水肿：阿柏西普、雷珠单抗。早产儿视网膜病变（ROP）：雷珠单抗获批（2020-C，Lancet 2024 RAINBOW研究PMID 38128467）。先兆子痫危险分层：sFlt-1/PlGF比值（如罗氏Elecsys）已被NICE纳入诊断流程。六、VEGFR与耐药：抗血管治疗的"反向曲线" 抗血管生成耐药与靶向治疗耐药不太一样。 EGFR或ALK耐药常因靶点二次突变（gatekeeper突变）导致药物失效；VEGFR药物耐药则主要是 "靶点逃逸（pathway redundancy）" ：肿瘤可启动备用血管生成通路（FGF2/HGF/PDGF/Angiopoietin-2等），或者血管周围细胞"伪装"形成不依赖VEGF的血管。临床上最常看到的耐药模式是"前期获益+6-12个月后进展" 。 Jain的"血管正常化窗口"是VEGFR联合用药最重要的理论基础：抗血管生成药短期让肿瘤血管短暂"回归正常"，渗透压平衡改善，免疫细胞进入肿瘤的概率提升。这意味着，在窗口期内"同步使用免疫检查点抑制剂（ICB）" 理论上能事半功倍。IMpower150（NEJM 2020）中阿替利珠+贝伐+化疗在EGFR突变、肝转移亚组里的惊喜获益，是这一理论的最强临床背书。另一个耐药现象是 "反弹性血管生成（rebound angiogenesis）" ：长时间抑制VEGF后，血管一旦恢复，会形成"过度生长+过度渗漏"的反弹节奏，反而加速进展。临床上建议" 持续用药直至进展或不可耐受毒性 "，避免间歇性停药。七、对患者、家属与临床医生的"行动指南" 把VEGFR翻译成"该怎么用"，可以拆成四件事。 7.1 抗血管生成药的共同警示高血压：最常见的不良事件之一，需在用药前评估基线血压、用药期间动态监测，目标<140/90 mmHg，否则需降压治疗或剂量调整。蛋白尿与肾功能监测：基线及用药期间每1-2周-3个月检查尿蛋白、肾功能（雷莫芦、贝伐、卡博替尼更需关注）。出血与伤口愈合：术前4-6周、术后4-6周通常需停用VEGF抑制剂；脑转移、出血高危人群慎用。心血管事件：心衰、动脉血栓等需评估既往史。特定TKI的额外毒性：手足综合征（卡博、仑伐、瑞戈）、甲状腺功能减退（仑伐）、肾上腺功能、QT延长等。 7.2 选择哪种药？看癌种和线数：mCRC一线首选贝伐，二线换方案时阿柏西普/雷莫芦/呋喹替尼/瑞戈非尼按毒理谱与既往用药决定。看生物标志物： AFP≥400 ng/mL 的HCC选雷莫芦尤其合理；HCC一线当前阿替利珠+贝伐证据最强；NSCLC EGFR突变选贝伐+厄洛替尼；KRAS突变考虑KRAS+ICI组合。看共病：高血压控制差选低心血管毒性TKI；蛋白尿选阿柏西普/卡博要谨慎；术后短时间避免贝伐/雷莫芦。看药物可及性：中国NMPA批准的主要TKI大多已纳入医保或地方惠民保，原研/国产仿制可选。 7.3 眼科疾病患者 wAMD/DME/RVO等首选抗VEGF眼内注射（雷珠、阿柏西普、法瑞西单抗、布罗鲁珠单抗）已成为标准。治疗目标是维持视力、控制黄斑水肿，不是"治愈"；需长期随访、定期OCT评估。玻璃体腔注射属医疗操作，需在具备条件的眼科进行；严格无菌、避免眼内炎。 7.4 信息核查与遗传咨询 VEGFR/VEGF通路药物更多按"疾病分型"使用，而不是按"基因突变状态"使用—— BRCA突变用PARPi、EGFR突变用EGFR-TKI、ALK重排用ALK-TKI 是典型"按基因选药"逻辑； VEGF/VEGFR药物基本属于"按瘤种与线数选药" 。但伴随分子标志物（HCC的AFP、mCRC的RAS/Raf突变、HCC的PD-L1、免疫微环境信号）会越来越影响选药。参加规范的临床试验（NCT标识、CSCO平台、ClinicalTrials.gov）是接触最新VEGFR组合的合理途径。八、结语：VEGFR教会我们的三条启示 "一个配体家族，三个受体，多个亚型"也可以出"明星药" ：VEGF/VEGFR通路从Folkman 1971年的孤胆假说出发，用30年时间走出贝伐珠单抗、舒尼替尼、仑伐替尼、阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼这一长串名字，并把雷珠、阿柏西普、法瑞西送进眼科诊所。这一切都围绕"血管生成"这一个核心生物学过程—— 说明肿瘤学和病理学共享一条分子主干，对生物学的投入能在跨疾病维度上反复兑现。 "广谱"不等于"低水平" ：抗VEGF/VEGFR药物从单抗（贝伐）、融合蛋白（阿柏西普）、选择性单抗（雷莫芦）、双特异性抗体（法瑞西）、再到多靶点小分子TKI，不同技术路线在不同肿瘤、不同线数、不同患者里各有自己的"主场" 。2026年，单纯再做一款"多一个TKI"已无空间；真正的突破将来自"靶点选择 × 联合策略 × 患者分层 × 药物递送"四者结合。中国创新不是"接棒"，而是"重新出发" ：阿帕替尼（2014）、安罗替尼（2018）、呋喹替尼（2018-2023，全球）、多纳非尼（2021）、索凡替尼（2021）五个里程碑式国产药物，说明中国VEGFR药物已经走到"全球同步开发、全球注册、全球多中心研究"的阶段。下一波可能来自PROTAC、ADC、双特异性抗体、KRAS-VEGF联合的"新一代组合"。读到这里，希望你已经拿到了VEGFR家族的"完整地图"：它从Folkman的血管生成假说起步，穿过VEGF的克隆、VEGFR-1/2/3的鉴定、结构生物学、晶体结构解析，再走到贝伐单抗、舒尼替尼和阿帕替尼。它的故事还在写，下一步看点是双特异性抗体、PROTAC、ADC-VEGF联合、AI驱动的生物标志物筛选 ——但无论工具怎么变，"血管生成是肿瘤与多种眼底病的共同基础生物学"这条核心结论不会变。这就是VEGFR：过去30年最成功的"广谱"靶点之一，也是未来10年最值得继续投入的"老朋友"。

2026-08-17

·终身学习-星辰如梦

【药品分享】泊那替尼片——第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）|| 唯一能够有效抑制BCR‑ABL T315I耐药突变的TKI

泊那替尼片（商品名伊博塞®）是ARIAD Pharmaceuticals（后被武田Takeda收购）研发的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是唯一能够有效抑制BCR‑ABL T315I耐药突变的TKI，2024年9月在国内获批，用于多线TKI耐药/不耐受以及携带T315I突变的慢性髓细胞白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。基本信息药物分类：第三代 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作用机理：泊那替尼为泛突变型BCR-ABL抑制剂，可抑制野生型及全部已知单点突变BCR-ABL激酶，唯一可有效抑制T315I “守门人” 耐药突变的TKI；同时抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、KIT、RET、SRC等多条激酶通路。核心优势：解决一代（伊马替尼）、二代（尼洛替尼、达沙替尼）TKI因激酶突变产生耐药的临床痛点。国内获批适应症（成人）对一代、二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓细胞白血病（CP-CML）；无其他 TKI 可选的复发/难治性加速期、急变期慢性髓细胞白血病（AP/BP-CML）、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）；经确认携带T315I 突变的各期 CML、Ph+ALL。用法用量慢性期CML：起始45mg，每日1次口服；达到BCR-ABL1≤1%后减量至15mg每日维持；加速期/急变期CML、Ph+ALL：起始45mg每日1次；服用方式：空腹/随餐均可，整片吞服；持续用药至疾病进展或毒性不可耐受。黑框警告：存在动脉闭塞、静脉血栓、心力衰竭、肝毒性风险；用药前需评估心血管基础疾病，治疗期间持续监测。常见不良反应：血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、高血压、皮疹、腹痛、乏力等。竞品分析（主要竞品：奥雷巴替尼片，耐立克®）上市情况进口药品上市信息注册与受理信息国内2家企业已申请仿制药上市，处于审评阶段。临床试验信息国内2家企业仿制药已完成BE试验。专利情况原研核心专利（武田/阿里亚德）基础化合物专利CN103044432B：2026-12-22到期，保护泊那替尼游离碱结构、药用盐、药物组合物、抗肿瘤用途。 CN115043843A（审中）：武田布局泊那替尼衍生物，不是泊那替尼本身，用于后续新一代激酶抑制剂管线布局，不直接阻碍泊那替尼仿制药开发。国内企业工艺专利（合成路线，不阻碍仿制药上市，仅限制生产工艺）CN103570724B（中科院广州生物院）：自主研发泊那替尼合成路线，2032年到期； CN103664951A（南京圣和）：原料药纯化/制备工艺，2034年到期。晶型专利（四川青木制药 CN116444525B）：保护盐酸泊那替尼A晶型及其制备方法，2043年到期。新用途专利（上海九院 CN109875999B）：保护泊那替尼用于KIT突变黑色素瘤。组合物专利（正大天晴 CN111484555B）：保护泊那替尼与双特异性多肽复合物联合制剂。其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 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2026-08-17

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一种新药的product hopping？

药物研发里，“下一代”是一个很常见的词。更好的选择性、更短的半衰期、更少的脱靶，或者更适合联合治疗，都可能成为重新设计一个成熟分子的理由。但如果新分子保留原药的核心靶点谱，只做了相对有限的结构修改，却又获得新的composition-of-matter专利，这到底属于合理的药物优化，还是一种product hopping？ Nature Biotechnology最新文章用cabozantinib到zanzalintinib这一案例，把这个问题摆到了台面上。 cabozantinib已经很成功，为什么还需要一个zanzalintinib？ Cabozantinib是一款成熟的多靶点TKI，覆盖MET、VEGFR以及TAM家族激酶等靶点，已经形成多个肿瘤适应症。但它也有一个很典型的问题：药代动力学拖得太长。公开临床研究显示，cabozantinib终末半衰期约为4天，每日连续给药后可以出现明显药物累积。对于需要长期服药、甚至和免疫治疗联合使用的TKI来说，一旦发生不良反应，过长的半衰期会让停药和剂量调整变得更慢。 Exelixis开发zanzalintinib，也就是原来的XL092时，目标很明确：保留cabozantinib已经验证的靶点组合，同时改善包括PK在内的药物属性。所以，从纯研发逻辑看，做一个“下一代cabozantinib”并不奇怪。真正引起Nature Biotechnology作者质疑的是：为了得到这些改进，zanzalintinib到底改了多少？结构改得不大，但药物属性可能真的变了文章直接并排比较了cabozantinib和zanzalintinib（见上图）。作者认为，zanzalintinib基本保留了cabozantinib与MET和TAM家族激酶结合所需的核心药效结构，主要变化集中在外围侧链，其中一个重要目标是降低脂溶性。这也是整篇文章最尖锐的地方。作者并不是否认zanzalintinib是新的化学实体，而是在问：当一个成熟分子的核心药效框架基本保留，只通过相对直接的外围基团优化，就获得一套新的强composition-of-matter专利，这种修改是否具有足够的非显而易见性？但从药物化学角度，这件事不能简单归结为“只改几个基团”。外围侧链完全可能影响溶解度、代谢稳定性、蛋白结合、组织分布以及半衰期。药化里，一个甲基、一个F原子或者侧链长度变化，有时就足以明显改变成药性。所以真正的问题不是：“结构改得够不够大？”，而是：“改完以后，解决了什么原来的问题？” Zanzalintinib真正想改善的是PK Zanzalintinib的靶点谱与cabozantinib高度重叠，仍然覆盖MET、AXL、MER和VEGFR2等通路。论文Fig.1列出的数据也显示，两者保留了相近的核心药理方向，而zanzalintinib最明显的变化之一，是半衰期从99小时缩短到24小时。这说明结构优化并不是“没有产生任何功能变化”。缩短暴露周期理论上有利于剂量管理，尤其在需要长期给药或联合治疗时，一旦出现TKI相关毒性，更短的半衰期可能让停药和减量后的暴露下降更快。但这里必须划清边界： PK改善不等于已经证明患者获益更大。药化目标可以成立，真正的治疗优势仍需要疗效、安全性以及直接临床比较来回答。已经进入后期临床，但最关键的比较仍然缺失 Zanzalintinib现在已经进入多个关键临床项目，包括结直肠癌、肾癌和神经内分泌肿瘤。 STELLAR-303随机入组901例既往治疗过的转移性结直肠癌患者，zanzalintinib联合atezolizumab相比regorafenib改善总生存，HR约0.80，中位OS分别为10.9个月和9.4个月。FDA也已经受理这一方案的NDA。这些结果至少说明，zanzalintinib不是一个“ 只有专利、没有临床”的后续分子。但它仍然不能回答一个最关键的问题： zanzalintinib是不是因为这次结构优化，就比cabozantinib更好？因为STELLAR-303的对照是regorafenib，而且zanzalintinib与atezolizumab联合使用，并不是两种TKI的直接头对头比较。所以现在更稳妥的判断是：zanzalintinib已经证明自己具有独立开发价值，但它是否因为结构和PK优化而在治疗层面全面优于cabozantinib，目前证据仍然不足。总结文章作者用了一个很重的词：product hopping。传统product hopping更多发生在剂型、盐型或给药途径上。作者担心，如果成熟活性成分只经过相对显而易见的共价结构修改，就能获得一套新的、保护期很长的composition-of-matter专利，那么产品生命周期延长可能进一步从“换剂型”走向“换化学实体”。他们甚至明确判断，从cabozantinib到zanzalintinib的修改在法律意义上属于obvious，因此不应获得新的composition-of-matter专利。需要强调的是，这是本文作者基于lead compound analysis、SAR和prior art提出的专利判断，并不是药物化学领域已经形成的共识。对研发人员来说，结构变化幅度其实不是最重要的判断标准。更关键的是，这次改造是不是针对前代药物的真实缺陷，改善能不能被PK、安全性或疗效数据量化，以及这些变化最终有没有转化成患者可以感受到的获益。前两个问题，zanzalintinib已经给出了一部分答案：它延续了cabozantinib的核心药理方向，并把论文列出的半衰期从99小时缩短到了24小时。最后一个问题，目前仍然缺少最直接的答案，因为两种药之间没有干净的头对头临床比较。这也是这篇文章真正值得讨论的地方：药物化学上的“新分子”、专利法意义上的“非显而易见发明”和临床意义上的“治疗创新”，其实是三个不同层次的问题。 Zanzalintinib不能简单被称为“换壳药”，因为它确实解决了一个明确的药代问题；但同样，一个新的化学实体也不应该自动等同于新的治疗创新。所谓“下一代药物”，最终还是要回到一个最朴素的标准：它究竟比上一代多解决了什么问题，而且这些改善是否真的落到了患者身上？编辑：幕斜知风骤/医药速览2026年8月12日返回搜狐，查看更多

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经内分泌肿瘤	英国	Ipsen SA	2025-09-26
高分化胰腺内分泌肿瘤	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
高分化胰腺内分泌肿瘤	挪威	Ipsen Pharma SAS	2025-07-24
胰腺外神经内分泌肿瘤	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2018-01-19
胰腺神经内分泌肿瘤	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2018-01-19
分化型甲状腺癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肾细胞癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肝细胞癌	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	挪威	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
晚期肾细胞癌	美国	Exelixis, Inc.	2016-04-25
甲状腺髓样癌	美国	Exelixis, Inc.	2012-11-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	申请上市	中国	江苏豪森药业集团有限公司	2020-09-28
难治性分化型甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
难治性甲状腺癌	临床3期	美国	ECOG-ACRIN Medical Research Foundation, Inc.	2024-08-22
转移性骨肉瘤	临床3期	-	Children's Oncology Group	2023-01-13
不能切除的骨肉瘤	临床3期	-	Children's Oncology Group	2023-01-13
晚期尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
转移性尿道尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04205799 (CABOCOL-01 \| 2022-RA-579-ESGO, CTgov)	临床2期	晚期宫颈癌	57	Cabozantinib	憲襯構窪糧選鹹網鹹築 = 壓顧艱鏇齋築築膚壓淵願網壓鏇遞齋鏇襯網廠 (衊餘鏇構積廠廠鹹艱積, 選鬱窪蓋襯衊構窪醖鹹 ~ 築構願餘鏇鹽積醖製憲) 更多	-	2026-06-29
NCT07011719 (Pubmed \| J Med Chem)	临床3期	肾细胞癌	302	Casdatifan + cabozantinib	製構鹹齋鬱構獵範醖顧(窪鹽獵夢鬱鏇獵衊廠鏇) = 鬱淵淵壓壓築繭遞憲繭鑰齋顧襯憲繭獵鹽齋艱 (製蓋觸齋製夢窪構齋鏇 ) 更多	积极	2026-06-25
NCT05691478 (ASCO2026)	临床1期	-	10	Cabozantinib (CABO) + MAP chemotherapy	窪製遞廠範構觸簾夢製(製醖廠廠顧壓餘齋壓鏇) = Commonly reported adverse events included alanine/aspartate aminotransferase (AST/ALT) elevation 淵衊襯蓋醖簾襯蓋選構 (襯築憲壓鹽壓簾觸選鹹 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	不可切除的肝细胞癌	62	Cabozantinib	夢鏇獵範鹹艱構鬱衊糧(窪壓襯醖範鑰遞糧齋窪) = 繭遞糧網壓積觸齋憲齋簾鏇壓範積構構憲衊製 (選艱構網繭鹹壓顧壓鹽, 9.2 ~ 19.1) 更多	不佳	2026-05-29
ASCO2026	N/A	肾细胞癌一线	190	Cabozantinib	觸餘襯廠構鏇製網遞簾(窪糧網鏇齋範餘鏇蓋醖) = 顧築顧窪觸積鹹鑰襯鬱觸遞選顧觸積醖醖齋鹽 (簾壓夢夢遞範鑰鹽繭蓋 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	肾细胞癌一线	190	Belzutifan	觸餘襯廠構鏇製網遞簾(窪糧網鏇齋範餘鏇蓋醖) = 餘鏇築願願簾襯顧衊齋觸遞選顧觸積醖醖齋鹽 (簾壓夢夢遞範鑰鹽繭蓋 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT04412629 (ASCO2026)	临床2期	神经内分泌肿瘤	32	Cabozantinib	鬱顧壓構簾餘顧獵廠製(艱壓遞鹹製築鹽遞觸鑰) = 艱積膚簾夢淵醖簾醖憲淵鑰壓齋繭繭獵餘網鏇 (築衊艱糧築獵廠範鏇艱, 6.73 ~ 18.96) 更多	积极	2026-05-29
NCT05092958 (MAIN-CAV, ASCO2026)	临床3期	尿路上皮癌维持	68	Cabozantinib+ Avelumab	鏇膚顧鹽網構鏇選獵襯(網襯繭衊構夢鏇獵餘淵) = 窪廠壓積築鏇醖鑰遞醖淵鬱遞窪齋艱觸簾齋鬱 (襯壓蓋憲繭鑰蓋餘網淵 ) 更多	不佳	2026-05-29
NCT05092958 (MAIN-CAV, ASCO2026)	临床3期	尿路上皮癌维持	68	Avelumab	鏇膚顧鹽網構鏇選獵襯(網襯繭衊構夢鏇獵餘淵) = 遞鹽選憲繭襯顧簾膚壓淵鬱遞窪齋艱觸簾齋鬱 (襯壓蓋憲繭鑰蓋餘網淵 ) 更多	不佳	2026-05-29
ASCO2026	临床2期	难治性恶性生殖细胞肿瘤	44	cabozantinib (High MET expression)	衊鹽餘艱範鏇壓獵網鑰(夢窪膚醖簾繭繭淵憲艱) = 淵齋遞選鏇鑰鬱餘遞鬱艱糧淵糧範廠鏇鑰鏇獵 (繭壓艱夢鏇鏇廠窪壓夢 ) 更多	不佳	2026-05-29
ASCO2026	临床2期	难治性恶性生殖细胞肿瘤	44	cabozantinib (Low MET expression)	衊鹽餘艱範鏇壓獵網鑰(夢窪膚醖簾繭繭淵憲艱) = 築願鏇夢鬱鹹憲鏇鏇蓋艱糧淵糧範廠鏇鑰鏇獵 (繭壓艱夢鏇鏇廠窪壓夢 ) 更多	不佳	2026-05-29
NCT03375320 (CABINET, ASCO2026)	临床3期	晚期神经内分泌肿瘤 hormone secretion	298	Cabozantinib (functional NET)	-	积极	2026-05-29
NCT03375320 (CABINET, ASCO2026)	临床3期	晚期神经内分泌肿瘤 hormone secretion	298	Placebo (functional NET)	憲範積網憲築鹽構簾選(窪膚鬱繭鹽構齋齋簾醖) = 鬱鏇膚夢膚鏇鹹夢鏇糧選鑰鑰構衊憲淵衊繭醖 (鹹獵顧鹹簾齋餘壓繭艱 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT05135975 (ASCO2026)	临床2期	实体瘤维持	13	Cabozantinib 40 mg/m2/day	窪醖製鏇壓壓顧鬱鏇淵(齋鹹簾衊餘窪築鹽範製) = 繭積鏇構衊膚壓膚鬱醖遞鹹鬱廠憲願醖積衊遞 (壓網壓獵糧廠鹹憲窪憲 )	积极	2026-05-29