Cabozantinib (s)-Malate

近期，2025年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2025 ASCO GU）正式召开。会中，COSMIC-313试验的最终总生存期结果正式公布，也为晚期肾癌治疗中三联疗法是否优于双联疗法这一悬而未决的问题给出了进一步解答。 研究介绍 COSMIC-313是一项全球性、随机、双盲、3期试验，评估了卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的三联方案（C+N+I）与安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的对照方案（P+N+I）在IMDC评分为中高度风险的晚期肾细胞癌（aRCC）患者一线治疗中的应用。 这项试验是第一个使用标准的肿瘤免疫双药作为对照的研究，首次证明在双免治疗中添加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以提高无进展生存（PFS）率，主要研究结果曾见刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。但是，由于三药联合方案潜在的较高毒性率，其总生存期（OS）结果的随访一直备受关注。 摘要详情 Abstract 438：Cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final results of COSMIC-313. 摘要标题：卡博替尼（C）联合纳武利尤单抗（N）和伊匹木单抗（I）治疗既往未接受过治疗的晚期肾细胞癌（aRCC）：COSMIC-313研究的最终结果 研究背景 在随机、双盲、3期COSMIC-313研究（NCT03937219）中，与纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）相比，卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗（C+N+I）显著改善了一线治疗中危或高危aRCC患者的无进展生存期（PFS），达到了主要终点（Choueiri et al. N Engl J Med 2023）。本文报告了次要终点OS、更新的疗效和安全性结果以及生物标志物分析结果。 研究方法 将既往未接受过治疗、国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评估为中危或高危的aRCC患者（pts）随机分配，分别接受卡博替尼40 mg每日一次或安慰剂。两组患者均接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，静脉注射，每3周一次）联合伊匹木单抗（1 mg/kg，静脉注射，每3周一次）治疗4个周期，随后接受纳武利尤单抗（480 mg，静脉注射，每4周一次）治疗，最多持续2年。主要研究终点是前550例随机入组患者（之前已报告）经盲态独立中心审查（根据RECIST 1.1）确定的PFS。次要研究终点是所有随机入组患者的OS。使用随机森林模型鉴定与C+N+I相比安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗P+N+I治疗下OS改善相关的免疫亚群。 研究结果 共有855例患者被随机分配至C+N+I组（n=428）或P+N+I组（n=427）；IMDC评估显示，75%的患者为中危，25%的患者为高危。中位随访时间为45.0个月时，C+N+I组患者的PFS仍有所改善（见表）。在意向治疗（ITT）人群或按IMDC风险分组中，C+N+I组与P+N+I组的OS无显著差异。C+N+I组的客观缓解率（ORR）更高，且最佳缓解为疾病进展（PD）的发生率更低。 3/4级治疗相关不良事件（TEAEs）在C+N+I组中的发生率为81%，在P+N+I组中为62%；最常见的3/4级TEAEs为谷丙转氨酶（ALT）升高（27% vs. 6%）和谷草转氨酶（AST）升高（20% vs. 5%）。每组各有1%的患者发生5级治疗相关不良事件（TRAEs）。基线c-Met或PD-L1水平对OS结果无显著影响。探索性生物标志物分析显示，M2型巨噬细胞丰度较高与C+N+I治疗下OS改善相关（HR=0.51；95%CI：0.31~0.86），且与IMDC评估的高危、基线靶病灶总和较高以及存在内脏转移相关。血管生成和免疫特征标志物的分析仍在进行中。 研究结论 对于中危或高危aRCC患者，一线治疗C+N+I继续显示出相较于P+N+I在PFS和ORR方面的优势。两组的OS相当，且未发现新的安全性信号。肿瘤中M2型巨噬细胞丰度较高的患者接受C+N+I治疗后OS有所改善。 研究点评 David A. Braun, MD, PhD Yale Cancer Center 这是一项非常重要的试验。我认为这是一项“现代对照”试验，其对照组为免疫治疗：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。它探讨了一个非常重要的问题：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和卡博替尼（cabometyx）的三联疗法是否优于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双联疗法？ 几年前公布的结果显示，三联疗法在无进展生存（PFS）方面有一定益处，但同时也观察到毒性反应和不良反应（AEs）。我曾有一位患者，每次我们要进行任何类型的治疗或治疗切换时，他总会问我一个问题，因为我们都知道总会有AEs，他会问：“这样做值得吗？真的值得承受这些AEs吗？我真的能从中受益吗？”我认为我们可以在COSMIC 313试验中看到这个问题的答案。 我们知道三联疗法有更多的AEs，我们也知道PFS更好，但这是否真的意味着人们能活得更长，总体生存期更好？这是一项对该领域非常重要的研究。 相关阅读 30%初诊肾癌转移！这种情况下，“O药+Y药”双免疫强化治疗或为补救策略 无进展生存率达57%！NEJM：靶向联合双免疫治疗晚期肾癌效果显著 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1]Choueiri TK, Powles T, Albiges L, et al. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2023;388(19):1767-1778. doi:10.1056/NEJMoa2212851 [2]https://www.onclive.com/view/oncology-experts-preview-top-abstracts-from-2025-asco-gu [3]https://www.practiceupdate.com/content/cabozantinib-plus-nivolumab-and-ipilimumab-for-renal-cell-carcinoma/151992/62#commentarea [4]NEJM医学前沿《何志嵩教授：2022泌尿系肿瘤重要临床研究》 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

编者按：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）普遍与VHL通路失调相关，这会导致HIF-2α过度表达并上调多种致癌通路。而针对HIF-2α的治疗策略，如贝组替凡等药物为这类VHL患者，甚至肾癌患者带来了新的希望。在今年ASCO GU年会上，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学第一医院龚侃教授对话MD安德森癌症中心VHL临床中心主任Eric Jonasch教授，共同解读贝组替凡获益人群及不良反应管理，以及未来应用前景。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 贝组替凡已经在2021年获FDA批准治疗VHL病，能否分享一下您的临床实践经验？您在临床实践中，主要在什么疾病阶段（治疗时机）选择贝组替凡？以及对贫血、疲劳等常见不良事件的管理？ Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 对于患有VHL病的患者，我们会观察患者最终是否有可能出现多种威胁性病变，从而决定是否需要干预，这因素包括：肾脏肿瘤≥3 cm、可能出现中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等。一般而言，如果患者仅存在一个病变（例如肾脏的一个部位），通过消融或手术干预即可使患者正常生存，而不需要额外干预，此时我们不会为他们推荐贝组替凡。而对于存在多个病变的患者（可能会影响患者生存，并导致患者多次手术），我们通常会推荐贝组替凡。 使用贝组替凡时，我们也会随访并跟踪分析患者的毒副作用。研究发现，最常见的不良反应（AE）是贫血，贫血原因是HIF-2α通过结合促红细胞生成素（EPO）基因中控制其氧依赖性转录的特异性调节元件来介导红细胞生成素的生成；而使用贝组替凡会抑制EPO的转录，因而会造成贫血。在我的实践中，我们通常会使用促红细胞生成素刺激剂来提高血红蛋白水平。 其次常见的AE是缺氧，在年轻的VHL病患者中，我们很少见到这种症状。但在老年VHL病患者和晚期肾癌患者中，确实会出现这种副作用。我们会跟踪随访，并要求每位患者通过血氧仪分析期血氧水平：如果血氧水平低于90%，会暂停用药；等到血氧水平超过92%后，再降低使用剂量。 第三个副作用是疲劳，我们通常通过减少剂量来进行改善。 That looks like they're beginning to potentially cause neurological problems or pancreatic neuroendocrine tumors that are approaching three centimeters in size. And in general, if we have a patient that has only one lesion, for example, one spot in the kidney, where an intervention with an ablation or a surgery would allow them to then have a long period of time where they would not need additional interventions, we would not offer Belzutifan to them. We typically are offering Belzutifan to patients who have multiple lesions that look like they're going to cause problems and would result in them having multiple surgeries. So we start Belzutifan on those individuals, and we then follow them for the toxicities. The major toxicities include anemia, and the reason they get anemia is because erythropoietin (EPO) is a HIF-2α client gene. So we're basically knocking down transcription of EPO. We, in my practice, typically are using erythropoietin-stimulating agents to bring up the hemoglobin levels. The second major toxicity is hypoxia, which we don’t see very often in patients with VHL disease when they’re younger, but we do see it in older VHL disease patients and also in patients with advanced kidney cancer. There, what we do is we will follow. We ask every patient to get a pulse oximeter, we have them watch their oxygen levels. If it goes below 90%, we have them hold the drug, we wait till it goes above 92%, and then have them lower the dose. The third side effect is fatigue, and that is something that we manage usually with dose reduction. 上下滑动查看 龚侃 教授 北京大学第一医院 为什么嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）患者使用贝组替凡的疗效不佳？ Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 我们也观察到了这种现象，但我们对PPGL的诊治经验较少，暂时还未进行深入研究。 龚侃 教授 北京大学第一医院 在中国的VHL患者数据中，贝组替凡治疗PPGL患者的疗效并不明显；但在VHL综合征肾癌患者中，贝组替凡的疗效显著。 Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 那么这些PPGL患者均与VHL相关吗？这个现象很有趣。 龚侃 教授 北京大学第一医院 是的，因此我们团队收集了PPGL相关数据，并试图分析其中的原因。我们想了解为什么贝组替凡在PPGL患者中表现不佳。 Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 可能还存在您所提及的VHL以及其他突变，这些突变共同导致了该疾病的生物学特性。这非常有趣，值得进一步探索。 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 贝组替凡用于晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）治疗也取得了突破性进展，例如2024年发表于NEJM的III期临床研究。两位对贝组替凡未来的应用前景有怎样的展望？ 龚侃 教授 北京大学第一医院 这一问题具有重要意义。在晚期肾癌治疗领域，当前已有众多药物可供选择，无论是欧洲泌尿外科协会（EAU）还是美国泌尿外科协会（AUA）发布的指南，针对晚期肾癌的一线、二线乃至后线治疗方案，均已被广泛熟知与应用。对于肾透明细胞癌及非透明细胞癌的治疗，临床实践中也积累了丰富的参考依据。 然而，就目前所获取的数据而言，贝组替凡在肾透明细胞癌，尤其是晚期肾透明细胞癌的治疗中，展现出了令人振奋的疗效。因此，我个人认为其将在晚期肾癌治疗领域开启一个全新的纪元。现阶段指南或将其列为二线治疗方案，但随着临床经验的不断积累以及更多数据的证实，贝组替凡在晚期肾癌治疗中的地位与作用将会日益凸显。 从此次LITESPARK-015研究的中国数据来看，贝组替凡的表现令人惊喜。在安全性方面，其导致的贫血、乏力、缺氧等不良反应总体处于可控范围，安全性良好。在治疗过程中，我们需要组建多学科诊疗团队（MDT），联合内科医生共同为患者提供全程规范的治疗。故而，我坚信贝组替凡有望成为未来晚期肾癌治疗的有力武器。 至于联合免疫治疗是否将成为未来的新方向，贝组替凡与免疫治疗联合能否带来更佳疗效，仍有待进一步探索与验证。因此，我与Eric Jonasch教授就此进行了深入交流，双方机构计划进一步开展合作研究，期望通过共同努力为该领域带来新的突破与惊喜。 Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 贝组替凡获得FDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC）治疗，这一进展对患者而言意义非凡。LITESPARK-005研究入组了既往接受过免疫联合TKI的患者，中位治疗线数为2。研究结果显示，患者客观缓解率约23%，疾病进展比例为34%，这表明部分患者能够从中获益，但另一部分患者则未能改善。值得注意的是，部分患者的缓解持续时间接近两年，且治疗耐受性良好。因此，我认为贝组替凡有望成为既往治疗失败的晚期肾细胞癌患者的单药治疗方案。 然而，关于贝组替凡是否应早期与其他疗法联合应用，仍存在较大争议。来自LITESPARK 003研究的数据显示，贝组替凡与卡博替尼联合使用，未接受任何系统治疗患者的客观缓解率约70%，无进展生存期接近30个月，这提示联合治疗是一种可行的治疗策略。此外，我们还开展了多项研究，探索贝组替凡与免疫疗法及免疫+TKI联合使用的疗效，但目前这些研究的数据尚不成熟。例如，LITESPARK 011研究旨在分析贝组替凡联合仑伐替尼和帕博利珠单抗的效果，我们也在期待这些数据的早日揭晓。 目前，我们已经取得了贝组替凡联合免疫治疗的初步数据，尽管样本量有限，但这些数据表明，贝组替凡联合免疫疗法的无进展生存期可能并不优于其与TKI联合的效果，且协同作用似乎相对较小。未来，我们需要更深入地探究贝组替凡的作用机制，明确其在何种疾病状态下使用最为适宜，以及哪些药物组合能够最大化其疗效。我相信，在接下来的几年里，我们将逐步揭示这些问题的答案，为晚期肾细胞癌的治疗开辟新的篇章。 Yeah, so the approval of Belzutifan in advanced renal cell carcinoma clearly is a great advance for patients with renal cell carcinoma. This study looked at individuals who had received prior therapy, either with an IO agent plus a TKI. They had to have received both, and the median number of treatments that the patients had received was three. What we saw with that study was the objective response rate was around 23%. But the other thing that we did see was that the progressive disease as best response was 34%. So clearly, some people are benefiting, but others not. If patients responded, their responses lasted close to two years, and the treatment is very well tolerated. So I see the future for Belzutifan in advanced renal cell carcinoma as being a monotherapy in individuals who have received prior treatments. But the big question is whether or not Belzutifan should be combined with other therapies in earlier lines of treatment. We have data from LITESPARK-003 that shows that in combination with cabozantinib, there’s an objective response rate of around 70% and a progression-free survival of 30 months in a predominantly favorable-risk population. So maybe combination with cabozantinib is a good idea. We have a number of other studies combining Belzutifan with IO therapies and IO/TKIs, and we don’t have information on those yet. For example, there’s also a study of Belzutifan plus lenvatinib compared to cabozantinib, that’s LITESPARK-011, and we’re waiting for those data. We do have a few data on Belzutifan with IO therapy. There are the KEYMAKER studies that are being run right now. Very small numbers, but they show that Belzutifan together with immune therapy does not seem to have quite the same progression-free survival as Belzutifan with TKI. So maybe there is less synergy or additivity between Belzutifan plus immune therapy compared to TKI. I think we need to keep on working very hard on understanding how to use this drug. It’s clearly helpful, and which combinations are going to be best and in which disease state to use, we will find out in the next few years. 上下滑动查看 往期推荐 1 ASCO GU丨龚侃教授&Eric Jonasch教授共话肾癌相关治疗新策略与展望（上篇） 注：ASCO GU：美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会ccRCC：透明细胞肾细胞癌VHL：Von Hippel－Lindau，希佩尔－林道综合征HIF-2α：低氧诱导因子2αFDA：美国食品药品监督管理局Belzutifan：贝组替凡EPO：促红细胞生成素PPGL：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤EAU：欧洲泌尿外科协会AUA：美国泌尿外科协会MDT：多学科诊疗团队RCC：肾细胞癌 TKI：酪氨酸激酶抑制剂 龚侃 教授 教授、博导、主任医师 北京大学泌尿外科研究所副所长  北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任 北京大学第一医院科研处处长 国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人） 科技部“中青年科技创新领军人才” 教育部“新世纪优秀人才 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中华医学会泌尿外科分会转化学组副组长 中华医学会罕见病分会第一届委员会委员 中国医促会泌尿外科分会副主任委员 中华医学会泌尿外科分会遗传及罕见病协作组组长 中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员 中国研究型医院学会罕见病分会常务理事 北京医学会肿瘤专业委员会常务委员 北京医学会罕见病分会专业委员会常务委员 国际VHL联盟咨询委员 长期致力于泌尿生殖系统肿瘤的罕见疑难病的诊、防、治攻关研究，主持科技部重大项目课题、国自然重点专项和面上基金、北京市自然科学基金等20余项。在Cancer Discovery、PNAS、Cancer Research等权威杂志发表SCI论文100余篇，授权发明专利3项，其中1项成功转化成产品上市。 Eric Jonasch 教授 MD安德森癌症中心VHL临床中心主任 Eric Jonasch医学博士是德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖医学肿瘤学系教授。Jonasch博士还担任MD安德森癌症中心的Von Hippel–Lindau(VHL)临床中心主任和MD安德森癌症中心肾癌研究项目联合主任。 Jonasch博士的临床兴趣集中在肾细胞癌和VHL疾病的组织转化研究。他领导了这些疾病的多项研究者发起的临床试验和正在进行的实验室研究工作，以评估对靶向疗法的反应和耐药性的决定因素。Jonasch博士是美国癌症研究协会、美国临床肿瘤学会等成员。 Jonasch 博士目前担任NCCN肾癌小组副主席。 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。