Lufotrelvir

开发新药是一场艰难的游戏。尤其对于小型生物医药企业来说，过程中的“陷阱”甚至威胁其生存能力。临床试验失败带来的打击，对于药企来说，可能是毁灭性的。即使不会意味着资产终结，但一旦在研药物有效性等数据受到质疑，可能会结束合作，可能对相关靶点或者作用机制新药研发产生潜在影响，亦可能影响该公司候选药物的商业前景。2022年，从常见疾病到罕见病领域，从初创药企到MNC，临床试验失败的案例不在少数，一些高度活跃和具有挑战性的药物试验（如在癌症和中枢神经系统疾病领域），为新药研发带来了“血”的教训。赛诺菲、罗氏双双触礁，SERD口服药研发蒙上阴霾在攻克乳腺癌治疗难题上，选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物是目前最成熟、最主要的治疗药物之一，药企们扎堆于此。但在2022 年，该类改变雌激素受体 （ER） 阳性乳腺癌治疗的潜力，受到了强劲打击。赛诺菲、罗氏两大MNC巨头在此方面均折戟。2022年3月，赛诺菲口服SERD药物 amcenestrant在治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究中，没能达到无进展生存期的主要终点。5个月后，赛诺菲宣布其被寄予厚望的amcenestrant联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究也未达到主要终点。单药及联合疗法临床双双失利后，赛诺菲最终无奈表示将终止amcenestrant的全球临床开发计划。同年，罗氏SERD口服药Giredestrant在治疗乳腺癌的II期临床试验中没能达到改善无进展生存期的主要终点。不过，不同于赛诺菲，罗氏并没有停掉这一项目，目前还在进行联合疗法及辅助治疗的III期临床试验。两大巨头同年在这一领域的碰壁，为SERD类药物研发敲响警钟。对于药企来说，SERD药物市场极具“诱惑”。弗若斯特沙利文数据显示，SERD药物市场规模逐渐扩大，全球市场预计可在2030年达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。但在这一市场，氟维司群“独霸多年”，巅峰时期年销售额超10亿美元。但随着专利到期，仿制药冲击，2022年，阿斯利康氟维司群销售额为3.34亿美元，2021年销售额为4.31亿美元。是时候有新选手同台竞技，并优化和改进氟维司群只能肌肉注射给药的特点，具备高替代潜力。好在2023开年，Stemline Therapeutics的Elacestrant获FDA加速批准，成为FDA批准的首款口服SERD药，率先突围，同时阿斯利康、礼来，国内如益方生物、恒瑞、先声等同类药物的临床试验也在积极进行。但在两大巨头蒙上阴霾之后，这一研发领域亟需更多的“安慰”。BMS 36亿美元重磅押注，惜别IL2 靶点舞台18.5亿美元预付款+17.8亿美元的里程碑，使得Nktar（授权方）与BMS的重磅BD产品——偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin备受关注。不仅如此，该药与Opdivo （纳武利尤单抗）联合疗法曾获得 FDA 授予的突破性疗法资格，彼时也被评为十大最令人期待药物之一。然而在2022年3月，该药物与 BMS 的 Opdivo 联合治疗黑色素瘤的 3 期结果，使得这笔交易走向了破裂。一项代号为PIVOT IO-001的研究将Opdivo联合bempegaldesleukin与单独使用Opdivo作为晚期黑色素瘤的一线治疗进行了比较，结果显示该组合无进展生存期，客观缓解率或总生存期方面并没有改善。早在2014年，凭借出色的数据，Nektar与BMS携手，探索IL-2+PD-1的组合疗法。但此次关于治疗转移性黑色素瘤的研究，错过全部主要终点。“非常令人沮丧”“出乎我们所有人的意料。”Nektar首席执行官霍华德·罗宾对这一结果感到非常惊讶，合作双方都付出了大量的人力和物力。“打击”还未停止。在黑色素瘤结果出现几周后，bempegaldesleukin在肾癌（PIVOT-09）和膀胱癌（PIVOT-10）的另外两项关键试验也失败。故在此基础上，该药的临床试验计划最终停止。对于Nektar这家Biotech来说，这款药走到尽头，带给公司的是一大堆麻烦。消息公布当日，Nektar股价跌去六成，后续被迫进行了大规模裁员和重组其最高管理层。值得注意的是，2020年1月，FDA专家组以罕见的27:0全票反对了Nektar的另一款产品——阿片受体激动剂NKTR-181的上市申请。结合此次败别，这算是Biotech新药研发带来“致命一击”的典例。而对于许多希望改进原始的重组IL-2产品的企业来说， 此次失败也是一大提醒。阿尔茨海默领域“天堂”与“地狱”：罗氏两款药物的至暗时刻不论成败，2022年，是数十年来开发淀粉样蛋白β靶向药物治疗阿尔茨海默病的关键一年。一直以来，对阿尔茨海默病领域的攻克，都是新药研发的“黑洞”，渤健和卫材联合开发的Aduhelm，但因其临床数据备受质疑，并且定价高昂，且医保并未覆盖，其在美国的商业化之路走的并不顺利。当然，2022年，某种程度上扭转了阿尔茨海默病的“颓势”，渤健和卫材联合开发的lecanemab取得3期临床试验胜利与获FDA批准上市，终为这一领域带来新一波高潮。但在另一面，罗氏和AC Immune联合开发的crenezumab却宣告失败。这原本是一项雄心勃勃的试验。其2期API-ADAD试验构思于十多年前，然而，该药物却未能改善认知未受损个体的预后，具有发生阿尔茨海默氏症症状的高风险。罗氏和AC Immune曾在阿尔茨海默氏症协会国际会议上表示，该实验中研究人群平均年轻，疾病进展比预期更早，只有一半有可检测到的淀粉样蛋白沉积物，这可能意味着该研究的把握度不足。对于gantenerumab的失败，罗氏表示，虽然该药尚未对早期阿尔茨海默病患者显示出足够的临床益处，但仍将致力于攻克阿尔茨海默病难题，另一面将企业重点转向管线中新的和可能改进的新疗法，这可能会通过外部合作伙伴关系来进行。除了Aβ 抗体药crenezumab，其在研管线中还有gantenerumab，但这两款药物都曾遭遇过不止一次临床失败，且两个项目的临床开发历时均已超过十年。罗氏投掷的另一大“赌注”，抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体gantenerumab，却没有为其带来逆转。此前在两项3期临床试验中，gantenerumab未能改善认知和功能下降速度的临床衰退主要终点。事实上，gantenerumab在2014年的阿尔茨海默病3期临床试验中便曾遭遇失败，但三年之后又将其转入了两项新的晚期研究，然而结果却不尽人意。接下来，谁还会为这一领域带来新的“高潮”？ALS领域，被“冰冻”的BIIB0782022年3月，渤健和Ionis 宣布其BIIB078 的1期研究没有显示出临床获益，决定终止该药的临床开发。BIIB078是一款研究性反义寡核苷酸（ASO）候选新药，被开发用于 C9orf72 相关肌萎缩侧索硬化症(ALS)。1期结果显示，与接受安慰剂的患者相比，BIIB078组的运动功能丧失的幅度更大。这不是渤健和Ionis第一次在ALS领域失利。此前，其针对SOD1靶点的ASO药物Tofersen3期试验宣布未达到主要终点。FDA批准用于治疗ALS疾病的药物仅有两款，分别为90年代获批的赛诺菲利鲁唑和2017年获批的日本三菱田边公司产品依达拉奉（Radicava），两款药物能够干预疾病进程，但仅为缓解治疗。2022年9月，由Amylyx制药公司开发的药物Relyvrio从6:4反对到7:2投票赞成，终于成功闯关FDA。NGM621失败，默沙东对合作伙伴的信任恐再消失地理萎缩（GA）是一种年龄相关性黄斑变性，其特征是进行性视网膜细胞丢失，导致不可逆转的视力丧失，目前尚无 FDA 或欧洲药品管理局批准的 GA 治疗方法，但有多款在研潜力药物，来自NGM Biopharmaceuticals的抗补体C3抗体NGM621便是其中之一。但时间退回至去年10月，NGM Bio宣布公司旗下的NGM621的临床II期试验未能达到统计学上显著变化率的主要终点，消息一出，公司股价大跌70%。NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物，该协议最早于2015年2月签署。根据合作条款，默沙东向NGM Bio支付9400万美元的预付款，并将以1.06亿美元的价格购买NGM公司15%的股权，并承诺将提供高达2.5亿美元的资金以支持在初始5年合作期内的所有开发工作。在II期CATALINA概念验证试验之后，默沙东可以一次性选择获得NGM621及其相关化合物的全球独家许可，如果不行使NGM621的一次性选择权，那么NGM Bio将保留 NGM621的全球权利。而NGM621在研发过程当中的失败，更使得NGM Bio与默沙东的合作恐陷入困境。2022年12月，根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件，默沙东已经放弃了NGM621。也是在2022年10月，NGM的股价出现断崖式下跌，10月之前股价平均在12美元/股，目前NGM的股价仅为4.45美元/股。PF-07304814：被遗弃的新冠药辉煌之下，有舍有得。虽然辉瑞在抗新冠蛋白酶抑制剂Paxlovid的销售上取得了近200亿美元的巨大成功，但是辉瑞的另一款新冠药PF-07304814针对住院患者的临床开发因为并未表现出更好的疗效而停止。辉瑞在其2022年财报中解释，2022年2月，辉瑞终止了PF—07304814的全球临床开发计划，这一决定是基于对早期数据的仔细审查和对临床成功满足患者需求的潜力全面评估而成的。在美国国立卫生研究院（NIH）正在进行的ACTIV-3研究中，PF-07304814的开发已经被放弃了。Tigit抑制剂 Tiragolumab：叠加失败Tiragolumab是一款Tigit抑制剂，该药物在2022年接连经历两次III期临床开发失败。在2022年3月，当时Tiragolumab针对广泛期小细胞肺癌(SCLC)的3期 SKYSCRAPER-02研究未能达到主要生存终点；在5月，罗氏再次宣布，Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq的III期临床试验SKYSCRAPER-01与Tecentriq单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者未达到无进展生存期的主要终点。这两次临床失败的叠加效应直接导致了罗氏股价下跌超7%。但罗氏并未因此放弃对Tiragolumab的进一步开发，还在广泛的癌症中进行测试，预计2023 年将有更多的III期结果出炉，包括SKY SCRAPER-01的总生存期结果和SKYSCRAPER-8关于Tiragolumab在食管癌领域的研究。辉瑞百亿美元交易项目“吃瘪”2022年5月，辉瑞以116亿美元的价格收购了Biohaven公司，成为2022年并购金额TOP10的交易。但好景不长，辉瑞的交易官宣两周后，Biohaven公司就宣布其主要管线之一的troriluzole治疗脊髓小脑性共济失调的III期试验失败，该双盲、随机III临床试验招募了213名脊髓小脑性共济失调患者，并进行了48周的疾病进展情况评估。主要目标是在第48周时改变共济失调评估和评级16分制或SARA的基线，该量表用于衡量疾病患者的协调能力丧失和损伤程度。脊髓小脑性共济失调是一种遗传性神经系统疾病，会逐渐恶化运动。参与者在试验开始时的平均 SARA 评分为 4.9，治疗后，治疗组和安慰剂组的患者分别达到 5.1 和 5.2。因此，该研究未能达到统计学意义。但这次临床失败并未影响到Biohaven与辉瑞的交易，该公司还表示将继续开发troriluzole，希望在一些特定基因型患者中发挥疗效。参考资料：Fierce Biotech《2022's 10 top clinical trial flops》https://www.fiercebiotech.com/special-reports/2022s-top-10-clinical-trial-flops登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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新冠病毒，曾经跨过山和大海，也穿过人山人海。兔年伊始，期待疫苗新药让它曾经拥有着的一切，转眼都飘散如烟。近日，有两则新冠相关新闻值得关注，第一则是关于两把斩杀病毒的利剑获批上市：1月29日，国家药监局按照药品特别审批程序，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。图1 国家药监局附条件批准新冠病毒感染治疗药物先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片上市图片来源：NMPA官网第二则是预防新一轮疫情的盾牌：1月26日，美国FDA一个由21名专业委员组成的疫苗与相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)，发起了一项匿名投票，最终以21:0通过了支持将现行的”基础针+加强针”的新冠疫苗注射流程，优化为每年只需接种一剂二价新冠疫苗(原始毒株加奥密克戎BA.4/BA.5毒株)。2款进口新冠药物谁是赢家从全球市场上看，再生元和礼来的针对原始毒株的抗体药物对目前流行的新毒株无效，而有潜在致突变风险的默沙东的莫诺拉韦口服抗病毒药物治疗新冠肺炎的临床表现并不算太理想。去年上半年，辉瑞新冠口服药物在美国市场销售额反超默沙东卖出了96亿美元。分析人士预计辉瑞的新冠肺炎疫苗和口服抗病毒药物的总峰值销售额可能会在500亿至600亿美元之间。图2 辉瑞P药阻断病毒复制的奈玛特韦化学结构图片来源：Paxlovid药物说明书早在2021年4月，辉瑞就公布了后来成为P药主要成分的奈玛特韦（PF-07321332）的结构。此药物是原先用于开发用于治疗冠状病毒FIPV导致的猫腹膜炎的模拟多肽类似物。根据资料显示奈玛特韦是通过修改前期临床候选药物PF-07304814而开发的。它是一种可逆的共价抑制剂，可与一种主要蛋白酶的半胱氨酸残基发生反应PF-07304814需要静脉注射必须在医院使用。但奈玛特韦通过一系列碳链成环，添加氟改善吸收，最终优化为可以口服的药物。进一步研发发现奈玛特韦容易被肝脏分解，于是采用复方，与减缓肝脏的细胞色素酶对奈玛特韦的代谢的利托那韦同时使用，以维持奈玛特韦的起效浓度。但国家医保药品目录谈判中，辉瑞奈玛特韦片/利托那韦片组合包装因报价高未能成功。不过最近辉瑞首席执行官艾伯乐表示，该公司将继续与国内伙伴合作，推动在中国生产这一款新冠药物。3款国产新药各自有何特点阿兹夫定由河南真实生物科技有限公司和上海复星医药股份有限公司共同研发销售的阿兹夫定片，最早是由河南师范大学的常俊标教授领衔研发的一款抗HIV药物。此药物属核苷类小分子药物，有逆转录酶抑制剂、RNA病毒聚合酶活性抑制剂。图3 DNA成分之一脱氧胞苷，治疗艾滋病药物拉米夫定和阿兹夫定的结构。图片来源：参考资料4去年7月25日，药监局应急附条件批准阿兹夫定片用于治疗普通型冠病成年患者；8月9日，阿兹夫定被正式纳入第九版冠病诊疗方案。随着去年年底疫情管控大幅放宽，相应药品出现短缺，尤其是辉瑞生产的Paxlovid不仅价格昂贵，还非常稀缺的情况下，阿兹夫定成为了可解燃眉之急的选择。但值得关注的是这类核苷类逆转录酶抑制剂往往与我们体内的脱氧核糖核苷酸结构非常类似，它与逆转录酶结合后可以阻断病毒复制。在药企研发的Y博指出这类药物必须重点关注遗传毒性与生殖毒性问题。事实上，CDE去年6月30日公示了阿兹夫定片的申请上市技术审评报告和说明书，明确提到了阿兹夫定具有遗传毒性和生殖毒性。值得一提的是默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir）也有遗传毒性和生殖毒性的担忧。不过笔者认为在无药可用特殊时期，作为一个新冠治疗药物，阿兹夫定的用药周期相对较短，按照推荐用药周期不超过一周，对于未怀孕的成人和有重症风险的老人能起到早期阻断病毒复制的效果，有一定效果但也要注意风险。今年1月8日，在国家医保药品目录谈判工作结束后，国家医疗保障局医药管理司负责人介绍阿兹夫定片谈判成功参与医保药品目录。先诺欣（SIM0417）先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）是由先声药业和上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的抗新冠病毒创新药。根据官网披露的研究结果，此药对中国轻至中度新冠成年患者安全有效，有显著的临床疗效主要包括以下三点：加快症状恢复，缩短病程；显著的抗病毒效果；核酸转阴时间缩短。详细数据预计未来在学术期刊或会议上予以公布。和辉瑞的P药类似，先诺欣也是一个复方制剂，由3CL蛋白酶抑制剂先诺特韦片和抑制肝脏的CYP代谢酶的药效增强剂利托那韦组成。其中，先诺特韦片是对抗新冠病毒的主力选手，其通过抑制剂3CL蛋白酶的活性，导致病毒蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，终止自我复制过程，从而达到阻止病情进展的目的。不过有业内人士指出，在临床试验中先诺新的给药剂量是辉瑞药物两倍多，考虑到辉瑞药物的起效成份是共价抑制剂，而先诺特韦基于辉瑞早起多肽结构设计的非共价抑制剂可能存在活性不够好和代谢不稳定的劣势，而又同时模仿辉瑞联用利托那韦，也会造成上文列出的多款药物相互作用导致使用受限的问题。民得维（VV116）抗新冠药氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）是针对新冠病毒高度保守的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）设计的广谱病毒复制阻断剂。灵感来源于瑞德西韦，当年是由杨台莹博士团队开发，除了100mg活性成分瑞德西韦外，还有环糊精钠作为增溶剂。同样是出自上海药物所的沈敬山科研团队在去年8月发表了VV116的合成论文，介绍了通过设计合成GS-441524类似物的一系列具有广谱抑制新冠病毒的化合物，其中就包括巧妙规避了吉利德专利的氘化核苷药物VV116。图4 药化论文中给出的氘化衍生物结构和活性（VV116是一个氘代药，即一些氢原子改成了同位素氘。这种改进一方面可以改善药物代谢特征，让一些药物在体内维持时间更久，另一方面也可以规避专利。）图片来源：参考资料7当然医药同行关于民得维的临床设计也有一些争议，包括对照药临床终点。但从药物机理上来说口服此药在体内转化为GS-441524这一研究透彻的活性成分，是目前学术界公认相对安全有效的广谱冠状病毒阻断剂。而且相比需要注射给药的瑞德西韦，口服药物VV116具有更方便下放到社区使用，避免医疗挤兑的发生。基于当初为了抗击埃博拉病毒而开发失败的GS-441524如今成为拯救猫咪腹膜炎和新冠病毒的有效药物也算是一大幸事。关于三者的结构和资料总结如下。图5 瑞德西韦活性成分GS-441524与专利结构GS-62173和VV116的对比图片来源：参考资料64款临床三期新冠药物进展目前，4款国产口服小分子新冠药物处在三期临床阶段，分别为众生药业RAY1216，前沿生物FB2001，广生堂GST-HG171和开拓药业普克鲁胺。众生药业RAY1216一项研究者发起、RAY1216治疗新冠感染患者的剂量探索性研究中，提示RAY1216片单药组或联合利托那韦组均较安慰剂组可快速降低新冠病毒RNA载量和缩短病毒核酸转阴时间（二者均有统计学显著性差异）。就RAY1216片Ⅲ期临床研究进展，众生药业1月2日公告，公司控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司组织开展的一类创新药物RAY1216片，其用于轻型和普通型新冠病毒感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，已经按临床方案要求，完成全部病例数入组。前沿生物FB20011月2日，前沿生物公告，目前公司正在积极加速推进注射用FB2001拟治疗新冠病毒感染住院患者的II/III期临床试验和雾化吸入用FB2001拟治疗轻型、普通型新冠病毒感染患者的II/III期临床试验。截至2022年12月31日，注射用FB2001的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床试验已获得中国、澳大利亚、菲律宾等多个国家的研究批准，受试者已入组并给药。广生堂GST-HG171广生堂开发的口服小分子广谱抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂1类创新药GST-HG171（泰阿特韦）联合利托那韦（合称“泰中定”）临床试验（IIT）结果显示泰中定具有优越的抗新冠病毒疗效，新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照，同时安全性和耐受性良好，达到试验预期目的。广生堂已全面启动泰中定的II/III期关键性注册临床研究，目前正在全国30余家中心招募受试者。开拓药业普克鲁胺开拓药业去年4月曾披露其在研新冠口服药普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验的关键数据，但此后一直没有更新消息。而该药也因雄激素受体的作用机理一直受到业内质疑。此外，盐野义的新型3CL蛋白酶抑制剂、新冠口服药Ensitrelvir(恩斯特韦)也在今年1月向国家药监局正式递交了上市申请。中国生物制药有限公司披露旗下正大天晴药业集团有限公司与盐野义有限公司签订新型冠状病毒感染治疗药物Ensitrelvir中国大陆地区的推广协议，合作期限为5年。结语目前，防治传染病仍以预防为主。笔者认为相对感染后服用有副作用的抗病毒药物而言，提前接种疫苗是风险收益比更高的选择。但过去的经验告诉我们，面对疫情，合理备药也很有必要。那么下一个问题如何合理备药？先声的先诺欣，广生堂的泰中定和辉瑞药物类似都是复方制剂，由3CL蛋白酶抑制剂和低剂量CYP抑制剂组成。先诺欣为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药，使用中应高度关注说明书中列明的与其他药物相互作用信息。据报道禁止与辉瑞P药合用的药物共有28种，所以一定要严格按照医嘱服用，不建议擅自服用。以我的亲身经历和身边观察到的病例，即使有三针疫苗也无一幸免，陆续都感染过了一轮新冠病毒。当然新冠病毒感染者绝大多数都可以自愈，特别是大量接种疫苗之后人群重症风险更低了。在这种情况下，口服药的安全性应当是最重要的考量标准。但也有患者屋漏偏逢连夜雨，感染后病情难以控制。所以随着多款阻断病毒的口服药物上市，不同的人群有了更多选择，早发现、早干预、早治疗面对下一轮疫情我们打疫苗穿上雨衣，备良药不畏病毒。最后希望玉兔良药来世间，新冠飘散如烟。参考资料：1.两款国产抗新冠病毒药物获批https://finance.sina.com.cn/stock/hkstock/hkstocknews/2023-01-29/doc-imycwefm2168707.shtml2.中科院自然通讯论文https://www.nature.com/articles/s41467-020-18233-x3.辉瑞官网P药禁忌药物列表https://paxlovid.pfizerforprofessional.com/interactions-finder#4.阿司匹林医生新冠问答微信公众号https://mp.weixin.qq.com/s/fFtnz69f8RMmrrY_7lMEkQ5.一个生物狗的科普小园”微信公众号https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_208271196.笔者知乎想法https://www.zhihu.com/pin/16031998219549532167.上海药物所论文：氘代GS-441524类似物的合成和抗SARS-CoV-2活性https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35844292/来源 | 药智头条（药智网获取授权转载）撰稿 | 费翔责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦