Avibactam Sodium/Ceftazidime

引言：当 “超级细菌” 敲响呼吸科的警钟     在呼吸科这个 “战场” 上，肺炎、支气管炎、肺脓肿等感染性疾病就像常客一样，频繁 “光顾” 患者的身体。然而，随着抗生素耐药问题在全球范围越来越严重，一个更加棘手的 “敌人”—— 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE），已经悄悄 “登场”。CRE 被称为 “超级细菌”，以前它只是潜在的威胁，如今却成了临床一线实实在在的危机。     从一些数据就能看出它的 “嚣张”：CRE 在呼吸道标本中的检出率增长得特别快，尤其是在重症监护室（ICU）使用呼吸机而患上肺炎（VAP）的患者，以及免疫功能不好的患者中，CRE 已经成了治疗失败和死亡率升高的关键 “罪魁祸首”。     面对这种严峻的情况，这几年虽然有不少新型抗 CRE 药物像雨后春笋般出现，给临床医生提供了新的 “武器”，但在呼吸科实际使用时，这些 “利器” 却暴露出很多问题和局限性。这些问题不仅直接影响治疗效果，还在更深层面限制了药物的临床使用决策和推广。接下来，我们就从呼吸科的专业角度，深入分析一下目前 CRE 治疗药物在临床应用中的主要局限，帮助呼吸科的同行们理清用药思路，也让关注健康的患者朋友们了解治疗过程中的困难与挑战，一起在这重重迷雾中寻找前进的方向。     为了让大家更好理解，我给大家讲个例子。有位李大爷，因为肺炎住进了医院，一开始用了常规的抗生素治疗，可病情却没有好转。后来检查发现，原来是感染了 CRE。这时候医生想用新的抗 CRE 药物，却发现每种药都有这样那样的问题，治疗陷入了困境。 一、诊疗迷雾：为何 “精准打击” 在 CRE 面前步履维艰？     在治疗感染的时候，大家都知道要 “对症下药”，可面对 CRE，这第一步就特别难。这是因为 CRE 的病原体分布很复杂，而且它的耐药机制也多种多样，这两个难题就像两座大山，挡住了治疗的道路。 1.1 “一方水土养一方菌”：病原体分布的地域性魔咒     CRE 可不是一种简单的细菌，在呼吸科感染中，它的主要致病菌株在不同地区和科室分布很不一样。 肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）：在中国和大多数亚洲地区，肺炎克雷伯菌是导致 CRE 相关肺炎的 “头号坏蛋”。它身上常常带着 KPC 型碳青霉烯酶，还经常伴有超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）基因，对很多药物都耐药，特别难对付。 大肠埃希菌（Escherichia coli）及其他菌株：在欧美地区，肺炎克雷伯菌虽然也很重要，但其他肠杆菌科细菌（比如产气克雷伯菌 Klebsiella aerogenes）引起的 CRE 感染比例相对更高。     这种分布差异可太关键了，它直接影响着治疗能不能成功。比如说，有一种药在美国临床试验效果很好，但拿到亚洲来，因为亚洲流行的耐药基因型和美国不一样，很可能就不管用，就像一个人在北方穿的厚棉袄，到了南方根本用不上。所以，如果不根据本地的细菌分布情况来制定治疗方案，就像盲人摸象一样，很容易用错药。 1.2 “千面女郎”：耐药机制的复杂多样性     CRE 被叫做 “超级细菌”，就是因为它的耐药机制特别复杂，让人眼花缭乱。它能产生各种碳青霉烯酶，把被当作 “最后防线” 的碳青霉烯类抗生素给分解掉。在呼吸科感染里，下面这几种酶型特别常见，也特别难对付： KPC (肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶)：它属于 A 类丝氨酸酶，是全球最常见的碳青霉烯酶之一，几乎能把所有 β - 内酰胺类药物都 “破坏” 掉。 NDM (新德里金属 β - 内酰胺酶)：这是 B 类金属酶，它的活性需要锌离子。这就导致普通的 β - 内酰胺酶抑制剂（像阿维巴坦）对它没什么作用，但理论上金属离子螯合剂（比如 EDTA）能对付它，这给研发药物带来了很大挑战。 OXA - 48 (奥沙西林酶 - 48)：作为 D 类酶，它分解碳青霉烯类药物的能力相对弱一些，可它很 “狡猾”，经常和其他耐药基因（比如 ESBLs）一起捣乱，让细菌产生高水平耐药。     在临床上，经常能碰到一个菌株同时带着好几种耐药基因的情况。这样一来，只针对一种靶点的药物根本没办法全面消灭细菌，大大增加了治疗失败的可能性。 二、现有 “利器” 的硬伤：临床数据下的四重困境     这些年，为了对付 CRE，制药行业努力研发，推出了一系列新型 β - 内酰胺 /β - 内酰胺酶抑制剂复方制剂。大家都对这些 “利器” 寄予厚望，可在呼吸科实际使用中，它们却都暴露出了各自的问题。 2.1 头孢他啶 / 阿维巴坦 (CAZ - AVI)：“明星药” 的覆盖盲区 药物简介：CAZ - AVI 是全球第一个获批的抗 CRE 药物，也是现在临床上用得最多的药物之一，它最大的优势就是对 KPC 酶型的细菌特别有效。 局限性一：对 NDM 酶型束手无策：阿维巴坦作为丝氨酸 β - 内酰胺酶抑制剂，对需要金属离子才能起作用的 NDM 酶几乎没什么抑制效果。在我国部分地区的 ICU 里，NDM 酶型细菌的检出率越来越高。这就意味着，如果医生在不知道患者感染的 CRE 具体是哪种酶型的情况下，就用 CAZ - AVI 治疗肺炎患者，要是感染的是 NDM 型细菌，那治疗肯定没效果，还可能因为耽误了正确治疗，让病情变得更严重。 局限性二：肺部渗透性争议：虽然 CAZ - AVI 在血液里能达到理想的浓度，但在肺组织，尤其是肺泡表面活性剂环境里，它的实际活性和浓度一直有争议。有研究发现，药物在肺泡上皮衬液（ELF）中的浓度只有血液浓度的 20 - 35%，而且还可能受到表面活性剂的抑制。肺部就像一个特殊的战场，药物能不能顺利到达感染的核心区域，是决定治疗效果的关键，可 CAZ - AVI 在这方面表现得不太让人放心。 2.2 美罗培南 / 韦博巴坦 (M - V)：“成本” 与 “靶点” 的双重枷锁 药物简介：M - V 是另一种专门针对 KPC 酶型的强力药物，它的抑制剂韦博巴坦对 KPC 酶的抑制能力很强。 局限性一：价格高昂的 “经济之痛”：M - V 的治疗费用比传统抗生素贵很多，一个疗程下来，很多家庭都负担不起。对于那些需要长期住院，一直进行抗感染治疗的呼吸科重症患者来说，这么高的药价就像一道很难跨越的坎，限制了这种药的广泛使用。 局限性二：狭窄的 “打击范围”：和 CAZ - AVI 差不多，M - V 主要也只能对付 KPC 酶型细菌，对 NDM 和 OXA - 48 等其他重要酶型没什么办法。这就要求医生在开处方前，必须准确判断细菌的耐药机制，但在急性肺炎抢救的时候，根本没时间等基因检测结果，所以 M - V 的使用场景就受到了很大限制。 2.3 亚胺培南 / 瑞莱巴坦 (I - R)：“肺部战场的 “经验空白” 药物简介：I - R 是另一种 β - 内酰胺酶抑制剂复方，主要用来治疗对亚胺培南耐药的 CRE 感染。 局限性：肺部感染的临床数据匮乏：虽然 I - R 在治疗复杂性腹腔感染和尿路感染方面有不少临床经验，但在呼吸科最关注的肺部感染，特别是 VAP 患者身上，高质量的临床研究证据（比如随机对照试验）比较少。在面对生命垂危的重症肺炎患者时，医生们通常更愿意选择那些在肺部感染治疗方面有丰富经验和数据支持的药物，所以 I - R 在呼吸科的推广就遇到了信心不足的问题。 2.4 头孢地尔 (Cefiderocol)：“特洛伊木马” 的安全性争议 药物简介：头孢地尔是一种很有创意的 “铁载体” 头孢菌素，它能把自己伪装成细菌生长需要的铁元素，通过细菌自身的铁转运通道进入细菌内部，就像特洛伊木马一样，成功避开很多耐药机制。 局限性：肺部适应症的安全性警示：头孢地尔抗菌范围很广，对包括 NDM 在内的多种金属酶都有效果，一开始大家都觉得它是个 “全能选手”。但是，在一个很关键的CREDIBLE - CR 临床试验中，研究人员发现，在因为碳青霉烯耐药革兰阴性菌导致严重感染的患者中，用头孢地尔治疗的患者全因死亡率比用其他最佳治疗方法的患者高，尤其是在肺炎患者亚组中，病原体是不动杆菌属的情况下。这个结果让全球医学界都很担心它在重症肺部感染中的安全性，它的说明书上也被加上了黑框警告，未来在呼吸科的使用前景不太乐观。 三、呼吸科的 “特有难题”：当药物遇上复杂的肺部微环境     除了药物本身有问题，呼吸科患者肺部的特殊生理环境，也给治疗 CRE 带来了更多困难。 3.1 药物 “穿透力” 之困：难以逾越的肺部屏障     肺部是一个构造非常精密的器官，药物要到达感染的地方，得经过好几道 “关卡”，比如肺泡上皮细胞、肺泡表面活性剂，还有炎症环境下产生的渗出物。 肺泡表面活性剂的 “防御” 作用：肺泡表面活性剂是一层覆盖在肺泡表面的脂蛋白复合物，它本来是维持肺泡稳定的，但它可能会和一些药物发生物理或化学作用。体外研究发现，一些亲水性的 β - 内酰胺类药物可能会被表面活性剂 “包裹” 或者结合，这样药物的游离浓度就会降低，没办法达到杀菌的有效浓度。 炎症渗出物的 “稀释” 与 “中和”：重症肺炎患者的肺泡里常常充满了大量脓性分泌物和炎症渗出物，这些东西里面有很多蛋白质、酶和细胞碎片，又黏又稠。它们不仅可能会把局部药物浓度稀释，还可能和药物发生非特异性结合或者化学反应，让药物失去效果。 3.2 重症患者的 “药代动力学” 之变：失准的剂量天平     呼吸科 ICU 里的重症患者，身体状况非常不稳定，经常会有肾功能不全、低蛋白血症、感染性休克等问题。这些情况会大大改变药物在患者体内的代谢过程（PK/PD）。 低蛋白血症：血浆白蛋白就像药物在血液里的 “运输车”。当白蛋白水平下降时，药物在血液中的游离（也就是有活性的）形式就会变得异常多，这样虽然短期内可能让药效变强，但更严重的是，会大大增加药物毒性（特别是肾毒性）的风险。 休克与液体复苏：患者要是处于感染性休克状态，全身的血流动力学就会变得很乱。一方面，这可能导致肺部等重要器官得不到足够的血液灌注，药物就很难到达感染部位；另一方面，为了维持血压，医生会给患者进行大量液体复苏，这又会让药物在体内分布得更广泛，血药浓度被 “稀释”，治疗效果就变差了。     这些复杂的 PK/PD 变化，让标准剂量的药物在重症患者身上可能要么过量，要么不足，以前常规的给药方案就不太靠谱了。 四、困境中的抉择：如何在 “局限” 中寻找最优治疗策略？     虽然面对这么多困难，但呼吸科医生可不是毫无办法。这正是考验医生临床智慧，实践精准医疗的时候。结合最新的国际指南（比如 IDSA 2022 年指南）和丰富的临床经验，我们可以从下面几个方面找到解决办法。 4.1 以 “基因分型” 为罗盘，实现精准用药     要实现精准治疗，首先得快速、准确地诊断出病原体。随着分子诊断技术的发展，现在快速识别耐药基因型已经能做到了。 KPC 阳性：可以优先选择头孢他啶 / 阿维巴坦（CAZ - AVI）或者美罗培南 / 韦博巴坦（M - V），这两种药对 KPC 酶型的 CRE 治疗效果都有充分的证据支持。 NDM 阳性：CAZ - AVI 和 M - V 都没用。这时候可以考虑用头孢地尔（不过要注意它的安全性问题，密切监测患者情况），或者采用新的联合治疗方法，比如氨曲南 + 头孢他啶 / 阿维巴坦（ATM - AVI），利用阿维巴坦保护氨曲南不被其他 β - 内酰胺酶破坏，这样氨曲南就能专门攻击 NDM 菌。 OXA - 48 阳性：CAZ - AVI 对这类菌株还有一定效果，但因为它经常和其他耐药机制一起出现，所以必须结合药敏试验（MIC 值）的结果，仔细评估后再使用。 4.2 拥抱 “联合舰队”，摒弃 “单兵作战”     对于病情严重、免疫功能差的呼吸科患者（比如 VAP 患者），只用一种药物治疗，失败的可能性非常大。合理的联合用药是现在提高治疗效果、延缓细菌耐药的关键策略。 CAZ - AVI + 氨曲南：已经成为治疗 NDM 与 KPC 等酶混合感染，或者产金属酶 CRE 感染的经典组合。 头孢地尔 + 多粘菌素 B：对于那些几乎对所有药都耐药，没什么药可选的 CRE 感染患者，这种组合可以作为最后的挽救方案，但使用的时候要特别小心，严密监测，尤其是要注意两种药叠加可能带来的肾毒性。 4.3 优化 PK/PD，让每一滴药都 “恰到好处”     对于 β - 内酰胺类等时间依赖性抗生素来说，要想让它们发挥杀菌作用，关键是要让血药浓度持续高于最低抑菌浓度（T>MIC）。所以，优化给药方式非常重要。 延长输注（Extended Infusion）或连续输注（Continuous Infusion）：对于肺部感染，建议把每天剂量的 β - 内酰胺类药物（比如美罗培南、哌拉西林 / 他唑巴坦）在 3 - 4 小时内慢慢输注，或者 24 小时连续泵入。这样能让药物在肺组织和肺泡间质里的浓度更高，杀菌效果更好，很多研究都证明这种方法能改善重症患者的治疗效果。 4.4 把握 “疗程” 与 “监测”，全程精细化管理 疗程：治疗 CRE 感染可不是一下子就能好的。一般建议抗感染疗程至少 14 天，如果患者有骨髓抑制、肺脓肿，或者病情特别严重，疗程可以延长到 21 天甚至更久。 监测：治疗期间一定要密切监测患者情况。特别是用多粘菌素类或氨基糖苷类这些对肾脏毒性比较大的药物时，定期检查肾功能（肌酐、尿量）和肝功能，这是保证患者安全的关键。 五、未来展望：从 “新药研发” 到 “全局防控” 的新纪元     虽然现在困难重重，但医学界一直在努力探索。从研发新药到革新治疗理念，我们正在进入一个从多个维度对抗 CRE 的新时代。 1.新型药物：有好多更强效、抗菌范围更广的药物正在研发或者已经进入临床试验阶段。比如说，新型 β - 内酰胺酶抑制剂 Zidebactam 正在和头孢吡肟一起开发，初步研究显示它对包括 NDM 在内的多种耐药菌株都有效果。还有溶菌酶（Lysins），它就像从噬菌体里发射出来的 “生物导弹”，能直接破坏细菌细胞壁，作为一种全新的抗菌方式，也已经进入临床试验了。 2.新型疗法：除了传统抗生素，噬菌体疗法作为抗生素的 “好帮手” 或者独立的治疗方法，在个性化治疗中开始受到关注。针对肺炎克雷伯菌特定荚膜抗原的单克隆抗体也在积极研发，它的作用是调动患者自身的免疫力来清除感染。 3.全局思维：未来要战胜 CRE，不光靠新的药物，还要有新的治疗策略。床旁快速基因检测（POCT）如果能普及，医生就能在很短时间内知道细菌的耐药信息，真正做到 “先瞄准再开枪”。同时，建立强有力的抗菌药物管理（AMS）体系，通过多学科团队（MDT）一起合作，对每一次使用抗生素都进行风险评估和精准控制，这才是防止耐药情况越来越严重的根本办法。 结语：从 “束手无策” 到 “主动出击”—— 这不仅是挑战，更是呼吸科医生的时代使命     面对 CRE 治疗药物的各种局限，我们可能曾经觉得无奈和无力。但这绝不是终点，恰恰相反，这是考验我们专业能力的时刻，是从只凭经验治疗走向依靠科学证据治疗，从被动应对转向主动引领精准医疗的伟大契机。     我们不能盲目用药，在没有明确的用药指征时，要谨慎使用每一种 “明星药物”，积极推动快速诊断技术在临床上的应用，做到用药有的放矢。我们要认识到，在复杂的耐药机制面前，单药治疗已经很难取得好效果了，科学合理的联合用药才是战胜细菌的 “法宝”。我们还要精通药物代谢调控，把 PK/PD 理论运用到日常治疗中，让延长输注等优化给药方式成为呼吸科的常规操作，充分发挥每一种药物的潜力。 免责声明 本文为基于当前医学研究与临床指南 的科普性文章，旨在提供信息参考， 不构成任何具体的医疗建议。所有诊 断和治疗决策，请务必咨询并遵从您 的主治医生。 2026 转发给需要的家人朋友，一起科学控病！ @关注我， 带你用医生的视角看懂呼吸世界！

作者 | 凯西  编辑 | 郑瑶 第十一批集采中选结果将在2月陆续落地，根据2025年12月13日召开的全国医疗保障工作会议，2026年将开展新批次国家组织药品集采和高值医用耗材集采。 01 2026年开展新批次集采 截至目前，据统计，140余个品种符合申报资格企业数达7家及以上这一基础门槛——第十一批集采首次明确公开品种遴选流程，“参比制剂和通过一致性评价仿制药企业数达到7家及以上”。 回看第11批的品种遴选过程，2025年7月15日，国采办发布《拟纳入第十一批集采的药品》，品种遴选以2025年3月31日为时间截点，共122个品种满足基础条件，按照最终55个品种入选计算，最终产品入选率为45%。 如果以这个工作进度类推，在下一批集采拟纳入品种公布之前的3个半月，符合基础竞争格局的品种可能均在遴选范围之内。 国家组织药品集采的品种遴选包含：结合医保目录、市场规模等筛选；征求临床医学和药学专家意见；根据相关部门及专家意见，进一步剔除存在风险的品种三部分。 第十一批集采的剔除条件如下： 从最终选定的品种来看，纳入国家组织药品集采的产品主要是临床使用成熟、市场竞争充分的品种——已经上市多年、过专利保护期、多家企业生产的品种。 来自米内网的数据显示，目前有8个全身用抗细菌化药满足国采入围门槛（含第十一批国采未纳入品种），符合申报资格企业数达7家及以上，包括7个注射剂及1个口服常释剂型。除了吗啉硝唑注射剂，其余7个品种在第十一批国采中因各种因素而未被最终纳入，包括头孢他啶阿维巴坦注射剂、万古霉素注射剂、亚胺培南西司他丁注射剂等超10亿大品种。 此外，米内网根据“竞争企业≥7家”并排除“未纳入第十一批集采”的产品，初步估计血液和造血系统方面，达肝素钠注射液、琥珀酸亚铁片、生理氯化钠溶液有望成为第十二批集采的目标产品。不过，赛柏蓝也了解到，一轮符合基础条件不纳入集采，不等于以后也不纳入集采。 来自医药魔方的一份报告显示，第十一批中销售额超过10亿的品种仅有7个，更多品种范围落在0-5亿中间；预计未来更多市场规模较小的品种将被集采。 也有观点指出，随着大品种逐步被集采，药品集采影响可能逐渐出清。 02 集采流程回顾与规则展望 回顾第11批集采，共纳入55种药品，推进历程如下： 2025年7月15日国采办发布通知，要求相关企业2025年7月31日16:00前填报药品信息（未在规定时间内填报信息并提交的药品，将不纳入医疗机构填报需求量的选择范围）； 2025年8月4日正式启动医疗机构报量（首次开放按厂牌报量，医疗机构要于8月25日24:00前提交数据）； 2025年9月20日下午3点正式发布第十一批国家组织药品集中采购文件。 同日，开展第十一批国家组织药品集中采购投标企业报名工作，要求报名企业能够提供符合生产要求的证明材料（包括提供2020年9月至2025年9月任意2个时间点，且材料时间跨度在24个月以上的上市放行记录或国内销售证明；GMP符合性检查告知书、承诺书等相关证明材料），最终这一要求也使得部分企业未取得集采参与条件； 2025年10月11日，公示第十一批国家组织药品集中采购企业相关信息，公示时间为2025年10月12日至2025年10月15日；2025年10月22日，正式公布第十一批国家组织药品集中采购企业相关信息； 2025年10月28日，第十一批全国药品集中采购拟中选结果公示；2025年11月7日，正式公布第十一批全国药品集中采购中选结果。 历时3个多月，历史上竞争最激烈的第十一批集采收官。 最终，第十一批集采，全国共4.6万家医药机构参加报量，445家企业的794个产品参与投标，其中272家企业的453个产品获得拟中选资格，企业中选率61%、产品中选率57%，其中44个产品通过非入围复活中选。 至于集采的落地效应，前述报告指出，从销售额来看，未中选产品在部分批次中集采执行后一年仍有一定份额；从销售量来看，集采执行后一年中选产品在各批中占据绝对优势。此外，在集采中盈利靠前的集团，多数靠光脚品种的立项在集采中快速获益；获益TOP10集团中，当前大部分企业仍依靠集采品种维持销售。 规则方面，下一批集采到来时，除开放按厂牌报量外，优化价差控制“锚点”，在有效申报入围企业“单位可比价”平均值的50%、最低“单位可比价”二者取高值，以及引入“入围复活”“未入围复活”2轮复活机制的反内卷策略是否继续优化，值得关注。 END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732