Romlusevimab

在中国Biotech的浪潮中，腾盛博药是一家很特别的存在。它不追热门、也不讲“快钱故事”，而是把最难、最慢、最有公共价值的领域当成主赛道——乙肝功能性治愈、HIV长效创新疗法、耐药菌和公共卫生重大疾病。这些方向的难度有多高？往往一做就是十年起步，成与不成，全看科研硬实力与战略耐力。 从新冠中和抗体在中国首批落地，到疫情退潮后果断收缩非核心业务、重新聚焦“长期主义”的创新管线，腾盛博药的路径充满争议，也充满坚持。有人说它“起高走低”，也有人认为它“真正踩在医学价值的大曲线上”。无论立场如何，这家公司正在走一条与大多数Biotech完全不同的成长轨迹。公司简介 腾盛博药（Brii Biosciences）成立于2018年，是一家专注重大传染病和公共卫生领域的创新生物技术公司 。公司总部采取“双基地”布局，在美国北卡罗来纳州罗利-达勒姆和旧金山湾区，以及中国北京和上海均设有运营中心。 腾盛博药致力于开发创新疗法，以满足重大未被满足的患者需求，尤其针对感染性疾病（如乙型肝炎病毒HBV、人类免疫缺陷病毒HIV、多重/广泛耐药革兰氏阴性菌感染等）及中枢神经系统疾病等对公众健康造成重大负担的领域 。公司使命是“以突破性的科学创新和对患者关键需求的洞察应对公共卫生挑战”。腾盛博药于2021年7月在香港联交所主板挂牌上市，股票代码2137.HK。创业与发展历程 2018年：公司创立与初始融资。 腾盛博药于2018年5月24日正式宣告成立，并完成了2.6亿美元的融资，由ARCH Venture Partners、博裕资本、红杉资本中国基金、云锋基金和蓝池资本等知名机构领投。创始团队与投资者同时宣布与多家企业建立战略合作关系，为公司未来发展奠定基础。成立之初，公司聚焦于满足中国患者需求，帮助全球合作伙伴进入中国市场，加速创新药物在中国的开发与可及。 2019–2020年：管线扩展与关键合作。 2019年12月，腾盛博药完成7500万美元B轮融资，继续引入战略资本。公司不断拓展感染病领域产品管线，先后引进乙肝功能性治愈方案所需的关键候选物：与Vir Biotechnology合作引进HBV靶向siRNA疗法BRII-835 (VIR-2218)，与VBI Vaccines合作获得治疗性乙肝疫苗BRII-179 (VBI-2601) 。 2019年，公司还着手布局广谱抗生素领域，开发用于耐多药革兰阴性菌感染的新型抗生素BRII-693，并于2020年前后与健康元等达成合作意向。 2020年初，新冠疫情暴发后，公司迅速响应：与清华大学及深圳市第三人民医院合作开发新冠中和抗体疗法 。这一项目获得国家科技专项支持，体现了公司在公共卫生紧急需求方面的快速动员能力。 2021年：上市与新冠抗体突破。 2021年3月，腾盛博药完成1.55亿美元C轮融资，由景顺基金领投，新加坡政府投资公司（GIC）、Lake Bleu等新投资者参与。7月13日，公司在香港联交所主板成功上市，发行价22.25港元/股，募资净额约26.14亿港元（折合人民币约21.8亿元）。上市仅数月后，公司研发的长效新冠中和抗体联合疗法安巴韦单抗注射液（BRII-196）/罗米司韦单抗注射液（BRII-198）即于当年12月获得中国国家药监局应急批准上市，成为国内首个获批的新冠中和抗体药物。该疗法针对门诊轻中症高风险患者，可显著降低病情恶化风险，在疫情高峰期被纳入《中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》作为推荐治疗手段 。 2022年：产品上市与业绩发布。 2022年上半年，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国投入商业化，并产生了公司历史上首笔产品销售收入。同年，公司公布积极的临床数据：在2022年美国感染病周（IDWeek）上展示了新型长效HIV候选药物BRII-732/BRII-778的一期试验结果，显示每周一次口服的长效疗法具有良好安全性和耐受性，为“同类首创”的每周口服HIV联合疗法提供支持。公司还在亚太肝脏研究学会年会（APASL 2022）上公布了HBV功能性治愈组合疗法的最新数据。 2022年底，公司发布年度业绩：由于新冠抗体药物的成功商业化，全年实现收入人民币5160万元，此前年度尚无产品营收 。 2023–2024年：战略调整与聚焦主航道。 随着全球疫情缓解，新冠中和抗体需求骤减。腾盛博药于2023年3月宣布停止安巴韦单抗/罗米司韦单抗项目的生产和研发，将资源重新聚焦核心项目。数据显示，该抗体项目前后投入研发费用超过2亿美元（约合人民币13.78亿元），而实际累计销售仅约5160万元 。面对这一挑战，公司在2023年进行组织和战略调整：精简团队、削减非核心管线，将重点资源集中于乙肝功能性治愈等高优先级领域。研发开支同比大幅下降，“开源节流”措施使得公司截至2024年底仍保持约24.13亿元人民币的现金储备，可支撑运营至2028年以后。 2024年，公司有7条在研管线继续推进，其中最快的项目为治疗非结核分枝杆菌（NTM）肺病的BRII-658（Epetraborole），已进入III期临床；乙肝功能性治愈的三项核心候选（BRII-179、Elebsiran和Tobevibart）处于II期临床。 2024年4月，公司公布ENSURE II期研究中期结果，进一步验证了BRII-179在乙肝功能性治愈治疗中的应答预测价值，支持通过患者筛选策略提高治愈率的理念 。核心管理层介绍 腾盛博药拥有经验丰富、背景多元的管理团队，核心高管均在跨国药企和生物医药领域拥有卓越成就： 洪志博士（Zhi Hong） – 联合创始人、董事会主席兼首席执行官。 洪志博士于2018年创立腾盛博药，自成立以来一直领导公司。在创业之前，他曾任葛兰素史克（GSK）全球传染病研发高级副总裁及部门负责人，拥有25年以上药物研发经验。在GSK任职期间，洪志博士主导了多款抗艾滋病新药（如Tivicay、Triumeq、Cabenuva和Apretude）获批上市，带领ViiV Healthcare的HIV研发取得突破；他也曾推动乙肝新药Bepirovirsen和抗生素Gepotidacin进入后期临床开发。洪志博士被视为GSK传染病及公共卫生领域成功转型的关键人物，并在职业生涯中推动超过40种化合物进入临床开发。作为公共卫生倡导者，他还参与美国国防威胁降低局（DTRA）、BARDA、NIH和盖茨基金会等多个公私合作项目，对全球健康产生积极影响 。 罗永庆先生（Rogers Luo） – 前总裁兼大中华区总经理（2020–2022）。 罗永庆于2020年9月加入腾盛博药担任总裁，全面负责公司中国业务拓展和战略合作，并曾兼任旗下子公司腾盛华创的首席执行官。加入腾盛博药前，罗永庆是吉利德科学全球副总裁及中国区总经理，在抗病毒领域拥有丰富商业经验。他领导吉利德中国期间成功推动多款丙肝、乙肝创新药在国内上市。当罗永庆选择加入腾盛博药时，这一举动被业界视为强力背书，引发广泛关注。在腾盛博药任职期间，他推动了公司与清华大学、深圳三院的COVID-19抗体合作项目以及新产品的中国本土生产和商业化。2022年9月，罗永庆因个人职业发展原因离任，之后加入云顶新耀。 朱青博士-中国研发负责人 加入腾盛博药之前，朱青博士在美国MedImmune公司工作10年，担任感染性疾病和疫苗部负责人，主要负责抗病毒生物制剂和新型生物治疗工作。在MedImmune工作期间，朱博士带领跨部门合作团队推动多个候选抗体临床前研究并进展到临床研究，参与了多个针对呼吸道合胞病毒和流感病毒的抗体药物临床试验注册申请（IND/BLA）。 此前，朱博士曾在Chiron公司（后被整合为诺华公司的疫苗与诊断事业部）任职，负责疫苗和针对丙型肝炎病毒的小分子抑制剂的研发工作。 朱博士拥有马里兰大学分子和细胞生物学博士学位，并在Fox Chase肿瘤中心完成病毒学博士后研究。 李安康博士（Ankang Li） – 执行董事、首席战略及财务官（CFO）。 李安康博士于2020年加入腾盛博药，主管企业战略、财务管理、投资者关系和商务拓展等职能。他拥有逾15年的跨领域经验：曾任拓臻生物科技首席财务官，领导公司财务和运营；在此之前是高盛亚洲医疗投资银行部执行董事，主导多家生物科技公司IPO ；早年亦在默沙东亚太创新中心负责商务拓展，以及在达维、瑞格等国际律所从事资本市场和并购法律事务。李博士拥有法学博士（J.D.）、生物医学博士（Ph.D.）等多个学位，也是特许金融分析师（CFA），其复合背景有力支撑公司在融资并购和战略决策方面的执行力 。 Brian A. Johns博士 – 首席科学官（CSO）。 Johns博士曾在葛兰素史克和ViiV Healthcare担任新药开发副总裁，参与发现了多替拉韦和卡博特韦等突破性抗HIV药物。加入腾盛博药后，他负责整体科研策略和早期项目布局，推动差异化创新药物的发现 。 David Margolis博士 – 首席医学官（CMO）。 Margolis博士在传染病临床开发方面经验丰富，曾任GSK/ViiV医学总监，主导长效整合酶抑制剂cabotegravir的全球临床计划。在腾盛博药，他负责临床策略和医学事务，为公司管线的临床推进提供指导。 此外，公司还吸引了多位业内资深人士加盟，包括前吉利德科学副总裁Susannah Cantrell博士（现任首席业务官）、前Alaunos Therapeutics运营总监Eleanor de Groot博士（现任首席技术官）等。核心产品与研发管线 腾盛博药围绕传染病和中枢神经系统（CNS）两大领域建立了丰富的产品管线，涵盖从临床后期的上市产品到早期研发项目。以下是公司核心产品和在研项目概览： ● 已上市产品： 安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（BRII-196/BRII-198） – 适应症：COVID-19治疗（中和抗体鸡尾酒，用于高风险门诊患者）  阶段：已上市（中国，应急批准于2021年底）  合作方：清华大学-深圳三院联合研发（腾盛博药主导临床开发） 。 该长效中和抗体可中和多种新冠变异株，是中国首个获批的新冠抗体药物，对奥密克戎等变异株也展现出中和活性 。然而随着疫情变化，该产品于2023年停止生产，新冠治疗需求的下降对公司收入产生重大影响。 ● 主要在研管线： 项目（代号） 适应症/领域 临床阶段 合作伙伴/来源 BRII-835 (VIR-2218) 慢性乙型肝炎功能性治愈（siRNA疗法） II期临床 合作引进：Vir Biotechnology  BRII-179 (VBI-2601) 慢性乙型肝炎功能性治愈（治疗性疫苗） II期临床 合作引进：VBI Vaccines  VIR-3434（拟称） 慢性乙型肝炎功能性治愈（中和抗体） I/II期（大中华区） 授权引进：Vir Biotechnology  BRII-732 + BRII-778 HIV感染长效疗法（每周一次口服方案） I期临床 内部研发（前期与ViiV有合作背景）  BRII-296 产后抑郁症（PPD）长效注射治疗 I期完成，II期准备中 自主研发（GABAA受体正变构调节剂）  BRII-658 (Epetraborole) 非结核分枝杆菌（NTM）肺部感染 III期临床 合作引进：Anacor/AN2 Therapeutics（开发权益）  BRII-693 MDR/XDR革兰氏阴性菌感染（新型抗生素） IND/早期临床 合作开发：Qpex等（合成脂肽类抗生素），大中华区权益授予健康元  表：腾盛博药核心产品管线（截至2024年）。 上述管线反映了腾盛博药“内部研发+外部授权”相结合的策略。 在乙型肝炎功能性治愈领域，公司同步推进三种不同机制的候选药物（RNAi、疫苗、中和抗体）组合，以期提高功能性治愈率。ENSURE等II期研究的中期结果显示，通过富集患者亚组，可以显著提升治愈希望。 HIV领域，公司开发的BRII-732/778为同类首创的长效口服方案，每周服用一次，有望改善现有HIV疗法需要每日服药或每月注射的依从性问题。 中枢神经领域，BRII-296长效注射剂型可在一次肌肉注射后持续发挥数周抗抑郁作用，无需住院或频繁给药，在产后抑郁症治疗上相较传统静脉给药和口服抗抑郁药有潜在依从性和安全性优势。 抗菌领域，BRII-693针对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌等医院感染顽疾，可填补多重耐药菌治疗的空白。2023年公司将BRII-693在大中华区的开发和商业化独家授权给健康元药业，由后者承担临床和报批工作，以“轻资产”方式推进该项目 。 此外，BRII-658（Epetraborole）是一款口服的抗NTM感染新药，针对顽固的非典型分枝杆菌肺病，已进入全球III期临床，是公司推进最快的后期管线 。 整体来看，腾盛博药的产品管线涵盖传染病（乙肝、艾滋病、细菌感染、COVID-19）和中枢神经疾病两大板块，体现出“聚焦公共卫生重大挑战”的研发定位。其中多数项目通过与国际领先企业/机构合作引进，缩短了从实验室到临床的时间，也降低了早期研发的不确定性。这种差异化的业务模式使公司能用相对较小的规模布局多个创新项目，但也需要在后续临床中证明各候选药物的有效性，以实现商业价值。全球竞争地位 在腾盛博药所专注的主要治疗领域，全球竞争格局激烈： 1、乙肝功能性治愈领域：慢性乙型肝炎的“临床治愈”（即功能性治愈）是全球医药界公认的难题，尚无已上市疗法。腾盛博药通过RNAi、治疗性疫苗和中和抗体的组合疗法来尝试攻克乙肝。 国际上，多家公司在探索乙肝治愈方案：例如Vir Biotechnology与葛兰素史克（GSK）合作开发的siRNA和抗体疗法（腾盛博药已获得其大中华区权益）；Ionis与GSK开发的反义寡核苷酸疗法；Arbutus Biopharma和Assembly Biosciences的口服抑制剂方案等。此外，强生近期也投入乙肝治愈研究。 相较而言，腾盛博药的优势在于整合多种作用机制并立足中国庞大的患者人群及临床网络，加速试验进展。但挑战在于：功能性治愈需要同时清除体内病毒和促使免疫耐受逆转，研发难度极高；各竞品方案（如Peg干扰素+核苷类似物的新联合治疗）也在临床观察中，如腾盛博药方案疗效不及预期，将面临激烈竞争和科学风险。 2、HIV长效疗法领域：当前HIV治疗已进入长效化时代。 葛兰素史克旗下ViiV公司推出了每月一次肌肉注射的长效方案（Cabenuva针剂）用于维持治疗。美国默沙东（Merck）也在开发半年植入一次的长效给药装置。 与这些国际巨头相比，腾盛博药研发的每周一次口服联合疗法（BRII-732/778）属于全新给药模式，若成功将成为首个长效口服HIV治疗方案。其优势在于无需注射、剂型方便，可能减轻患者社交压力和提升依从性。 然而也存在挑战：HIV疗法领域标准护理（每日一次鸡尾酒疗法）非常成熟且价格低廉，新方案需在疗效、安全性及成本上证明明显优势。腾盛博药的长效口服方案尚处于早期临床，2022年虽显示安全耐受，但其中一款候选药BRII-732一度收到FDA临床暂停通知以评估安全性。如何顺利推进后续试验并获取监管认可，将决定其能否在与ViiV、默沙东等巨头的竞争中占据一席之地。 3、抗体菌感染（抗生素）领域：开发针对耐药菌的新型抗生素是全球公共卫生的紧迫需求，但由于商业回报低、技术壁垒高，传统大药厂投入有限。腾盛博药识别出广谱抗生素BRII-693（合成脂肽类）用于对抗碳青霉烯耐药的“超级细菌”感染。 这一领域的竞争者包括日本盐野义制药的cefiderocol（已上市，用于耐药革兰阴性菌感染）以及少数生物技术公司（如Qpex、生物梅里埃旗下工程菌项目等）。 腾盛博药采取与中国本土大型药企健康元合作的模式推进BRII-693在华临床。这种资源整合使其有望在中国严峻的耐药菌临床需求下占据先机。 然而，新抗生素的研发面临技术和监管高风险，即使产品成功上市，未来定价和销售由于医保控费可能导致盈利有限。这也是全球抗生素创新面临的共同挑战，公司需要平衡公共卫生责任与商业可持续性。 4、中枢神经系统疾病领域：腾盛博药选择了产后抑郁症这一未被充分关注的CNS适应症切入。 全球仅有Sage Therapeutics研发的Brexanolone（商品名Zulresso）于2019年作为首款产后抑郁症药物在美国获批，但其静脉给药方式需住院持续60小时滴注，推广受限。 2023年8月，美国FDA又批准了首个产后抑郁症口服药物Zuranolone（商品名Zurzuvae），为患者提供了新的便捷选择。腾盛博药的BRII-296属长效GABA_A受体正变构调节剂，一次肌肉注射即可在数周内发挥抗抑郁作用。与Zulresso需长期输注、Zuranolone每日口服14天的方案相比，BRII-296有望成为“一针式”门诊治疗，在方便性上具有差异化优势。 然而，公司必须在后续II/III期试验中证明该药的疗效不劣于现有疗法，同时确保产妇安全（尤其是哺乳期用药安全）。该领域市场潜力较大（仅美国每年约有90万新发PPD产妇 ），但临床开发的复杂性和监管对安全性的高要求也是不可忽视的挑战。 综合来看，腾盛博药在全球竞争中走了一条差异化路线：不跟风热门赛道，而是瞄准重大未满足医疗需求。公司通过与跨国药企合作引进新技术、发挥本土研发和临床优势，实现“借船出海”式创新。这一模式使其在乙肝、HIV等领域占据一定先发优势，并赢得“中国公共卫生领域第一股”的美誉。 但同时，公司产品多处于临床开发阶段，尚未有成熟的自有销售管线；研发投入巨大而短期收益有限，导致财务压力在资本市场上受到质疑。未来，腾盛博药要在全球竞争中胜出，关键在于聚焦核心项目高效推进临床，尽快实现产品上市和商业化“造血”。同时，通过商务开发（BD）与更大的制药企业合作也将是其降低竞争风险、弥补资金和市场短板的重要路径 。公司财务情况 腾盛博药目前仍处于研发投入期，尚未盈利。财务数据显示： 营收：2021年及之前，公司无药品销售收入，主要收入为政府补助和合作收入。2022年因新冠中和抗体在中国上市，实现营业收入人民币5160万元，为公司成立以来首次录得大额营收 。这一收入全部来自安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在中国的销售 。2023年随着该产品停产，主营业务收入几乎降至零 。据2024年业绩公告披露，2024年度公司同样未产生实质性营业收入，仅有少量其他收入（主要来自合作付款和理财收益）人民币1.41亿元。 利润：公司持续亏损但亏损幅度有所波动。2021年净亏损约为人民币4-5亿元（18A上市公司一般净亏损）^（注：2021年亏损主要由于研发投入，无营收）^。2022年净亏损约4.84亿元人民币 。尽管当年产生了一定销售收入，但仍不足以覆盖庞大的研发和运营开支。2023年净亏损缩减至约1.84亿元人民币 。亏损减少的主要原因是当年公司获得了一次性其他收益（包括技术许可款等）约1.637亿元，以及缩减开支所致 。然而2024年由于缺乏产品收入且其他收益减少，全年净亏损又扩大至约5.12亿元人民币 。管理层在业绩会上强调，已通过精简团队和暂停部分管线来控制亏损扩大。 研发投入：研发费用是公司支出的大头。2021年研发开支约4.946亿元人民币^（根据2022年对比推算）^。2022年研发费用为4.406亿元人民币，较上年减少5400万元，显示公司在新冠项目接近尾声时略有收缩 。2023年公司开始大幅“节流”，全年研发开支约2.50亿元人民币，同比下降38% 。这是因为新冠项目终止，以及公司将资源更加聚焦于少数关键项目。展望未来，公司预计在乙肝功能性治愈等核心项目上维持必要的研发投入，同时通过外部合作分担一部分费用。 资产负债：由于尚无大规模商业化产品，公司资产主要由现金及短期理财构成。上市募资后，公司资金储备充裕。截至2024年底，账上现金及现金等价物约24.13亿元人民币。公司几乎没有有息债务，负债主要为应付研发合同款等流动负债，资产负债率较低。庞大的现金储备为公司研发提供保障。首席财务官李安康博士表示，按现有烧钱速度，这笔资金预计足以支撑运营至2028年以后。总资产方面，2021年底总资产约29亿元，2022年底增至约32亿元（主要因IPO募资和营收增加），此后随着亏损和投入，2023年底略降至约30亿元，2024年底仍保持在28-29亿元量级（推算，包含现金24亿及固定资产、研发投入资本化部分等）。公司的资本结构以股权融资为主，权益资金充足，应付账款等经营性负债在流动资产中占比较小，财务稳健性较高。结语 无论从科学难度、赛道选择，还是从战略定力来看，腾盛博药都不是一家公司能用“短跑成绩”来评价的企业。它选择了最慢、最难、最不讨好的赛道，却也选择了最有可能留下长期医学价值的方向。从新冠的高光与波折中退潮后，它重新回到长期主义的主航道：用组合机制解决HBV治愈的“最后一公里”，用长效口服重塑HIV治疗体验，用创新填补公共卫生长期缺口。 未来3–5年，将是这家公司关键的价值验证期。HBV临床数据能否打破瓶颈？HIV长效口服能否跑出差异化？现金与BD是否能撑到商业化拐点？这些答案，将决定腾盛博药是走向“价值重估”，还是继续在低谷蓄力。 引用资料来源：公司官网、招股书及公开财报

作者：巫嘉美 闫鑫甜美工：何国红 罗真真排版：马超01 背景在三优生物超万亿分子发现平台中，单域抗体产生平台占据重要地位。单域抗体最初发现于骆驼科动物（如羊驼、单峰驼）及软骨鱼类（如鲨鱼、鳐鱼），其显著特征是天然缺失轻链，仅由重链构成。作为新一代抗体药物的代表，单域抗体分子量小、稳定性高、抗原亲和力强，已在全球范围内广泛应用于免疫治疗、肿瘤治疗、抗病毒治疗等领域。为加速优质单域抗体的开发进程，三优生物隆重推出磁阵列羊驼免疫抗体发现平台、万亿级人源化单域抗体发现平台、千亿级高等电点单域抗体发现平台等三大平台，为单域抗体的创新研发提供全方位支持。02 文库组成三优智能超万亿单域库主要由三大文库组成。2016年三优生物推出磁阵列羊驼免疫抗体库，可选择多种品系驼科动物进行免疫，并辅以多样化的免疫方案和佐剂，先导抗体数量通常可达数十至上百。2022年三优生物推出万亿级人源化单域抗体库，采用人源化程度高达98%的骨架，融合国际先进的引物合成技术进行文库构建，并同时设计分别含有一对和两对半胱氨酸的子库，匹配不同场景的应用，先导分子通常可达数百。2025年三优生物推出千亿级高等电点单域抗体库，引入AI驱动的引物设计，精准控制等电点在8.0-9.0之间，并剔除了翻译后修饰位点，提高抗体在体内的稳定性，减少非特异性结合。三优智能超万亿单域抗体发现平台覆盖不同类型的单域抗体库，为单域抗体开发提供系统的全流程解决方案（如表1所示）。▼ 表1. 智能超万亿单域库三大文库03 磁阵列羊驼免疫抗体发现平台01平台概览三优磁阵列(MIT)羊驼免疫抗体发现平台整合了“阵列化羊驼免疫、阵列化噬菌体抗体库构建、磁珠高通量筛选、CHO真核细胞重组表达”四种技术，并匹配了全面的理化及生化分析进行筛选，仅需6-8周（从羊驼免疫结束开始）即可获得特异性好、亲和力高、序列明确、并经真核表达验证的羊驼单克隆抗体。02平台经验三优生物通过十年的积累，已完成559个羊驼免疫库的构建（如图1所示），累计库容达到2.93千亿，并完成了223个项目的筛选，靶点类型覆盖单次跨膜、多次跨膜、GPCR类、因子类、病毒类和胞内靶点。如表2所示，目前通过三优磁阵列羊驼免疫抗体发现平台获得的优选分子，已经有5例获得IND批件，其中4例正在进行临床Ⅰ期实验。▲ 图1. 羊驼免疫库建库数量统计▼ 表2. 三优生物IND获批单域抗体清单03服务特性▶ 特性一：磁阵列免疫、建库及筛选体系三优生物磁阵列羊驼免疫抗体发现平台集阵列化抗原、阵列化佐剂、阵列化建库、阵列化筛选、阵列化表达于一体（如图2所示）。阵列化抗原即针对不同类型的靶点，选择适合的免疫原及多样化的免疫策略，如蛋白、细胞、VLP、膜蛋白、mRNA或灭活疫苗等；阵列化佐剂包括弗氏佐剂、铝佐剂、寡核苷酸佐剂、Bol佐剂或FastAb佐剂等；阵列化建库通过设计阵列化的引物进行自动化文库构建，进一步保证文库的多样性；阵列化筛选通过多样化海选方案，如：固相海选、液相海选、细胞海选、固相液相交叉、蛋白细胞交叉、竞争海选等，基于一站式高通量自动化筛选系统，保证获得数十多样性高亲和力高的先导分子；阵列化表达通过96孔板进行高通量表达，并对真核表达蛋白进行系统的成药性分析。▲ 图2. 多样化免疫与海选方案 ▶ 特性二：先导抗体数量通常可达数十个通过三优MIT羊驼单克隆抗体定制服务筛选获得的单域抗体先导分子数量较多。如图3所示，通过10个靶点对MIT羊驼库进行验证，共获得475个具有独特序列的抗体克隆，克隆数中值为38个。▲ 图3. 项目的抗体数量统计▶ 特性三：羊驼免疫后血清学效价高图4展示的是免疫后羊驼血清学效价的数据。如图所示，该项目1只羊驼（A）免疫后的IgG血清学效价约为364万，血清效价高。▲ 图4. 羊驼血清效价检测▶ 特性四：羊驼免疫库建库质控标准高表3展示的是三优羊驼免疫抗体库构建质控理论指标和某单域库实际质控参数。如表3所示，8项质控参数均优秀达标，具有免疫效价高，库容大，空载体占比、终止子占比极低，抗体正确表达率和独特序列克隆率近100%的特点。▼ 表3. 项目的理论指标与实际指数▶ 特性五：先导抗体亲和力高通过三优MIT羊驼单克隆抗体定制服务筛选获得的单域抗体候选分子亲和力高，可达nM-pM水平。对所得单域抗体克隆构建全长IgG后的亲和力测定情况如下所示。图5展示了采用ELISA分析抗体与抗原蛋白结合活性的一个项目案例，由图可知，该项目获得多个亲和力与对照抗体相当或显著优于对照抗体的分子。图6展示了采用FACS分析抗体与细胞表面蛋白结合活性的项目案例，由图可知，全部先导抗体分子均展现了良好的细胞水平的结合活性。▲ 图5. ELISA分析抗体与抗原蛋白活性检测▲ 图6. FACS分析抗体与细胞表面蛋白活性检测代表案例：抗HER2/PD-L1/VEGF三抗开发01靶点背景HER2属于RTK类中HER家族一员，通过自身二聚化或和其它HER家族成员二聚化激活胞内信号通路，促进细胞的增殖，导致肿瘤细胞恶性程度增加。VEGF为血管生成关键调控因子，当VEGF表达上调会引起血管异常增生，因此，VEGF是存在病理性血管生成相关疾病的重要药物靶点。PD-L1是免疫检查点PD-1的配体，两者的结合能够促进T细胞的凋亡，抑制T细胞的抗肿瘤活性，多种肿瘤通过表达PD-L1来逃避免疫系统的监视。临床数据显示，靶向HER2、PD-1/PD-L1或VEGF的单抗联用具有协同抗肿瘤效应，能够延长肿瘤患者无进展生存期和总体生存且相比单抗未出现新的不良反应信号。目前已有靶向HER2/PD-1，HER2/PD-L1、HER2/VEGF，PD-1/VEGF的双抗处于临床或临床前研究阶段，其中康方生物开发的靶向PD-1/VEGF双抗AK112已表现出积极的临床药效，AK112联合化疗在NSCLC中的ORR为53.8%，DCR为100%。基于已有临床数据的协同效应，三优生物开发了靶向HER2、PD-L1和VEGF的三特异性抗体，该三抗集ADCC、肿瘤细胞增殖抑制、血管生成抑制和免疫检查点阻断多种抗肿瘤机制于一体，具有良好的体内外抗肿瘤活性（如图7所示）。▲ 图7. 针对HER2/PD-L1/VEGF的三特异性抗体的机制02三特异性抗体构型利用三优超万亿抗体平台筛选的PD-L1、VEGF单域抗体与已披露专利的HER2抗体构建成对称型三特异性抗体（如图8所示）。项目处于PCC阶段，为全球第一个针对P、H和V靶点三靶点的三特异性抗体，主要适应症为H+实体瘤。▲ 图8.三特异性抗体的分子构型03P/H/V 三特异性抗体关键结果A 细胞水平的结合、阻断分析：采用FACS分析候选抗体与细胞的亲和力及阻断测定结果。图9展示了候选抗体的亲和力水平与HER2和PD-L1对照抗体相当。利用荧光报告系统检测候选抗体在细胞水平的阻断，结果如图10所示，候选抗体的阻断水平与VEGF和PD-L1的对照抗体相当。▲ 图9.通过FACS进行结合亲和力测定▲ 图10. 通过FACS进行阻断活性测定B 体外药效验证：候选抗体可以通过ADCC对靶细胞进行杀伤，如图11所示，候选三抗TsAb1对SK-BR-3细胞的ADCC杀伤效果与对照抗体相当。如图12所示，候选抗体可有效抑制HUVEC细胞的增殖，效果与对照抗体相当。▲ 图11. SKBR-3细胞上的ADCC检测▲ 图12. 人内皮细胞增殖抑制C 体内药效验证：在PBMC免疫重建的某荷瘤NCG小鼠模型中，靶向P/H/V的三特异性抗体TsAb1具有比已上市靶向H单抗X1、靶向P单抗X2和靶向V单抗X3单药以及X1与X2联用和X2与X3联用更为显著的体内抗肿瘤活性。如图13所示，给药结束时，高低剂量的三抗治疗所产生的肿瘤抑制率分别为81.56%和67.34%，高于联合用药组和单抗治疗组。▲ 图13. 肿瘤生长抑制04 万亿级人源化单域抗体发现平台01平台概览单域抗体的人源化可以大幅降低驼源抗体的免疫原性，加速抗体药物的生产上市。为了克服传统单域抗体制备技术的制备周期长、筛选工作量大、候选抗体数量少的缺陷，三优隆重推出人源化程度高达98%的万亿级人源化单域抗体库。该文库共包含16个子库，总库容达到了4.07万亿，平均每个子库的库容为2.54千亿。万亿级人源化单域抗体库分为2C型单域抗体库和4C型单域抗体库，2C型单域抗体库CDR3长度覆盖12-19个氨基酸，4C型单域抗体库CDR3长度覆盖14-21个氨基酸（如表4所示）。▼ 表4. 万亿级人源化单域抗体库相关统计02平台经验三优万亿级人源化单域抗体发现平台，采用国际先进的引物合成技术以及具有较好成药性的人源化骨架构建而成，拥有独立知识产权，并匹配了全面的理化及生化分析进行筛选。仅需5-6周即可获得特异性好、亲和力高、序列明确并经真核表达验证的人源化单克隆抗体，人源化程度高达98%。如图14所示，针对不同难度的靶点，单库平均可获得227个序列独特、特异性好、亲和力经验证的先导抗体克隆。▲ 图14. 针对不同难度靶点获得的先导抗体克隆统计03服务特性▶ 特性一：人源化程度高三优构建的万亿人源化单域抗体库具有较高的人源化程度。通过130多个单域抗体分子的人源化项目经验积累，对单域抗体的骨架区（FR区）进行人源化改造，可以获得人源化程度高达98%的单域抗体，从而提高抗体的成药性（如图15所示）。▲ 图15. 人源化的单域抗体▶ 特性二：先导抗体数量多通过三优万亿人源化单域抗体库子库筛选获得的单域抗体先导分子数量多。通过14个不同靶点对ST-SDAL进行筛选验证，如图16所示，共获得9423个具有独特序列的人源化抗体克隆，所得克隆数中位值是606个。▲ 图16. 项目的抗体数量统计▶ 特性三：先导抗体亲和力高通过三优万亿人源化单域抗体库子库筛选获得的单域抗体候选分子具有较好的亲和活性。所获得抗体的亲和力可以达到nM。如图17为构建全长后的分子亲和力分析，结果显示大部分抗体克隆都有较好的亲和力。▲ 图17. 分子亲和力分析统计代表案例：抗新冠Spike蛋白单域抗体开发01背景新冠病毒Spike蛋白由3个相同的单体构成，其单体由S1亚基和S2亚基组成，S1亚基结构域包括NTD和RBD，S2亚基结构域包括FP、HR1、HR2、TM和CP。新型冠状病毒通过刺突蛋白(S蛋白)与宿主细胞上的受体血管紧张素转换酶Ⅱ  (angiotensin converting enzyme  Ⅱ，也称为ACE2)结合，介导病毒进入宿主细胞。新冠主流变异株包括Alpha、Belta、Delta，以及Omicron，使得已获批紧急使用的大部分中和抗体已失效。因此，开发结合表位的氨基酸序列相对保守、且具有较好中和效果的抗体极为重要。全球共有17个新冠相关的治疗型抗体上市或处于临床后期。阿斯利康（AstraZeneca）长效新冠病毒中和抗体Evusheld（AZD7442）已获美国FDA紧急使用授权（EUA）。Evusheld是两种长效单克隆抗体的组合新冠肺炎抗体（150  mg tixagevimab和150 mg  cilgavimab）。我国首个具有自主知识产权的新冠中和抗体联合治疗药物由腾盛华创医药技术（北京）有限公司开发，由安巴韦单抗注射液（BRII-196）和罗米司韦单抗注射液（BRII-198）组成。RBD特异性的单抗能够结合Spike蛋白上RBD结构域里的RBM基序（receptor-binding   motif）。RBM负责病毒与宿主细胞ACE2的初步结合，起始病毒进入细胞。RBD特异性单抗可以阻断RBM—ACE2的相互作用，是ACE2的阻断剂。02抗Spike抗体关键结果A 亲和活性检测：通过ELISA检测候选抗体与SARS-CoV-2突变株Omicorn S蛋白的结合活性。亲和活性实验结果如图18所示，候选抗体S1D-Ab-092和SID-Ab-102与SARS-CoV-2突变株Omicorn S蛋白的结合活性与对照抗体相当。▲ 图18. 抗体亲和力检测B 阻断活性分析：采用ELISA方法检测候选抗体对SARS-CoV-2 S蛋白与受体ACE2结合的阻断活性。结果如图19所示。候选抗体S1D-Ab-092和S1D-Ab-102都能有效阻断SARS-CoV-2 S蛋白与受体ACE2的结合。▲ 图19. 抗体阻断试验C 假病毒中和：通过荧光素酶报告系统检测S1D-Ab-102和对照抗体Sotrovimab中和Omicron假病毒的活性，结果如图20所示，S1D-Ab-102中和的IC50值与阳性对照相当，但完全抑制率优于阳性对照。▲ 图20. 假病毒中和05 千亿级高等电点单域抗体发现平台01平台概览三优千亿级高等点单域抗体库，采用先进的AI引物设计技术，在精准维持高等电点的同时，剔除了翻译后修饰位点，显著提高了单域抗体的成药性，加速了单域抗体药物的开发进程（如图21所示）。该文库库容高达1.00千亿，拥有独立知识产权，并匹配了全面的理化及生化分析进行筛选。▲ 图21. 千亿级高等点单域抗体库02平台经验三优千亿级高等点单域抗体库仅需5-6周即可获得特异性好、亲和力高、序列明确并经真核表达验证的单克隆抗体。与传统单域抗体相比，千亿级高等点单域抗体库显著提高了分子等电点，排除了PTM位点，成药性大幅提升。千亿级高等点单域抗体库针对不同难度的靶点，平均可获得35个序列独特、特异性好、成药性高的先导抗体（如图22所示）。▲ 图22. 针对不同难度的靶点获得的先导抗体统计03服务特性▶ 特性一：抗体先导分子等电点高通过对人源化单域抗体库筛选测序，序列分析结果表明，等电点（pI）在8.0-9.0范围内的分子占比显著提高，如图23所示。高等电点能够改善溶解度、降低聚集倾向，并增强在体内的稳定性，从而显著提升候选药物的生物利用度和药代动力学特性。此外，该等电点范围内的分子通常表现出更低的非特异性结合，减少了潜在的脱靶效应，进一步提高了药物的安全性和有效性。▲ 图23. 单域抗体库等电点分子比较▶ 特性二：抗体先导分子无PTM位点通过对千亿级高等点单域抗体库筛选测序，序列分析结果表明，候选分子不含翻译后修饰（PTM）位点（如图24所示）。PTM位点的缺失意味着这些分子具有更高的结构稳定性、更低的免疫原性和更长的体内半衰期，从而显著提升了其成药性。此外，无PTM位点也降低了生产过程中出现异质性的风险，简化了纯化和质量控制流程。▲ 图24. 单域抗体库分子翻译修饰后特点06 案例统计截止目前，三优生物已完成500+单域抗体库的筛选验证，通过三优单域抗体库筛选获得的单域抗体候选分子具有较好的亲和活性。经过十年的努力与积累，三优生物形成了一个在创新分子库领域持续发展和迭代创新的专业化研发团队，积累了大量的关于分子库的工程设计知识和经验，形成了一系列核心技术的积累，在“超万亿分子库”方面已经奠定了坚实的基础。在授权转让或合作开发的9个IND项目中，有5个项目运用了三优生物单域抗体开发平台，目前已经获得了IND批件或推进至临床开发阶段（如表5所示）。▼ 表5. 单域抗体库相关案例统计代表案例：抗CLDN18.2单域抗体开发01背景CLDN18.2是构成紧密连接结构的一种膜蛋白，具有四次跨膜结构；其两个剪切变体CLDN18.1和CLDN18.2的氨基酸序列一致性高达91%。临床研究数据显示，70%的胃癌患者高表达CLDN18.2，且预后较差；CLDN18.2仅特异性表达于胃上皮细胞，其他健康组织中不表达。因此，开发特异性识别CLDN18.2的抗体药物，有望为胃癌患者提供精准安全的治疗。目前仅有一款针对CLDN18.2的抗体药物物处于三期临床，即IMAB362；其与紫杉醇联合用药的二期临床数据显示，CLDN18.2过表达的胃食管癌病人用药后的总生存期从9个月提升到16.7个月。抗CLDN18.2单克隆抗体与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，以刺激激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)的细胞和可溶性免疫效应物。此外，抗CLDN18.2单克隆抗体还可以诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。02CLDN18.2抗体关键结果▶ 细胞水平的结合活性分析：通过三优万亿人源化单域抗体库子库筛选获得的单域抗体候选分子候选分子大多具有较好的细胞水平结合活性。如图25展示了采用FACS分析候选抗体与Human CLDN18.2-HEK293T细胞的亲和力测定结果，其中全部候选抗体的亲和力水平优于对照抗体。▲ 图25. 通过FACS进行结合亲和力测定▶ 体外药效验证：A ADCC和CDC分析：候选抗体由于包含有IgG1  Fc片段，可以通过抗体依赖的细胞毒性效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒性效应（CDC）对靶细胞进行杀伤。如图所示，候选抗体 C2 对  Human CLDN18.2-HEK293T细胞的ADCC杀伤效果与对照抗体相当；如图26所示,候选抗体C2对Human  CLDN18.2-HEK293T细胞的CDC杀伤效果与对照抗体相当。▲ 图26. 通过FACS进行ADCC与CDC测定B 内吞作用分析：内吞作用是指膜表面抗原与抗体结合之后将抗体吞至细胞内部的过程。如图27展示的是anti-CLDN18.2抗体介导的内吞作用将毒素递送入细胞后的毒性分析。结果显示，候选抗体C2可介导毒素对Human CLDN18.2-HEK293T的杀伤，且效果优于对照抗体。内吞作用结果指示候选抗体C2有可能用于ADC抗体药物的开发。▲ 图27. 人源CLDN18.2-HEK293T细胞内化检测C 体内药效验证：通过三优万亿人源化单域抗体库子库筛选获得的单域抗体候选分子体内药效优秀，甚至优于对照抗体。免疫检查点A的候选分子在MC38人源化小鼠模型的体内抗肿瘤药效验证案例如图28所示。在人源化小鼠皮下接种MC38细胞，接种6天后开始进行药物治疗，治疗方式为腹膜内注射方式给药，每周两次，连续给药三周。结果显示：候选抗体(C2)在0.4 MPK剂量时可完全抑制肿瘤生长，显示出了极其优异的抗肿瘤效果。▲ 图28. 肿瘤生长抑制07 总结展望单域抗体凭借其在肿瘤靶向治疗、免疫治疗以及抗病毒药物研发等领域的广泛应用，展现出强劲的市场增长潜力。据预测，全球单域抗体市场将以15%-20%的复合年增长率快速扩张，预计到2030年市场规模将达到50亿至100亿美元。为加速单域抗体药物的研发进程，三优生物精心打造了三大核心技术平台：羊驼免疫抗体发现平台、人源化单域抗体开发平台及高等电点单域抗体筛选平台。这些平台可全面覆盖多种靶点类型，能够高效获得先导分子。展望未来，三优生物将在单域抗体研发领域持续深耕，通过双轮驱动策略推动创新突破。一方面，公司将在现有高等电点单域抗体库的基础上，进一步扩大库容，为药物筛选提供更丰富的分子资源；另一方面，将深度融合人工智能技术，打造智能化抗体研发平台，重点开发抗体从头设计，全面提升药物开发效率与成功率，为创新生物药的研发注入强劲动力。推荐阅读三优生物双抗参比品网站SY-BsAb正式上线三优ADC药物研发系统解决方案三优生物oneClick+平台再次上新三优磁阵列全人源小鼠抗体发现平台重磅发布三优超万亿全人单克隆抗体产生平台盘点三优磁阵列全人源小鼠抗体发现平台隆重上线共同轻链抗体产生之超万亿共轻库盘点三优生物73种全系列双抗参比品全新上线三优生物智能超万亿分子发现平台盘点及展望十年磨一剑之三优智能百万亿分子库发展历程三优生物2024｜夯基筑本AI-STAL 1.0超实用！你不容错过的oneClick+ AI在线小程序重磅发布｜三优生物云试剂管家正式上线三优Mrna 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