Ulocuplumab

已批准药物的靶标的三分之一是G 蛋白偶联受体 (GPCR，)；然而，这些药物仅针对人类 GPCR 库的大约八分之一。GPCR 调节多种关键生理过程，包括器官发育、心血管功能、情绪、认知、多细胞性、细胞运动、免疫反应以及光感、味觉和气味。然而，许多GPCR表达较低，并且很大一部分具有未知的配体和不清楚的信号通路。由于小分子发现面临诸如成药性、选择性和分布等挑战，GPCR 可能更适合单克隆抗体 (mAb) 的靶向。单克隆抗体在这些方面具有更好的类似药物的特性。在此，回顾了之前发现的针对临床和/或开发中的 GPCR 的单克隆抗体，同时回顾了生物物理学方面的考虑因素，这些因素使得 GPCR 的使用极具挑战性，但也为生物成药性提供了机会。 1、背景介绍 人类基因组包含超过 800 个 GPCR，其中近 400 个是嗅觉受体。虽然嗅觉受体的表达主要限于嗅觉上皮，但一些嗅觉受体在其他组织中表达，针对它们可能具有治疗益处。GPCR 根据其序列同源性和进化的系统发育分析进行分类。A 类或视紫红质样家族包含所有嗅觉受体和许多临床靶向受体，包括趋化因子、胺和肽受体。B1 类受体共享一个大的细胞外 N 末端（ 图1 ) 和 B2 类属于粘附 GPCR 家族。粘附 GPCR 因其独特的延伸胞外结构域而成为特别令人感兴趣的抗体靶点。C 类 GPCR 被认为以二聚体的形式发挥作用，T 类味觉受体也是如此。最后，F 类受体包含 Frizzled 和 Smoothened两个调节生物体发育的 GPCR。 图 1. G 蛋白偶联受体胞外拓扑和配体结合模式。 生物制剂具有许多小分子药物无法实现的独特特性。许多生物制剂利用抗体的特性，特别是可以对 Fc（可结晶片段）区域进行改造，以延长药物半衰期并诱导抗体依赖性细胞毒性（或完全避免细胞毒性）。通常，抗体通过血液、组织间隙和淋巴系统扩散，并被排除在中枢神经系统之外。与小分子不同，抗体不会被肾脏清除，而是通过 Fc 受体介导的内吞作用降解。正如我们将在本次综述中详细介绍的那样，生物制剂的另一个优点是抗体可以融合在一起以创建针对两种不同受体的双特异性分子，或针对同一受体上的两个表位的双互补位分子。最后，由于其生物学性质，可以应用合成生物学方法（例如定向进化）来设计具有所需药物样特性的抗体、抗体片段和肽。 尽管 GPCR 具有新型治疗方式的潜力，但对于生物制剂药物的开发仍然难以捉摸。部分原因在于质膜中 GPCR 的结构。GPCR 的细胞外表面遵循常见的拓扑结构（ 图1A)：一个胞外 N 端结构域和三个胞外环。GPCR 的胞外环往往非常短，但大小变化很大，从 5 个氨基酸到超过 170 个氨基酸不等。正位结合口袋是配体结合的地方，位于跨膜结构域内。大多数细胞外环参与配体结合，尽管对于小分子来说，这些相互作用对配体结合的贡献微弱。视紫质是一种对激活状态进行了高度详细研究的 GPCR，其正位结合袋完全被细胞外环封闭，并且配体（视网膜）通过质膜横向扩散。 通常，GPCR 具有较短的 N 端结构域，但许多 GPCR 也具有具有多种功能的扩展 N 端结构域（ 图1B），包括形成双位和变构配体的第二个结合位点。GPCR 的 N 末端通常很容易生产为可溶性肽，并且这些肽经常被用作抗体发现活动的抗原。然而，此类抗体无法结合细胞外环。基于抗体的 GPCR 生物制剂面临的最大挑战之一是生成能够真正与埋藏在跨膜结构域深处的正位结合袋结合的抗体。 表 1. G 蛋白偶联受体靶向的生物类药物。包括激活剂（激动剂和正变构调节剂）、阻断剂（拮抗剂、反向激动剂和负变构调节剂）以及靶向 GPCR 的下一代分子。只有三种分子获得批准（dulaglutide、erenumab 和 mogamulizumab），只有一个分子在 3 期临床阶段（talquetamab）。 2. 针对G蛋白偶联受体的生物制剂的功能活性2.1. 激活 G 蛋白偶联受体的生物制剂 B1 类GPCR 的促胰液素家族已成为治疗糖尿病和肥胖症的激动剂抗体的靶标。临床批准的胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1 R) 激动剂度拉鲁肽 (Trulicity) 由礼来公司设计，作为 GLP-1 肽与 IgG4 Fc（片段可结晶区）的融合体。已知 IgG4 与 FcRn 受体结合，通过回收延长抗体半衰期，事实上，度拉鲁肽在人体中的血清半衰期超过 12 小时，而艾塞那肽和其他 GLP-1 肽模拟物 的血清半衰期不到 2-5 小时。重要的是，IgG4 不会激活补体级联，从而导致抗体依赖性补体依赖性细胞毒性 (ADCC)。此外，F234A 和 L235A 突变被引入度拉鲁肽的 IgG4 Fc 区，以减少 ADCC 的可能性。总之，度拉鲁肽是一种独特的肽激动剂，与惰性 Fc 区融合以激活 GLP-1 R。此外，Gmax Biopharm 还开发了 glutazumab，一种 GLP-1 肽与抗 GLP-1R 抗体 轻链的融合物。Glutazumab 目前正在进行治疗糖尿病的临床试验。另一种与 GLP-1 肽融合以产生激动作用的抗 GLP-1 R 抗体 Everestmab 已被描述。Everestmab 是一种介于白蛋白结合域和突变 GLP-1 肽之间的双特异性纳米抗体。 同样，最近描述了 GLP-1 肽与GLP-1 R 抗体轻链的融合，称为 TB-059-002。安进 (Amgen) 最近报道了与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 抗体 AMG-133融合的 GLP-1 肽的阳性数据，该抗体可作为双重 GLP-1 R 激动剂/GIPR 拮抗剂。将 GLP-1 肽与抗 GIPR 抗体连接具有延长 GLP-1 肽半衰期的优点，并且被证明可以增强该分子在胰腺中的定位。AMG-133 作为 GLP-1 R 激动剂/GIPR 拮抗剂，最近有报道显示在肥胖方面显示出有效的 1 期临床数据。 与 GLP-1 R、GIPR 和 PTHR1 一样，许多 GPCR 可以具有大的、扩展的细胞外结构域，通常位于其 N 末端（图1）。一种称为促甲状腺素受体或促甲状腺激素受体 (TSHR)的GPCR，具有大量富含亮氨酸的重复细胞外 N 末端结构域，并且已发现自身抗体可通过与该细胞外结构域结合来激活 TSHR，从而导致格雷夫斯病(又名毒性弥漫性甲状腺肿，是一种自身免疫性疾病)。与 TSHR 一样，C 类代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 具有较大的 N 末端结构域，远端具有捕蝇草结构，并且已开发出骆驼单域抗体（纳米抗体）DN10 和 DN13 来激活 mGluR。mGluR 受体家族需要胞外域二聚化，DN10 和 DN13 均识别桥接两个二聚化胞外域的独特表位。有趣的是，DN10 识别 mGluR2 同二聚体，而 DN13 与 mGluR2 同二聚体和 mGluR2/mGluR4 异二聚体发生交叉反应。这种独特的药理学被证明可以有效增强 mGluR2 激动剂对神经元和 DN13 小鼠恐惧调节受损的抑制作用。最近，DN10 和 DN13 还被用于使用标记纳米抗体的时间分辨 FRET 传感器在体内检测 mGluR2 同二聚体和 mGluR2/mGluR4 异二聚体。 虽然这些是通过大的 N 末端胞外结构域激活受体的变构调节抗体的例子，但许多 GPCR 的胞外表面积有限，尤其是 A 类视紫红质样 GPCR 家族(图1A）。一些抗体已被证明可以通过直接结合短胞外环并且有时进入正位配体结合袋来激活 GPCR。安进 (Amgen) 最近报道了一种新型 apelin 受体 (APJR，apelin receptor ) 激动剂纳米抗体的设计。抗体 JN241 被发现可以阻断 APJR 激活，并且 CDR3 延伸到正构结合袋中。作者利用结构分析和构效关系信息设计成激动型抗体，通过在 CDR3 区域引入突变，将 JN241 转化为激动剂。此外，β1-肾上腺素能受体 (β1AR) 抗体被证明是偏向激动剂，可激活 G 蛋白，但不激活作为变构调节剂的 β-arrestin 信号传导。 2.2. 阻断 G 蛋白偶联受体的生物制剂 许多抗体已被描述为 G 蛋白偶联受体拮抗剂。促胰液素家族(B1 亚类)受体具有一个大的 N 末端结构域，可与形成 α 螺旋杆的激动剂结合（图1B）。 最近描述了一种针对 GLP-1 R 的竞争性拮抗抗体TB-001-003，GLP-1 R 是 B1 类或促胰液素家族 GPCR。TB-001-003 能够以与肽拮抗剂 avexitide (exendin-(9-39)) 类似的方式从 GLP-1R 中取代 GLP-1。相比之下，GLP-1 R 拮抗剂抗体 Fab 3F52 是针对 GLP-1R 大 N 末端产生的，X 射线晶体学显示可通过变构抑制机制抑制 GLP-1 结合。与 TB-001-003 类似，一种名为 Gipg013 的 GIPR 拮抗剂抗体被证明可以取代 GIPR N 末端结构域的 α 螺旋 GIP 肽。Regeneron 将 crotedumab （另一种称为胰高血糖素受体 (GCGR) 的促胰液素家族 GPCR 拮抗剂抗体）推进到了针对心脏代谢疾病的 1 期临床试验，但进一步的开发已停止。Crotedumab 是使用 GCGR 的人源化小鼠免疫产生的。 REMD Biotherapeutics 已将另一种 GCGR 拮抗剂抗体 volagidemab 推进到治疗糖尿病的 2 期试验。最后，还开发了针对 GCGR 的纳米抗体拮抗剂。一款称为erenumab，用于治疗偏头痛。Erenumab 与降钙素基因相关肽 1 型受体 (CALRL) 结合，并与受体活性修饰蛋白 1 (RAMP1) 接合。CALRL 和 RAMP1 的复合物称为降钙素基因相关肽受体 (CGRPR)，erenumab 是针对 RAMP1 和 CALRL 胞外结构域的不对称 Fc 融合而产生的。 其他具有大 N 末端结构域的受体已成为抗体拮抗剂的靶标。OncoMed报道 vantictumab可阻断 Frizzled 受体家族 (FZD)，该受体具有 FZD1、FZD2、FZD5、FZD7 和 FZD8 的交叉反应拮抗剂活性，并阻断 Wnt 信号传导以发挥抗肿瘤活性。FZD 受体拥有一个大的 N 末端，其远端含有富含半胱氨酸的结构域。富含亮氨酸的重复 GPCR (LGR) 家族通过 FZD 增强 Wnt 信号传导，具有较大的 N 末端，LGR5 是 Kyowa Kirin 开发的名为 KM4056的拮抗剂抗体的目标。 已经描述了许多针对 A 类视紫红质 GPCR 家族的拮抗剂抗体。FDA 批准了 getagozumab的 IND 许可，getagozumab 是一种内皮素受体 A (ETA) 拮抗剂抗体，另一种名为 AG8的 ETA 拮抗剂抗体最近也得到了表征。MedImmune 描述了 Fpro0165的发现和优化，Fpro0165 是一种甲酰基肽受体 1 (FPR1) 拮抗剂抗体，通过将抗体与受体的结构对接，该抗体被证明可以与受体的细胞外环 2 结合。此外，一系列合成纳米抗体，包括称为 AT118i4 的优化抗体，已被描述为血管紧张素 II 1 型受体 (AT1R) 的拮抗剂。使用胆囊收缩素 B 受体 (CCK-BR) 胞外结构域片段免疫的小鼠文库中的核糖体展示来发现一种有效的拮抗抗体，称为 scFv 77-2。scFv 77-2 在神经性疼痛的临床前模型中有效。 GPCR 拮抗剂抗体已针对趋化因子受体（称为 CCR 和 CXCR）大量开发，以便在不同疾病状态下调节免疫系统。趋化因子受体属于 A 类视紫红质受体家族，具有有限的细胞外表面积。Mogamulizumab 是一种临床批准用于治疗白血病的 CCR4 抗体，但其作用机制是诱导抗原依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤细胞，而不是直接拮抗 CCR4。另一种 CCR4 拮抗剂抗体已被描述为阻断 CCR4 功能，随后通过腺相关病毒介导的抗体表达递送至肿瘤。针对 CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4) 的抗体拮抗剂已被大力开发用于治疗癌症，其中包括 LY2624587，一种有效的拮抗剂。此外，ulocuplumab 已被开发并被证明是 CXCR4 内源配体 CXCL12 的竞争性拮抗剂。其他 CXCR4 抗体已在正构结合袋和细胞外环 中靶向并显示可竞争 CXCL12。CXCL12 与 CXCR4 以及 CXCR7 结合，已描述了针对 CXCR4 和 CXCR7 的抑制性纳米抗体。CXCR2 是另一种重要的趋化因子受体，在癌症中失调。一种新型双互补位抗体被描述为将两种效力较弱的纳米抗体结合在一起，从而产生一种强反向激动剂分子。此外，已经使用噬菌体展示合成抗体库描述了针对 CXCR2 的单克隆抗体。CCR5 是一种经过充分验证的 HIV-1 侵入共受体，并且已经开发出大量抗体来阻断 CCR5 信号传导和 HIV-1 结合。最后，已经描述了 CCR2、CCR7 和 CCR9的抗体拮抗剂。病毒性 GPCR 也已成为人们感兴趣的治疗靶点，例如由巨细胞病毒编码的病毒趋化因子受体 US28。US28 的过度表达与胶质母细胞瘤有关，并且已经描述了 US28 的拮抗剂抗体可用于胶质母细胞瘤的潜在治疗。 2.3. 靶向 G 蛋白偶联受体的下一代生物制剂 Mogamulizumab 是一种临床批准的治疗白血病的 CCR4 抗体。Kyowa Kirin 首先开发了 mogamulizumab，其作用机制是诱导 ADCC，从而消耗 CCR4 表达细胞。Mogamulizumab 被设计为减少岩藻糖基化，从而增强 ADCC。与 CCR4 类似，CCR8 是 ADCC 耗竭的目标，因为 CCR8 特异性表达于肿瘤微环境中的免疫抑制调节性 T 细胞 (Treg)。一种名为 Nb-Fc1b 的新型四价纳米抗体靶向表达 CCR8 的 Tregs 并抑制肿瘤生长。吉利德已将 GS-1811 推进到实体瘤的 1 期试验，以在表达 CCR8 的 Tregs 中触发 ADCC。同样，百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb) 有一种名为 BMS-986340 的抗 CCR8 抗体，处于实体瘤的 1 期试验中。然而，正如 CCR8 敲除小鼠中所证明的那样，CCR8 的靶向需要 ADCC 来消除 Tregs，因为阻断 CCR8 信号传导对 Treg 介导的免疫抑制没有影响。 许多分子利用双特异性结合，其中抗体的每个臂结合不同的抗原。最近通过筛选源自患者的类器官中的双特异性抗体库，发现了一种名为 MCLA-158 的 LGR5 和 EGFR 双特异性抗体。BsNb PX4 是一种双特异性抗体，由两种纳米抗体组成，一种靶向 CXCR4，另一种靶向 PD-L1。在对 PD-L1 抑制具有抗性的肿瘤类型中，BsNb PX4 比单独使用每个纳米抗体治疗小鼠模型更有效。Talquetamab 是一种双特异性抗体，处于多发性骨髓瘤 3 期临床试验中，靶向 CD3 和 GPRC5D，该靶点在多发性骨髓瘤细胞上高度表达。此外，还描述了 CXCR5 和 CD3 双特异性抗体。 抗体药物偶联物 (ADC) 已针对许多 GPCR 靶标开发。对于 CXCR4，使用非天然氨基酸掺入将表面残基引入抗 CXCR4 抗体中，从而可以与 auristatin（一种用于治疗癌症的抗有丝分裂剂）结合。后来，针对称为 ADC 713 的抗体，通过增加药物与抗体比率 (DAR) 改进了该策略，从而降低了毒性。此外，一种名为达沙替尼的 Lck 抑制剂与 CXCR4 抗体偶联，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞功能（因为 Lck 表达仅限于 T 细胞）。最后，描述了一种名为 4M5.3X4 的分子，它是一种针对 HIV 蛋白的小干扰 RNA，与 CXCR4 纳米抗体缀合，可抑制 CXCR4 阳性 T 淋巴细胞中的 HIV 复制。 CAR T 细胞疗法是细胞重编程的一种高级形式，可将免疫细胞靶向肿瘤以治疗癌症。孤儿 GPRC5D 已被证明在骨髓瘤癌细胞中过度表达，并已成为称为 MCARH109 的嵌合抗原 T (CAR-T) 细胞疗法的靶标。溶瘤疱疹病毒 (oHSV) 被设计为通过将病毒与称为 oHSV/Nb-gD 的 CXCR4 纳米抗体融合来靶向 CXCR4+ 胶质母细胞瘤细胞。oHSV/Nb-gD 还可以诱导 TRAIL 的表达，TRAIL 是一种 TNF 家族配体，可诱导 CXCR4 阳性胶质母细胞瘤细胞凋亡，从而减少肿瘤生长。 3. G蛋白偶联受体生物制剂发现的机遇与挑战3.1. 许多 G 蛋白偶联受体都是孤儿 约 400 个非嗅觉 GPCR 中大约有 30% 是孤儿，没有已知的配体，信号转导特性知之甚少。如上所述，许多针对 GPCR 的抗体起到变构或正构激活剂的作用。因此，抗体配体可用于去孤儿化 GPCR 信号通路，使用诸如 TRUPATH、APEX或 PRESTO-TANGO等技术。例如，许多分子针对 CAR T 细胞的 GPRC5D，因为 GPRC5D 在骨髓瘤癌细胞中高表达。然而，目前对 GPRC5D 的配体或信号转导机制知之甚少。因此，GPRC5D 抗体可用于通过 APEX 标记来分析信号传导，从而为内源配体的去孤儿化提供筛选平台。3.2. 如何实现 G 蛋白偶联受体偏向性的激动 GPCR 能够通过各种 G 蛋白家族成员和 β-arrestins 传递多效性信号，在这种情况下，有可能使用所谓的偏向激动剂来靶向有益途径。正如 APJR 抗体 JN241-9 所证明的那样，可以通过进行点突变来改变抗体配体的功能特征（在这种情况下拮抗剂转变为激动剂）。因此，诱变可以用作生物制剂基于结构的药物发现的平台。此外，通过对每个 GPCR 信号通路进行并行测试，有可能捕获通过治疗有益的通路发出信号的偏向抗体配体，并避免副作用。DNA 的快速且可扩展的合成使得强大且多样化的抗体库的开发成为可能，这使得能够发现能够与 GPCR 中的神秘位点结合的抗体，例如正构配体结合口袋（ 图2A）。DNA 合成还允许对正配体结合抗体进行大规模诱变，这将是设计针对 GPCR 的偏向激动剂抗体的策略。此外，与受体胞内侧结合的纳米抗体可用于稳定不同的受体构象，从而加速药物发现策略。 图 2. G 蛋白偶联受体生物制剂发现的机遇和挑战。A. 抗体可以靶向配体结合（正构）位点或 GPCR 的其他变构区域。 B. 抗体可以稳定 GPCR 构象，从而实现复杂的药理学（正负调节剂、反向激动剂等） C. 抗体可以激活 GPCR 下游的多种信号，并被设计为选择性激活某些途径。 D. 抗体可以破坏同一细胞（反式）或顺式（不同细胞中）的蛋白质相互作用，包括阻止更高级 GPCR 寡聚物的形成。 这里详细介绍了一些抗体影响 GPCR 信号传导的分子机制，并将它们分为两大类：正构或变构结合剂（图2A）。此外，这些抗体能够稳定 GPCR 构象（图2B），这是驱动受体下游功能选择性的一种方法（图2C)。3.3. G 蛋白偶联受体的细胞类型特异性表达 作为药物，抗体具有细胞类型特异性靶向的独特特性。抗体不是全身作用并立即代谢，而是倾向于在具有高浓度抗原的组织中积累。GPCR 通常在特定组织类型中以非常低的水平表达。大规模数据集，例如人类蛋白质图谱 和人类细胞图谱正在阐明受体特异性表达谱。最近一个特别令人兴奋的例子是趋化因子受体 CCR8，它在肿瘤微环境中的 Tregs 中表达受限。因此，利用高亲和力抗体，可以特异性地消除肿瘤微环境中的免疫抑制性 CCR8 阳性 Tregs。这是将 GPCR 独特的表达谱与抗体疗法的特性相结合的一个例子。3.4. 细胞外 G 蛋白偶联受体相互作用 最后，由于其高亲和力、通过亲合力结合和大尺寸，抗体疗法特别适合破坏蛋白质/蛋白质相互作用。最近，人类基因组中的一些细胞外蛋白质的细胞外蛋白质/蛋白质相互作用图谱（相互作用组学）受到关注。检查点抑制剂疗法会破坏细胞外蛋白质/蛋白质相互作用，而 GPCR 的细胞外相互作用才刚刚开始被绘制出来。调节细胞外与抗体的相互作用将为进一步了解 GPCR 的生物学及其广泛的 N 末端结构域和其他蛋白质之间涉及的各种相互作用提供信息。 10.1080/17460441.2023.2193389 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

CXCR4信号传导失调可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等，因此靶向CXCR4是一种有前景的治疗方法。目前，全球仅有普乐沙福和莫替福肽两款CXCR4拮抗剂获批上市，它们是一种自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，用于与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）合用动员造血干细胞治疗多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤市场较大，其小分子治疗药物来那度胺曾在2021年卖了128.21亿美元。2021年，普乐沙福的销售额达到2亿欧元。此外，国内外还有很多临床在研的CXCR4拮抗剂，除了用于多发性骨髓瘤，人们在开拓新的适应症，包括乳腺癌、WHIM综合征和华氏巨球蛋白血症等。01CXCR4信号通路及其与疾病关系趋化因子是一类小细胞因子，根据蛋白质序列中前两个半胱氨酸（C）残基的位置分为四类趋化因子：CC-趋化因子、CXC-趋化因子、C-趋化因子和CX3C-趋化因子。CXC-趋化因子根据第一和第二半胱氨酸之间的额外氨基酸来表征，其中，CXCL12是趋化因子家族中研究最广泛的成员。CXCR4是一种7跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），G蛋白位于细胞膜的内侧，由三个不同的亚基组成，即α、β和γ。在与CXCL12相互作用时，CXCR4触发异源三聚体G蛋白解离为Gα和Gβγ亚基，并转化与G结合的鸟苷二磷酸蛋白质转化为三磷酸鸟苷，然后激活下游信号传导（图1）。正常情况下，CXCR4在发育、稳态和炎症过程中调节细胞迁移和定位中起关键作用，可帮助激活免疫系统，并刺激细胞移动。但是，当激活受体的信号途径调控失常时，CXCR4可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等。而且CXCR4的高表达还与许多癌症亚型的不良预后和化疗抵抗相关，部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。CXCL12-CXCR4/CXCR7信号轴通过自分泌/旁分泌机制在各种肿瘤的进展中起核心作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等。因此，靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。图1 CXCL12-CXCR4/CXCR7信号通路图片来源：Int.J.Biol.Sci.杂志02仅2款CXCR4拮抗剂，全球上市药物分析在很长一段时间里，全球仅有一款CXCR4拮抗剂上市，即普乐沙福，不过近期莫替福肽的获批打破了这个局面，成为近十年来首个在多发性骨髓瘤干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。普乐沙福是由AnorMED公司开发，随后被赛诺菲收购的一种造血干细胞激活剂以及CXCR4趋化因子拮抗剂，分别于2008年和2018年在美国和中国获批上市，用于与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）合用动员造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。普乐沙福两个专利6987102和7897590已于2023年7月22日到期，美国已有Dr Reddys Labs LTD、Teva Pharms USA、Zydus Pharms USA INC、MSN Laboratories Private LTD、Auromedics Pharma LLC、Amneal EU LTD和健进制药有限公司等普乐沙福注射液仿制药获得FDA暂时批准，国内也有湖南五洲通药业、亿帆制药和汇宇制药等普乐沙福注射液仿制药获得NMPA批准。莫替福肽由BioLineRx公司研发的一种皮下注射给药的CXCR4拮抗剂，今年7月份，劲方医药与BioLineRx达成合作开发协议，双方将共同拓展莫替福肽适应症范围。9月11日，莫替福肽被FDA批准与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，以动员造血干细胞用于多发性骨髓瘤患者的收集和随后的自体移植。一剂莫替福和粒细胞集落刺激因子filgrastim在大多数多发性骨髓瘤患者中实现收集≥600万造血干细胞的目标。多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，有很大的市场需求，全球有多款药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗和硼替佐米、安进的卡非佐米、赛诺菲的艾沙妥昔单抗、Celgene（后被BMS收购）的来那度胺和沙利度胺等，其中来那度胺曾在2021年给BMS带来128.21亿美元。普乐沙福和莫替福肽是一种自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液系统疾病巩固治疗的重要手段，可延长该癌症类型患者的生存期。普乐沙福原研药曾在2021年销售额达到2亿欧元，随着仿制药的上市，原研药和仿制药加入混战，瓜分份额。03超20款在研，全球CXCR4拮抗剂进展如上所述，CXCR4是一种趋化因子，在很多肿瘤的生长迁移中起关键作用，目前已获批的两款创新药都是自体造血干细胞移植疗法用于治疗多发性骨髓瘤。除此之外，全球拥有超20款CXCR4拮抗剂在研，类型涉及小分子、多肽和抗体，用于治疗不同的疾病，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、WHIM综合征、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症（WM）、间质性肺病和胃食管反流病等。表1 部分临床在研的CXCR4拮抗剂数据来源：药智数据马伏沙福由X4 Pharmaceuticals研发，9月5日向FDA提交新药申请（NDA），以批准每天一次口服马伏沙福用于治疗12岁及以上患有WHIM（疣，低丙种球蛋白血症、感染和骨髓）综合征，一种罕见的原发性免疫缺陷。NDA的提交得到了全球关键的4WHIM 3期临床试验的结果的支持，4WHIM试验达到了其主要终点和关键的次要终点，并且在试验中总体耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件，也没有因安全事件而中断。4WHIM 3期临床试验数据显示，与安慰剂相比，马伏沙福治疗降低了试验参与者的感染率，严重程度和持续时间，每3个月评估一次，持续52周对TATANC（在24小时内超过≥500个细胞/μL阈值ANC的时间）提高水平相对于安慰剂组高很多[2]。图2 4WHIM 3期临床试验结果图片来源：X4公司4WHIM试验口头报告WHIM综合征是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的过度信号传导导致骨髓白细胞动员和运输减少引起。若马伏沙福获批，将有可能成为WHIM综合征患者的首个疗法。巴沙福肽巴沙福肽是Spexis AG（原Polyphor AG）研发的一款强效、高选择性双环肽类CXCR4拮抗剂。2020年8月，复星医药控股子公司Fosun Pharma AG与Spexis签署许可协议，复星医药获得巴沙福肽在中国的临床开发和商业化权益，Spexis将获得1500万美元的预付款，高达1900万美元的开发里程碑付款，高达1.48亿美元的销售里程碑付款以及销售特许权使用费。2021年6月28日，Spexis宣布巴沙福肽与艾日布林联合治疗HER2阴性、局部复发或转移性乳腺癌的全球Ⅲ期临床失败。基于此，复星已从研发管线中剔除巴沙福肽。不过Spexis并没有放弃巴沙福肽，目前正在干细胞动员、癌症、炎症和罕见疾病适应症的动物模型中广泛剖析以及评估其与多西紫杉醇联合使用在转移性前列腺癌模型中的协同疗效（图4）。图3 巴沙福肽具体信息图片来源：Spexis官网CGT-1881由盛世泰科研发的一款高效、高选择性的口服小分子CXCR4拮抗剂，用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便完成造血干细胞的采集与自体移植。今年6月初，CGT-1881的一项评价在健康受试者、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学和初步有效性的剂量递增以及食物影响的I/IIa期临床试验研究完成了首例受试者口服给药。乌洛鲁单抗乌洛鲁单抗是由BMS研发的人类IgG4型CXCR4单抗。乌洛鲁单抗的两项临床试验包括乌洛鲁单抗联合低剂量阿糖胞苷治疗新诊断急性髓系白血病患者的在研免疫治疗研究（NCT02305563），以及乌洛鲁单抗和纳武利尤单抗的联合治疗胰腺癌和小细胞肺癌方面的有效性和安全性研究（NCT02472977）因患者群体的护理标准的变化或达不到疗效而终止试验。据报道，CXCR4突变在华氏巨球蛋白血症（WM）的发生率约为30-40%，此前Steven等人报道了伊布替尼和乌洛鲁单抗联合治疗CXCR4突变华氏巨球蛋白血症的1期研究结果。这项1期试验纳入了13例有症状的患者，其中9例为初治患者，12项是可评估的。在最佳反应下，他们的中位血清免疫球蛋白M从5574下降到1114mg/dL;骨髓疾病从65%下降到10%，血红蛋白从10.1g/dL增加到14.2g/dL。次要和主要反应的中位时间分别为0.9个月和1.2个月。中位随访时间为22.4个月，估计的2年无进展生存率为90%。最常见的复发性≥2级不良事件包括可逆性血小板减少症、皮疹和皮肤感染[4]。总体来说，乌洛鲁单抗的出现，对于克服BTK抑制剂在对于CXCR4突变的WM缓解时间较慢、缓解率低的问题是一个较好的解决方案，目前乌洛鲁单抗正在开发WM适应症的2期临床（NCT03225716）。04小结CXCR4在肿瘤的生长、侵袭、血管生成和转移等发挥重要作用，而全球仅有两款药物获批上市的现状下，相信未来会有越来越多的新药成果涌现。参考资料：1.Yaru Yang,Jiayan Li,Wangrui Lei,Haiying Wang,Yunfeng Ni,Yanqing Liu,Huanle Yan,Yifan Tian,Zheng Wang,Zhi Yang,Shulin Yang,Yang Yang,and Qiang Wang,CXCL12-CXCR4/CXCR7 Axis in Cancer:from Mechanisms to Clinical Applications,Int.J.Biol.Sci.2023,Vol.192.https://www.x4pharma.com/wp-content/uploads/2023/05/CIS-EHA-2023-WHIM-Ph3-Oral-Presentation.pdf3.https://spexisbio.com/wp-content/uploads/2022/12/2022-11-Spexis-NC-Prez.pdf4.Steven P.Treon et.al,Phase 1 study of ibrutinib and the CXCR4 antagonist ulocuplumab in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia,Blood.2021 Oct 28;138(17):1535-1539.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 渡转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦