Risperidone

点 击 蓝 字 关 注 我 们 孩子不爱理人、话说不清、总转圈……康复训练做了很久，进步却像“挤牙膏”？ 图片来源网络 一项针对74名ASD儿童、历时6个月的前沿临床研究给出了新答案：在常规康复和游戏干预基础上，加用重复经颅磁刺激（rTMS），6个月后，孩子社交、交流、刻板行为及语言适应能力均显著提升。 图片来源网络 一 孤独症康复的“天花板” 孤独症谱系障碍（ASD）本质上是神经发育障碍[1]，它既带来外显的行为问题（社交回避、刻板动作），也伴随着大脑认知功能的发育迟缓。 目前主流的康复手段——个别化训练、小组课、集体游戏——确实能改善部分症状，但起效慢、个体差异大是公认的痛点[2][3]。药物治疗（如利培酮）虽能缓解易激惹，但可能带来流涎、震颤等副作用[4]。而干细胞、粪菌移植等前沿疗法，大多还停留在早期研究阶段[5]。 图片来源网络 问题出在哪？ 很多干预只盯着“行为”本身，却忽略了行为背后的物质基础——大脑。脑与行为是“车与轮”的关系，只有脑功能改善了，行为改变才能更持久、更根本[6]。 重复经颅磁刺激（rTMS）作为无创脑刺激技术，可调节大脑兴奋 - 抑制平衡。现有团队开展随机对照试验，验证常规康复 + 创造性游戏 + rTMS联合方案的临床价值，为孤独症儿童康复提供新方向。 二 研究设计 研究对象 2022 年 1 月 —2024 年 5 月，医院儿童神经康复门诊共纳入 74 名 2～6 岁初诊 ASD 患儿，随机数字表分为观察组、对照组各 37 例。 ★ 纳入标准：右利手；符合 DSM-5 孤独症诊断标准；首次接受康复干预；家长签署知情同意，可完整随访 6 个月。 ★ 排除标准：染色体 / 遗传代谢病、合并其他精神疾病、近半年服用抗精神病药、无法坚持全程治疗患儿。两组患儿基线年龄、身高、体重、性别无统计学差异（P＞0.05），具备可比性。 图片来源网络 两组干预方案 对照组：常规康复 + 创造性游戏干预（每日 2.5h，每周 5 天） ★ 个别化训练（30min）：一对一认知、理解专项训练； ★ 小组康复（30min）：3-4 人分组，针对性训练社交、语言、行为管理； ★ 集体融合治疗（3 节，每节 30min）：设置角色扮演、结构游戏、表演游戏等创造性互动游戏，培养学前自理、社交能力。 观察组：对照组全部方案 + rTMS 经颅磁刺激治疗（持续 6 个月） 使用脉冲磁场刺激仪，以儿童电极帽定位靶点背外侧前额叶皮质（DLPFC）： 1、先测患儿皮质静息运动阈值（RMT），刺激强度统一为 25% RMT； 2、高频 10Hz 刺激左侧 DLPFC（提升皮层兴奋性），6min，900 次脉冲； 3、低频 1Hz 刺激右侧 DLPFC（抑制过度兴奋皮层），12min，600 次脉冲； 4、治疗频次：1 次 / 天，每周 5 次，全程 6 个月 [7][8]。 图片来源网络 两大标准化评估工具 分别在治疗前、治疗 1 个月、3 个月、6 个月四个时间点，由不知分组的专科医师盲法评估： 1、OARS-4 孤独症评定量表：评估社交障碍、交流障碍、刻板行为 3 大核心症状，得分越高，自闭症状越严重； 2、0-6 岁儿童神经心理发育量表 Ⅱ：测评适应性、大运动、精细动作、语言、个人社交 5 大能区，以发育商 DQ 反映认知发育水平（DQ≥80 正常，70～79 临界偏低，＜70 发育迟缓）。 三 核心研究结果 1 行为症状：联合 rTMS 全方位减轻自闭核心问题 两组患儿经过干预后，社交、交流、刻板行为及量表总分均随时间持续下降（P＜0.05），说明单纯康复游戏干预有效；但叠加 rTMS 后改善速度、幅度显著优于对照组： ★ 干预 1 个月：观察组仅交流障碍评分已明显低于对照组（P＜0.05），语言沟通最先显现获益； ★ 干预 3 个月：观察组交流障碍、量表总平均分显著更低，整体自闭严重程度拉开差距（P＜0.05）； ★ 干预 6 个月：观察组社交、交流、刻板行为三项维度 + 总分全部优于对照组（P＜0.05），刻板重复动作、社交回避、语言沟通缺陷全面改善。 现有国内外研究可佐证该结论：国外 Meta 分析证实 rTMS 可减少 ASD 重复刻板行为、提升社交互动 [9]；动物实验发现 rTMS 可修复突触可塑性相关蛋白表达，逆转孤独症模型大鼠社交、焦虑、刻板异常 [10]；国内临床也发现磁刺激联合游戏干预，可同步减轻自闭程度、优化睡眠与社交能力 [11]。 图片来源网络 2 认知发育：长期 rTMS 干预显著提升适应、语言能力 两组五大能区发育商均随干预时间逐步提升（P＜0.05），但组间差异随治疗时长逐步显现： ★ 干预 1 个月：适应性、运动、语言、社交各项 DQ，两组无明显差别（P＞0.05），短期磁刺激未体现认知增益； ★ 干预 3 个月：观察组适应性发育商显著高于对照组（P＜0.05），孩子对外界环境、任务的适应能力率先提升； ★ 干预 6 个月：观察组适应性、语言 DQ 两项指标大幅领先对照组（P＜0.05），语言表达、环境理解获得长效改善。 机制层面，ASD 核心病理与前额叶皮层功能异常高度相关 [12]。rTMS 通过磁脉冲双向调节皮层兴奋性，调控多巴胺、乙酰胆碱等神经递质释放，提升脑区血流代谢；同时可升高血清 BDNF（脑源性神经营养因子），促进神经元存活、增强突触可塑性，从大脑层面推动认知发育 [13][14]。 四 康复科普总结 1 仅依靠常规康复、游戏训练可轻度改善孤独症症状，但起效慢、认知提升有限； 2 在专业医师评估后，长期（4—6 个月）重复经颅磁刺激联合康复游戏，能更快改善孩子语言沟通、社交回避、刻板动作； 3 干预收益存在时间累积效应：1 个月可见语言改善，3 个月适应能力提升，坚持 6 个月可同步收获社交、语言、综合认知多重获益； 孤独症康复是一场漫长的马拉松，每一项新技术的探索，都是为孩子们多铺一条路。常规训练是“地基”，创造性游戏是“润滑剂”，而rTMS或许是那把“钥匙”——打开大脑可塑性的大门，让行为训练的效果事半功倍。 如果您或身边有ASD家庭，不妨将这份研究带给康复医生参考，理性评估、科学尝试。 参考文献： [1] Munch TN， Hedley PL， Hagen CM， et al. 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Repetitive transcranial magnetic stimulation increases serum brain- derived neurotrophic factor and decreases interleukin-1beta and tumor necrosis factor- alpha in elderly patients with refractory depression[J]. J Int Med Res，2019，47（5）：1848—1855. 医疗机构点位： 1、苏州姑苏磁恩堂 地址：苏州市姑苏区平四路4号平门楼一楼 磁恩堂中医诊所(姑苏店) 2、成都磁恩堂康复中心 地址：成都市武侯区锦城大道1300号(锦城大道地铁站D口步行120米) 成都磁恩堂康复中心 3、广东珠海磁恩堂 地址：广东省珠海市唐家湾镇蓝湾巷29号蓝湾智岛C2栋3楼305号 蓝湾智岛 4、湖南长沙圣达健康管理 地址：湖南省长沙市长沙县经开区人民东路二段169号铭诚绿谷11栋 长沙圣达综合门诊部有限责任公司 5、上海凯特琳医疗 地址：上海市闵行区华漕镇闵北路671号新虹桥医学科技中心4楼 凯特琳医疗 6、青岛ROLO路乐国际康复医学中心 地址：青岛市黄岛区映山红路与胡家河东路交叉口东80米 ROLO路乐国际康复医学中心 7、西安爱迩德国际医养中心 地址：西安市莲湖区丰庆路1号财富广场1-18层 爱迩德国际医养中心(养老/康复/安宁) 健康管理机构点位： 1、常州磁恩堂健康管理 地址：常州市新北区高新科技楼3号楼E座103室 常州磁恩堂健康管理有限公司 2、苏州爱博悦健康管理 地址：苏州市吴中区吴中大道1368号机器人产业园综合楼9层 吴中机器人产业园 3、上海国恩太平绵养大师 地址：青浦区浦仓路485号1幢5层545室 浦仓路 4、苏州e康邻社区康养 地址：苏州市吴中区长蠡路与吴中大道交叉口西北180米 e康邻 5、上海喵了个道健康 地址：上海市宝山区罗迎路299弄诺贝尔公园三号楼 喵了个道-臨兵斗 6、上海泰吉源健康科技有限公司 地址：上海市闵行区联航路1688弄11号楼 联航路 持续更新中··· END 备注：部分图片来源网络，如有侵权联系删除！ 排版 | 董雨佳 编辑 | 董雨佳 初审 | 何颖 复审 | 薛华实 公众号 | 渊兮医疗

诸多药物口服生物利用度偏低，因此药学领域重新关注胃肠外给药方式。该给药途径可绕过胃肠道吸收与肝脏代谢，使药物直接入血。为解决频繁注射带来的潜在副作用，缓控释给药系统成为实现长效释药的主流技术。相较于其他缓控释制剂，可注射原位植入剂（ISFIs） 优势更为突出：制备工艺简便、给药方式易接受、给药频次减少，同时能提升患者用药依从性。以聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等生物可降解聚合物为基质、依托溶剂交换机制制备的原位植入剂，初始为液态，注射入体内后可形成固态或半固态药物储库，实现药物长效释放。该类植入剂的释药过程通常分为三个阶段：基质固化阶段出现突释效应，随后以药物扩散为主，最终依靠聚合物降解与溶蚀完成释药。选择黏度、互溶性、生物相容性俱佳的溶剂，同时合理调控 PLGA 的疏水性与分子量，是优化药物释放行为的核心。本文重点综述了原位植入剂各项理化性质的评价方法与技术要求。 （一）前言 目前越来越多新型药用活性成分存在口服生物利用度不足的问题。肺部、鼻腔、颊部、经皮、眼部、直肠等替代给药途径，也普遍面临酶解破坏、吸收不稳定或吸收率低等缺陷。在此背景下，胃肠外给药再度受到重视，尤其适用于生物利用度差、治疗窗窄的药物。静脉、皮下、肌内、动脉、皮内等给药方式，可使药物直接进入体循环，规避胃肠道转运与肝脏首过代谢，有效提升药物吸收效率与生物利用度。虽然多数药物药效强，但其体内半衰期短。通过制剂技术调控并延长药物释放时长，可显著提升药物治疗价值。缓控释制剂能够避免持续输注或反复注射，一方面改善患者依从性，另一方面平稳血药浓度，消除血药峰谷波动，在降低给药总剂量的同时减少药物不良反应。 常规口服及经黏膜给药系统的释药时长通常仅为数小时，对于需长期每日服药的慢性病患者，难以保障用药依从性；精神类疾病患者漏服口服药物的问题尤为突出，会造成血药浓度剧烈波动，进而影响治疗效果。因此，胃肠外缓控释给药系统是实现药物长效、控释递送的理想方案。 胃肠外制剂指经注射、植入或输注方式进入人或动物体内的无菌制剂。该领域已发展出多种先进递送系统，可实现药物靶向递送与缓控释释放，减少给药频次、提升患者依从性。目前已开发的长效释药体系包括微乳、囊泡体系、微球、聚合物胶束、纳米粒、外科植入固体装置及输注装置等。但这类制剂普遍存在药物易从注射部位扩散、制备耗时、规模化生产难度大等问题。 微球制剂可使用常规针头注射，应用较为广泛，但其缺陷明显：需大体积溶媒、需深部肌内注射、载药量有限、制备工艺复杂、易造成注射器堵塞，且植入后难以取出。外科植入剂需通过手术置入与取出，易造成组织损伤，还会提升植入部位感染、炎症及纤维化风险。囊泡载体则存在溶解度低、生产成本高、药物易渗漏等问题。 《美国药典》对长效胃肠外制剂作出详细界定，既包含固体植入剂，也涵盖皮下注射或局部（鼻窦、动脉、眼部、脑部等）注射的各类制剂。其中，丸状植入剂、可降解微球、药物混悬液、原位凝胶体系属于注射型储库制剂；聚合物植入体、药物洗脱支架则归为手术植入型制剂。 丸状植入剂：无菌固体制剂，可实现数月长效释药，需专用器械或手术植入，例如睾酮丸剂 Testopel™，皮下植入后可在 3~6 个月内持续释放睾酮，用于睾酮替代治疗。 可降解微球：以生物相容、可降解的聚合物为基质，药物分散于基质中，可肌内、皮下或局部注射，PLGA 基微球是代表性产品，如 Sinuva®、InductOs®、Zilretta®。 长效混悬注射液：药物分散于适宜溶媒中制成液态注射剂，实现长效释药，代表产品有 Invega Trinza®、Aristada®。 原位凝胶体系：药物溶解或分散于溶剂 - 聚合物（如 PLGA）混合液中，皮下注射后，溶剂向体液扩散，PLGA 析出形成载药基质并长效释药，代表产品：Atridox®、Eligard®。 聚合物植入体：具有特定形态的生物（非）可降解聚合物制品，需专用器械植入；非降解型植入体最终需手术取出，如 Nexplanon®、Iluvien®。Ozurdex® 为棒状 PLGA 可降解植入剂，采用爱尔康公司 Novadur® 技术，玻璃体腔注射地塞米松，用于治疗糖尿病性黄斑水肿。 药物洗脱支架：兼具机械支撑与释药功能，支架表面载药涂层可长效释放药物，例如 Coroflex® ISAR NEO，涂层负载西罗莫司，可抑制血管内膜增生、降低支架内再狭窄率，同时依靠支架维持血管通畅。 FDA将长效注射剂与植入剂归为复杂制剂，该类制剂的核心难点在于建立与体内行为匹配的体外释药模型，同时需要完善的法规标准与质量控制体系。体外 - 体内相关性（IVIVC）的建立，可大幅提升体外检测的参考价值，因此制剂研发必须综合考量体内血管分布、体温、pH、渗透压及组织反应等生理因素。 全新制剂申报上市时，需向药监部门提交完整研究资料；在美国，需遵循新药申请（NDA） 流程，全面申报药物质量、安全性、有效性数据，包括原料药与辅料理化性质、制剂体外评价、体内行为、关键质量属性及体外 - 体内相关性研究，经风险获益评估通过后方可获批上市。 已获批的典型产品：抗精神病药利培酮，既有 PLGA 可降解微球制剂（Risperdal Consta®，2003 年 FDA 获批），也有原位凝胶制剂（Perseris®，2018 年 FDA 获批）。 针对胃肠外仿制药，FDA 要求受试制剂与原研产品定性（Q1）、定量（Q2）处方组成一致，满足 Q1/Q2 同源性要求方可通过简化新药申请（ANDA）。PLGA 基制剂的生产工艺、聚合物组成、分子量、端基修饰等细微变化，都会显著改变制剂生物药剂学性质与药物生物利用度。因此法规要求对 PLGA 进行全面表征，对比聚合物组分、分子量分布及分子结构，以满足 Q1/Q2 要求。产品上市后，企业仍需持续开展临床监测，保障产品长期质量、安全与疗效。 本文重点综述生物可降解原位植入剂（ISFI） 的设计与评价。该类制剂因制备简便、给药便捷、给药频次低、患者依从性高等优势，已成为研究热点。 （二）原位植入剂体系（ISFI） 原位植入剂是一类极具应用前景的胃肠外液态制剂，注射至体内特定部位后可固化形成药物储库，以恒定速率长效释药，减少给药剂量与频次。 近三十年来，原位植入剂一直是药剂领域的重点研究方向。该类制剂初始为聚合物溶液，注射至靶部位后发生相变固化。其理论最早由邓恩（Dunn）等人在 1990 年、1994 年系统阐述。可注射原位植入剂摒弃了传统植入剂手术置入与取出的操作，大幅提升患者接受度与依从性。 （三）原位植入剂的固化机制 根据体内固化触发机制，原位植入剂主要分为三类：原位交联体系、原位固化有机凝胶体系、原位相分离体系。 3.1 原位交联体系 该体系依靠外界刺激引发聚合物分子交联，触发方式包括：温度响应（热致交联）、光照响应（光致交联）、离子作用（离子致交联）、酶响应（酶致交联）。交联形成的聚合物网络可调控亲水性大分子（多肽、蛋白类药物）的扩散，实现长效释放。 3.2 原位固化有机凝胶体系 该体系以不溶于水的两亲性脂质为主要原料：脂质经加热溶解于乙醇等有机溶剂，遇水后溶胀并形成溶致液晶；液晶结构受载药种类、脂质结构、含水量、温度等因素影响。常用脂质多为甘油脂肪酸酯（如单亚油酸甘油酯、单棕榈硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯），常温下呈蜡状。加热后的体系为低黏度立方液晶相，注射入体内后遇冷转变为高黏度固态 / 半固态凝胶。该类制剂使用便捷、可局部靶向给药、释药周期长。 3.3 原位相分离体系 相分离可由温度、pH、光照、溶剂交换等多种因素触发，据此分为四类： 3.3.1 温度响应型体系 依托环境温度差实现溶液 - 凝胶相变，仅依靠人体体温即可完成凝胶化，分为最低临界溶解温度（LCST） 体系与最高临界溶解温度（UCST） 体系。 LCST 体系（负温度响应型）：温度高于临界温度时，聚合物分子链聚集，构象转为疏水性，引发相分离。 UCST 体系（正温度响应型）：聚合物溶液需预热至 37~65℃（匹配聚合物高玻璃化转变温度），注射入体内后遇冷转变为高黏度热塑性膏体。 该类制剂存在注射疼痛感、注射部位易留疤痕、释药速率过慢、部分药物稳定性差等缺陷。 3.3.2 pH 响应型体系 聚合物分子带有可电离官能团，环境 pH 改变会引发聚合物网络构象变化，进而实现溶液 - 凝胶转变。例如聚甲基丙烯酸类聚合物，在 pH＜5 时为流动液体，pH 升至约 5.8 时转变为不溶性聚合物复合物。聚合物分子上的酸性 / 碱性基团会随环境 pH 改变电离状态，影响体系溶胀行为。该体系虽可实现控释，但规模化生产工艺复杂、成本较高。 3.3.3 光照响应型体系 特别适用于眼部疾病治疗，具备操作无创、安全性高、患者依从性好、局部靶向控释等优点。体系由光敏引发剂、聚合物基质组成，体外光源（可见光、紫外光、近红外光）穿透角膜触发光聚合反应，使植入剂固化。该体系相变速度快、交联密度高、凝胶机械强度优异，还可减少药物突释。图 4 列举了温度响应、pH 响应、光照响应聚合物的常用品种。 3.3.4 溶剂交换型相分离体系 在所有固化机制中，溶剂交换诱导聚合物析出的应用最为广泛。 该类生物可降解聚合物基原位植入剂初始为液态：药物溶解 / 分散于水不溶性生物可降解聚合物 + 与水互溶的生物相容有机溶剂浓溶液中。注射入体内含水环境后，有机溶剂向周围体液扩散，水分渗入聚合物基质，聚合物析出固化并包裹药物；后续药物通过扩散或聚合物降解溶蚀持续释放。 除 PLGA 外，聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）等生物可降解聚合物也常被用于该体系；常用生物相容溶剂包括 N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基亚砜（DMSO）、苯甲酸苄酯等。 依托溶剂交换技术，多款原位植入剂已实现商业化： Atridox®：1998 年 FDA 获批，首款溶剂交换型原位植入剂，负载多西环素，注入牙周袋内，持续 3 周治疗慢性牙周炎。 Eligard®：皮下注射长效制剂，负载醋酸亮丙瑞林，用于晚期前列腺癌，释药周期分为 1、3、4、6 个月。 Lupron Depot™：肌内注射长效制剂，处方组成与 Eligard® 一致，用于晚期前列腺癌（3/4/6 个月释药）；其衍生产品 Lupron Depot-Ped™用于儿童中枢性性早熟（1/3 个月释药）。 Sandostatin LAR®：负载奥曲肽（生长抑素类似物），每月肌内注射 1 次，治疗肢端肥大症及胃肠胰神经内分泌肿瘤。 Sublocade®：近期获批，负载丁丙诺啡，用于阿片类物质成瘾治疗，每月给药 1 次。 上述产品均采用双注射器包装：一管为药粉，一管为 PLGA/NMP 聚合物溶液，注射前需多次混匀；制剂释药时长主要由 PLGA 分子量、聚合物 / 溶剂比例决定。 （四）原位植入剂的优势与现存问题 4.1 优势 相较于预制式固体植入剂，原位植入剂侵入性更低、注射痛感弱，显著提升患者舒适度与依从性；制备工艺温和简便，适合蛋白、多肽等活性脆弱药物；可维持平稳血药浓度，保障治疗效果；无需手术操作，给药频次大幅降低。 4.2 缺陷 相变过程难以精准控制、体外 - 体内相关性不佳、有机溶剂存在潜在毒性、药物初期突释效应难以调控，是制约该类制剂普及的主要问题。 液态植入剂注射后到完全固化存在时间差，此阶段易出现明显突释，不仅降低载药效率，还可能引发局部或全身不良反应。此外，聚合物溶液黏度过高也会造成注射困难。 4.3 改良策略 目前主流改良方案：在处方中添加辅料，或联合纳米载体技术构建复合体系，结合两种技术的优势、规避单一体系缺陷。 纳米载体载药量与包封率高，可降低药物突释、延长体内循环时间、提升生物利用度；原位植入剂则具备稳定性好、生物相容、可原位形成靶向储库的特点。二者联用可实现更平稳的长效释药。 已有研究将纳米结构脂质载体、类脂质体囊泡、聚合物纳米粒等与原位植入剂结合，成功延缓药物释放、提升局部滞留时间与渗透能力；在 PLGA 基质中加入单硬脂酸甘油酯等固体脂质，也可改善基质形貌、降低利培酮等药物的突释效应。 （五）智能聚合物在原位植入剂中的应用 智能聚合物（刺激响应型聚合物）是医药与生物材料领域的研究热点，该类大分子可随外界环境微小变化（温度、pH、光照、溶剂、磁场、离子、压力等）发生显著理化性质改变。 智能聚合物广泛用于可注射制剂研发，兼具生物可降解性，可实现局部靶向给药、延长释药周期、减少用药剂量与不良反应，同时提升患者舒适度。部分聚合物玻璃化转变温度高于 37℃，常温下分子链刚性强、机械性能良好；不同牌号、分子量的智能聚合物，理化性质、释药行为、降解特性差异显著。 5.1 PLGA 聚合物 PLGA 是经 FDA 批准的经典刺激响应型生物可降解聚合物，生物相容性佳、无毒、具备长效释药能力，在药物递送、组织工程、疫苗、化妆品、牙科领域应用广泛。不同乳酸 / 羟基乙酸比例、分子量、端基修饰的 PLGA，性能各不相同。 5.1.1 PLGA 的合成 乳酸可由玉米等农作物发酵制得，分为 D 型与 L 型；乙醇酸可通过酶促反应或化学合成制备。乳酸与乙醇酸经脱水生成环状二聚体（丙交酯、乙交酯）；以辛酸亚锡为催化剂，高真空条件下丙交酯与乙交酯熔融共聚，再经开环聚合得到 PLGA。 合成初期生成 2000~10000 Da 低聚物，继续加热得到高分子量 PLGA；产物经三氯甲烷溶解、乙醇沉淀、室温真空干燥 48 h 完成纯化。 5.1.2 PLGA 的优势与应用难点 PLGA 可改善药物溶解度、药效与安全性，依靠可调控的理化性质实现药物长效释放，应用场景涵盖药物靶向、组织修复、疫苗递送、日化、牙科等领域，市售 PLGA 拥有多种分子量、特性黏度、单体比例及端基类型。 现存难点：蛋白、多肽类药物多对 pH 敏感、易降解，PLGA 包封后易出现药物不完全释放、活性丧失问题；制备过程中有机溶剂的去除会导致蛋白变性聚集。PLGA 降解存在自催化效应，分解产生酸性小分子，使基质内部酸化，进一步破坏蛋白类药物，同时刺激植入部位周围组织，引发局部刺激。 解决策略：添加稳定辅料抑制 PLGA 与蛋白的相互作用；对 PLGA 进行聚乙二醇（PEG）修饰（PEG 化），提升蛋白制剂稳定性；加入碱性辅料中和降解产生的酸性物质。 5.1.3 PLGA 共聚物改性 将 PLGA 与其他聚合物共聚，可优化机械性能与释药行为： PLGA-PCL（聚己内酯）共聚物：PCL 为疏水性聚合物，可降低 PLGA 玻璃化转变温度、提升柔韧性、改善脆性。 PLGA-PEG 共聚物（两亲性改性）：平衡体系亲疏水性，是原位植入剂的主流改性方式。PLGA 疏水内核包裹药物，PEG 亲水外壳可减少调理素吸附、避免被吞噬系统清除，延长制剂体内循环时间。 二嵌段 PLGA-PEG：PEG 链分布于外层水相，形成空间位阻，提升制剂储存稳定性，可用于微球、纳米粒、胶束、水凝胶、原位植入剂。 三嵌段 PLGA-PEG-PLGA / PEG-PLGA-PEG：具备温度响应特性，低温下为流动溶液，体温下转变为高黏度凝胶，大幅降低药物突释，无需手术植入，适用于水凝胶与原位植入基质。 天然多糖改性：壳聚糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、透明质酸等亲水多糖与 PLGA 共聚。壳聚糖可中和 PLGA 降解产生的酸性物质，兼具生物黏附性，还可偶联靶向配体；葡聚糖可形成支链结构，具备免疫惰性、抵抗网状内皮系统清除；该类衍生物均无免疫原性、无毒、无致突变性。 （六）原位植入剂的处方组成 6.1 溶剂 溶剂是影响药物初期突释、基质相转变速率的核心因素。溶剂的水溶解度直接决定溶剂交换速率。 理想溶剂标准：具备适宜黏度、亲水性，可充分溶解聚合物，生物相容性高、无毒性、不引发组织刺激。同时需兼顾注射性（流动性）： 强溶剂（与水完全互溶）：代表溶剂 NMP、DMSO、丙酮、丙二醇、四氢呋喃、苯甲醇等。溶解能力强，可形成均一凝胶储库，溶液黏度低、注射顺畅；溶剂交换速度快，数秒至数分钟即可完成相转变，体系亲水性强。但交换过快易造成药物快速扩散，引发严重突释与局部刺激。 弱溶剂（与水不互溶）：代表溶剂苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯等。聚合物亲和力弱，体系相转变缓慢（数周乃至数月），可降低液 - 液相分离速率、减缓凝胶化，有效抑制突释；但该类溶剂会提升体系黏度，造成注射困难，同时存在生物相容性隐患。 最优方案：采用混合溶剂（亲水溶剂 + 疏水溶剂），兼顾适宜黏度、相转变速率与低突释效果。例如三乙酸甘油酯与 NMP/DMSO 联用、NMP 与苯甲酸苄酯联用，均可有效降低药物突释，适用于半衰期短、生物利用度低的药物。 6.2 聚合物（PLGA） PLGA 牌号选择是调控原位植入剂释药行为的关键，直接影响聚合物降解、相转变动力学与基质溶蚀速率。 单体比例（丙交酯：乙交酯）：乙交酯亲水性略高于丙交酯，乙交酯占比越高，聚合物亲水性越强，水分越易渗入，酯键水解速度越快，整体降解速率提升。 分子量：PLGA 分子量越大，药物初期突释越低；分子链相互作用增强，体系黏度、玻璃化转变温度升高，水分与药物分子渗透受阻。分子量与体系黏度呈正相关，需结合注射需求选择合适分子量。 端基修饰：分为羧酸端基（酸封端） 与酯端基（酯封端）。酯封端 PLGA 疏水性更强，水解速率慢、药物释放平缓；酸封端 PLGA 亲水性更强，自催化降解效应明显，释药速度更快。同时，酯封端 PLGA 难溶于亲水溶剂，需搭配疏水溶剂。部分药物可与酸封端 PLGA 的羧基形成化学键，进一步降低突释。 聚合物浓度：提高 PLGA 浓度，会降低体系亲水性，形成结构致密、孔隙率低的固化基质，减缓溶剂 - 水交换与药物扩散，抑制突释；但浓度过高会大幅提升黏度，增加注射阻力。 6.3 药物 药物的溶解度、载药量、稳定性是处方设计的重要考量。 存在状态（溶解 / 分散）：药物在体系中为分子溶解态或微粒分散态，会显著改变释药曲线。同一种药物，在不同溶剂中溶解度差异较大：溶解态药物释放更快，分散态药物滞留性更强、突释更低。 载药量：在给药剂量固定时，提高载药量可减少注射体积，降低注射痛感。降低 PLGA 浓度可提升载药量、改善注射性。 药物与辅料的相容性：药物可能加速 PLGA 降解，PLGA / 溶剂也可能导致药物失活。亲水性强、酸性强的药物会加速 PLGA 水解；药物以分散态存在时，结合水含量更低，制剂稳定性优于溶解态。 PLGA 降解产生的酸性环境，会导致部分药物（尤其遇酸、遇水易降解的药物）失活。解决方案：添加稳定剂、碱性辅料，或对 PLGA 进行 PEG 化改性。 6.4 添加剂 根据理化性质，添加剂分为亲水性、疏水性、两亲性三类，用于调控释药行为： 亲水性添加剂：甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等，加速液 - 液相分离，提升药物突释。 疏水性添加剂：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、庚酸甲酯等，滞留部分溶剂，形成低孔隙海绵状基质，降低初期突释、延长释药周期。 两亲性添加剂：泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物），可调节体系亲水 - 亲脂平衡：疏水 PPO 链嵌入聚合物基质形成扩散屏障，亲水 PEO 链向外部介质扩散；同时改善体系相变行为、降低药物吸附、提升生物相容性。 （七）PLGA 原位植入剂的释药机制 药物释放分为基质固化、扩散控释、基质溶蚀三个连续阶段。 7.1 基质固化阶段 液态 PLGA 植入剂接触体液后发生相转变，聚合物逐步析出固化，该过程由溶剂外流、水分内渗共同驱动。相转变动力学由处方组成决定，直接影响初期突释与后续释药行为。 此阶段药物主要依靠扩散释放，释放量取决于药物的分配系数、溶解度、扩散系数、分子量、解离常数；同时溶剂与水的互溶性也会改变药物扩散环境，影响突释强度。 7.2 药物扩散阶段 基质完全固化后进入扩散控释阶段，释药行为由药物理化性质、基质形貌、孔隙率、扩散路径曲折度、基质尺寸共同决定。 该阶段可形成近似零级的平稳释药曲线。PLGA 分子量越低，分子链柔性越强，药物扩散系数越大；高浓度 PLGA 会提升体系黏度，阻碍药物扩散。 7.3 基质溶蚀阶段 PLGA 的释药最终依靠水解降解：聚合物酯键水解断裂，大分子逐步降解为低聚物，最终生成乳酸、乙醇酸单体；单体可通过三羧酸循环被人体代谢清除。 水分可均匀渗入整个基质，引发整体溶蚀；降解生成的羧酸端基会产生自催化效应，进一步加速水解。随着降解进行，基质内部 pH 持续下降，药物释放速率随之提升。 （八）原位植入剂的理化表征 8.1 黏度测定 黏度是评价注射性的核心指标，需分别检测注射前液态体系与体内相变后凝胶的黏度：低黏度体系在体液中易扩散，固化延迟；高黏度体系注射困难，但固化后药物滞留性好。凝胶黏度还决定药物扩散速率与注射部位舒适度。 8.2 溶液 - 凝胶相变温度 指体系由流动液体转变为非流动凝胶的临界温度，是原位凝胶制剂的关键参数，直接影响体内滞留与载药能力。 常用检测方法： 瓶倒置法（简易台式流变法）：将样品置于控温水浴，逐步升温，倾斜 90° 后凝胶不再流动时的温度，即为相变温度。操作简便、成本低、效率高。 磁力搅拌子法：恒温磁力搅拌器逐步升温，搅拌子停止转动时对应的温度为相变温度。 聚合物组成、浓度、分子量、溶剂种类、添加剂均会改变相变温度。 8.3 质构剖面分析（TPA） 测定凝胶硬度、压缩性、黏附性、内聚性、弹性等机械性能： 硬度：样品发生形变所需最大压力，硬度越低，注射越顺畅、铺展性越好。 压缩性：样品形变所需功，数值越低，制剂越易从容器中推出。 黏附性：基质与组织的黏附能力。 内聚性：基质内部结构强度、抗断裂能力。 弹性：形变后恢复原始状态的能力。 硬度、黏附性、内聚性偏高的基质，释药速率更平缓。该方法还可模拟注射器推注过程，评价制剂注射性。 8.4 凝胶强度 表征生理条件下凝胶的刚性，理想凝胶强度可避免制剂从注射部位渗漏，同时调控释药速率。 检测标准：37℃下，活塞在凝胶中下移 5 cm 所需时间。 25~50 s：凝胶强度适宜，综合性能最优； ＜25 s：凝胶结构松散，易流失； ＞50 s：凝胶过硬，注射痛感强、患者依从性差。 也可采用流变仪、质构仪完成凝胶强度检测。凝胶强度主要由聚合物种类、浓度、分子量、溶剂配比决定。 8.5 光学与扫描电子显微镜（SEM） 观察相转变过程中植入剂内外形貌变化：溶剂种类会改变基质孔隙结构、表层致密程度，进而调控水分渗透与药物扩散。同时可追踪 PLGA 体内降解全过程，证实其生物可降解性，无需手术取出。 8.7 体外释药评价方法 8.7.1 取样分离法 最常用方法：将制剂注入含释放介质的密封瓶中，置于 37±0.5℃恒温水浴振荡，定时取样检测药物浓度。优点：结果直观准确；缺点：振荡条件、容器规格会影响组间对比。 8.7.2 流通池法（USP 4 号装置） 模拟体内皮下动态环境，将植入剂与玻璃珠一同置于流通池，释放介质持续循环流动。适用于低剂量胃肠外长效制剂；缺点：依赖蠕动泵精度，易产生实验误差。 8.7.3 透析法 利用透析膜截留聚合物、允许药物透过的原理开展释药试验。要求外部释放介质体积为透析袋内体积的 6~10 倍，保证浓度差。缺点：透析袋内搅拌不足易引发样品聚集，破坏漏槽条件。 （九）结论 相较于微乳、囊泡、微球、纳米粒、外科植入剂等传统长效制剂，生物可降解原位植入剂凭借制备简便、给药便捷、给药频次低、患者依从性高等优势，发展潜力巨大。 根据固化机制，原位植入剂可分为原位交联型、原位有机凝胶型、原位相分离型（温度、pH、光照、溶剂交换触发）。PLGA 作为 FDA 批准的智能生物可降解聚合物，生物相容性佳、无毒、降解可控，广泛应用于药物递送、组织工程、疫苗、日化、牙科等领域。市售 PLGA 拥有多种单体比例、分子量、端基类型，通过与 PCL、PEG、天然多糖共聚改性，可进一步优化基质性能。 处方设计核心要点：合理选择 PLGA 牌号与分子量，搭配黏度、亲水性、生物相容性适宜的溶剂，精准调控溶剂交换速率与药物释放行为。同时需关注药物与聚合物、溶剂的相互作用，避免药物降解或加速聚合物溶蚀。 本文系统梳理了原位植入剂的设计思路、固化机制、释药规律与全套表征方法。未来研究方向：开发多药共载PLGA 原位植入剂，实现多靶点联合治疗，拓展该类制剂的临床应用场景。 文章来源： Ibrahim T M, El-Megrab N A, El-Nahas H M. An overview of PLGA in-situ forming implants based on solvent exchange technique: effect of formulation components and characterization[J]. Pharmaceutical Development and Technology, 2021, 26(7): 709-728.