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劲方医药有着更大的“野心”，正围绕RAS靶向疗法建立产品矩阵，打通不可成药靶点之路，想从“鱼头”吃到“鱼尾”。资深分析师：尧   今编     审：顿   河8岁的劲方医药，初登资本市场，便开了一个好头。据E药资本界不完全统计，截至2025年10月底，今年登陆港股的医疗健康企业已超20家。而在这波扎堆上新的港股热中，劲方医药成为这轮IPO中最亮眼标的之一：9月19日IPO首日股价收涨超106%，发行阶段还刷新多项港股18A纪录：其一，IPO超额配售权行使后募资规模达2.68亿美元（约合18.2亿港元），创下2022年以来港股18A板块募资记录；其二，1亿美元基石投资认购额，同步刷新2022年以来港股18A生物科技公司新高；其三，它还是港股18A板块中，首个在IPO阶段便拥有上市产品及授权收入的新药企业。即使近一个多月港股整体走势低迷，劲方医药虽难逃波动，但迄今仍稳守100亿市值以上，比起同样聚焦RAS等“不可成药”肿瘤靶点并布局泛KRAS抑制剂的港股同行加科思，市值近乎翻了倍。劲方医药备受资本追捧背后，核心看点在于其手握国产首个KRAS靶向药在内的RAS靶向疗法产品矩阵，欲打通不可成药靶点之路，这类稀缺性标的往往更易获得资本青睐。但当下投资者要求日趋严苛，回归长期价值投资，稀缺性、确定性、成长性往往缺一不可。这就需要深入追问，面对一众追兵，这款核心产品的真实含金量几何？所处赛道的市场空间究竟有多大？接下来的赛点何在？后续管线在同类产品中能占据怎样的地位？百亿市值是价值发现还是泡沫初现？又能给到多大的增长想象空间？还暗藏哪些潜在隐忧？CM10医药研究中心将从行业稀缺值、财务健康度、业务健康度及综合建议等维度，深度拆解劲方医药的价值锚点。劲方医药上市以来股价表现，数据来源：百度股市通01 “不可成药”百亿赛道背后的想象力当一个靶点从“不可成药”到“成药”，随着国产玩家的突围，想象力该如何估值？这是一个产业合力攻坚“不可成药靶点”的励志故事。1982年，Weinberg等实验室首次发现RAS基因，这一人类首个原癌基因的问世，揭开了肿瘤发病机制研究的重要一页。随后，KRAS、NRAS、HRAS等亚型相继被识别。令人无奈的是，这个与多种高发癌症密切相关的靶点，却在长达40年的时间里成为生物医药领域不可逾越的堡垒，“不可成药”的标签一度成为行业共识。其中，KRAS凭借高突变率，成为RAS家族中最受关注的“明星靶点”——全球范围内，约50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的患者携带KRAS突变。从突变特征来看，KRAS突变以单碱基错义突变为主，83%集中于G12、G13、Q61三个密码子，其中G12突变占比最高，而G12C、G12D、G12V是最主要的突变亚型。这一家族中，最先得到成药验证的是KRAS G12C靶点。转折点出现在2013年，加州大学Kevan Shokat团队提出共价靶向KRAS G12C的创新药物设计策略，为攻克这一靶点开辟了全新路径。2018年，该团队关联的Wellspring Biosciences在《Cell》发表KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，瞬间点燃全球研发热情。这股热潮迅速传导至国内，公开数据显示，2018-2020年间，国内KRAS相关专利申请激增至一两百篇，上百余家企业扎堆布局，赛道火热程度堪比当年的PD-1。然而，即便是开创者Wellspring，其后续研发也遭遇挫折，足见KRAS靶点的攻坚难度。相对应的是，全球范围内成功上市的KRAS G12C抑制剂仅5款。全球范围内，率先破局者为安进，首款KRAS G12C抑制剂Lumakras于2021年获批，打破“不可成药”神话；2022年Mirati的Adagrasib紧接着上市。但关键机遇在于，这两款药物均未进入中国市场，为国产药物留出了一定市场空间。回到国内，这一小众赛道已经开始变得拥挤了。自2024年以来，一年内三款国产KRAS G12C抑制剂密集获批，正式拉开国产“三国杀”序幕。率先突破防线的是劲方医药，其研发的氟泽雷塞于2024年8月获批上市，成为国内首款、全球第三款KRAS G12C抑制剂，适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌成人患者；紧随其后，正大天晴/益方生物合作研发的格索雷塞、艾力斯/加科思联合开发的戈来雷塞片相继获批。另济民可信KRAS G12C抑制剂已于2025年6月在国内申报上市，首发适应症同样为非小细胞肺癌。沙利文也给出了可观的市场前景预测，全球KRAS G12C抑制剂市场将从2024年的4.89亿美元快速增长至2033年的34.91亿美元，复合年增长率高达24.4%。而劲方医药作为国内这一赛道率先“吃螃蟹的人”，有多大的竞争优势呢？02 首款国产含金量几何？很大程度上，劲方医药而今的估值，是靠这款已商业化产品——首个国产KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞撑起来的。接下来要分析的是，这份确定性背后的可持续性。这就得回到本身产品力和企业的运营力来看了。实际上，劲方医药KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞速度还是可圈可点的，甚至上演了“后来者居上”的戏码。公开资料显示，氟泽雷塞是国内第6个进入临床试验的产品，于2021年7月28日获批临床。这一获批时间晚于同靶点研发药企益方生物和加科思。然而，让人没有想到的是，仅用3年，氟泽雷塞最终第一个跑通临床，于2024年8月获国家药监局批准上市，成为中国首个、全球第三个获批的KRAS G12C抑制剂类靶向药物，填补了国内该突变靶向治疗领域40年的空白。它凭什么可以后来居上？路径能否持续复制？E药资本界通过梳理公开信息，认为以下几大关键点或是助其研发上市弯道超车的关键：一是立项入局时间挺巧妙的。2017年，劲方医药成立不久，看到了《细胞》杂志发表的KRAS研究新进展，彼时全球虽尚无同类药物完成临床概念验证，但还是让其研发团队敏锐捕捉到成药可能性，于是2018年果断启动KRAS G12C抑制剂项目，抓住了技术突破窗口，没怎么在立项选择上走弯路，也算是为后续研发抢占了时间先机。二是差异化研发，兼顾疗效与成本。2019年启动化合物结构设计后，团队通过独特测试方法锁定临床前候选化合物，并同步开发5条原料药工艺路线。最终确定的最优方案不仅保障了药物活性，更有效降低了商业化阶段原料药成本，为后续价格博弈预留空间。三是会借力。2021年7月，这款分子才获批临床一个多月后，同行们还在埋头苦干，劲方医药又果断了一次，迅速决定与“创新药二哥”信达生物达成合作，由信达负责中国区临床开发与商业化，自身保留大中华区外权益。这样做的好处在于，可以借助信达在学术界及临床机构的深厚资源，使得氟泽雷塞临床入组速度大幅提升，这成为其赶超竞品的关键变量。对比来看，益方生物与正大天晴就格索雷塞的合作始于2023年8月，加科思与艾力斯关于戈来雷塞的合作则更晚了，直到2024年8月，这时劲方医药同靶点药物都获批了。相应地，后两者获批时间分别为2024年11月和2025年5月。不过，此中变量太多，并不绝对，仅有此参考。值得一提的是，纵观劲方联合创始人兼董事长吕强20余年职业履历，在创业前，他是比较熟稔国内创新药生态和不同类型企业运作的，这也许有助于其在过程中的关键决策。海外曾任职于惠氏、诺华等跨国药企，主导多个候选化合物开发；归国后历任药明康德、扬子江药业、誉衡药业、基石药业高管；相当于在跨国药企、CXO、传统大药企、本土Biotech都走了个遍。由此，劲方医药获得了“上半场”的胜利，成为国内第一。03 赛点已至伴随而来的是，下半场“商业化”的战役，已逐渐抵达赛点。全球KRAS抑制剂市场，面临着一个共性难题——商业化不及预期。要知道，率先上市的两款海外产品表现乏力：Lumakras 2021-2023年销售额分别为0.9亿、2.85亿、2.80亿美元；Adagrasib 2024年一季度仅售2100万美元。业内分析核心症结在于：二线用药定位导致用药周期短、大量临床研究分流患者群体等。不少投资者也担忧着，同靶点药物氟泽雷塞或遭遇类似威胁，而且国内市场竞争正逐渐白热化，已从“突破期”进入“战国时代”，未来竞争将聚焦三大战场：医保谈判中的价格博弈、多瘤种适应证的拓展速度、联合疗法的临床验证进度。它如何维持自身竞争力，成为关键看点。相同的打法是，已获批上市的三款国产KRAS G12C抑制剂，不约而同将产品商业化交给国内合作伙伴，比如劲方医药选择了信达、益方生物格索雷塞授权给了正大天晴、加科思戈来雷塞交给了艾力斯，这都是商业化能力被验证过的老手了，氟泽雷塞虽为国产首款，但三款国产产品获批时间相近，胜负还真不好说。但在价格方面，氟泽雷塞率先动手。早在今年5月，江苏省公共资源交易中心显示，氟泽雷塞从上市初定价24900元/瓶，已主动降价25.3%至18600元/瓶，展现了冲进医保的决心。不过，这三款产品均进入最新医保目录初审名单，医保谈判后的最终定价与市场格局仍有待观察。但如果它能够在这轮国谈中，凭借价格策略抢占更多份额，肯定是有助于加强市场地位的。对于氟泽雷塞而言，如何将一线联合治疗的临床优势转化为获批证据，如何在医保谈判中平衡价格与利润，如何借助信达资源快速铺设销售渠道，将决定其能否在全球市场中占据核心份额。再回到劲方医药财报数据来看，体现了创新药企商业化初期的典型特征：当前虽处于亏损阶段，比如2023年净亏5.1亿元到2025上半年净亏6.98亿元，但收入端已实现连续增长，2023年0.7亿元、2024年1亿元，2025年上半年达0.88亿元，已有一定好转迹象。面对挑战，与行业趋势高度契合，劲方还明确了三大破局策略：一是由于二线治疗市场空间有限，氟泽雷塞正积极向一线推进；二是推进联合疗法，拓展适应证，提升疗效天花板；三是加速国际化布局，开辟增量市场。更关键的是，在KRAS家族中，尚且只有针对KRAS G12C这一亚型的抑制剂成功实现商业化，业界对于RAS赛道的开发仅冰山一角。目前，国内外研发重心已从G12C向G12D等更广泛的突变亚型延伸。这就进入了下一个征程。04 更大的想象空间何在？显然，劲方医药有着更大的“野心”，想从“鱼头”吃到“鱼尾”。这源于，相较已上市的KRAS G12C抑制剂这款“前菜”，它未来更大的估值想象空间在于在研管线。这是决定其估值能否再上一个层面的关键动力。这或许可以对比三生制药，刚港交所上市市值也就100多亿，但是随着一个又一个利好管线进展，市值冲上了500亿。纵观一众在研管线来看，劲方医药的布局思路其实很清晰，集中火力攻打同一座大山——围绕RAS靶向疗法建立产品矩阵，打通不可成药靶点之路。而且在这一专一领域，它布局是比较全且前沿的。除了已上市的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞，矩阵还覆盖了多种选择性抑制剂（GFH375，KRAS G12D）、泛RAS抑制剂（GFH276，panRAS），分子形态则包括小分子靶向药、非降解型分子胶和采用创新协同机制打造的新型抗体偶联药物（GFS784, panRAS），且多个位于国内赛道首位或第一梯队。短期来看，最能提振市场预期的，是一款针对KRAS G12D突变的口服小分子抑制剂——GFH375。投资Biotech的核心逻辑之一，是挖掘能填补临床空白的稀缺资产，GFH375正是这类标的的典型代表。它瞄准KRAS突变中最高发的G12D亚型，占比远超已商业化的G12C亚型，且目前全球尚无针对该靶点的获批疗法，临床需求处于真空状态。其适应症直击“癌王”，当前处于口服G12D抑制剂全球在研第一梯队。就在前两天（11月11日），药物临床试验登记与信息公示平台显示，该在研产品已进入III期临床研究。根据据弗若斯特沙利文数据，2025年全球KRAS G12D突变新发患者将达138万，其中约35%患者携带该突变，一旦研发成功，市场爆发力或不容小觑。这条核心管线已提前完成BD布局，于2023年授权给专注于RAS通路的Biotech企业Verastem。与此同时，拜耳与Kumquat Biosciences、祐森健恒授权阿斯利康等多起相关BD交易，均明确印证KRAS G12D成为KRAS靶点领域的下一个核心热点。长期来看，已上市的KRAS抑制剂虽实现一定治疗突破，但和多数靶向药一样，耐药是无法避免的问题。泛RAS抑制剂作为下一代疗法，被业内视为有望解决这一核心痛点，市场空间远超单一亚型特异性抑制剂。而劲方医药的更大价值亮点恰在于此，它正聚焦于口服分子胶泛RAS抑制剂 GFH276，剑指下一代RAS疗法的全球领跑者地位。不同于传统小分子抑制剂仅针对单一亚型，其可同时抑制KRAS G12C、G12D、G12V等多种突变及NRAS、HRAS亚型，从根源上解决肿瘤异质性与耐药问题。更具稀缺的是，目前全球仅有3款泛RAS抑制剂进入I/II期临床，GFH276是国内首个、全球第三个进入临床的泛RAS（ON）抑制剂。2025年9月，该产品已完成首例受试者入组，开展针对RAS突变晚期实体瘤的多中心临床研究。据弗若斯特沙利文数据，2025年全球RAS突变癌症患者超650万，若GFH276获批，将覆盖这一庞大患者群体，市场规模有望达百亿级。难得的是，从布局单一亚型到攻克泛RAS靶点，劲方医药目前都处第一梯队，也就是说是最容易分羹的那一批选手，这共同构成了它未来的想象空间。05 总结：前路虽难，行则将至作为此轮IPO最具代表性的样本之一，劲方医药一度成为明星标的。不过，当前投资者要求趋严，愈发青睐“ 确定性+稀缺性+成长性”兼备的标的。确定性看“可验证的落地能力”，稀缺性看“不可替代的独特价值”，成长性看“可持续的增长潜力”。从这一维度看，劲方医药已初步满足：首款产品KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞成功上市，验证了其全流程研发与商业化落地能力，确定性已然显现；核心管线瞄准“不可成药”的RAS靶点，构建起从亚型特异性抑制剂到泛RAS抑制剂的完整布局，凭借差异化研发壁垒形成技术护城河；其中KRAS G12D抑制剂GFH375、泛RAS抑制剂GFH276均处于全球第一梯队，稀缺性突出，具备全球化商业化潜力。相较而言，为管线推进提供支撑，劲方医药研发投入力度并不弱。2022-2024年研发费用合计约7.86亿元，2022-2023 年分别为3.12亿元、3.32亿元，2024年因临床后期项目成本优化同比降 57%至1.42亿元。另外投入优先级明确，研发投入集中于核心管线，IPO募资14.43亿港元中71%用于GFH925与GFH375的临床开发，其余资金将分配至其他候选药物研发。随着核心管线的临床推进与商业化落地，长期价值值得期待。然而，创新药投资高风险属性显著，对劲方医药仍需重点关注以下核心风险：其一，核心管线研发失败风险，比如GFH375（KRAS G12D抑制剂）、GFH276（泛RAS抑制剂）虽处全球第一梯队，但均未进入关键性临床。其二，商业化放量不及预期风险。已上市的氟泽雷塞面临安进同类产品竞争，且KRAS G12C患者群体有限；若医保谈判降价幅度过大或未能进医保，将分别影响毛利率或可及性。其三，竞争加剧与现金流风险，RAS靶点赛道吸引安进、诺华等巨头入局，GFH375、GFH276的领先优势可能被缩小；收入依赖license-out合作款，若合作方暂停开发或未达里程碑，将导致现金流波动。但反之亦然，这是风险也是机会。总结来看，对于劲方医药的投资，需从三个维度把握：短期看BD现金流与氟泽雷塞放量，中期看GFH375的适应证获批，长期看GFH276引领的泛RAS疗法革命。任何一处突破，都有助于估值进一步起飞。

肺结核与肺癌共病是指同一患者同时或先后罹患肺结核与肺癌两种疾病的状态。肺结核与肺癌共病发病率与国家或地区的社会人口学指数(socio-demographic index,SDI)有关,在低SDI的国家和地区,结核病与肺癌的疾病负担较重。我国和印度的肺结核合并肿瘤患者占全球所有结核相关癌症患者的47%。肺结核与肺癌关系密切,相互促进,构成了新的公共卫生挑战。目前,普遍认为肺结核是肺癌发病风险增高的危险因素。我国一项基于716 872例受试者的队列研究结果显示,肺结核患者的肺癌发病风险比(hazard ratio,HR)为3.32。肺癌本身及放化疗、靶向治疗或免疫治疗均可导致细胞免疫功能受损,进而削弱机体对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)的控制能力。再加上肺癌患者常伴有多种宿主易感因素,如高龄、吸烟史、慢性肺部疾病、糖尿病和营养不良等,增加了肺结核发病风险。流行病学研究显示,肺癌患者肺结核的发病风险是普通人群的6.14倍。 当前,肺结核与肺癌共病的临床诊疗面临着诸多挑战,主要表现在:(1)肺结核与肺癌在临床症状及影像学表现上存在重叠,显著增加诊断与鉴别诊断难度,易造成漏诊、误诊,增加治疗延迟风险。(2)肺癌化疗药物、靶向药物与抗结核药物间存在复杂相互作用,不仅影响抗结核和抗肿瘤疗效,还显著增加药物的不良反应。癌症导致的机体衰弱常使患者接受抗共病治疗的耐受性下降,进而加剧肺癌与结核病死亡风险。(3)由于肺结核的进展,肺癌的恶化,以及肿瘤治疗相关肺损伤等风险叠加,显著降低肺功能,导致肿瘤外科治疗和放射治疗等治疗措施难以有序推进。肺结核与肺癌共病业已成为临床诊疗的难点问题,亟需通过多学科协作,制定肺结核与肺癌共病的诊疗共识,为临床实践提供技术指引。 肺结核后慢性肺曲霉病诊治专家共识 高中学生肺结核筛查和预防性治疗研究进展 肺癌合并肺结核的诊断和临床治疗现状 肺结核患者病耻感影响因素及干预策略 肺结核患者居家治疗的技术需求与解决方案探究 肺部微生物与肺癌发生、发展关联的研究现状与展望 肺癌合并间质性肺疾病诊疗专家共识 2025 多学科诊疗模式下《第九版肺癌TNM分期》的解读与思考 肺癌合并肺栓塞的研究进展 中国肺癌免疫治疗规范化应用指南 2024版 共识形成 为解决肺结核与肺癌共病临床处置面临的诸多实际问题,中国防痨协会多学科诊疗分会与国家感染性疾病临床医学研究中心(深圳市第三人民医院)共同牵头,联合首都医科大学附属北京朝阳医院、广东省肺癌研究所等,负责本共识的制订工作。本共识的制订组建了共识编制指导组、共识专家组、外审专家组、执笔专家组和证据评价组。其中,共识专家组共计44名专家,专业涵盖结核科、呼吸科、胸外科、肿瘤内科学、放疗科、影像医学科、病理科和临床药理学等多学科领域,负责共识的评议与修订;外审专家组共计20名专家,专业涵盖结核病、肿瘤、呼吸病及胸外科等临床一线学科,主要负责共识转化价值评价。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册(注册号:PREPARE-2025CN639),编制周期为2024年12月18日至2025年6月8日。本共识目标患者群体为肺结核、肺癌及二者共病患者;适用对象为结核科、呼吸科、肿瘤科、胸外科医师及公共卫生医师。本共识在制订过程中,所有参与专家及工作人员与医药企业不存在与共识相关的利益冲突。 针对肺结核与肺癌共病领域的临床研究相对较少、高质量证据不足的现状,本共识采用改良德尔菲法形成共识意见。整个共识编写历经了问题提出、证据查询、共识撰写、多轮讨论和投票过程,最终形成了本共识。首先,依托中国防痨协会“胸科之窗”平台,向结核、呼吸、肿瘤及胸外科领域临床专家征集并归纳26项核心临床问题;然后,证据评价组系统检索 PubMed/Medline、万方数据库、中国知网等数据库近20年文献,经严格筛选,从267篇文献中纳入100篇高质量研究(含荟萃分析、随机对照试验及队列研究)。执笔专家组结合证据和专家会商意见拟定了22条推荐意见,并形成讨论稿。随后进入评议和磋商环节:通过问卷星组织共识专家组不记名投票,对共识意见按照“同意”“基本同意”“不确定”“待商榷”“不同意”进行投票,并分别赋值为:5、4、3、2、1分。共识意见强度要求:同意率≥80%形成正式共识意见;67%≤同意率<79%代表意见未达成一致,需进行再次修改和完善;同意率<67%代表未达成共识。每轮投票结束后对收集的问题和建议,组织共识专家组面对面磋商,对推荐意见进行修订。如此反复,共进行3轮投票与磋商,最终形成22项正式推荐意见。末次调查共发放问卷44份,回收44份,专家积极系数为100%,投票专家权威系数为0.83(目标值≥0.7)。22项推荐意见的同意率介于90.9%~100%,变异系数均<20%,提示专家对推荐意见的一致性较好。最后,为减少推荐意见形成过程中的偏倚,实现向临床应用的转化,共识讨论稿送外审专家组审议。根据外审意见,再次对共识内容进行补充和完善,最终形成共识终稿。 肺结核与肺癌共病的临床表现 肺结核与肺癌均为慢性消耗性疾病,二者在呼吸道症状(如慢性咳嗽、咳痰、咯血等)与全身症状(如低热、体质量下降、乏力等)上存在重叠。荟萃分析显示,共病组刺激性咳嗽和血性胸腔积液发生率较单纯肺结核组更高,而夜间盗汗发生率较低。另有临床研究表明,共病组患者在体质量减轻、发热、疲劳和呼吸困难等症状的表现更为突出。 肺结核及肺癌治疗过程中症状和体征的演化对共病的识别具有价值。结核病患者经治疗后痰菌阴转,但仍有顽固性咳嗽、咯血、声音嘶哑、进行性消瘦及乏力等症状,需警惕合并肺癌的可能;肺癌患者治疗期间出现咳嗽加重、持续低热等表现时,则应怀疑合并肺结核的可能。此外,当接受ICIs治疗的患者出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸道症状,或伴低热、胸痛等症状时,在排查免疫检查点抑制剂相关肺炎(checkpoint inhibitor-associated pneumonitis,CIP)的同时,应开展结核病相关检查以排除活动性肺结核。 肺结核与肺癌共病的实验室检查 肺结核与肺癌共病诊断时,应尽可能获得MTB病原学及肺癌组织病理学依据。MTB病原学检查包括痰涂片、MTB培养及MTB核酸检查。对于涂阴患者,支气管肺泡灌洗液(BALF)的MTB核酸检测可提高病原学检出率。 肿瘤标志物检测对诊断肺结核与肺癌共病具有一定的参考价值,但其特异度与敏感度均不足,不能单独用于肺癌筛查。肿瘤标志物在早期肺癌筛查中价值较低,易出现假阴性。肺结核患者的血清糖类抗原125(CA125)、CA199和癌胚抗原(CEA)水平明显高于健康受试者，其中,血清CA125对肺结核表现出良好的诊断性能[10]。采取多标志物联合检测[如CEA、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)]可提高对多组织类型肺癌筛查的检出率，但对异常结果的解读仍需结合临床。在肺结核治疗过程中,若肿瘤标志物水平持续升高或不降低,需警惕合并肺癌可能。 液体活检相较于传统侵入式组织活检具有标本易于获取、依从性较高和特异度较好等优势,有望成为肺癌早期诊断、伴随诊断和治疗检测的理想技术。液体活检主要包括循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、循环肿瘤细胞(circulating tumor,CTC)和外泌体微核糖核酸(microRNA,miRNA)检测等。液体活检靶标作为肺结核与肺癌共病的诊断尚需大样本的临床数据验证。 肺结核与肺癌共病影像学检查一、影像技术在共病诊断中的应用 肺部CT检查在共病诊断中具有重要价值。PET/CT在判断肺癌临床分期,排查远处转移方面具有重要价值,但在肺结核与肺癌鉴别诊断时,结核病的增殖性病变、干酪样病变在PET/CT上可表现出高摄取特征,与肺癌病变的摄取特征有一定重叠。因此,在疑诊肺结核和肺癌共病的情况时,不宜首选PET/CT检查,在特定情况下,PET/CT可以作为薄层CT扫描的重要补充,特别是薄层CT结合病原学检查仍无法明确诊断的不典型病变,PET/CT可能会提供更多的诊断佐证。 推荐意见1: 疑似肺结核与肺癌时,推荐使用薄层CT扫描并结合增强CT、动态CT随访等手段,对肺部病变进行双相(结核病与肺癌)影像学评价,及时标记疑似病变,协助临床选择适宜的活检技术,获得共病的诊断依据。 推荐意见2: 鉴于肺癌与肺结核病变在PET/CT上的摄取特征存在一定的重叠,不建议PET/CT作为肺结核合并肺癌的首选诊断手段。二、肺结核与肺癌共病的影像学表现(一) 按解剖部位关系分类 肺结核与肺癌共病的病变毗邻关系可归纳为三类: (1)同组织病变:多见于结核病后残留病变继发的瘢痕癌、支气管结核合并支气管鳞癌等。前者组织学类型以腺癌为主,后者主要为鳞癌。 (2)同肺叶病变:该类患者肺癌诊断延迟可达11.7个月,主要是因为结核病病灶掩盖恶性结节,或者将新发结节误判为结核病病情进展所致。 (3)异肺叶病变:肺结核病变与肺癌病变位于同侧不同肺叶或呈对侧肺叶分布,如空洞型肺癌的对侧肺野出现小叶中心结节和树芽征阴影常被误判为结核性空洞伴气道播散(图1)。 研究表明,肺结核组的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变频率高于非肺结核组,当肺癌与肺结核同叶或同侧分布时,EGFR突变率明显高于对侧分布的情况,提示病变毗邻关系或与共病发病具有潜在的关联。(二)按发现时间分类 1.肺结核与肺癌同时发现(图1): 肺结核与肺癌同时发病给影像学诊断带来挑战,应坚持肺部病变双相评价原则,即:从病变形态、分布、演变规律与邻近组织器官受累等多方面进行甄别,标记疑似病变,启动临床排查,早期诊断共病。 气管、支气管结核典型CT征象包括:气管支气管管壁增厚、管腔狭窄、扩张或闭塞。肺结核典型CT征象包括:树芽征、小叶中心结节、磨玻璃影、实变影、结节与团块影、空洞等;还包括肺门和纵隔内淋巴结肿大、胸腔积液或胸膜增厚等。 肺结核与肺癌共病诊断要点: (1)支气管结核常表现为多发、连续的管壁向心性增厚、狭窄,支气管外径增大不明显;若伴管壁不规则增厚伴支气管铸型征和(或)气道内软组织影并管壁外侵犯(CT增强呈强化特征)、肺门及纵隔淋巴结肿大等,需警惕合并肺癌可能。 (2)结核性病变(结节与肿块)伴干酪样坏死多呈不强化或环形强化特征;若出现分叶征、空泡征、短细毛刺、棘状突起、胸膜凹陷、血管集束征需考虑合并肺癌可能。 (3)磨玻璃结节:应通过薄层CT肺窗观察是否为磨玻璃结节。对直径≤3.0cm稳定的纯磨玻璃结节,依据肺结节影像分类与管理指南(Lung-RADS,2022)可行年度随访,避免过度干预。 (4)结核空洞可分为厚壁和薄壁空洞,多单发或多发、内壁较光滑,常见引流支气管,多伴气道播散征象。若空洞壁厚薄不均,内壁不规整或壁结节呈明显强化时,应考虑肺癌可能(多见于鳞癌或肉瘤样癌)。囊性肺癌CT表现为单房或多房性气腔,囊壁不规则增厚,具有实性、半实性或磨玻璃密度,呈“假性空洞”表现,须与结核性空洞做好甄别。 (5)淋巴结病变:肺门或纵隔淋巴结环形强化支持结核病诊断;若肿大淋巴结融合,侵犯大血管,则应考虑肿瘤转移。 2.肺结核早于肺癌(图2,3): 在肺结核治疗过程中发现肺癌常被认为二者可能具有因果关系,但通过影像学追溯发现,部分患者在首诊时肺癌病变既已存在,只是因受结核病病变干扰不易识别,而在随访阶段逐渐明显。 肺结核抗结核治疗过程中出现的反常进展的“矛盾现象”表现为以下特征: (1)部分结节或肿块在抗结核治疗时无反应,或渐进性增大; (2)肺门及纵隔淋巴结渐进性肿大或数量增多; (3)支气管管腔狭窄伴不规则增厚加重,侵犯管壁外形成占位效应,或出现黏液嵌塞征或支气管铸型征等(图4~9); (4)空洞病变对抗结核治疗无反应,或出现洞壁厚薄不均、壁结节及胸膜受累且逐渐加重者; (5)肺内新增的多发结节呈随机分布或间质分布特点,伴或不伴胸腔积液等。 出现上述情况须及时启动针对肺癌的临床排查流程,完成组织学活检并获得病理诊断依据。值得强调的是,对CT随访发现的异常情况应及早采取措施,避免因长期随访导致肿瘤恶化与转移。 肺结核治疗后的残留病变,如支气管扩张、毁损肺、斑块及纤维性瘢痕等均可能发生癌变(图2)。荟萃分析显示,结核后肺癌的HR和OR在1.5~2.0之间,总体风险相对较小,但在结核后的前2年肺癌的发病风险明显增高,HR为5.0,以后逐渐下降。 肺结核治疗结束后随访过程中,重点关注残存结构性病变的形态学改变,如残留病变区出现结节、肿块或实变且进行性增长;原受损气道出现狭窄和阻塞;位于外周和胸膜下残留病变引起胸膜外受累和(或)肋骨破坏时,均应考虑肺癌可能。尤其在结核病病原学阴性的情况下,诊断肺结核复发时应持谨慎态度。 推荐意见3: 重视抗结核治疗过程中的CT随访。对于治疗过程中肺结核病变总体呈吸收、好转趋势,但部分病变对抗结核治疗无反应或反常进展的“矛盾现象”,需及时启动肺癌临床排查流程。 推荐意见4: 肺结核治疗结束后,应将残留肺损伤纳入随访计划。建议治疗结束后第6个月末进行一次CT复查,以后每隔12个月进行一次CT随访,随访期不少于2年。 3.肺癌早于肺结核: 肺癌术后、放化疗、靶向和免疫治疗中也可发生结核病。 在随访过程中出现以下“矛盾征象”时也应考虑合并肺结核可能: (1)肺癌经治疗病灶缩小或长期处于未进展状态,但在同一肺叶或其他肺叶新增小叶中心结节、树芽征、斑块或肿块、空洞病变,或出现胸腔积液和淋巴结肿大者。 (2)肺癌术后新增肺部病变或淋巴结肿大等,但影像学不符合肺癌进展及转移者(图10~12)。 (3)进展期肺癌新增多发结节,但形态、分布特点不符合肿瘤进展或转移者。血行播散性结核病多发生于恶性肿瘤治疗期间,多与免疫受损有关,需与血行转移瘤进行甄别。 在诊断肺癌与肺结核共病时,需排除细菌(含非结核分枝杆菌)、真菌、支原体和病毒等感染;另外,还须与吸入性肺炎和放射性肺炎等鉴别,并尽可能获得MTB病原学或结核病组织学依据。 肺结核与肺癌共病的肺组织活检技术与病理诊断一、活检技术在共病诊断中的应用(一)支气管镜活检 1.适应证:对于首诊的肺结核患者,存在下列情况之一,推荐尽早进行支气管镜检查,排查共病可能: (1)存在肺癌的直接或间接影像学证据; (2)结核病治疗过程中新出现声音嘶哑、痰中带血、喘鸣和呼吸困难,不能用肺结核解释者; (3)抗结核治疗过程中,影像学随访病变此消彼长,呈“矛盾现象”者； (4)痰脱落细胞、血清肿瘤标志物及肿瘤液体活检指标阳性者。 2.支气管镜技术应用: 针对气道内可视病变,首选经支气管钳夹活检(transbronchial forceps biopsy,TBFB)和(或)冷冻活检术(cryobiopsy,CB),也可选择自荧光、窄谱成像及细胞内镜等特殊类型支气管镜引导取材；针对纵隔或肺门病变,首选超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)，次选经支气管针吸活检(transbronchial needle aspiration,TBNA);针对肺外周性病变,推荐细支气管镜/超细支气管镜检查,经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)或经支气管冷冻肺活检(transbronchial cryobiopsy,TBCB),还可借助支气管超声下经引导鞘肺活检(endobronchial ultrasonography with a guide-sheath,EBUS-GS)、虚拟导航支气管镜(virtual bronchoscopic navigation, VBN)及电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB)等技术精确引导取材。 (二)经皮肺穿刺活检 对于肺外周病灶,CT引导下经皮肺穿刺活检(CT-guided percutaneous transthoracic needle biopsy,CT-PTNB)也是获取标本的有效手段。CT-PTNB具有技术成熟、设备普及率高、费用较低的特点。对于直径≤15mm的外周肺结节,其诊断准确率可达83.7%;结节直径>15mm时,诊断准确率可提升至96.8%。经统计,CT-PTNB相关气胸发生率为20.5%,大多自行吸收;肺出血发生率为6.3%[34],存在一定风险。建议活检前对软组织病变行增强CT扫描,根据血供情况,调整活检方案,提高安全性。(三)胸腔镜活检 与传统的胸膜穿刺活检比较,内科胸腔镜对于胸膜病变具有直视、精确及多部位取材等优点。文献证实,内科胸腔镜在诊断恶性胸腔积液方面具有较高的敏感度(92.6%~97.0%)和特异度(99.0%~100%)。针对肺外周结节和肿块还可以使用外科胸腔镜行病灶活检术和(或)切除术明确诊断。 推荐意见5: 对于疑似肺结核与肺癌共病患者,应结合病变解剖学特点与形态,针对性选择支气管镜检查、经皮肺穿刺及胸腔镜检查等,尽可能获得满意的组织学标本,同时需满足肺结核与肺癌诊断相关的病原学、病理学及分子生物学依据。二、肺结核与肺癌共病的病理学诊断(一)标本取材及处理 病理学诊断准确性往往取决于组织切片内是否有代表性病变,这种情况在肺癌与肺结核共病的病理诊断中尤为突出。对于影像诊断疑似共病的患者,术前活检应采取多部位取材,尽量防止因取材不足而漏诊。术后切除标本应每间隔1cm书页式切开肺组织,发现的全部结节均需取材行病理学显微镜检查;最大直径≤3cm的结节应全部取材,包埋制片;最大直径>3cm的结节,最大面全部取材,包埋制片,余切面每隔5mm选取代表性的区域取材制片。(二)共病的病理诊断 结核病的病理表现为结核性肉芽肿(伴/不伴干酪样坏死),还需完善抗酸杆菌染色、MTB DNA检测和MTB培养检查等。肺癌的病理诊断应以组织形态为基础,综合免疫组化染色及驱动基因检测的结果,遵循WHO胸部肿瘤分类的诊断标准。在结核病背景下诊断肺癌,病理学上需重点鉴别炎症导致的类似肺癌的反应性改变,包括肺泡上皮细胞反应性增生、肺泡上皮细支气管化生和鳞状化生。 具体表现为(图13~20): (1)肺泡上皮细胞反应性增生:细胞核体积明显增大,核形不规则,有的甚至可见大红核仁和核内包涵体,极易误诊为腺癌;其与腺癌的鉴别诊断要点为反应性增生的肺泡上皮细胞于肺泡表面不连续排列,细胞大小不一,形态差异大,而腺癌细胞则是于肺泡表面连续排列,相互拥挤重叠,细胞形态相对一致。 (2)肺泡上皮细支气管化生:细胞于肺泡表面呈假复层排列,核/浆比增大,伴间质炎症、纤维化时,与腺癌极为相似;其与腺癌的鉴别要点为细支气管化生的组成细胞多样,可见纤毛细胞、黏液细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、Clara细胞和基底细胞,而腺癌的组成细胞只有一种克隆性的癌细胞,当形态学辨别困难时,可行P40免疫组化染色辅助,P40染色显示阳性细胞于上皮基底呈单层连续排列,则提示为细支气管化生。 (3)鳞状化生:这是各类黏膜上皮在面对慢性炎症、损伤时的一种保护性改变,肺泡和支气管黏膜上皮均可发生,当其鳞化不成熟时,则易误诊为鳞状细胞癌;与鳞状细胞癌的鉴别要点为鳞状化生的上皮细胞排列有极向,显示出基底层向棘层分化、分层的特点,细胞没有异型性,而鳞状细胞癌的细胞极向紊乱,细胞异型性明显。 推荐意见6: 在结核病背景下诊断肺癌,病理学上需重点鉴别炎症导致的类似肺癌的反应性改变,包括肺泡上皮细胞反应性增生、肺泡上皮细支气管化生和鳞状化生。(三)肺癌标本查见肉芽肿病变的鉴别诊断 除结核病外,多种肺部疾病可出现肉芽肿病变,如非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)病、真菌病、结节病、过敏性肺炎、吸入性肺炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎、坏死性结节病样肉芽肿病、气管中心性肉芽肿病、类风湿性结节、恶性肿瘤及药物反应等,按《肺肉芽肿性疾病病理诊断原则及流程专家建议》进行病理诊断,同时,需要结合临床进行鉴别。 对于无活动性结核病或其他疾病的临床证据,而在肺癌手术切除标本的肺实质或纵隔淋巴结中发现肉芽肿,病原菌检测阴性,特别是结核病高流行地区,是否需要采取抗结核经验性治疗,常使临床医师感到困惑。这种情况可能与既往结核病残留陈旧性病变或肺癌引起结节病样反应(sarcoid-like reaction,SLR)有关。Dagaonkar等在127例肺癌患者手术切除样本中,发现19例(14.9%)有肉芽肿共存,该19例患者术后均未进行抗结核治疗干预,经随访观察并未对肿瘤管理产生不利影响。Yakar等研究发现,在1027例肺癌患者手术切除标本中,48例(4.7%)在淋巴结或肺实质中检测到坏死性肉芽肿(抗酸杆菌染色及MTB培养均阴性),术后只有11例患者根据影像学诊断进行了抗结核治疗,随访2年,检出有坏死性肉芽肿的48例患者无1例发生结核病。 肿瘤SLR是指在肿瘤病变区域内伴随结节病样非干酪样坏死性肉芽肿的一种特殊病理表现,可见于多种恶性肿瘤,如淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌,以及药物反应,特别是接受ICIs治疗患者较为多见。肿瘤SLR的发病机制可能是由于多种抗原与机体遗传易感性共同作用,引发T细胞介导的免疫反应,从而导致非坏死性肉芽肿的形成。对于无结核病或其他感染的临床证据的患者,如果这些肉芽肿没有干酪样坏死,抗酸杆菌染色阴性,MTB DNA分子检测阴性,同时,在排除其他导致肉芽肿病变的疾病基础上,可诊断为肺癌伴SLR。SLR常见于肺癌早期患者,文献报道总体发病率约为4.3%,临床意义尚不清楚。Tomimaru等报道,在1733例接受手术切除的肺癌患者中,伴有SLR(22例)和不伴SLR(1711例)患者的总生存率(77.7% vs. 75.2%,P=0.823)无明显差异。Steinfort等报道,在24例早期(Ⅰ期)肺癌患者中,伴有SLR的患者(8例)在肺叶切除术后未见复发,不伴SLR的患者(16例)的复发率为44%。总体来讲,文献报道是否伴有SLR对肺癌患者的疾病进展及生存期并无负面影响。 推荐意见7: 肺癌切除标本偶然发现肉芽肿病变时需结合临床表现,建议完善组织标本的抗酸杆菌染色、MTB培养和MTB核酸检测。对于结核病病原学检查阴性且无临床活动性结核病证据者,为保证患者可以安全地耐受肺癌辅助治疗,建议密切随访观察,不建议采取抗结核诊断性治疗。 肺结核与肺癌共病的治疗 临床研究表明,开展肺结核与肺癌共病同治是有效且安全的。但由于我国执行肺结核归口管理政策,肺癌患者发现肺结核后需转入结核病定点医疗机构治疗,而一些基层结核病定点医疗机构不设肿瘤科,会造成结核科与肿瘤学科间协作机制不畅,难以有效应对共病治疗的不良反应、药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)和肿瘤综合治疗等诸多复杂问题,客观上导致了肺癌的治疗延迟。亟待通过建立院间、院内MDT机制解决共病治疗问题。参与MDT的学科包括:结核科、肿瘤科、放疗科、胸外科、影像科、临床药学和护理学科等。肺结核与肺癌共病的MDT临床决策应鼓励患者参与,建立医患沟通机制,提高患者治疗依从性。如条件允许,营养科与心理科也应参加到MDT中,这对改善患者的治疗依从性和耐受性,改善生活质量等将产生积极效果。需要通过MDT决策的问题包括:共病的临床评价与治疗时机选择、共病治疗药物联合应用的风险管理、共病治疗方案的优化与调整、共病的放射治疗及外科手术方案的确定等。 推荐意见8: 推荐建立多学科协作机制,坚持个体化与患者生存获益原则,确定优先解决的临床问题,合理安排治疗衔接时机,积极推进肺结核与肺癌共病的系统治疗。一、肺结核与肺癌共病的临床评价与治疗时机 肺结核临床评价包括结核病活动性判断、耐药情况、病变范围与受累程度,以及并发症风险评价等。血行播散性肺结核、干酪性肺炎,以及呼吸衰竭、大咯血等严重并发症均需立即采取措施,积极救治;肺结核病变广泛,多发空洞、合并胸腔积液或心包积液等会给肺癌外科手术和放疗带来诸多限制,应优先抗结核治疗。肺癌临床评价内容包括肿瘤分期、组织器官受累、病理类型和驱动基因检测等。驱动基因检测包括:EGFR、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)、KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)原癌基因、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、BRAF(B-Raf proto-oncogene)原癌基因、间质-上皮细胞转化因子原癌基因(mesenchymal-epithelial transition factor proto-oncogene,MET)、转染重排原癌基因(rearranged during transfection proto-oncogene,RET)、神经营养因子受体酪氨酸激酶(neurotrophic tropomyosin receptor kinase,NTRK)和程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达等。肺癌的早期治疗和精准化治疗对提高治愈率,改善预后具有关键作用。肺癌的临床急症需要优先处置,主要包括:恶性心包积液填塞、呼吸道阻塞、上腔静脉阻塞综合征、颅脑、神经系统压迫症状、肺癌大咯血,以及严重药物相关不良事件等。 国际上对于肺结核与肺癌共病治疗时机选择缺乏临床指南遵循,高质量的临床证据也不多。多数专家建议共病患者应优先抗结核治疗,认为肺结核治疗1~4周后MTB显著减少,可以启动肺癌化疗、靶向治疗或手术治疗；但在临床实践中,由于肺结核与肺癌病情复杂,共病治疗的优先次序和间隔时间无法给出统一标准。共识专家组一致认为,强调活动性肺结核优先治疗是为肺癌综合治疗顺利实施创造条件,并未脱离共病同治原则。肺癌衔接治疗需结合肺结核的疗效确定,并尽可能缩短等待时间。对于肺结核和肺癌的临床急症均需立即采取措施,不受肺结核优先治疗的影响。 推荐意见9: 涂阳肺结核、重症结核病及急性并发症需要优先处理,但抗结核治疗应以不错过肺癌治疗机会为原则。对于新诊断未经治疗和治疗后进展的肺癌,建议在抗结核治疗1个月内进行疗效评价,如肺结核得到有效控制,应尽快启动肿瘤治疗。 二、肺结核与肺癌共病治疗药物联合应用的风险管理(一)抗结核药物与肿瘤药物相互作用 抗结核药物利福平为CYP450的诱导剂,是CYP450亚型及超家族成员中CYP3A和 CYP2C19的强效诱导剂,是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的中效诱导剂。同时,利福平还通过诱导药物转运蛋白[P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)]加速底物代谢。由于大多数抗肿瘤药物(包括常规化疗药物和靶向药物等)为CYP3A4的底物,合用利福平可能会降低肺癌疗效。利福平诱导CYP3A4酶活性通常在开始治疗1周内达到高峰,而在停用后2周内逐渐消退。利福喷丁、利福布汀与利福平同属利福霉素类药物,利福喷丁仍属于强效CYP3A4肝药酶诱导剂，利福布汀的CYP药酶诱导作用较弱,使用模型预测分析显示,由低剂量利福平引起的DDI的效力是利福布汀的2倍,后者不太可能引起严重的DDI。尽管如此,由于利福布汀与肿瘤药物联用的药代动力学研究较少,安全性与有效性尚需获得高质量的证据。因此,建议使用利福布汀时,应同时开展底物(指存在相互作用的肿瘤药物)血药浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM),动态调整肿瘤药物使用剂量。 我国药品监督管理局药品评审中心发布的《药物相互作用研究技术指导原则(试行)》中指出,强诱导剂定义为可导致某一敏感性CYP指针底物的血药浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve,AUC)下降80%以上,中效诱导剂为下降50%~80%,弱效诱导剂为下降20%~50%。 推荐意见10: 如利福平对于肿瘤关键治疗药物的代谢酶(CYP450)呈强效或中效诱导作用,则不推荐利福平进入共病治疗方案。建议替换为利福布汀,须同时启动底物(肿瘤药物)的血药浓度监测,动态调整底物药物使用剂量;如利福平对肿瘤药物存在弱诱导代谢作用,可谨慎合用,须做好安全评价与疗效评估;如利福平对肿瘤药物无直接诱导代谢作用,建议合用。 1.利福平与肺癌化疗相关药物相互作用: 常规化疗药物如紫杉醇类、多西他赛、依托泊苷、伊立替康、长春瑞滨、芦比替定等均为CYP3A4的底物,利福平会促进以上药物代谢,显著降低血药浓度,应尽量避免合用。基于抗体大分子复合物的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC),如滋养层细胞表面抗原-2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)、HER2等新型制剂,抗体部分无CYP药酶参与代谢,但需谨慎“荷载”细胞毒性药物对于CYP的代谢影响,建议与利福平谨慎合用,需做好安全评价与疗效评估。具体药物相互作用临床建议见表1。 推荐意见11: 培美曲塞、铂类(顺铂/卡铂)、吉西他滨、替莫唑胺等不经CYP酶代谢,且未发现与利福平联用引起严重相互作用的报道,可结合肺癌一线治疗要求,选择与利福平合用。 2.靶向药物与抗结核药物相互作用: 肺癌靶向治疗药物主要包括针对肺癌驱动基因的小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)及抗体类药物、抗血管生成靶向药物。小分子TKI的靶点主要有:EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、BRAF、MET、RET、NTRK等。抗血管生成靶向药物主要有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素、依沃西单抗、安罗替尼。大部分EGFR-TKI与ALK-TKI主要由CYP3A4酶代谢,联用利福平导致靶向药物血药浓度降低,可能引发抗肿瘤治疗失败。 针对EGFR经典突变(EGFR 19del/21L858R)患者群体,在利福平联合EGFR-TKI治疗进程中,鉴于目前尚未开展三代药物与二代药物的头对头比较随机对照试验,在不具备监测血药浓度的临床实践中,可选用二代EGFR-TKI阿法替尼作为过渡治疗方案。三代EGFR-TKI与一代、二代EGFR-TKI横向对比研究显示,前者在无进展生存时间(progress free survival,PFS)及总生存时间(overall survival,OS)上具有明显优势,但均经CYP药物酶代谢,如选择使用,建议避免合用利福平。阿法替尼经P-gp代谢,服用40mg阿法替尼联合利福平用药,AUC降低33.8%,但与利福平联用不需要调整剂量。针对非经典突变,与利福平合用时可以优选阿法替尼。 ALK融合突变患者在使用含利福平的抗结核治疗方案期间,可优先选择阿来替尼。阿来替尼对CYP3A4有较弱的时间依赖性抑制作用,但临床药理学研究显示,利福平与阿来替尼联合使用没有出现明显的DDI作用[60],建议与利福平谨慎合用,同时,做好安全评价与疗效评估。 对于MET外显子14跳跃突变患者,如与利福平联用,建议选择与利福平相互作用较弱的谷美替尼治疗。BRAF V600E突变等罕见突变/融合患者，可选择与利福平相互作用较弱的达拉非尼和非 CYP3A4 主代谢的曲美替尼。 RET融合与ROS1融合首选靶向治疗药物如塞普替尼、恩曲替尼等。基于利福平对上述药物存在中效与强效诱导作用,如无法避免与利福霉素类药物联用,建议与利福布汀谨慎合用,但需通过血药浓度监测调整剂量;KRAS G12C的一线治疗参考无驱动基因NSCLC,可首选化疗联合免疫或抗血管生成治疗。如因活动性肺结核或伴咯血期间限制上述药物应用,可选择靶向药物(包括格索雷塞、氟泽雷塞等)二线治疗。其中,氟泽雷塞为不经CYP代谢,可以与利福平合用。 抗体类靶向药物(包括贝伐珠单抗、依沃西单抗、埃万妥单抗)、多肽类靶向药物(重组人血管内皮抑制素)与利福平无药代动力学相互作用,可与利福平正常合用。同属于小分子TKI的抗血管生成靶向药物安罗替尼经CYP酶代谢,建议避免与利福平合用。常用靶向药物与利福平相互作用及使用建议详见表2。 推荐意见12: 靶向药物谷美替尼、氟泽雷塞、贝伐珠单抗、依沃西单抗与利福平无明显相互作用,可作为与利福平合用的备选药物。阿法替尼、贝福替尼、阿来替尼、恩沙替尼与利福平相互作用较弱,可与利福平谨慎合用,但须做好安全评价与疗效评估。 3.ICIs与抗结核药物:ICIs主要有PD-1/PD-L1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4抑制剂。肺癌PD-1/PD-L1抑制剂的代表药物包括帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、特瑞普利单抗(Toripalizumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)和度伐利尤单抗(Durvalumab)等。CTLA-4抑制剂代表药物有伊匹木单抗(Ipilimumab)等。ICIs可以防止肿瘤抑制 T 细胞,并通过靶向免疫检查点来重新启动肿瘤免疫周期,改善患者的客观缓解率,延长PFS和OS,其药物不经过CYP酶系途径代谢。目前研究尚未发现ICIs与CYP诱导剂利福平存在直接相互作用的证据,在临床应用中可与利福平联合使用。 (二)共病治疗药物不良反应叠加 抗结核药物常见不良反应包括药物性肝损伤、胃肠道反应、精神和神经系统不良反应、过敏反应、血液系统异常及QT间期延长等。其中,胃肠道反应与肝损伤较为多见,但大多程度较轻。抗肿瘤药物不良反应较多,包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、心脏毒性及免疫反应等。研究表明,老年(≥65岁)及营养不良患者药物清除率下降,导致肺结核合并肺癌药物联合治疗的不良反应发生率较单纯肺癌/肺结核患者升高1.5~2倍。在共病治疗阶段应重点关注胃肠道反应、药物性肝损伤、骨髓抑制和心脏毒性叠加风险。在共病治疗前,应结合基础疾病做好血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、心电图等基线监测。对于已经启动单病治疗者,应充分评估药物不良反应严重程度,避免高风险药物叠加使用。常见药物不良反应参照结核病与肿瘤相关药物不良反应处理原则和指南进行处置。 QTc间期延长会增加尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP)和心源性猝死的风险。耐药结核病的治疗药物中,氟喹诺酮类药物、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼均可导致QTc间期延长。左氧氟沙星的作用较轻,被认为是联合贝达喹啉治疗耐多药结核病的首选氟喹诺酮类药物。抗肿瘤药物的心脏毒性需要关注,诱导QTc间期延长的药物分为高、中、低风险三类,其中,阿柔比星为高风险治疗药物,布加替尼、赛瑞替尼、奥希替尼等靶向药物为中风险治疗药物。共病治疗时在使用中、高风险药物前,需评估患者基线QTc值,对于QTc间期延长达470~500ms(男)/480~500ms(女),应积极排除风险因素(如心律失常、电解质紊乱、肾/肝功能障碍、甲状腺功能减退等),尽量避免风险药物联用或在心内科指导和管理下谨慎合用，同时,密切做好心电图监测;治疗前或治疗过程中如出现QTc间期>500ms或较基线增幅≥60ms,需立即停止使用全部风险药物,紧急处置包括静脉补镁,心动过缓诱发TdP时临时起搏等。一旦患者发生严重心律失常,需终止风险药物使用,选择替代性方案。(三)肿瘤药物诱发结核病或并发症加重 1.ICIs与MTB感染激活: 肺癌患者ICIs治疗期间MTB感染激活问题值得关注。荟萃分析显示,使用ICIs治疗的癌症患者中,结核病发病率为2%,其中,肺结核占77.1%。但两项回顾性队列研究分别在癌症和NSCLC群体中证实,增加ICIs治疗并没有增加结核病的发病风险。肿瘤患者结核病发病率升高还受肿瘤晚期、既往结核病病史、高龄、激素治疗,以及地区结核病流行状况等混杂因素影响。尽管ICIs治疗与结核病发病关联尚存在争议,由于ICIs治疗与结核病发病和高死亡率可能相关,需要引起重视。 推荐意见13: 在ICIs治疗前和治疗过程中发现活动性结核病,均应暂停ICIs治疗,并积极抗结核治疗。重启ICIs治疗取决于结核病是否得到控制、有无严重药物不良事件及有无替代性治疗等,须通过MDT讨论确定恢复ICIs治疗时机。特殊情况下,尤其ICIs治疗作为肺癌首选一线治疗时,需全面评估肺结核病情,充分权衡治疗风险和获益,并在知情同意原则下,通过MDT谨慎实施ICIs与抗结核同步治疗。 2.抗血管生成靶向药物等诱发或加重肺结核咯血: 咯血是肺结核的常见症状,大咯血是肺结核的致死性病因之一。活动性肺结核伴咯血或具有潜在大咯血风险患者,抗血管生成药物(贝伐珠单抗、安罗替尼)应禁止使用。肿瘤药物可能会导致凝血功能异常,诱发或加重肺结核咯血,应加强凝血功能和血常规监测。抗血管生成药物通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的活性来阻断肿瘤新生血管形成的同时,也可能会对结核病病变的血供造成影响,增加出血的风险。肺癌患者使用贝伐珠单抗和安罗替尼的咯血发生率分别达到2.5%和7.5%，均有大咯血死亡病例报告。依沃西单抗作为PD-1/VEGF双特异性抗体,也具有影响异常血管生成的作用,使用依沃西单抗咯血发生率为1.2%~3.8%,但大多程度较轻,无患者永久停药。目前,抗血管生成药物与诱发肺结核咯血的临床研究与病例报道均鲜见。慎重起见,对于空洞性肺结核(伴或不伴Rasmussen动脉瘤)、结核后慢性曲霉病、慢性炎症或毁损肺导致的支气管动脉畸形,以及其他原因导致反复咯血的患者,建议在未获得根治性治疗前禁用抗血管生成药物。对于近3个月肺结核并发咯血的患者,如单次咯血量>2.5ml或累计日咳血量>10ml,则需延迟贝伐珠单抗和安罗替尼治疗，依沃西单抗的出血事件还缺乏充足的文献证据,合用需谨慎。肺结核咯血停止后,应结合肺结核疗效评价谨慎确定恢复抗血管生成药物使用时机,使用抗血管生成药物期间密切做好出血监测。 化疗药物(主要有紫杉醇、吉西他滨、卡铂等)和靶向治疗药物可导致血小板减少,影响凝血功能;免疫性血小板减少症是ICIs治疗常见的血液系统毒性之一,上述药物均可增加咯血风险。肺结核咯血期间需谨慎合用上述药物,密切做好凝血功能和血常规监测。 推荐意见14: 活动性肺结核伴咯血或具有潜在大咯血风险患者,抗血管生成药物(贝伐珠单抗、安罗替尼)应禁止使用。肿瘤药物可能会导致凝血功能异常,诱发或加重肺结核咯血,应加强凝血功能和血常规监测。三、肺结核与肺癌共病药物治疗方案的优化与调整 共病药物治疗方案的制定应遵循以下步骤:首先,制定肺结核与肺癌的标准化治疗方案。肺结核治疗方案主要包括利福平敏感的药物治疗方案和利福平耐药治疗方案。肺癌治疗需结合肿瘤分期、组织病理、驱动基因突变检测等制定综合治疗计划。然后,评估共病联合用药的安全风险,对双相治疗方案进行优化与调整。重点围绕共病治疗的DDI和严重不良反应,对抗结核药物和肿瘤药物进行优选、替代和调整,最大程度实现共病同治的安全性和有效性。最后,在共病治疗阶段应积极预防和处置药物不良事件,及时进行疗效评价,确保顺利完成共病的过渡期治疗。 1.肺结核合并NSCLC治疗方案的调整: NSCLC治疗参照中国临床肿瘤学会颁布的《非小细胞肺癌诊疗指南》[86]开展综合治疗。针对驱动基因阴性的非鳞NSCLC,推荐在共病过渡期治疗阶段采用化疗与抗血管生成药物联合治疗。化疗方案可优选培美曲塞联合铂类(卡铂/顺铂)双药方案,抗血管生成药物应用时需高度警惕诱发或加重肺结核相关咯血的风险。当患者肺结核得到有效控制时,建议适时将ICIs纳入综合治疗方案。对于存在驱动基因阳性的肺腺癌患者,在缺乏血药浓度监测条件的临床场景中,应优先选择非CYP3A4酶代谢依赖性药物列入替代治疗方案。肺鳞癌患者在同步使用含利福平的抗结核治疗方案时,建议采用吉西他滨联合免疫治疗的策略。需要强调的是,肺鳞癌单纯实施化疗预后通常较差,免疫治疗对于PD-L1阳性的肺鳞癌患者具有重要价值,在有效控制结核病的前提下,优先考虑免疫联合治疗方案。在免疫治疗开始前,可采用单纯化疗作为过渡。 2.肺结核合并小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)治疗方案的调整: SCLC患者应首选依托泊苷联合铂类双药化疗与免疫治疗的协同方案,密切关注骨髓抑制发生。当ICIs暂时禁忌时,可暂行单纯化疗作为过渡治疗,经MDT全面评估后适时启动免疫治疗。 推荐意见15: 为保证抗结核治疗(主要指药物敏感性肺结核)的有效性,利福平/利福布汀停用后建议替换为氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星或莫西沙星)组成抗结核治疗方案。如不能组成有效治疗方案,在取得患者明确知情同意后,采用超适应证用药,继续遴选利奈唑胺、贝达喹啉等纳入抗结核治疗方案。需确保≥3种敏感的杀菌药物组成抗结核治疗个体化方案,同时,积极预防和处置药物相关不良事件。 推荐意见16: 合用利福平/利福布汀时,尽可能选择非经CYP3A4代谢或代谢作用较弱的抗肿瘤药物组成肺癌有效治疗方案。如难以达成肿瘤有效治疗时,需权衡利弊,建议停止或更换利福平/利福布汀,以确保肺癌的关键治疗药物纳入方案。四、肺结核与肺癌共病的放射治疗 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)指南表明,放射治疗在肺癌的各个阶段可发挥根治、巩固或姑息性作用,是肺癌综合治疗中不可或缺的手段。报道,在标准抗结核药物治疗下,采用四维计算机断层扫描(4D-CT)或呼吸门控技术以减少肺运动导致的靶区偏差,射野尽量避开结核病灶区域,严格限制放疗物理参数,优化剂量分布,同时,积极治疗肺部感染、提高免疫力、加强营养支持等治疗措施可降低肺结核加重风险,放射治疗的不良反应总体可耐受。另外,放射治疗对无创缓解共病患者的肺癌急症具有重要价值。 对于肺结核与肺癌共病患者,实施放射治疗存在以下风险: (1)消瘦、营养不良、低蛋白血症等导致治疗耐受性差; (2)包括放射治疗在内的肿瘤综合治疗造成免疫功能抑制,导致MTB感染激活; (3)放射性肺损伤与肺结核、肺癌及其药物相关肺损伤叠加,进一步降低肺功能,增加感染风险; (4)肺结核与肺癌重叠,造成放射靶区勾画难度增加等。 本共识专家组建议,对于肺结核与肺癌患者,应积极推进抗结核治疗,在改善患者基础状态前提下,采取个体化和优先治疗原则确定放射治疗时机,具体如下: (1)对于合并肺癌急症患者,如上腔静脉阻塞综合征、脊髓压迫症、骨转移剧烈疼痛、脑转移出现明显神经系统症状者,建议以缓解急症症状为目的,优先启动放射治疗。 (2)对于轻症的局灶性肺结核,建议进行至少2周抗结核治疗,如痰菌阴性,结核病症状好转,可适时启动放射治疗。 (3)肺结核病变分布广泛、呈干酪性肺炎表现或伴严重并发症的共病患者,不建议放射治疗。待抗结核治疗后病情好转后,需通过MDT讨论,充分评估放射治疗风险,酌情启动放射治疗。对于同时发生肿瘤药物相关肺损伤的共病患者,原则上应对结核病、肺癌及药物相关肺损伤的肺受累范围、程度及可逆性做出系统评价,如肺部病变较为广泛且肺损伤难以短期逆转,不建议实施放射治疗。 (4)气管、支气管结核合并中央型肺癌放疗前,对于出现大气道狭窄或伴淋巴结支气管瘘者,推荐采用硬质支气管镜联合可弯曲支气管镜开放气道,解除梗阻风险后,再行放射治疗。 推荐意见17: 肺结核病变分布广泛、呈干酪性肺炎表现或伴严重并发症的共病患者,不建议进行放射治疗。待抗结核治疗后病情好转,需通过MDT讨论,充分评估放射治疗风险,酌情启动放射治疗。 推荐意见18: 气管、支气管结核合并中央型肺癌放疗前,对于出现大气道狭窄或伴淋巴结支气管瘘者,推荐采用硬质支气管镜联合可弯曲支气管镜开放气道,解除梗阻风险后,再行放射治疗。五、肺结核与肺癌共病的外科治疗(一)肺癌手术时机 有研究对Ⅰ、Ⅱ期NSCLC手术患者术前等待时间与长期生存影响进行观察,提出手术延迟超过50天对患者长期的总体生存率产生负面影响。鉴于共病病情与治疗的复杂性,难以给出手术时机的统一推荐,本共识专家组原则上给出以下建议:涂阳或重症肺结核合并可手术的NSCLC,建议优先抗结核治疗,待结核病得到控制后再行手术治疗;如肺结核短期内未得到有效控制或难以耐受手术,应及时启动新辅助治疗;肺癌手术或新辅助治疗应在抗结核治疗1个月内启动。涂阴和(或)局灶性病变、结核瘤等,如合并Ⅰ~Ⅲa期NSCLC可进行短期(建议2周)抗结核治疗后即可行手术治疗;对于肺癌合并陈旧性肺结核者,无需额外进行抗结核治疗,可直接按照肺癌分期选择手术。需要指出的是,部分伴有陈旧性结核病灶的肺癌患者肺门或纵隔淋巴结常有肿大(伴或不伴淋巴结不典型钙化),常与淋巴结转移混淆,造成手术延迟,建议术前行PET/CT检查。与肺癌淋巴结转移不同,结核病后的淋巴结肿大常呈低摄取特征,有利于鉴别;而对于呈高摄取特征的肿大淋巴结,仍难以区分结核病再活动和淋巴结转移时,可采取EBUS行纵隔淋巴结活检明确。 推荐意见19: 涂阳或重症肺结核合并可手术的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),建议优先进行抗结核治疗,待结核病得到控制后再行手术治疗;如肺结核短期内未得到有效控制或难以耐受手术,应及时启动肺癌新辅助治疗;肺癌手术或新辅助治疗应在抗结核治疗1个月内启动。 耐多药结核病合并肺癌的手术具有挑战性。耐多药结核病患者由于病情迁延,痰菌持续阳性,造成肺部病变广泛、肺部结构性损伤严重,肺功能差,难以耐受肿瘤手术治疗。随着耐多药结核病治疗的新药上市,6个月的贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺组成BPaL方案,使得耐多药结核病的治愈率有望达到90%[94],为肺结核和肺癌共病的外科治疗带来新的希望。需要指出的是普托马尼是CYP2C8的诱导剂,同时对于CYP2C9和2C19的诱导作用尚不确定,不能排除体内诱导。因此与上述代谢酶的底物合用仍需谨慎,密切观察疗效。 (二)肺结核与肺癌共病的围手术期管理 共病患者术前需要完善肺功能、心肺运动试验等检查,评估基础疾病、营养状况,免疫状态(如HIV感染)及合并症(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病)等。术前须对肺结核治疗效果进行评价,同时要评价肺结核病变分布、范围,胸膜受累,残留病变的不可逆损伤,以及结核与肺癌病变解剖学关系等,研判手术切除范围,避免出现术后肺部感染、呼吸功能不全等并发症。由于肺结核患者常合并胸膜粘连,术中容易发生肺组织裂伤,导致气道出血,建议以双腔气管插管麻醉为主,不推荐保留自主呼吸非气管插管麻醉。 共病的根治性手术方式和肺癌手术相同,以解剖性肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫为主。对于肺功能差、周围型早期肺癌患者,可行肺段或肺楔形切除术加区域淋巴结采样,及时留取结核和肿瘤组织标本送病理检查。如遇严重胸膜粘连,可采用胸膜外游离,以减少肺实质损伤、出血。肺结核与肺癌共病患者术中常伴有门钉淋巴结,淋巴结和血管鞘难以分离,增加手术操作难度,因此,手术前需要做好预案。尽管小样本的临床观察显示,共病患者经过短期抗结核治疗后术后并发症(如支气管胸膜瘘和并发结核播散等)并没有明显增加，但结核病合并慢性曲霉病、耐多药结核病、支气管结核等,仍是导致愈合不良和支气管胸膜瘘的危险因素。因此,术前须获得药物敏感性试验结果,以规范抗结核治疗,及时排查和控制肺曲霉病。术中须检查支气管残端闭合是否牢靠,必要时对支气管残端用缝线间断缝合、带血管蒂肋间肌瓣等组织包埋加固。 共病患者术后须严密监测胸腔引流情况,尽早下床活动,加强呼吸锻炼,监测体温、痰菌及胸部影像学变化。术后继续规律完成抗结核治疗疗程,如需肿瘤新辅助治疗,建议术后4~6周启动。 肺癌患者LTBI管理 肺癌在化疗、靶向治疗、ICIs治疗和手术后发生肺结核日趋增多,需引起关注。但目前尚未见在肺癌人群中开展LTBI筛查与管理的指南推荐。2024年WHO发布《结核病整合指南模块1:结核病预防性治疗第二版》指出,结核病高风险人群包括:HIV感染者、结核病患者家庭密切接触者、应用生物制剂(主要为肿瘤坏死因子α拮抗剂)治疗者、透析患者、器官或血液移植者,以及尘肺病患者等。无论背景如何,对上述患者开展LTBI筛查和预防性治疗都将受益,但指南未将肺癌患者列为结核病高风险人群。 近年来,针对接受ICIs治疗患者的LTBI筛查与管理逐渐得到重视。本共识专家组认为,虽然肺癌和ICIs暴露者的结核病发病率均有所上升,但全面推进肺癌患者LTBI筛查和结核病预防性治疗策略可能会增加药物相关不良事件发生风险,还需进一步评价风险与效益。因此,建议采取分层干预策略,开展肺癌患者LTBI的健康管理。 LTBI筛查手段包括γ-干扰素释放试验(IGRA)、结核菌素皮肤试验(TST)。IGRA不受卡介苗接种及NTM感染等的影响,尤其在免疫功能低下人群LTBI筛查中价值优于TST。一项前瞻性队列研究发现,ICIs治疗前IGRA阳性和治疗过程中IGRA发生阳转均可作为LTBI激活的标志,对结核病发病具有预测价值。 在结核病高负担地区,针对肺癌患者中结核病高风险群体开展LTBI筛查与管理,对降低共病发生具有潜在价值。LTBI者的结核病预防性治疗方案包括:6H、3HR、3H2P2等。在开始预防性治疗前应评估患者个体风险,并与患者充分沟通后使用。如利福平对正在使用的抗肿瘤药物具有强效或中效诱导代谢作用,推荐使用6H方案。建议至少完成2~3周的预防性治疗后再启动抗肿瘤治疗。 推荐意见20: 无论是否接受ICIs治疗,对符合WHO结核病高风险人群标准的肺癌患者均推荐进行LTBI筛查。而对于高龄、既往有结核病病史及合并糖尿病者等,建议做好日常症状检诊和影像学随访,实现结核病早期发现和早期治疗。 推荐意见21: 建议对结核病高风险人群LTBI筛查呈阴性的肺癌患者,在ICIs治疗过程中进行定期随访,如发生阳转,应采取预防性抗结核治疗措施。 推荐意见22: LTBI的预防性治疗方案包括:6H、3HR、3H2P2等。在开始预防性治疗前应评估患者个体风险,并与患者充分沟通后使用。如利福平对正在使用的抗肿瘤药物具有强效或中效诱导代谢作用,推荐使用6H方案。建议至少完成2~3周的抗结核预防性治疗后再启动抗肿瘤治疗。 展望 本共识对肺结核与肺癌共病临床处置的若干问题进行了归纳,并提出了初步的解决方法,但仍存在一定的局限性,共识仍面临共病治疗方案的安全性与有效性之间的艰难选择与平衡取舍。关于肺结核与肺癌共病的临床决策仍有待于更多临床研究证据支持。期待更多的抗结核新药在共病治疗中展现出卓越应用价值。对于肺癌患者、ICIs暴露者的LTBI筛查仍沿用了WHO相关指南关于结核病高风险人群的定义,需要启动前瞻性队列研究进一步明确肺癌患者的结核病发病高风险因素。同时,结核病预防性治疗的成本效益仍需进一步研究;超短程的LTBI者结核病预防性治疗方案可能会破解肺癌患者LTBI管理面临的诸多难题。基于胸部CT图像的影像组学模型与人工智能相结合形成预测和预后模型可能具有应用潜力，未来需通过落实医工交叉,解决数据标准化和临床落地等问题,进一步发挥其在肺结核与肺癌共病诊疗中的价值。