The Efficacy and Safety of IBI351 Plus Cetuximab β in Untreated, Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation: A Single-arm, Prospective, Multicenter Phase II Clinical Study

Study Design: a Phase II, single-arm, multicenter, prospective, interventional study.
Target Population: Subjects with previously untreated, locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) confirmed to harbor the KRAS G12C mutation.
Treatment Regimen: All enrolled subjects will receive IBI351 combined with cetuximab β injection. Treatment will continue until disease progression (as assessed by the investigator per RECIST 1.1 criteria) or the occurrence of intolerable toxicity.
Primary Endpoint: Objective Response Rate (ORR) as assessed by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
Secondary Endpoints: Disease Control Rate (DCR), Time to Response (TTR), Progression-Free Survival (PFS), and Overall Survival (OS) , and safety.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

[+1]

NCT06959589

/ Not yet recruiting临床2期IIT

An Open-label, Multicenter, Single-arm Phase II Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of IBI351, Cetuximab β Combined With FOLFIRI as First-line /IBI351, Cetuximab β as Second-line in the Treatment of KRAS G12C-mutated Metastatic Colorectal Cancer

This is an open-label, multicenter, single-arm Phase II clinical study, divided into subgroups A and B:
Cohort A - To evaluate the efficacy and safety of IBI351, cetuximab β combined with FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal cancer with KRAS G12C mutations; Twenty untreated patients with advanced colorectal cancer with KRAS G12C mutation are proposed to be enrolled and treated with the first-line IBI351+ cetuximab β injection +FOLFIRI regimen. The historical reference is expected to be around 40-50%, and it is expected to increase to around 75%. Therefore, among the 20 patients, if ≥15 patients achieve remission, it is considered that the efficacy of the trial protocol is statistically significant.
Cohort B - To evaluate the efficacy and safety of BI351 and cetuximab β as second-line treatment for metastatic colorectal cancer with KRAS G12C mutations.
It is proposed to enrolled 30 patients with advanced colorectal cancer with KRAS G12C mutation who have progressed after first-line treatment, and evaluate IBI351+ cetuximab β injection for second-line treatment. The historical reference is around 25%, and it is expected to increase to around 50%. Therefore, among the 30 patients, if ≥15 patients achieve remission, it is considered that the efficacy of the trial protocol is statistically significant.
Imaging assessment of tumor remission was conducted every 8 weeks until disease progression. The period from the start of treatment to disease progression is defined as PFS. The safety observation indicators include: the incidence and severity of adverse events (AE) and serious adverse events (SAE); Laboratory tests, vital signs, physical examinations, and changes in electrocardiogram (ECG). Record the subsequent tumor treatment and survival follow-up after the progression.
Definition of study conclusion: The study will conclude after the last subject has been treated for 2 years or has completed the treatment (whichever occurs first).

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

浙江大学医学院附属第二医院（浙江省第二医院）

NCT06936644

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Multicenter, Single-arm Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fulzerasib (IBI351) in Combination With Ivonescimab (AK-112) in First-line Treatment of Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients With KRAS G12C Mutation

A multicenter, single-arm Phase II study to evaluate the efficacy and safety of fulzerasib (IBI351) in combination with ivonescimab (AK-112) in first-line treatment of advanced or metastatic non-small cell lung cancer patients with KRAS G12C mutation

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

上海市胸科医院

[+2]

100 项与氟泽雷塞相关的临床结果

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100 项与氟泽雷塞相关的转化医学

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100 项与氟泽雷塞相关的专利（医药）

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项与氟泽雷塞相关的文献（医药）

2025-09-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

An overview of PROTACs targeting KRAS and SOS1 as antitumor agents

Review

作者: Rao, Hongxin ; Zhou, Chuan ; Han, Zhiqiu ; Xu, Tianfeng ; Wu, Qianping

KRAS is the most frequently mutated oncogene and its mutational activation drives approximately 25 % of human cancers. Son of Sevenless 1 (SOS1) plays a pivotal role in the KRAS signaling pathway through catalyzing the conversion of inactive GDP-bound KRAS to active GTP-bound KRAS, and is thus considered as a promising target for pan-KRAS inhibition. Currently, four KRAS^G12C-specific inhibitors, namely sotorasib, adagrasib, fulzerasib and garsorasib, have garnered regulatory approval. However, acquired resistance to KRAS^G12C inhibition rapidly emerges. In addition, the other prevalent KRAS mutations, including G12D and G12V, are still lacking effective therapeutic drugs. PROTAC-mediated KRAS and SOS1 degradation has been emerged as a promising strategy to overcome these issues, and achieved rapid progress in the recent years. This article provides an overview of the chemical structures, design strategies, structure-activity relationship (SAR) studies as well as in vitro and in vivo activities of the PROTACs degrading KRAS and SOS1, and sheds light on future challenges and opportunities to accelerate the development of new chemotherapies for KRAS-driven cancers.

2025-07-01·Translational Lung Cancer Research

Literature review of advances and challenges in KRAS G12C mutant non-small cell lung cancer

Review

作者: Dai, Xian-Zi ; Hao, Yue ; Yuan, Jiang-Xia ; Hong, Jiao-Jiao ; Chen, Cheng-Yu ; Huo, Zheng-Xing ; Wang, Qian ; Zhu, Jia

Background and Objective:

Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutations are one of the most common oncogenic driver mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC), with the KRAS G12C mutation being the most common prevalent subvariant. The review aims to explore optimal diagnostic and therapeutic strategies for KRAS G12C mutant NSCLC, and to provide guidance for the development of precise treatment approaches for affected.

Methods:

A comprehensive search was conducted in PubMed, Embase, Web of Science, MEDLINE, the Cochrane Library, and major international conferences proceedings for all English-language publications available up to December 31, 2024. Relevant studies were systematically reviewed, analyzed, and synthesized to inform this review.

Key Content and Findings:

In this review, we explore the KRAS G12C mutation and its associated signaling pathways, detection techniques, recent advancements in drug development and mechanisms of therapeutic resistance. The KRAS G12C mutation was once considered "undruggable" until the breakthrough approval of two targeted inhibitors: AMG510 (sotorasib) and MRTX849 (adagrasib). In China, IBI351 and D-1553 have also been approved for the treatment of adult patients with advanced NSCLC harboring the KRAS G12C mutation. Although currently approved only as second-line therapies for metastatic disease, these inhibitors-along with ongoing development of additional KRAS-targeted agents-are significantly advancing our understanding of KRAS-driven tumor biology. Notably, recent findings indicate that combining dual immune checkpoint inhibitors (ICIs; durvalumab and tremelimumab) with chemotherapy (CT) in patients with advanced NSCLC, including those with KRAS mutations, can result in durable survival benefits. This approach is emerging as a promising first-line treatment strategy.

Conclusions:

The landscape of KRAS-mutant NSCLC has undergone substantial progress, marked by the successive approval of multiple KRAS G12C inhibitors and the development of novel targeted therapies. Moreover, the POSEIDON trial has highlighted the potential of dual ICI therapy combined with CT to achieve sustained clinical benefits. Despite these advances, the heterogeneity of tumor responses underscores the need for further investigation into intrinsic resistance mechanisms and the strategic optimization of combination therapies to enhance treatment outcomes.

2025-02-01·DRUGS

Correction: Fulzerasib: First Approval

作者: Lamb, Yvette N

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项与氟泽雷塞相关的新闻（医药）

2025-10-13

·肿瘤界

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌耐药后精准治疗方案专家共识

点击蓝字关注我们引用本文：中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会，国家癌症中心肺癌质控专家委员会. EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床与康复，2025，32（9）：547-572. DOI：10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20250721-0274. 【摘要】肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占肺癌总数的 80%～85%，包括肺鳞癌、肺腺癌等。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动因素之一，占亚洲肺腺癌患者的40%～60%。随着精准医学的发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择。基于EGFR-TKIs的广泛使用，EGFR-TKIs耐药问题成为临床治疗的主要挑战。针对EGFR-TKIs耐药问题，本专家共识编写组系统检索了2020年1月1日至2025年6月30日PubMed、Scopus、Web of Science、CochraneLibrary、Embase和Medline等数据库中关键词为“Non-small cell lung cancer/NSCLC”“EGFR-TKI”“EGFR mutation”“resistance”等的相关文献及国内外大型学术会议报道共392篇，结合现有循证医学证据，组织专家讨论并制定了EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识，以期指导临床实践。【关键词】癌，非小细胞肺；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；耐药；专家共识 DOI：10.13455/j.cnki.cjcor.113494-2025072-0274 肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%～85%，包括肺鳞癌、肺腺癌等。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变,尤其在亚洲NSCLC人群（30%～50%）、肺腺癌（40%～60%）中多见。EGFR突变主要发生在第18～21号外显子上酪氨酸激酶区域，最常见的经典突变为EGFR外显子19缺失（约占45%）和外显子21中的L858R点突变（约占40%）。随着精准医学的发展，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择。目前EGFR-TKIs分为第一、二代和第三代，其中约50%～60%的患者在第一、二代EGFR-TKIs一线治疗后出现T790M耐药突变。第三代EGFR-TKIs因具有克服该耐药突变的能力，可作为第一、二代EGFR-TKIs一线治疗进展后的二线治疗，同时也凭借多项Ⅲ期随机对照研究的阳性成果，成为当前EGFR突变肺癌的标准一线治疗。虽然EGFR-TKIs显著提升了EGFR突变晚期NSCLC的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS），但仍无法避免出现疾病进展。因此，EGFR-TKIs耐药问题成为临床治疗的主要挑战之一。一、共识制定方法本共识由中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）非小细胞肺癌专家委员会、国家癌症中心肺癌质控专家委员会组织多学科专家结合目前EGFR-TKIs耐药相关临床试验研究及临床实践，围绕EGFR-TKIs治疗耐药后辅助判断、耐药机制及免疫微环境变化、治疗策略、随访，以及标准化质量控制等方面进行讨论，并最终形成，旨在为临床医生提供实用的耐药后应对策略，以进一步延长晚期EGFR突变NSCLC患者的OS并提高患者生活质量。本专家共识编写组以“Non-small cell lung cancer/NSCLC” “EGFR-TKI” “EGFR mutation” “resistance” “disease progression” “molecular targeted therapy”等为关键词，在PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Library、Embase和Medline等数据库中进行系统检索，检索时限为2020年1月1日至2025年6月30日，并根据部分文献的参考文献，进行补充检索，纳入相关随机对照研究、荟萃分析、指南共识及国内外大型学术会议报道共392篇。本共识内容由专家组成员依据现有医学证据及实践经验共同讨论形成。共识证据级别和推荐等级遵循美国公共健康服务美国传染病学会分级系统（经美国传染病学会许可）。证据级别及推荐等级分类见表1、2。本共识于2025年1月在国际实践指南注册与透明化平台完成注册，注册网址：https://www.guidelines-registry.cn/，注册号：PREPARE-2025CN038。二、EGFR-TKIs治疗耐药的辅助判断及免疫微环境特征 1.影像学检查 EGFR-TKIs治疗期间，建议规律随访，常用检查手段为胸部计算机断层显像（computer tomography，CT）。胸部CT可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价和随诊的主要影像学检查手段。对于腹部转移病灶，可行腹部增强CT、超声等检查。当患者出现症状恶化或新发症状时建议及时进行影像学检查评估。推荐使用增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查判定有无脑转移、局部可疑骨转移及可疑脊髓转移，如果不能进行脑部增强MRI检查，可选择脑部增强CT。骨扫描是判断肺癌患者有无骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式，当骨扫描检查发现可疑骨转移时，可行局部MRI、正电子发射计算机断层显像（positron emissioncomputed tomography，PET）-CT等进一步评估转移病灶，以明确诊断。服用EGFR-TKIs期间，对于无临床症状或症状稳定患者，建议常规颈胸腹部（包括肾上腺）增强或平扫CT（颈部淋巴结及腹部检查可考虑超声）复查，每2～3个月1次，可根据治疗阶段及临床表现调整随访间隔。临床实践中，对于无脑转移的患者，通常颅脑MRI半年1次。对于无症状脑转移的患者，颅脑MRI每2～3个月1次；对于有症状脑转移患者，根据临床表现进行不定期监测。对于无骨转移的患者，可通过常规CT或MRI，以及明确的骨相关事件进行随访；当症状恶化或疾病进展时可以考虑骨扫描。针对脑转移、骨转移患者的监测，目前指南中暂无明确推荐，Ⅲ期临床研究通常采用颅脑MRI每6～12周1次，骨扫描每3～4个月1次的方案，或者根据症状变化灵活调整随访。上述随访方案还需结合个体化评估实施。 2.血清学肿瘤标志物当前，肿瘤标志物被广泛推荐使用于原发性肺癌的诊断，主要包括癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）等。CEA、SCCA和CYFRA21-1的浓度上升，对于NSCLC的诊断具有重要意义。肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。此外，SCCA在肺鳞状细胞癌的诊断中显示出较高的特异性，有助于辅助组织学诊断。NSE和ProGRP作为诊断小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的首选指标，也可用于辅助评估NSCLC是否转变为SCLC。 3.分子病理学检测对于EGFR-TKIs耐药患者，建议二次组织活检并进行耐药基因检测。常用的分子诊断检测技术包括但不限于免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、逆转录聚合酶链式反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）、微滴式数字PCR（droplet digital polymerase chain reaction，ddPCR）、Sanger测序和下一代高通量测序（next-generation sequencing，NGS）技术等。（1）EGFR T790M检测：对于第一、二代EGFR-TKIs耐药后无法获取组织的患者，可从外周血或胸、腹腔积液中提取循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）进行EGFR T790M检测。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。（2）EGFR、间质上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）等多基因检测：经济成本可接受的情况下，建议对EGFR-TKIs耐药后的患者进行多基因检测。NGS或RT-PCR多基因联合检测可同时对多个靶点基因的突变、扩增和重排进行检测，NGS测序尤其在鉴别EGFR C797S/T790M顺式及反式突变构象等方面更具优势。T790M/C797S顺式突变为2个基因突变位于同一条DNA链上，而T790M/C797S反式突变为2个基因突变位于不同的DNA链上。可以使用1种或多种方法联合进行广谱分子检测，包括但不限于间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase，ROS1）融合、转染重排基因（rearranged during transfection，RET）重排、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突变、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突变、神经营养因子受体酪氨酸激酶1/2/3（neurotrophic receptor tyrosine kinase 1/2/3，NTRK1/2/3）基因融合、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变、MET扩增或过表达、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变或扩增等，以识别耐药机制。FISH是MET扩增检测的金标准，但当前MET扩增检测存在两大挑战：①缺乏统一临界值，有专家共识推荐判断标准为MET拷贝数≥5或MET/CEP7≥2，而塞普替尼获批的SACHI Ⅲ期研究设定了差异化阈值，对于第一、二代EGFR-TKIs一线治疗耐药后MET扩增定义为MET拷贝数≥5或MET/CEP7≥2，对于第三代EGFR-TKIs一线治疗耐药后MET扩增定义为MET拷贝数≥10；②NGS检测虽与FISH有较好的一致性，但由于不同实验室可能使用不同的NGS平台和生物信息学分析策略，MET扩增的临界值不同，检测结果的呈现方式也可能有所不同。在EGFR-TKIs治疗过程中，动态监测ctDNA变化可早于影像学及血清学肿瘤标志物识别EGFR突变，绘制肿瘤的基因组图谱，并提供有关耐药突变出现的实时动态信息，有助于临床及时调整治疗方案。 4.EGFR阳性NSCLC免疫微环境特征 EGFR阳性NSCLC具有特定的免疫微环境（tumor microenvironment，TME）特征，这些特征与肿瘤的免疫逃逸机制、疾病进展和治疗反应密切相关。伴有EGFR突变的晚期NSCLC患者表现出明显的免疫抑制特征，通常表现为低水平的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL），并伴随调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）浸润和骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）的增加，这些免疫细胞的积聚在一定程度上抑制了抗肿瘤免疫反应。EGFR突变产生大量负性免疫调节剂如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素10（interleukin 10，IL-10）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和腺苷等，可直接抑制自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能、树突状细胞（dendritic cell，DC）成熟和细胞毒性T细胞的功能与增殖。EGFR阳性NSCLC的TME对免疫治疗的反应较为有限，单独使用免疫检查点抑制剂的疗效通常较差。 EGFR-TKIs耐药后TME会出现免疫抑制性改变。一项回顾性研究分析了138 例EGFR非T790M突变、EGFR-TKIs 耐药NSCLC患者的肿瘤微环境，发现 FOXP3+ Treg细胞减少，程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达升高，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞密度升高。另有相关研究分别纳入327例一线接受奥希替尼治疗的患者和63例后线接受奥希替尼治疗的患者，对比分析了奥希替尼治疗前、后肿瘤进展阶段的样本，分析结果表明，在奥希替尼治疗后，肿瘤细胞中PD-L1的表达水平上调，并且肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）水平显著上调。一项关于比较联合免疫治疗与标准化疗作为EGFR-TKIs耐药后二线治疗的临床效果的研究分析表明，EGFR-TKIs治疗阶段PFS较长患者的CD3+淋巴细胞、CD8+效应T细胞和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）+CD8+ T细胞在TME中浸润的比例明显更高，M2样巨噬细胞比例较低。共识推荐1：患者服用EGFR-TKIs期间，建议定期做常规复查，进行颈胸腹部（包括肾上腺）增强或平扫CT（颈部淋巴结及腹部检查可考虑超声），如有症状恶化随时复查。随访频率可根据治疗阶段和临床情况调整。目前随访方案主要基于临床经验，未来需更多循证依据优化。（证据级别：V类；推荐级别：强推荐）共识推荐2：对于EGFR-TKIs耐药的患者，推荐二次活检和基因检测。若组织标本不可及，可考虑液体活检。根据基因检测结果，识别耐药机制，及时调整方案。（证据级别：Ⅰ类；推荐级别：强推荐）三、进展模式的判定 1.非广泛进展定义目前NSCLC进展模式分类尚未统一，主要存在2种分类模式：三分类模式（包括爆发进展、缓慢进展和局部进展，或表述为缓慢进展、非CNS局部或寡进展、CNS进展）和二分类模式（寡进展和广泛进展）。本共识采用广义分类法，将寡进展和局部进展统一归为非广泛进展。目前寡进展定义虽未标准化，但专家共识建议将其界定为EGFR-TKIs治疗后出现不超过３个受累器官且病灶总数≤5个的进展状态。评估进展模式时，多个国际组织包括欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN），欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer ，EORTC），均建议优先进行全身18F-FDG PET-CT扫描，若条件受限，至少进行胸部和上腹部（包括肝脏、肾脏和肾上腺）增强CT检查。对于出现神经系统症状的患者，建议进行脑部MRI。对于特定转移后症状，可选择骨扫描、全身MRI或PET-MRI。值得注意的是，转移状态需通过至少1个病灶的组织活检予以确认，其他相关病灶可在生物学合理性基础上推定其为同源性转移。 EGFR-TKIs 耐药发生寡进展后，采用联合局部治疗策略可显著改善临床疗效。CSCO指南推荐对于寡进展患者应继续原EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。一项26例奥希替尼治疗后寡进展患者的回顾性研究显示，接受立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）巩固治疗组中位PFS显著优于未接受组（分别为17.2和11.3个月，P=0.002）。对于发生脑转移的患者，需结合肿瘤大小、肿瘤部位、治疗病史和放疗技术能力等多种因素综合评估选择手术或放疗。对于颅外病灶稳定且没有再次基因检测的颅内进展患者，目前仅有小样本研究尝试局部治疗联合第三代EGFR-TKIs加量治疗。随访过程中可结合影像学变化、临床症状变化、血清学肿瘤标志物变化，以及分子病理学检测结果等指标，综合判断疾病是否进展，并及时转变治疗方案进行系统治疗。 2.广泛进展定义根据EGFR-TKIs治疗后的疾病进展情况，广泛进展指初始治疗无应答后全身或多部位病灶显著进展。对于EGFR-TKIs治疗耐药后出现广泛进展的患者建议更换系统性治疗方案。针对存在不同耐药机制的患者，可参考现有的临床数据，给予双靶联合治疗、靶向联合化疗、抗血管药物等联合治疗策略，或换用其他类型EGFR-TKIs、免疫治疗、新型抗肿瘤药物等。共识推荐3：EGFR-TKIs治疗后的进展模式可分为非广泛进展（寡进展或局部进展）和广泛进展，对于不同进展模式需要采取不同的应对策略。针对寡进展，可考虑继续原EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对广泛进展，需调整治疗方案，推荐结合不同耐药机制，选择相应的治疗策略。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）四、耐药机制 EGFR-TKIs主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。当患者经EGFR-TKIs治疗前后发生EGFR基因其他位点的二次突变或EGFR旁路激活等情况时，均可导致对EGFR-TKIs治疗耐药。 1.原发性耐药原发性耐药是指肿瘤基于生物学或遗传特性而对初始治疗无响应，或接受EGFR-TKIs治疗3个月内疾病进展。大约30%的EGFR突变患者表现出对EGFR-TKIs的原发性耐药。FLAURA研究发现原发性耐药患者在基线时存在特定分子特征，如同时存在 TP53 错义突变，或 RBM10、HER2、MET、SMARCA4、RICTOR 基因异常，以及 PIK3CA共突变、PTEN、RB1、CCND1/2、CCNE1、CDK4/6、BIM缺失多态性等。二代测序能够发现患者基线是否存在上述相关基因共突变，从而有助于判断肿瘤初始的分子学特征。 2.继发性耐药继发性耐药是指肿瘤初始对治疗药物敏感，或经初始治疗后患者获得缓解或持续临床获益超过3个月，但在后续继续治疗过程中出现的疾病进展。EGFR-TKIs的继发性耐药机制通常可分为EGFR通路依赖性和非依赖性。（1）EGFR依赖性耐药：常见EGFR依赖性耐药机制主要与干扰EGFR-TKIs共价结合的位点突变有关。EGFR基因20号外显子的T790M位点突变是第一、二代 EGFR-TKIs的主要耐药机制。第三代 EGFR-TKIs药物如奥希替尼虽可同时靶向T790M 耐药突变和EGFR敏感突变，但C797S、L792X、G796S、L718Q 等位点突变均可阻碍奥希替尼与靶点结合，导致奥希替尼EGFR依赖性耐药。（2）EGFR非依赖性耐药：EGFR非依赖性耐药主要包括旁路激活途径、下游信号通路的激活，以及组织学转化等。①旁路激活途径，包括MET扩增或过表达、HER2突变或扩增、RET融合、ALK融合、NTRK融合、FGFR3融合、ROS1融合等。其中MET扩增较为常见，占全部耐药患者的16%。FLAURA 研究中HER2扩增占2%，RET 融合、ALK 融合等机制发生率为 1%～3%。其他旁路活化耐药机制还包括细胞周期基因异常，如CDK6 扩增、CDK4扩增、CCND1扩增等，发生率约为10%。②下游信号通路的激活，如KRAS、BRAF突变，PIK3CA突变或扩增和细胞周期相关基因异常等。多项研究报道 KRAS G12A、G12C、G12D 突变可介导耐药，见于 2%～7%的耐药患者；BRAF突变和重排也是可能的耐药机制，最常见的是BRAF V600E突变，发生率为 2%～4%。PIK3CA是PI3K通路下游催化亚单位，突变见于3%～7%的奥希替尼一线治疗耐药患者和4%～10%的二线治疗耐药患者，其中E545K突变是最常见突变位点，此外还有E453K突变等。③组织学转化或表型改变，如肿瘤发生SCLC转化、鳞癌转化或上皮间质转化。组织学转化在第三代TKIs一线应用时较后线应用更为常见，发生率约为3%～15%。SCLC转化是最常见类型，此时组织活检是金标准，而进展时液体活检发现RB1和TP53突变也提示神经内分泌转化可能；此外，还有鳞状细胞癌和大细胞神经内分泌癌等转化报道。需要注意的是，FLAURA研究耐药患者中39%具有多重耐药机制，包括MET/CCND1，MET/BRAF V600E，ALK/EGFR C797S，EGFR/CCNE1/CCND3/HER2等。此外，还有一些无法通过测序检测出的变异，这部分患者耐药机制未知。近年来，EGFR-TKIs联合化疗方案在临床应用中取得重要突破。基于FLAURA2研究的阳性结果，奥希替尼联合化疗已获批一线治疗适应证，同时，AENEAS2研究也证实了阿美替尼联合化疗的疗效，这提示EGFR-TKIs联合化疗也将成为EGFR突变阳性NSCLC临床实践的治疗选择。FLAURA2研究的耐药机制分析结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组最常见的获得性耐药突变谱类似：C797S突变（分别为3%和12%，单药组更显著）和MET扩增（分别为12%和11%），未检测到新的耐药机制。联合方案耐药机制没有受化疗的影响，和TKIs单药耐药类似。鉴于目前联合化疗方案耐药后的循证医学证据有限，临床实践中可参考TKIs耐药后治疗策略。后线治疗中若再次采用联合化疗方案，建议更换化疗药物种类以避免交叉耐药。五、耐药后治疗策略 1.克服EGFR依赖性耐药治疗策略 T790M是第一、二代EGFR-TKIs的常见耐药突变，出现T790M突变可换用第三代EGFR-TKIs药物，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、利厄替尼等进行治疗，中位PFS持续时间为10.1～13.7个月，且利厄替尼80 mg每日2次剂量下，中位OS最长达到42.5个月（表3）。C797S突变是第三代EGFR-TKIs最常见的4个EGFR依赖性耐药突变之一，对于经第三代EGFR-TKIs一线治疗仅出现C797S突变的患者，病例报道显示，患者在奥希替尼耐药后，液体活检发现获得性EGFR C797S突变，在接受了第一代或第二代EGFR-TKIs（厄洛替尼或阿法替尼）治疗后均获得了一定程度的缓解，并且能持续一定的有效时间；有临床病例显示，对于第三代EGFR-TKIs二线治疗耐药后出T790M/C797S反式突变的患者，经厄洛替尼和奥希替尼治疗达到部分缓解，然而疾病进展发生在无进展生存3个月后；对于出现EGFR敏感突变/T790M/C797S顺式突变，一项回顾性研究显示，布格替尼联合西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药后出现的T790M/C797S顺式突变患者的客观缓解率达60%。一项多队列Ⅰ期研究（CHRYSALIS）结果显示，20例第三代EGFR-TKIs经治伴C797S突变的晚期NSCLC患者，接受埃万妥单抗单药治疗后ORR达到40%（8/20）。第四代EGFR-TKIs尚在早期临床探索中，如BLU-945是一种对C797x突变变异具有选择性的第四代EGFR-TKIs，2023年ASCO报道，BLU-045作为单药或与奥希替尼联用的首次人体试验临床Ⅰ～Ⅱ期试验成果，研究纳入的33例EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945治疗后10例患者达到部分缓解。EAI045是在研的第四代EGFR-TKIs之一，EAI045可抑制EGFR的“激活器”亚基，单体形式的EGFR分子对其敏感，体内体外实验证实，EAI045+西妥昔单抗的组合在L858R/T790M±C797S Ba/F3肺癌细胞系和L858R/T790M±C797S基因工程小鼠模型中均显示出理想的抑瘤效果，EAI045联合西妥昔单抗可能成为L858R/T790M双重突变或L858R/T790M/C797S三重突变的肺癌患者的治疗策略之一。但目前各类第四代EGFR-TKIs尚缺乏成熟有效的临床研究数据。 2.克服EGFR非依赖性耐药治疗策略（1）旁路激活：对于EGFR非依赖性的其他耐药机制，如MET扩增、HER2突变，RET融合，KRAS突变等，推荐明确耐药机制后使用相应的靶向治疗。奥希替尼一线治疗耐药后发生MET扩增的比例约为7%～15%，二线或后线治疗发生MET基因异常的比例约为9.8%～30%，MET-TKIs +奥希替尼在Ⅱ期临床研究中ORR超过40%（表4）；在一项c-MET ADC（Teliso-V）+奥希替尼用于奥希替尼治疗失败后c-MET过表达的非鳞NSCLC临床Ⅰb期研究（NCT02099058）中，19例可评估疗效患者ORR达58%。 SACHI研究是一项在中国开展的开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究（NCT05015608），旨在评估奥希替尼+赛沃替尼（联合治疗组）对比铂类化疗（化疗组）用于EGFR-TKIs一线治疗进展后伴MET扩增局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的疗效及安全性。结果显示，ITT人群中，联合治疗组由研究者评估的中位PFS显著优于化疗组（分别为8.2和4.5个月，HR=0.34，95%CI：0.23～0.49，P<0.000 1）；对于既往接受过第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者，联合治疗组由研究者评估的中位PFS依旧显著优于化疗组（分别为9.8和5.4个月，HR=0.34，95%CI：0.21～0.56，P<0.000 1）；由IRC评估的PFS获益与研究者评估一致（ITT人群：HR=0.40，P＜0.000 1；既往第一、二代EGFR-TKIs经治人群：HR=0.47，P=0.001 7）。联合治疗组ORR为58%，而化疗组为34%；截至目前，OS数据尚未成熟。基于该研究结果，2025年1月2日NMPA已受理赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗伴MET扩增的接受EGFR-TKIs一线治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的新药上市申请，并纳入优先审评。 MARIPOSA-2 Ⅲ期随机对照研究的探索性分析显示，对于存在MET扩增（研究中定义拷贝数＞2.2）的患者，埃万妥单抗联合化疗组（ACP，n=12）较单纯化疗组ORR获益显著（分别为67%和23%），中位PFS存在获益趋势（分别为4.4和3.1个月，HR=0.51，P=0.078），有待进一步大样本量研究进行确证。对于其他，如HER2突变/扩增、ALK融合、RET融合、KRAS突变等可靶向分子机制的患者，经临床综合评估，也可尝试对应的靶向药物如德曲妥珠单抗、洛拉替尼、塞普替尼、氟泽雷塞等。（2）组织学转化：大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的突变基因（约占84%～88%）和SCLC的基因特征，如TP53和RB1的缺失突变。患者一旦发生 SCLC 转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳。根据CSCO中SCLC诊疗指南推荐，可选择标准SCLC化疗、EGFR-TKIs +局部治疗、SCLC化疗+ EGFR-TKIs靶向治疗方案。一项回顾性研究探索了免疫治疗在这类患者中的效果，免疫治疗组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂）与非免疫治疗组的中位OS差异有统计学意义（分别为20.2和7.9个月，P<0.01）。 3.未明确耐药机制患者的治疗策略尽管EGFR-TKIs耐药后可通过再次活检来确定耐药机制，但仍有高达30%～50%的患者耐药机制不明。针对这类患者，临床上进行了诸多探索（表5）。（1）免疫联合化疗：CheckMate 722研究是一项随机、对照、开放标签、Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗治疗EGFR-TKIs耐药的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性，主要研究终点中位PFS无显著改善（中位PFS分别为5.6和5.4个月，HR=0.75；中位OS分别为19.4和15.9个月，HR=0.82）。然而，亚组分析显示，EGFR敏感突变和先前仅接受过一线EGFR-TKIs治疗的亚组中观察到PFS 获益的趋势（HR=0.64，95%CI：0.47～0.88）；并且，PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥50%亚组6个月后PFS 获益趋势明显（HR=0.65，95%CI：0.36～1.15）。KEYNOTE-789 研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在探索帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗后线治疗EGFR-TKIs耐药的肺癌患者的疗效及安全性，该研究未达到PFS和OS主要终点（中位PFS分别为5.6和5.5个月，HR=0.80，P=0.012 2；中位OS分别为15.9和14.7个月，HR=0.84，P=0.036 2）。 ORIENT-31是一项中国多中心Ⅲ期研究，旨在评估免疫联合治疗在EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的疗效和安全性。研究显示，信迪利单抗+培美曲塞+顺铂（B组）和培美曲塞+顺铂作为对照组（C组）比较，中位PFS分别为5.5和4.3个月（HR=0.72）, ORR分别为34.8%（95%CI：27.4～42.8）和29.4%（95%CI：22.4～37.1），提示免疫联合化疗相比化疗仍有获益趋势。（2）免疫联合化疗及抗血管治疗：IMpower150研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP方案）治疗非鳞NSCLC患者的疗效及安全性。该研究EGFR突变亚组结果显示，EGFR-TKIs治疗失败后的转移性NSCLC患者中，接受ABCP方案治疗与接受贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP方案）治疗相比，PFS和OS均有所改善，其中EGFR敏感突变人群的差异有统计学意义（中位PFS分别为10.2和6.9个月，HR=0.61；中位OS分别为NE和18.7个月，HR=0.61）。 ORIENT-31结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂（A组）、培美曲塞+顺铂（C组）的中位PFS分别为7.2和4.3个月，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗显著降低疾病进展或死亡风险49%（HR=0.51，95%CI：0.39～0.67），达到试验预设终点。PFS亚组分析显示，相比C组，A组中脑转移患者获益更多（HR=0.57）。此外，T790阴性、既往仅EGFR-TKIs一线治疗的人群获益更多。C组患者化疗进展后46%（74/162）的患者接受了免疫治疗，接受免疫治疗较非接受免疫治疗显著延长了患者OS（中位OS分别为16.7和7.8个月，HR=0.46，95%CI：0.30～0.71，P=0.001）。基于该研究结果，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于EGFR-TKIs治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的非鳞NSCLC。其他免疫治疗联合贝伐珠单抗及化疗的研究中，IMpower151研究是一项在中国开展的Ⅲ期随机对照研究，评估了ABCP与BCP一线治疗转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性，结果显示，ABCP方案在EGFR突变转移性NSCLC患者中并无PFS获益。ATTLAS研究是一项在韩国开展的多中心、开放标签、Ⅲ期随机试验，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗治疗EGFR突变或ALK易位NSCLC的疗效和安全性，结果显示，既往TKIs治疗失败的患者中，ABCP方案较PC方案的PFS有显著改善（HR=0.62，P=0.004），但2组OS差异无统计学意义，需要更长时间的随访。APPLE研究是一项在日本进行的多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，旨在探索在程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）或PD-L1和铂双药化疗中加入贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效。研究结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（APPB组）对比阿替利珠单抗联合化疗（APP组），其中在驱动基因阳性亚组患者中，APPB组较APP组主要研究终点PFS显著改善（中位PFS分别为9.7和5.8个月，HR=0.67），并显示OS大幅提升的趋势（中位OS分别为32.0和20.8个月，HR=0.63）。关于免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标志物中，有研究显示，PD-L1表达可能和原发耐药相关，在未经治疗的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKIs治疗的原发性耐药率较高相关；该研究中有16例患者PD-L1 TPS≥50%，其中15例患者对EGFR-TKIs治疗产生原发性耐药，剩余1例患者对EGFR-TKIs治疗产生部分缓解，但PFS仅为4.4个月，这提示PD-L1阳性可能是获益优势生物标志物。一项纳入1 741例EGFR突变患者的荟萃分析亚组分析提示，与19DEL、T790M阳性，既往使用过两线靶向治疗的患者相比，L858R突变（HR=0.52，95%CI：0.37～0.72）、T790M突变阴性（HR=0.50，95%CI：0.37～0.72），既往仅使用一线EGFR-TKIs治疗（HR=0.47，95%CI：0.34～0.65）的患者更能够从免疫联合治疗中获益。还有回顾性研究分析了对第一、二代EGFR-TKIs产生耐药性后接受抗PD-1或PD-L1免疫治疗的58例晚期NSCLC患者，TKIs治疗阶段的PFS<10个月的患者免疫治疗后PFS显著延长（中位PFS分别为15.1和3.8个月，HR=0.26，P=0.000 2），ORR也更高（分别为31.8%和10.0%，P=0.04），提示EGFR-TKIs既往治疗短（＜10个月）的患者可能使用免疫治疗获益更多。（3）双抗：HARMONi-A研究是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究共纳入320例患者（依沃西单抗联合化疗160例、化疗160例），其中脑转移比例分别为21.7%和23.0%。结果显示，相比化疗，依沃西单抗联合化疗组PFS获益显著（中位PFS分别为7.06和4.8个月，HR=0.46，95%CI：0.34～0.62，P<0.001），各亚组PFS获益情况与整体获益趋势一致（中位OS分别为17.1和14.5 个月，HR=0.80）。基于该研究，NMPA批准依沃西单抗联合化疗用于EGFR-TKIs治疗失败的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。 MARIPOSA-2研究是一项双盲、随机对照Ⅲ期研究，旨在探索埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞±拉泽替尼治疗（ACP-L或CP方案）奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示与单纯化疗相比，ACP-L和ACP方案的中位PFS分别为8.3、6.3和4.2个月，分别降低了56%和52%的疾病进展或死亡风险；第2次中期分析显示，与单纯化疗相比，ACP方案组的中位OS有所改善（分别为17.7和15.3个月，HR=0.73，P=0.039）。基于MARIPOSA-2研究结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞用于治疗接受EGFR- TKIs治疗后发生疾病进展的EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）或L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。2025年4月25日NMPA批准埃万妥单抗与卡铂和培美曲塞联合用于治疗携带Ex19del或21号外显子L858R置换突变且在EGFR-TKIs治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。 PALOMA-3研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估在奥希替尼和化疗后出现进展的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中，皮下埃万妥单抗联合拉泽替尼与静脉注射埃万妥单抗和拉泽替尼相比的药代动力学（pharmacokinetics，PK）、疗效和安全性。研究结果显示，主要终点PK方面，皮下注射组和静脉注射组在C2D1峰谷血药浓度的几何平均比率（geometric mean ratio，GMRs）为 1.15（90%CI：1.04～1.26）；C4D1峰谷血药浓度的GMRs为1.42（90%CI：1.27～1.61）；AUCD1～D15的GMRs为1.03（90%CI：0.98～1.09），研究结果符合非劣效标准。次要终点方面，皮下注射组和静脉注射组的ORR分别为30.1%和32.5%（RR=0.92，P=0.001），符合非劣效标准；皮下注射组较静脉注射组中位PFS有良好的获益趋势（分别为6.1和4.3个月，HR=0.84，P=0.20），且显著延长了患者的OS（HR=0.62，95%CI：0.42～0.92，未经校正的P=0.02）。基于该研究，埃万妥单抗皮下注射剂型已申请其静脉剂型所覆盖的已批准和已经提交的所有适应证，NMPA于2024年9月25日受理。 ETOP AMAZE-lung研究是一项前瞻性、国际多中心、单臂Ⅱ期研究，旨在评估埃万妥单抗（体重<80 kg：1 750 mg，每3周1次；≥80 kg：2 100 mg，每3周1次）、拉泽替尼（240 mg/d）和贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周1次）联合方案在未经化疗的EGFR突变（Ex19del /21号外显子L858R突变）晚期NSCLC患者奥希替尼耐药后的疗效。结果显示，中位PFS为10.9个月（95%CI：5.3至NE）；中位OS为15.5 个月（95%CI：12.3至NE）；12周时ORR为33%，达到预设成功标准（＞20%）。（4）ADC：HERTHENA-Lung01研究是一项全球性、多中心、开放性、双臂Ⅱ期试验，旨在评估Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于第三代EGFR-TKIs和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。研究共入组225例患者，结果显示，ORR 为 29.8%（95%CI：23.9～36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解，中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9～7.8）。另一项全球性、多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验（HERTHENA-Lung 02），旨在评估Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）与培美曲塞和铂类用于接受第三代EGFR-TKIs治疗失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，HER3-DXd组的中位PFS为5.8个月，化疗组为5.4个月，差异有统计学意义（HR=0.77，P=0.011），HER3-DXd组ORR高于化疗组（分别为35.2%和25.3%），2组OS数据尚未成熟。 TROPION-Lung01研究是一项全球性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）对比多西他赛在既往至少接受过一种治疗、伴或不伴驱动基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。研究共纳入605例患者，其中EGFR突变患者占比6.4%。结果显示，Dato-DXd后线治疗较多西他赛可带来有统计学意义的PFS获益（中位PFS分别为4.4和3.7 个月，HR=0.75，P=0.004）；亚组分析发现，Dato-DXd 治疗对伴驱动基因变异患者PFS获益更为明显（HR=0.38）。非鳞癌亚组中位PFS具有显著获益，OS有获益趋势。 TROPION-Lung05和TROPION-Lung01汇总分析既往接受过EGFR-TKIs靶向治疗和铂类化疗的EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者共计117例，接受Dato-DXd 6 mg/kg治疗。结果显示，经确认的ORR为43%（95%CI：34%～52%），中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为7.0个月（95%CI：4.2～9.8），中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月。基于该数据，FDA于2025年6月23日加速批准Datopotamab deruxtecan用于治疗既往接受过EGFR-TKIs和铂类化疗治疗的晚期或转移性EGFR突变NSCLC成年患者。 ORCHARD研究是一项开放标签非随机、多中心、多药物、生物标志物导向的Ⅱ期平台研究，其中模块10是评估奥希替尼一线治疗进展后使用奥希替尼联合Dato-DXd（分为2个队列，剂量分别为4和6 mg/kg，每3周1次）治疗局部晚期或转移性EGFR经典突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者的疗效。结果显示，4和6 mg/kg组ORR分别为43%和36%，中位PFS分别为9.5个月（95%CI：7.2～9.8）和11.7个月（95%CI：8.3至NC），DoR为9个月患者分别为15%和64%。 Ⅰ～Ⅱ期KL264-01研究旨在评估芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）对NSCLC等重度经治晚期实体瘤患者的疗效和安全性，结果显示，EGFR突变耐药患者ORR达60.0%，中位PFS可达11.1个月。一项全球性、多中心、随机、开放标签Ⅱ期临床试验（OptiTROP-Lung03），旨在评估芦康沙妥珠单抗对比多西他赛用于经EGFR-TKIs和含铂化疗治疗（序贯或联合）失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，芦康沙妥珠单抗缓解获益显著优于多西他赛（主要终点采用由BIRC评估的ORR，分别为45.1%和15.6%，P=0.000 4）；芦康沙妥珠单抗PFS获益也显著优于多西他赛（中位PFS由BIRC评估，分别为6.9和2.8个月，HR=0.30，P<0.000 1）；2组的中位OS均未达到，12个月总生存率分别为72.8%和54.3%，校正交叉治疗影响后，死亡风险降低达64%（HR=0.36）。基于该研究，NMPA于2025年3月4日批准芦康沙妥珠单抗用于治疗经EGFR-TKIs和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。该适应证是基于替代终点结果给予的附条件批准。 EGFR-TKIs 耐药后具体推荐的治疗方案见图1。共识推荐4：耐药机制分为EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和耐药机制不明，不同的机制应给予相应的治疗建议。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）共识推荐5：针对第一、二代EGFR-TKIs治疗进展后产生的T790M突变，建议选择第三代EGFR-TKIs。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）共识推荐6：对于第三代EGFR-TKIs治疗后产生的C797X突变等其他EGFR依赖性突变，目前后续治疗的循证医学证据尚不足，可考虑以化疗为基础的治疗或参加临床试验。（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）共识推荐7.1：对于旁路激活的非EGFR依赖性耐药，如检测到MET扩增，建议选择MET-TKIs联合EGFR-TKIs。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）共识推荐7.2：对于旁路激活的非EGFR依赖性耐药，如检测到非MET扩增的情况，比如RET融合、BRAF V600E等，可尝试联合相应靶向药物或参加临床试验。（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）共识推荐8：对于组织学转化的非EGFR依赖性耐药，可以在活检明确病理类型后，根据相应病理类型的指南推荐选择相应治疗方案，或选择以化疗为基础的治疗、EGFR-TKIs+局部治疗等。（证据级别：Ⅳ类；推荐等级：强推荐）共识推荐9：对于耐药机制不明或未进行耐药检测的患者，可选择信迪利单抗联合贝伐珠单抗及含铂化疗、依沃西单抗联合含铂化疗，埃万妥单抗联合含铂化疗等。对于免疫不耐受的患者，也可选择含铂化疗或化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）。对于EGFR-TKIs和含铂治疗后进展的患者，可考虑芦康沙妥珠单抗治疗。（证据级别：Ⅰ类；推荐等级：强推荐）六、耐药后随访对于接受EGFR-TKIs治疗耐药后无临床症状或症状稳定的患者，建议每2～3个月随访1次；随访项目包括询问症状、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强 CT 检查，怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和/或全身骨扫描；对于临床出现新的症状和/或症状加重者，应立即随诊。临床医生可根据患者的具体情况和需要，决定是否进行额外的化验及影像学检查。 APPLE试验是一项在初治EGFR突变的NSCLC患者中开展的随机、非比较、开放标签、三臂的Ⅱ期研究，探索通过ctDNA监测血浆 EGFR T790M判断吉非替尼转换至奥希替尼最佳时机的可行性。该试验证实连续ctDNA T790M 监测至疾病进展后换用奥希替尼（B组）较一线使用奥希替尼直至按照实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1，RECIST 1.1）标准评估出现疾病进展（A组），18个月时的无进展生存率分别为60.5%和51.1%。AURA3研究表明，第3周时ctDNA EGFR突变清除患者较未清除患者的PFS获益（中位PFS分别为10.9和5.7个月），FLAURA研究也显示类似的结果（ctDNA EGFR突变清除患者较未清除患者中位PFS分别为19.8和11.3个月）。近年来，肺癌适应性治疗的概念从放疗领域逐步拓展到肺癌综合治疗的其他方面。适应性治疗利用生物标志物精准选择患者，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，或可探索药物假期策略，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益适应证治疗。目前关于肺癌适应性治疗的标志物如ctDNA-分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）集中在局部根治性治疗后的动态监测临床场景中。晚期肺癌治疗中面对长期治疗或者联合治疗可能引起的不良反应时，利用有效、合理的生物标志物和临床特征进行人群筛选是重要环节。如旨在探索是否在标准的第一代EGFR靶向药基础上升阶联合贝伐珠单抗的CTONG 1509研究结果显示，此升阶模式在EGFR L858R突变（HR=0.50）和脑转移（HR=0.48）的患者群体获益更大。一项旨在探索TKIs治疗后局部巩固治疗对寡转移的NSCLC疗效的探索性概念验证研究结果显示，ctDNA检测阳性或CEA升高重新开始TKIs治疗，如果随访期间所有指标均阴性就停止治疗。该研究中60例患者的中位停药时间为9.2个月，中位PFS为18.4个月，75%的患者可以从停药策略中获益，停药进展后用原药再治疗的有效率达到96%。以上研究证据初步提示，对于EGFR突变的晚期NSCLC在经过系统治疗后，影像学无可见或无代谢肿瘤病灶时，可考虑药物假期，在生物标志物指导下实行适应性治疗。共识推荐10：推荐定期进行影像学检查，对患者进行个体化随访，根据疾病进展和治疗反应调整治疗方案。鼓励开展基于分子标志物指导治疗的临床研究，探索适应性治疗模式（证据级别：Ⅲ类；推荐等级：强推荐）七、标准化质量控制随着治疗时间的延长，耐药性是一个不可避免的挑战，标准化质量控制能够确保治疗的一致性和可靠性，减少治疗过程中的变异性，提高治疗效果。EGFR-TKIs耐药后应对策略相关标准化质量控制体系应覆盖治疗全流程的关键环节，即耐药后分子检测、耐药后治疗方案选择及耐药后随访。 1.耐药后分子检测分子检测有助于明确耐药机制，耐药机制的精准识别是制定后续治疗策略的核心依据，需通过标准化流程确保检测结果的可靠性及临床可操作性。耐药后分子检测可从样本采集、检测技术选择和报告解读等方面进行标准化质量控制。（1）样本采集标准化：在EGFR-TKIs耐药后的检测中，样本采集需遵循标准化流程。目前国内外指南均推荐优先使用甲醛固定-石蜡包埋组织样本进行肿瘤基因检测，国内外指南均推荐在无法进行组织和细胞学检测（样本不可及或经评估不合格）的情况下使用体液样本。样本采集需确保组织样本量充足、固定及时、保存和运输条件规范，避免污染和降解；体液样本则需注意采集量、保存温度及运输时间等要求。（2）检测技术标准化：根据样本类型选择合适的检测方法，选择批准的或经过认证的检测试剂及仪器设备进行检测，遵循各种检测方法的标准操作程序，确保结果准确性和可重复性。建立全面的质量管理体系，涵盖人员培训与资质管理、设备校准与维护、样本全流程标准化管理、检测过程实时监控，以及定期质量评估等关键环节，确保检测结果的准确性和可靠性。（3）报告解读标准化：优先报告具有明确治疗靶向性的驱动变异，当检出多基因共存变异时，结合克隆进化模型判断耐药机制优先级。制定统一的结果解读标准，避免误读或过度解读。 2.耐药后治疗方案选择在EGFR-TKIs耐药后的治疗管理中，应依据临床指南和患者个体情况，制定标准化的药物选择与剂量方案，确保药物的储存、配制及给药过程严格规范。同时，建立完善的不良反应监测与报告机制，及时规范处理药物不良反应相关问题。在患者教育方面，应提供详尽的用药指导，确保患者正确使用药物，并定期评估药物疗效，必要时调整治疗方案。随着抗肿瘤新药研发的加速，EGFR-TKIs耐药后的治疗方案选择越来越多，面对EGFR-TKIs耐药后的患者，单一学科往往难以提供全面有效的治疗方案，需要多学科团队诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT），建立由肿瘤内科、放疗科、病理科、影像科等多学科组成的团队，确保各环节质量控制措施有效实施。 3.耐药后随访在EGFR-TKIs耐药后的治疗管理中，应建立标准化随访流程，包括统一的随访时间、频率和内容。使用标准化数据记录表格或数字化工具以确保信息完整、准确。可组建专业随访团队，定期组织培训、分享经验，持续优化随访流程。同时，建立定期核查机制以确保数据真实性和完整性，并通过提醒、教育等方式提高患者依从性，监测患者的疾病进展和治疗反应，及时发现并处理可能出现的复发或转移情况。八、展望 EGFR-TKIs耐药是阻碍晚期EGFR突变NSCLC患者长期生存的主要原因之一。目前随着对EGFR-TKIs耐药机制的深入理解，未来会有更多针对耐药后治疗的临床试验和新药物不断涌现，为该类患者的临床管理提供更多参考和指导。本共识仅代表参与编写及讨论专家的观点。共识内容基于现有循证医学证据，仅为临床实践提供参考，不具有法律约束性质。随着药物研发的进展和更多相关临床试验的展开，循证等级更高的证据出现时，本共识可根据新的临床证据进行动态更新。专家组顾问：王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、陆舜（上海市胸科医院肿瘤科上海市肺部临床医学中心）专家组组长：王志杰（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、李子明（上海市胸科医院）、褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科）专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）：艾星浩（上海交通大学附属胸科医院肿瘤内科）、陈凯（苏州大学附属第一医院肿瘤科）、崔久嵬（吉林大学第一医院肿瘤科）、董晓荣（华中科技大学附属协和医院肿瘤内科）、杜瀛瀛（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科）、段建春（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、方文峰（中山大学肿瘤防治中心内科）、方勇（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤科）、郭其森（山东省肿瘤医院山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸内科）、韩琤波（中国医科大学附属盛京医院肿瘤内科）、胡洁（复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科）、黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科）、李娟（四川省肿瘤医院肿瘤内科）、梁文华（广州医科大学附属第一医院肿瘤科）、林根（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心）、刘哲峰（解放军总医院第三医学中心肿瘤内科）、吕镗烽（东部战区医院呼吸科）、马芳（中南大学湘雅二医院肿瘤科）、沈波（江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院内科）、宋正波（浙江省肿瘤医院 Ⅰ期临床试验病房）、王慧娟（郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院呼吸内科）、王佳蕾（复旦大学附属肿瘤院肿瘤内科）、王俊（山东省千佛山医院肿瘤科）、王启鸣（河南省肿瘤医院呼吸内科）、邬麟（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院湖南省肿瘤医院胸部内科）、徐佳晨（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、徐燕（北京协和医院呼吸内科）、薛建新（四川大学华西医院胸部肿瘤科）、姚煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）、叶峰（厦门大学附属第一医院肿瘤内科）、于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科）、于壮（青岛大学附属医院肿瘤内科）、张晓菊（河南省人民医院呼吸内科）、赵明芳（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）、周建娅（浙江大学医学院附属第一医院呼吸科）、卓明磊（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科）执笔人：徐佳晨（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）、李子明（上海市胸科医院）、褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科）、王志杰（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）利益冲突所有作者声明无利益冲突声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中国肿瘤临床与康复杂志

临床3期申请上市临床结果

2025-10-11

·信达生物

荣登国际眼科顶刊：中国首个IGF-1R单抗信必敏®III期临床研究结果在《JAMA Ophthalmology》（眼科学）发布

2025年10月11日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢及心血管、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，今日宣布：替妥尤单抗N01（重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，研发代号：IBI311，商品名：信必敏®）在中国中重度活动性甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）受试者中开展的III期临床研究结果近日在国际顶级眼科期刊《JAMA眼科学》全文在线发表1。上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群院士和周慧芳教授为本文共同通讯作者。该研究成果的发表，体现了中国眼科药物研发能力获得国际认可，也为国际TED研究贡献了来自中国的高质量临床证据。替妥尤单抗N01（信必敏®）是中国首个、全球第二款获批的IGF-1R抗体药物，也是中国甲状腺眼病治疗领域70年来的首款新药，疗效优异，安全性良好，为甲状腺眼病患者带来了全新治疗选择。此次入选《JAMA眼科学》的研究为替妥尤单抗N01的关键注册研究RESTORE-1。该研究共入组82例中重度活动性TED受试者，按照2:1比例随机接受替妥尤单抗N01和安慰剂治疗，每3周一次静脉输注，共8次。研究主要终点为第24周时研究眼的眼球突出应答率（定义为，研究眼眼球突出较基线减少≥2 mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2 mm的受试者百分比）。研究结果显示，替妥尤单抗N01组眼球突出应答率显著高于安慰剂组。第24周时，替妥尤单抗N01组和安慰剂组眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，率差达81.9%（95% CI: 69.8, 93.9; P＜0.0001）。关键次要终点中，第24周时研究眼的眼球总应答率（即临床活动性评分（CAS）较基线降低≥ 2 分，且眼球突出较基线降低≥ 2 mm，且对侧眼无恶化的受试者百分比）、CAS为0或1的受试者比例和眼球突出度较基线改变，替妥尤单抗N01组均显著优于安慰剂组（P＜0.0001）。另外，超过60%的受试者实现复视应答（即复视评分改善≥ 1 级），受试者生活质量得到明显改善。总体而言，RESTORE-1研究验证了替妥尤单抗N01治疗TED的有效性。此外，本研究中替妥尤单抗N01总体安全性良好，不良事件均为轻度或中度，未发生严重不良事件，对研究用药的整体影响较小。该研究主要研究者、中国工程院院士、上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授表示：“甲状腺眼病（TED）作为成年人最常见的眼眶病，眼球突出是其核心症状，迁延难愈并严重损害视功能、外观及心理健康。靶向IGF-1R的生物制剂可显著改善眼球突出及生活质量，将在TED治疗中扮演重要角色。我们团队领衔开展的RESTORE-1研究作为国产IGF-1R单抗——替妥尤单抗N01在中国TED患者中开展的首个III期研究，研究结果有力证明其治疗TED的有效性和安全性，能为TED患者带来突眼改善、疾病活动性改善、生活质量改善的多重获益。该研究见刊于全球权威眼科期刊《JAMA眼科学》，这代表了中国创新眼科药物的研发能力得到了国际认可，研发的药物为广大TED患者提供治疗新选择；同时也证明了中国TED新药多中心临床试验的高质量和可信度，为国际TED研究提供重要临床证据。” 信达生物制药集团综合管线首席研发官钱镭博士表示：“作为中国首个获批的IGF-1R单抗药物，替妥尤单抗N01，即信必敏®的研发凝聚了国内眼科与内分泌领域权威专家的集体智慧，其注册研究RESTORE-1在《JAMA眼科学》的发表为中国TED患者的临床治疗提供了高质量的循证医学证据，未来也有望将改写指南与临床诊疗实践。这一学术成果同时证明了我国研究者卓越的临床研究水平和中国创新制药企业扎实的创新研发能力。截至目前，信必敏®在真实世界中展现出了良好疗效和安全性，并得到了医生以及患者的积极反馈，这鼓舞我们推进更多基于未满足临床需求的研究，丰富更多临床应用场景证据，做好生命周期管理，服务好更多TED患者，为生活更添美好。” 关于甲状腺眼病（TED） - 滑动查看更多介绍 - TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于Graves病，是成人中最常见的眼眶疾病。TED可见于大约25~50%的Graves病患者，也可见于其他甲状腺疾病，甚至甲状腺功能正常者2。 TED的年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）3，患病率为0.1-0.3%4。按照疾病严重程度，可分为轻度、中重度和极重度。虽然TED常发生于女性，但极重度病例更常发生于男性。TED好发于30~50岁人群，然而严重TED病例更常发生于50岁以上的患者5。目前，TED的发病机制尚不完全清楚，但多项研究表明，存在于肌纤维、眼眶纤维结缔组织间隙中的眼眶成纤维细胞（Orbital Fibroblasts, OFs）是导致TED眼眶软组织增生的关键因素6。 TED的自然病程分为活动期和非活动期7。最常见的症状是眼干、眼部异物感、畏光、流泪、视物重影和眼后压迫感，而典型的体征包括上眼睑退缩、眼球突出、眶周软组织充血和水肿、眼球运动障碍等。TED通常为轻度到中重度，约3~5%的TED患者会发展至极重度，表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等8。除了可能影响外观和视功能，TED对患者的社交功能和生活质量产生极其严重的影响。目前，中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，存在突眼改善不理想以及激素相关的全身不良反应等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击、眼眶放疗、其他免疫抑制剂等。此外，替妥尤单抗（Teprotumumab）、托珠单抗（TociIizumab）和利妥昔单抗（Rituximab）也被欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）指南9、中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南（2022年）10和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识11推荐用于中重度活动性TED的治疗。对于合并显著突眼或复视的TED，替妥尤单抗可作为首选11。关于信必敏®（替妥尤单抗N01注射液） - 滑动查看更多介绍 - 信必敏®（替妥尤单抗N01注射液）是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，用于治疗TED。IGF-1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢及免疫调节中发挥作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达12。替妥尤单抗N01可阻断IGF-1等相关配体或激动型抗体介导的IGF-1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。 2025年3月，信必敏®（替妥尤单抗N01注射液）获中国国家药品监督管理局批准用于治疗甲状腺眼病。关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有16个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®），雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）和玛仕度肽注射液（信尔美®）。目前，同时还有2个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。声明： 1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。参考文献： 1.Zhang H, Sun J, Li Y, et al. IGF-1R Inhibitor IBI311 for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease in Chinese Patients: The RESTORE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. Published online October 9, 2025. doi:10.1001/jamaophthalmol.2025.3350 2. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534. 3. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588. 4. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60. 5. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1 6. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561. 7. Dolman P J. Evaluating Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):229-248. 8. Bahn R S. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738. 9. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67. 10. 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）.中华眼科杂志. 2022;58(9). 11.Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189. 12.Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves’ disease aberrantly express the IGF-1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.

临床结果临床3期临床2期临床成功

2025-09-29

·劲方医药GenFleet

首例患者入组：劲方医药启动分子胶Pan RAS (ON) 抑制剂GFH276 I/II期临床研究

劲方医药（2595.HK）宣布GFH276治疗RAS突变型晚期实体瘤的I/II期试验首例患者近日完成入组。国家药品监督管理局已于9月初批准GFH276进入一项开放标签及多中心研究的临床试验申请，该产品为劲方自主开发的分子胶Pan RAS（ON）抑制剂、拥有全球权益。沙利文数据显示2025年全球癌症发病人数预计达到近2200万，其中约30%（超过650万）癌症患者的肿瘤细胞中会出现不同亚型的RAS基因（KRAS、NRAS、HRAS）突变。目前全球尚无泛RAS靶向药获批上市，GFH276开发进度位于Pan RAS（ON）抑制剂赛道的全球前三位。GFH276为劲方管线中第三款进入临床研究的RAS靶向疗法，目前KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925）已成功上市、GFH375则位于口服KRAS G12D抑制剂开发第一梯队。 GFH276临床研究的Ia期试验将在中山大学肿瘤防治中心、上海复旦大学附属肿瘤医院等约10家研究中心开展，整体I期试验主要研究目的为评估GFH276在患者当中的安全性/耐受性以及II期推荐剂量，并评估GFH276的初步疗效和药代动力学特征。 GFH276可靶向抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白。依据今年AACR年会壁报数据：GFH276在多种RAS突变肿瘤模型中，显示了相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征，并在激酶选择性和安全相关靶点测试中展现良好的安全性及靶向特异性；此外在多种机理诱导的KRAS抑制剂耐药细胞系中，均保持强效活性、显示多重抗耐药潜力。劲方医药首席医学官汪裕博士： “通过氟泽雷塞和GFH375的成功开发，我们已经积累了丰富的RAS靶向疗法研发经验。GFH276是劲方管线中首个进入临床研究的分子胶产品，公司自研的EGFR-Pan RAS ADC也进入临床申报阶段。多靶点、多元化分子形态的创新产品展现了公司RAS疗法矩阵的深度，我们也期待GFH276在临床研究中展现良好疗效、造福患者。” 关于RAS蛋白及GFH276 RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。 GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。关于劲方医药劲方医药（2595.HK）是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂；目前公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，包括多靶点、多种分子类型的选择性及泛RAS抑制剂，多个产品开发进度在国内外同靶点赛道处于领先，且研究数据多次登陆国际学术会议突破性研究摘要及口头报告。同时，公司积极拓展其他“全球新”靶向药开发，采用协同机制打造全球首创的多类型双靶点疗法；并结合临床需求与治疗理念的创新，以产品矩阵进军胰腺癌、非小细胞肺癌、恶病质等大适应症市场。劲方已获得国家级专精特新“小巨人”、国家级高新技术企业称号，并获得上海市专精特新中小企业、上海市跨国公司研发中心、上海市企业技术中心认定。公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。前瞻性声明本新闻稿包含的特定信息可能包含或可能构成非历史事实的前瞻性陈述。前瞻性陈述可通过使用如下具有前瞻性的词汇辨识，例如“预计”、“相信”、“计划”、“预估”、“期望”、“将”、“可能”、“应”和其他具有类似含义的词汇。前瞻性陈述表达了公司对未来的信念、计划、预估以及期望，是基于公司管理层目前对于公司的经营情况和市场变化情况（该等变化情况不受其控制）所持的信念、计划、预估以及期望而作出。受市场、政策、研发等不确定性因素影响，实际结果可能与该等前瞻性陈述有较大差异。在前述不确定性的前提下，公司不保证前瞻性陈述的准确性、完整性或可实现性，并提请您注意不应单独依赖于该等前瞻性陈述，公司及其任何董事、管理人员、雇员、股东、代理人、关联方、顾问或代表均不因使用相关文稿而对您或其他人士承担任何责任。请您审慎评估，并参考公司正式披露文件作出决策。

AACR会议抗体药物偶联物临床1期申请上市临床结果

100 项与氟泽雷塞相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2024-08-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	临床3期	美国	劲方医药科技（上海）股份有限公司	-
局部晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2025-09-01
KRAS G12C突变的实体瘤	临床2期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2021-09-10
非小细胞肺癌	临床1期	中国	浙江劲方药业有限公司	2023-02-13
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2022-09-09

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05756153 (KROCUS, Company_Website) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	47	Fulzerasib 600mg BID + Cetuximab 500 mg/m2 Q2W	構簾襯鬱遞鹽窪憲選鬱(齋鹽淵鹹壓鬱顧選築獵) = 醖蓋膚廠鹹構齋餘範壓願鑰積選壓夢廠鹽獵鹽 (願膚築糧窪鹹築繭醖積 ) 更多	积极	2025-03-28
NCT05504278 (WCLC2024) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	116	IBI351 600 mg	構醖糧選網憲選選憲餘(壓繭獵衊壓襯壓蓋鑰顧) = 膚顧廠範製淵壓獵網遞衊鹽憲鹹願淵憲鹹製蓋 (蓋願鹽夢艱醖艱繭願鏇, 39.7 ~ 58.6) 更多	积极	2024-09-09
NCT05756153 (KROCUS, ASCO2024) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C mutated	27	Fulzerasib+ Cetuximab	鹹艱壓鬱壓範憲積顧壓(糧廠鏇醖構獵選獵構糧) = 範獵顧糧築鑰糧艱蓋範範壓窪醖範遞鹹繭顧鑰 (壓選衊築選簾網襯鑰鹹, 56.3) 更多	积极	2024-06-02
NCT05005234 (NEWS) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 KRAS G12C	55	IBI351	積選襯壓齋壓製獵艱襯(餘廠壓壓網襯憲獵鹹襯) = 襯餘鬱範淵鹹範壓齋齋鹽鑰鬱積艱夢網願鏇選 (蓋網選廠壓積淵窪淵淵 ) 更多	积极	2023-12-04
NCT05005234 (NEWS) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 KRAS G12C	55	IBI351 (RP2D)	積選襯壓齋壓製獵艱襯(餘廠壓壓網襯憲獵鹹襯) = 衊窪鏇糧衊窪繭鹹顧夢鹽鑰鬱積艱夢網願鏇選 (蓋網選廠壓積淵窪淵淵 ) 更多	积极	2023-12-04
NCT05005234 (NEWS) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 KRAS G12C	67	IBI351	壓鬱鹽製構鹽憲積遞蓋(餘糧糧顧壓襯齋憲鏇製) = 膚窪願願鹽餘願壓淵鬱選鏇淵壓獵衊襯鹽網襯 (顧蓋壓鹽醖築簾網簾繭 ) 更多	积极	2023-12-04
NCT05005234 (NEWS) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 KRAS G12C	67	IBI351 (600 mg 每天两次)	壓鬱鹽製構鹽憲積遞蓋(餘糧糧顧壓襯齋憲鏇製) = 構艱夢鬱糧鹽鹽艱繭糧選鏇淵壓獵衊襯鹽網襯 (顧蓋壓鹽醖築簾網簾繭 ) 更多	积极	2023-12-04
NCT05005234 \| NCT05497336 (ESMO_ASIA2023) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	56	IBI351 (600mg BID)	窪糧積糧築遞積窪製壓(構憲構製構餘衊膚願簾) = 醖遞繭鹹醖醖繭襯顧壓顧衊顧壓膚顧齋網願鹽 (夢廠鏇膚淵構膚築選夢, 31.4 ~ 60.8) 更多	积极	2023-12-02
NCT05005234 (ESMO_ASIA2023) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	116	IBI351 600 mg	鑰鏇範遞壓願鏇簾鏇網(憲鬱簾衊繭網壓糧糧壓) = 構艱網鏇鹽選蓋鬱齋憲廠鑰範鬱願廠鑰壓鹹壓 (構膚壓簾齋觸積獵遞窪, 37.2 ~ 56.0) 更多	积极	2023-12-01
NCT05005234 \| NCT05497336 (ASCO2023) 人工标引	临床1期	实体瘤 KRASG12C mutation	32	IBI351 600mg BID	淵醖艱窪壓簾選網願艱(憲網積觸蓋窪鑰簾鬱廠) = 鬱齋蓋簾簾鏇鏇蓋廠鏇壓鹹構簾選壓蓋獵壓壓 (襯憲繭窪夢遞醖壓廠餘 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT05005234 (AACR2023) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	74	IBI351	廠鬱醖餘範觸鏇膚淵遞(觸窪壓鏇製鏇鹽膚顧鬱) = 築糧願窪壓願範觸窪鹽膚蓋製鏇鑰繭製膚衊願 (繭製範簾淵繭憲膚窪膚 )	积极	2023-04-14
NCT05005234 (AACR2023) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	74	IBI351 (response-evaluable NSCLC pts)	選鏇窪觸顧壓範蓋餘廠(獵夢鹽製製襯鏇壓餘醖) = 淵願願膚構壓繭壓淵獵醖繭膚顧窪築簾構鑰齋 (築顧積憲鏇艱選憲觸積, 83.4 ~ 97.5) 更多	积极	2023-04-14
NCT05005234 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 KRAS G12C	15	IBI351	艱製鬱蓋鑰觸衊鏇鏇製(膚鑰願遞選鏇醖選醖鹹) = 蓋顧鹽蓋齋蓋簾構願遞壓衊顧壓糧窪窪選鹹觸 (襯獵鬱衊憲齋醖蓋顧範 ) 更多	积极	2022-06-02