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近期，绿叶制药与北京华昊中天生物医药携手宣布，双方已就优替帝在中国大陆26个省份的推广达成合作。此外，ADC药物、CKD4/6抑制剂以及小分子TKI药物等创新药物不断涌现，使得乳腺癌药物市场呈现出愈发激烈的竞争态势。 > 合作与创新药物涌现 绿叶制药与华昊中天生物医药合作推广优替帝。新药优替帝的形象展示了其在乳腺癌治疗中的潜力（来源于华昊中天官网）。优替帝，其通用名为优替德隆，是华昊中天自主研发的创新成果。它属于非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物，通过独特机制——诱导和促进微管蛋白聚合，同时抑制微管解聚，进而阻断细胞的有丝分裂并触发凋亡，实现对肿瘤细胞的杀灭。在晚期乳腺癌治疗的III期临床研究中，优替德隆展现出了令人瞩目的疗效与安全性：与常规治疗方案相比，它不仅能显著延长患者的总生存期，还能将缓解率和疾病进展时间提升约一倍。 > 乳腺癌发病率与治疗进展 乳腺癌，作为女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来在我国呈现出发病率持续上升的趋势，且发病年龄有年轻化的倾向。尽管如此，得益于手术、靶向药物等治疗手段的进步，我国乳腺癌患者的5年生存率已提升至83.2%，相较于过去10年间提高了7.3%。研究揭示，乳腺癌的发展与HER2受体密切相关。针对这一靶点的治疗药物包括抗体偶联药物（ADC）、CKD4/6抑制剂以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等。 > 优替德隆 021年，优替德隆经国家药品监督管理局批准后上市，被正式用于治疗复发或转移的晚期乳腺癌。目前，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）》以及《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》均已将其纳入推荐用药范围。优替德隆通过抑制微管解聚杀灭肿瘤细胞，在延长生存期方面优于常规治疗。 > DS-8201 DS-8201将HER2抗体与抑制剂结合，从而实现对癌细胞的精准靶向，并确保药物能够深入细胞内部发挥作用。在2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）联合公布了DESTINY-Breast04的III期临床试验数据。数据显示，该ADC药物在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者中，无论其激素受体状态如何，相较于化疗，均能显著延长患者的无进展生存期和总生存期。临床试验显示显著疗效。 > ARX788 在2022年1月，浙江医药旗下的浙江新码生物医药有限公司喜获国家药品监督管理局颁发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）的临床试验批准。ARX788，这款与美国Ambrx公司携手打造的新一代单克隆抗体偶联药物，在HER2阳性乳腺癌治疗中表现优异，临床数据证明其潜力。其Ⅰ期临床数据（图4）显示，对于HER2阳性乳腺癌患者，1.5mg治疗组展现出68.4%的客观缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）。 > MRG002 此外，我们还介绍了另一款由中国自主研发的新兴ADC药物——MRG002。这款药物由上海美雅珂生物技术有限责任公司精心研发，展现了中国在生物医药领域的创新实力。MRG002针对HER2低表达乳腺癌患者，初步临床结果表明其有效性。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）的学术年会上，MRG002的Ⅰ期临床研究进展被广泛公布。 > CDK4/6抑制剂 在CDK4/6抑制剂领域，羟乙磺酸达尔西利片作为后来者，却以其独特的地位崭露头角。这款首个由中国原研的新型高选择性CDK4/6抑制剂，联合氟维司群，为HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。多中心的III期临床研究结果显示，CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期增殖，显著延长HR阳性乳腺癌患者无进展生存期。 > 小分子TKI药物 TKI药物作用于EGFR和HER2，为乳腺癌治疗提供新选择，临床研究展示显著疗效。在乳腺癌药物治疗领域，TKI与大分子单抗、ADC药物共同构成了“三大药物靶点”。目前，国内临床中常用的TKI药物包括吡咯替尼、拉帕替尼和奈拉替尼等，它们为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。 在乳腺癌药物研发领域，除了TKI药物外，ADC药物和CDK4/6抑制剂也备受关注。然而，这些药物的具体适用人群、药物优劣等问题尚无定论。当前，药物联用策略已成为乳腺癌药物研发的重要方向。但无论如何，能够为乳腺癌患者带来更好的生存获益才是药物研发的最终目的。

编者按：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。针对这种癌症的治疗探索已历经百年，包括手术、放化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗在内的各类疗法为患者带来了深刻改变。随着对乳腺癌病理机制的不断探索，以及新药研发技术的持续迭代，更多创新治疗策略不断涌现。作为医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，不仅见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括乳腺癌在内的各类癌症创新疗法的研发进程、造福病患。 内分泌疗法惠及“最常见”乳腺癌患者 20世纪60年代，在手术和放化疗之后，内分泌治疗开始逐步进入乳腺癌治疗领域。雌激素受体（ER）的发现使科学家们认识到，约60%~80%的乳腺癌属于激素依赖型，即激素受体（HR）阳性乳腺癌，其生长受到雌激素、孕激素、生长激素等的调控。基于这一机制，研究者们开发出了抗激素内分泌治疗药物，以特异性抑制此类肿瘤的生长。相比手术与放化疗，这类疗法更具有针对性和选择性，也能取代传统的“内分泌外科手术”（即手术切除卵巢等器官，从而消除激素依赖）。 随后，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强、耐受性较好的要数20世纪90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole）、来曲唑（letrozole）和依西美坦（exemestane）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant）获FDA批准上市，用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌。 传统内分泌治疗药物主要通过阻断激素供给来抑制癌细胞生长，而随着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，内分泌治疗进入了联合治疗的新阶段。CDK4/6抑制剂能够靶向抑制细胞周期中的关键调控蛋白，有效阻止癌细胞增殖。 2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）与阿贝西利（abemaciclib）。近年来在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利、吡洛西利、伏维西利、来罗西利和泰瑞西利。与单一内分泌治疗相比，联合使用内分泌治疗药物与CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。 图片来源：123RF HER2靶向疗法诞生与发展 除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。其中，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，更是开创了乳腺癌靶向治疗的先河。 曲妥珠单抗的研发历程始于1985年，彼时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。两年后，相关研究者在《科学》杂志发表论文，证实HER2基因在部分乳腺癌细胞中表达量极高，且HER2阳性乳腺癌比其他亚型扩散更快、预后更差。后续研究进一步明确了HER2会促进形成侵袭性癌症。 就此，研究人员设想通过开发一种抗体药物，阻断HER2受体蛋白与配体结合，从而抑制其功能。尽管中间也遇到挫折反复，但在研究团队的坚持不懈以及多方共同努力下，HER2项目最终取得了突破。1998年9月，历经十年曲折，曲妥珠单抗（trastuzumab）成为首款获FDA批准上市的HER2靶向药物（商品名：Herceptin）。 在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出HER2靶向抗体偶联药物（ADC），其结合了单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更加精准有效杀死癌细胞。2013年问世的恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）是全球首个获批的实体瘤ADC疗法，也是首款乳腺癌ADC疗法。 2019年，第二款治疗乳腺癌的HER2靶向ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，从而获得了优异的临床数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗使多达97.3%的患者实现疾病控制（即肿瘤缩小、消失或保持稳定），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。 然而，能够从HER2靶向治疗中受益的HER2阳性患者群体最初仅占所有乳腺癌患者的约20%。所谓“HER2阴性”的病例，其实大多数仍存在一定程度的HER2表达，只是水平不高。为了让这部分HER2低表达患者也能获得靶向治疗机会，研究者们展开了持续探索。 曾因疗效显著而备受关注的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域尝试的代表性药物之一。2022年，该药再次带来新突破：一项针对HER2低表达转移期乳腺癌患者的临床试验结果显示，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗能将患者的肿瘤进展或死亡风险降低50%。这一结果证实，HER2靶向治疗的确可以使HER2低表达患者同样获益。 约80%的乳腺癌病例被归类为HER2阴性，但其中超过60%实际为HER2低表达。也即，德曲妥珠单抗将HER2靶向治疗的适用人群从原先不到20%的HER2阳性患者，一举扩展至占所有乳腺癌患者一半以上的广大群体。 这一进展也深刻改变了乳腺癌的分类与治疗格局。短短两个月后，2022年8月，FDA正式批准德曲妥珠单抗用于HER2低表达乳腺癌患者，标志着乳腺癌治疗进入全新的分类与靶向时代。 其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab）、马吉妥昔单抗（margetuximab）、拉帕替尼（lapatinib）、奈拉替尼（neratinib）和tucatinib。在中国获批上市的还有吡咯替尼、伊尼妥单抗和维迪西妥单抗。这些新药为HER2阳性患者带来了丰富的治疗选择。 “最毒”三阴性乳腺癌迎来创新疗法 内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但却无法撬动号称是“最毒”的三阴性乳腺癌的治疗。这种分型既不表达ER或孕激素受体（PR），也非HER2阳性，难以针对性治疗，但生存预后却极差——远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于其他类型的乳腺癌。 近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起进攻。其中帕博利珠单抗（pembrolizumab）于2020年获FDA批准，联合化疗治疗有PD-L1表达的三阴性乳腺癌。 图片来源：123RF 科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。 此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗，以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗也于去年在中国获批治疗三阴性乳腺癌。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。 针对多种遗传因素，更多靶向疗法问世 随着研究的不断深入，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变被发现，推动了多款针对这些驱动基因的靶向疗法陆续问世，进一步拓展了乳腺癌的治疗蓝图。 以目前广为人知的BRCA1和BRCA2基因为例，早在20世纪90年代，它们就被证实与遗传性乳腺癌相关，大约5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA基因突变。经过20多年的探索，PARP抑制剂终于问世——2018年，奥拉帕利（olaparib）、他拉唑帕利（talazoparib）获FDA批准上市，为携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者提供了靶向治疗选择。这类药物的作用机制基于“合成致死”效应：PARP蛋白是BRCA相关的替代修复通路，在BRCA突变癌细胞中同时抑制PARP可以杀死癌细胞。在中国，获批用于此类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还包括氟唑帕利。 在HR阳性/HER2阴性这一最常见乳腺癌类型中，还有一个基因突变具有重要临床意义——约40%这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，而PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的主要原因。2019年，alpelisib成为首个获FDA批准用于乳腺癌治疗的PI3K抑制剂。与单纯抗激素治疗相比，联合使用alpelisib可使携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib）也获批上市。 此外，ESR1突变以及PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者更容易对内分泌治疗产生耐药。针对这些靶向，多款疗法已经获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant）和imlunestrant，以及AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib）。 过去25年间，FDA共批准了近30款乳腺癌创新疗法。除上述提到的药物，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel）、伊沙匹隆（ixabepilone）和艾立布林（eribulin），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星、长春瑞滨、紫杉醇脂质体、多西他赛和优替德隆，以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺和恩替司他等。 此外，ATM、PALB2和TP53等也被陆续发现与乳腺癌发生相关，相关研究目前也在持续推进中。 在这一进程中，作为新药研发一体化CRDMO赋能平台，药明康德很荣幸能为多款乳腺癌创新药的研发提供赋能、助力全球合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 图片来源：123RF 持续探索，推动乳腺癌管理进入“慢病”时代 得益于创新疗法的不断涌现与乳腺癌早期筛查的广泛推广，20世纪90年代以来，全球乳腺癌死亡率已呈现持续下降趋势。如今，在部分国家和地区，乳腺癌的5年生存率已超过90%，乳腺癌管理正逐步迈入“慢病”时代。特别是近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近十个不同细分治疗领域纷纷迎来“首款”疗法，推动治疗格局向更精准、更有效的方向演进，使更多患者的生命得以延长。 诚然，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步提升患者的生存期和生存质量。当前还有数百条乳腺癌研发管线正处于积极的临床研究阶段，数十款已进入3期临床研究。 正是科学家们和创新生态圈的不懈努力，共同促成了诸多创新疗法从理念走向现实。展望未来，药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多治疗选择与希望。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。