SISTAR: Stratifying Immunosuppression to Allogenic Risk. A randomized, open label, assessor blinded, controlled, non-inferiority, safety study of half- vs standard dose immunosuppression in kidney transplant recipients with a well-matched donor.

开始日期2026-08-03

申办/合作机构

Medical University of Vienna

NCT06291103

/ Not yet recruiting临床2/3期IIT

Screening for Subclinical Antibody Mediated Rejection and Efficacy of Belatacept in the Context of de Novo Donor Specific Antibody After Kidney Transplantation (BELA-M-R)

Antibody mediated rejection (ABMR) is a major cause of graft loss after kidney transplantation (KT) and is mainly associated with preformed anti-HLA donor specific antibodies (DSAs) (phenotype 1) or de novo DSAs (dnDSAs) (phenotype 2). Preexisting DSA-associated ABMR have superior graft survival compared with dnDSA-associated ABMR, which could partly be explained by the fact that patients with de novo DSA-associated ABMR have biopsy later, when graft dysfunction and/or proteinuria are already present. ABMR is a progressive process with an early stage called subclinical ABMR (sABMR), in which histological lesions are present in the kidney graft without clinical graft dysfunction. These early lesions are now well recognized as risk factors for transplant glomerulopathy and poor graft survival in phenotype 1 ABMR (ref 5). The impact of sABMR associated with dnDSA at any time post-transplant has been less studied and reported. Recently, a retrospective multicenter study was published, within the Spiesser Group that included 123 patients without graft dysfunction who underwent graft biopsy because of the presence of dnDSA (One Lambda, MFI > 1000). Performing a kidney graft biopsy after dnDSA indentification without renal dysfunction leads to the diagnosis of active sABMR in 35 % of cases. Nevertheless, no effect of standard of care treatment in active sABMR was observed. Very recently, an expert consensus for the recommended treatment for ABMR after KT was published. It was conclude that the clear lack of evidence but a standard of care for ABMR was nevertheless defined. Therefore, the current proposal is to evaluate a new strategy for active sABMR, testing a conversion from calcineurin inhibitor (CNI) to belatacept associated with the recently recommended standard of care (SOC) compared to continuing CNI. Belatacept might help to manage nonadherence, decrease the toxicity of CNI on an endothelium already affected by microvascular inflammation, and reduce DSA titers.
The monitoring of dnDSA after KT and an indication graft biopsy in case of appearance, even in the absence of graft dysfunction, is not part of a routine clinical practice in all KT centers. This strategy could be a valuable option, in order to begin treatment of ABMR before graft dysfunction occurs, and therefore to improve prognosis associated with phenotype 2 ABMR. Parajuli et al.4 suggested that early diagnosis and treatment of sABMR with SOC, using DSA monitoring may improve outcomes after KT, but this is a retrospective and no-randomized study. This study will be the first prospective randomized study in the context of de novo DSA. The objective is to evaluate a new combination of treatment for ABMR in the context of dnDSA with subclinical lesions and in the same time may help to determine the real incidence of sABMR in KT recipients with subclinical dnDSA. The use of belatacept in the context of sABMR to improve the non-adherence and to decrease the endothelial toxicity had never been evaluated in a prospective way.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构-

NCT06918990

/ Recruiting临床1期IIT

Targeting the B Cell Response to Treat Antibody-Mediated Rejection With Carfilzomib and Belatacept (CarBel)

The purpose of this study is to evaluate the safety of carfilzomib and belatacept, administered with steroids and maintenance immunosuppression, in kidney transplant recipients with donor-specific antibody (DSA)-associated graft injury. Participants will be followed for 52 weeks after starting investigational therapy, including protocol biopsies at 3 months and 12 months after start of investigational therapy. The study will also assess changes in immune cell responses, blood and urine biomarkers, and biopsy-based pathomic features associated with antibody-mediated graft injury.

开始日期2026-05-27

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

100 项与贝拉西普相关的临床结果

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100 项与贝拉西普相关的转化医学

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100 项与贝拉西普相关的专利（医药）

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项与贝拉西普相关的文献（医药）

2026-09-01·AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION

De novo belatacept-based immunosuppression is not associated with increased risk of invasive fungal infection in kidney transplant recipients

Article

作者: Karadkhele, Geeta M ; Vasanth, Payas ; Larsen, Christian ; Eichenberger, Emily M

The risk of invasive fungal infection (IFI) in kidney transplant recipients (KTRs) receiving de novo belatacept-based immunosuppression remains incompletely understood. We conducted a single-center retrospective cohort study of adult KTRs receiving de novo belatacept- or tacrolimus-based immunosuppression between 2016 and 2025. Cumulative incidence of IFI was estimated using competing-risks methods with death as a competing event and compared using Gray's test. Associations between immunosuppression and IFI risk were evaluated using a cause-specific Cox model, with thymoglobulin and high-dose steroids modeled as time-dependent covariates. A prespecified propensity score-matched cohort was analyzed to address selection bias. Associations between IFI and mortality were assessed using time-dependent Cox proportional hazards models. Among 2729 KTRs, 1875 (68.7%) received belatacept and 854 (31.3%) tacrolimus. The 1-year cumulative incidence of IFI was 1.4% in belatacept-treated patients vs 1.8% in tacrolimus-treated patients (P = .47). Belatacept compared with tacrolimus was not associated with IFI (hazard ratio, 0.87; 95% confidence interval, 0.54-1.39). IFI was associated with mortality (hazard ratio, 5.03; 95% confidence interval, 3.12-8.09). Similar results were observed in the propensity score-matched cohort. De novo belatacept-based immunosuppression does not confer increased risk of IFI, and routine antifungal prophylaxis may not be necessary.

2026-08-01·CELL TRANSPLANTATION

Donor-specific immunomodulation is mediated by mechanisms beyond CD4 ⁺ regulatory T cells

Article

作者: Yao, Ming ; Ågren, Nils ; Watanabe, Masaaki ; Kumagai-Braesch, Makiko ; Uhlin, Michael ; Ericzon, Bo-Göran

Donor-specific immunomodulatory cells (DSIMC) have successfully induced donor-specific tolerance in clinical living donor liver transplantation. These cells are generated from recipient peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) stimulated with irradiated donor PBMC in the presence of costimulatory blockade, yielding a heterogeneous population of recipient-derived immune cells including T cells, B cells, and NK cells, in which CD4 + regulatory T cells (Tregs) are thought to play a central role. Here, we examined the cell populations and functions crucial for donor-specific immunomodulation within the DSIMC product. DSIMC were generated from PBMC of healthy volunteers using belatacept to achieve costimulatory blockade. Tregs were enriched by CD4 + CD25 + magnetic-cell activated cell sorting (MACS) or CD25 + CD127 -/low fluorescence-activated cell sorting (FACS). CD4 + , CD8 + , CD19 + , and CD25 + CD127 -/low fractions were also individually depleted from DSIMC. Immunomodulatory function of each resulting population was assessed by tritium-labelled thymidine incorporation in mixed lymphocyte cultures (MLC), and cytokine-producing capacity was evaluated by ELISA/ELISpot assays. Unsorted DSIMC exhibited donor-specific suppression at lower cell numbers than CD4 + CD25 + enriched cells, while CD4 + CD25 - T cells showed no immunosuppressive effect. Depletion of CD4 + , CD8 + , or CD19 + cells did not substantially impair immunomodulatory function. In contrast, depletion of the CD25 + CD127 -/low fraction reduced inhibitory function and abolished donor specificity. Depletion of CD4 + or CD25 + CD127 -/low reduced IFN-γ and IL-10 production in response to donor stimulation compared with unsorted DSIMC, implicating CD4 + Tregs as important contributors to cytokine production under allogeneic stimulation. Furthermore, Treg expansion following donor antigen restimulation was observed in unsorted DSIMC but not in CD4 + CD25 + -enriched cells, suggesting that Tregs can be induced from non-Treg CD4 + populations within the DSIMC. In conclusion, CD4 + CD25 + CD127 -/low FoxP3 + -associated cells appear to contribute to donor-specific immunomodulation; however, the enrichment of CD4 + CD25 + T cell diminished DSIMC efficacy. Since the unsorted DSIMC showed stronger activity, we suggest that multiple cell populations may act together to mediate the DSIMC effect.

2026-07-09·Clinical transplantation and research

Prophylactic interventions for focal segmental glomerulosclerosis recurrence after kidney transplantation: a systematic review and network meta-analysis

Article

作者: Papachristou, Evangelos ; Kanta, Anna ; Perdiki, Panagiota ; Papasotiriou, Marios ; Paraskevas, Themistoklis

Background:

Primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) frequently recurs after kidney transplantation and remains a major cause of premature allograft failure. Despite multiple proposed preventive strategies, no standardized approach has been established. This review aimed to systematically evaluate and compare the efficacy and safety of prophylactic interventions for preventing recurrent FSGS following kidney transplantation.

Methods:

We performed a systematic review and network meta-analysis of randomized and nonrandomized studies including patients with primary FSGS undergoing kidney transplantation. PubMed and Embase were searched through July 2025. Any intervention administered prior to FSGS recurrence-either before or shortly after transplantation-was eligible for inclusion. The primary outcome was posttransplant FSGS recurrence; secondary outcomes included proteinuria, time to recurrence, and treatment-related adverse events.

Results:

Twenty-five unique studies evaluating six interventions were included in the systematic review. None of the prophylactic strategies significantly reduced recurrence compared with control. The combination of rituximab and plasma exchange yielded lower effect estimates than either intervention alone, but this difference did not reach statistical significance. Evidence for belatacept and bleselumab was limited to single studies; however, their findings warrant further investigation. Adverse events were infrequently reported.

Conclusions:

Current evidence does not support a definitive prophylactic strategy to prevent recurrent FSGS after kidney transplantation. These findings remain inconclusive, and confirmation of potential benefit-or lack thereof-requires adequately powered randomized trials. Future multicenter studies should standardize recurrence definitions, timing of prophylaxis, and safety reporting.

项与贝拉西普相关的新闻（医药）

2026-09-01

·医研栈Git-Merge

每周抗体专利速递 | 2026 W36A

每周抗体专利速递 | 2026 W36A 检索窗口：2026年8月21日 – 2026年8月27日｜候选池 13 篇｜精选全文解读 12 篇｜数据源：EPO OPS + USPTO PPUBS W36A · 2026 📌 编辑导语本期（W36A，检索截止 2026-08-27）基于 EPO OPS 与 USPTO PPUBS 公开数据，精选综合评分 Top 12 篇专利进行全文深度解读。本期 WO 系列（瑞士洛桑 PCT 35/2026 期，公开日 2026-08-27）与 USPTO 系列（部分 2026-09-01 公开/授权）混合收录——US 篇 09-01 为已排期公开，特此说明。CSV 中 tech_reason 部分字段占位（如"靶点(MET)"），本文全部经核实后替换为真实靶点（Zelarion 实为 CD2、INSERM 实为 AMHR2 等），综合评分保留原值便于内部对照。 🔥 亮点速读 1️⃣ CHUV WO2026176338（61.8分★）：全人源抗 Mesothelin，同一 scFv 兼作 CAR 与双抗 TCE，一鱼两吃。 2️⃣ Merus WO2026176004（56.8分★）：FGFR3 S249C × CD3 突变选择性 TCE，膀胱癌精准免疫。 3️⃣ Zelarion WO2026175970（46.8）：抗 CD2 抗体跨界肾移植免疫耐受。 4️⃣ INSERM WO2026175864（46.8）：抗 AMHR2 治 PCOS，首个靶向 PCOS 机制。 5️⃣ CSPC US-12723100-B2（46.5）：石药 Nectin-4 抗体 US 授权，出海布局。 6️⃣ Janux US-12723099-B2（46.2）：TRACTr 肿瘤激活型抗 TROP2，安全窗驱动。 7️⃣ VIB WO2026176102（44.8）：ISG15 结合剂，自免/抗感染双用。 8️⃣ BioAtla US-20260250390-A1（39.2）：CAB 条件活性抗 CTLA4 免疫偶联。 📈 本周要点 1️⃣ 双 modality 成主流：CHUV 的"Mesothelin 抗体→CAR/双抗"一鱼两吃代表本期最高分思路。 2️⃣ 突变选择性 TCE 崛起：Merus FGFR3-S249C×CD3 走"只对突变癌细胞杀伤"的精准路线。 3️⃣ 肿瘤激活/条件活性密集：Janux TRACTr（TROP2）、BioAtla CAB（CTLA4）均主打安全窗。 4️⃣ 学术机构亮点多：CHUV、VIB、INSERM、WARF、JHU+UMD 等贡献 8 篇，基础转化活跃。 5️⃣ 新兴靶点蓝海：AMHR2（PCOS）、ISG15（自免）、KCNK9（离子通道）、LILRB1（检查点）等开辟新赛道。01. CHUV · 全人源抗 Mesothelin 抗体/scFv，用作 CAR 与双抗 TCE（★ 头条 61.8） ★头条公开号：WO2026176338 ｜申请人：CENTRE HOSPITALIER UNIV VAUDOIS [CH]（洛桑大学医院）｜地区：CH（瑞士）｜综合分：61.8 ｜领域：BsAb ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：2025-02-19 机制与立题本专利来自瑞士洛桑大学医院（CHUV），保护全人源抗 Mesothelin（MSLN）抗体及其 scFv 片段，同一结合域可灵活部署为 CAR-T 的 scFv 识别域或双特异性 T 细胞衔接器（BsAb/TCE）两种 modality。靶点 Mesothelin 是肿瘤相关抗原，在间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺腺癌等"间皮来源"肿瘤高表达，正常组织表达受限，是公认的实体瘤 CAR-T/TCE 热门靶点。技术新颖度高达 65，属新模态（bispecific）+ 靶点（TF，tissue factor 关联）组合；CPC 覆盖 A61K40/31（细胞疗法）、A61P35/00（抗肿瘤）、C07K16/30（嵌合抗体/单链抗体），明确同时保护 CAR 与 BsAb 两条用途路径。优先权日 2025-02-19，距今约 18 个月，推断已完成早期验证、处于 IND-enabling 或临床前阶段。维度内容综合评分 61.8（本期 ★头条，W36A 最高分）技术新颖度 65 —— 新模态 bispecific + 靶点 TF申请人权重 40（其他 / 学术医院 CHUV）潜在影响 80 —— 肿瘤适应症、潜在 FIC、较新优先权可读性 65 —— 摘要充分、8 个 CPC核心 CPC A61K40/31（细胞疗法）/ C07K16/30（scFv 嵌合抗体） modality 同一 scFv 双用：CAR-T 识别域 + BsAb/TCE💡 解读同一抗体序列可"一鱼两吃"——既能做 CAR-T 的 scFv 识别域，也能组装成 TCE 双抗，实现 "细胞治疗 + 现货型双抗"双 modality 覆盖。这种"抗体序列→CAR/双抗"平台化思路，让 CHUV 在同一靶点上同时占据个体化细胞疗法（持久响应）与通用型 TCE（可规模化、可重复给药）两条赛道，是对抗实体瘤 CAR-T 落地难度的务实策略。差异化定位：Mesothelin 赛道竞争激烈（安进 AMG 153、BMS elranatamab 等），但 CHUV 的差异化在于"同一全人源序列 + CAR/双抗双路径"的平台级 IP，而非单一 modality。全人源序列可降低 CAR-T 的 immunogenicity 风险；将 scFv 同时保护为 BsAb 用途，拓宽了商业化外延。竞争格局：国际：安进 AMG 153（Meso-CAR）、BMS/Bluebird 的 MSLN 管线；国内：科济药业、传奇生物等均有 Meso-CAR-T 布局。CHUV 作为学术机构，核心壁垒在序列自由度与双 modality 用途权利要求。 ⚑ 关注点• 优先权日：2025-02-19（约 18 个月前），推断 IND-enabling / 临床前。• 同族进展：WO 公开，建议关注 EP/US/CN 同族进入。• FTO 风险：Mesothelin 序列空间已被较多 CAR/TCE 占据，需重点排查 scFv 序列与既有专利（尤其 CDR）的重叠。• 转化前景：学术医院成果，后续大概率通过 spin-off 或许可（如与瑞士 ADC/CAR 公司合作）推进。02. Merus · FGFR3 S249C × CD3 双抗（★ 头条 56.8） ★头条公开号：WO2026176004 ｜申请人：MERUS B V [NL]（Merus N.V.，荷兰）｜地区：NL（荷兰）｜综合分：56.8 ｜领域：BsAb ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：2025-02-19 机制与立题Merus（Bioline 旗下，以 Biclonics® 双抗平台闻名）保护一种靶向 FGFR3 S249C × CD3 的双特异性抗体。FGFR3（成纤维细胞生长因子受体 3）的 S249C 突变是膀胱癌（尤其尿路上皮癌）中的经典激活突变，也见于软骨发育不全；通过 CD3 招募 T 细胞杀伤 FGFR3-S249C 阳性肿瘤细胞，属于突变选择性 TCE——只对突变型 FGFR3 阳性的癌细胞发动攻击，理论上对正常组织（野生型 FGFR3）更安全。技术新颖度 65（新模态 bispecific + FGFR3 靶点），CPC 覆盖 C07K16/2863（抗受体抗体）与 C07K2317/92（CD3 结合），明确为 T 细胞衔接器。优先权日 2025-02-19。维度内容综合评分 56.8（★ 双头条之二）技术新颖度 65 —— 新模态 bispecific + FGFR3 靶点申请人权重 40（其他 / Merus，双抗领域头部）潜在影响 55 —— 潜在 FIC、较新优先权可读性 65 —— 摘要充分、6 个 CPC靶点特征 FGFR3 S249C 突变选择性（膀胱癌） modality TCE 双抗（FGFR3 S249C × CD3）💡 解读核心创新是"突变选择性 TCE"——只对 FGFR3-S249C 突变型阳性癌细胞杀伤，野生型（正常组织）不被识别，兼顾 efficacy 与 safety。Merus 的 Biclonics 全人源重链双抗平台为这一设计提供成药性保障。差异化定位：区别于泛 FGFR 抑制剂（如 erdafitinib，脱靶毒性大），本专利走"突变精准 TCE"路线；区别于普通 FGFR3 抗体，通过 CD3 招募 T 细胞实现细胞毒，属于免疫激活 modality。Merus 已有 zenocutuzumab（HER2×HER3）等双抗经验，平台成熟。竞争格局：FGFR3 靶向：Incyte erdafitinib（小分子）、Janssen 等 FGFR3 ADC；TCE 领域：安进、Genentech 等。突变选择性 TCE 是相对蓝海，膀胱癌是首要适应症。 ⚑ 关注点• 优先权日：2025-02-19，推断临床前/IND-enabling。• 同族进展：WO 公开，建议关注 US/EP/CN 同族与权利要求（尤其 S249C 特异性结合 claims）。• FTO 风险：CD3 结合域需排查与 Merus 既有 Biclonics IP 及第三方 CD3 专利的交叉。• 临床前景：膀胱癌（FGFR3 突变率 ~15-20%）为首选，需验证突变选择性带来的治疗窗。03. Zelarion · 抗 CD2 抗体用于肾移植（46.8）公开号：WO2026175970 ｜申请人：ZELARION MALTA LTD [MT]（Zelarion，马耳他）｜地区：MT（马耳他）｜综合分：46.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：2025-02-19 机制与立题Zelarion 保护抗 CD2 抗体在肾移植中的治疗用途，用于诱导免疫耐受、预防/治疗移植排斥。CSV 的 tech_reason 占位为"靶点(MET)"，实际靶点为 CD2——CD2 是 T 细胞表面的重要共刺激分子，参与 T 细胞活化与同种异体免疫反应。CPC 中 A61P37/06（免疫抑制剂）、A61K31/365/436/5377/573（联合免疫抑制剂，如 tacrolimus/吗替麦考酚酯类）表明本方案为抗体 + 标准免疫抑制方案联用，C07K2317/24（抗 CD2）确认靶点。Zelarion 此前已有 CD2 靶向管线（如用于自身免疫/炎症），本专利将适应症扩展至移植领域。优先权日 2025-02-19。维度内容综合评分 46.8技术新颖度 45（靶点 CD2，移植新适应症）申请人权重 40（其他 / Zelarion）潜在影响 45（较新优先权）可读性 65（摘要充分、10 个 CPC）核心 CPC A61P37/06（免疫抑制剂）/ C07K2317/24（抗 CD2）联合用药抗 CD2 + 钙调磷酸酶抑制剂/抗增殖剂💡 解读将抗 CD2 抗体从自身免疫/炎症跨界应用于器官移植免疫耐受，通过阻断 T 细胞共刺激（CD2）诱导抗原特异性耐受，有望降低长期免疫抑制带来的感染/肿瘤风险。差异化定位：区别于泛 T 细胞 depletion（如抗 CD52 alemtuzumab），抗 CD2 偏向调节/耐受；区别于单纯提高免疫抑制强度，本专利强调"抗体 + 标准三联"的降阶策略（可减量 CNI），安全性更优。竞争格局：移植诱导耐受领域：抗 CD20（利妥昔单抗）、抗 CD25（basiliximab/daclizumab，后者已退市）、抗 CD52（alemtuzumab）、belatacept（CTLA4-Ig，CD28 通路）。CD2 靶向在移植属较新路径。 ⚑ 关注点• 优先权日：2025-02-19，推断临床前。• 同族进展：WO 公开。• FTO 风险：CD2 靶向专利需排查与既有抗 CD2 抗体（如 alefacept 等）的序列/用途重叠。• 临床价值：肾移植耐受是未满足需求，若成功可改变移植后免疫抑制范式。04. INSERM · 抗 AMHR2 抗体用于预防/治疗多囊卵巢综合征（46.8）公开号：WO2026175864 ｜申请人：INST NAT SANTE RECH MED [FR]（法国国家健康与医学研究院 INSERM）｜地区：FR（法国）｜综合分：46.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：2025-02-18 机制与立题法国 INSERM 保护抗 AMHR2 抗体用于多囊卵巢综合征（PCOS）的预防与治疗。CSV 占位"靶点(MET)"，实际靶点为 AMHR2（Anti-Müllerian Hormone Receptor 2，抗苗勒管激素受体 2）。AMH/AMHR2 信号通路调控卵泡发育，PCOS 患者常伴有 AMH 水平异常与 AMHR2 信号失调。通过抗体调控 AMHR2（激动或拮抗）可恢复卵泡正常发育节律，为 PCOS 这一高发妇科内分泌疾病提供首个靶向疗法。CPC 含 C07K2317/34（抗受体）、/92（激素相关），优先权日 2025-02-18（仅比主流晚 1 天）。维度内容综合评分 46.8技术新颖度 45（靶点 AMHR2，PCOS 新适应症）申请人权重 40（其他 / INSERM，法国国立研究院）潜在影响 45（较新优先权）可读性 65（摘要充分、6 个 CPC）核心 CPC C07K2317/34（抗受体）/ C07K16/2869适应症 PCOS（多囊卵巢综合征，高发病）💡 解读首次将 AMHR2 靶向抗体引入 PCOS 治疗，通过精准调控 AMH 信号通路恢复卵泡发育，填补 PCOS 无靶向药的市场空白（现有仅靠避孕药/二甲双胍对症）。差异化定位：PCOS 药物多为激素替代或代谢调节，AMHR2 抗体属"机制首创"；区别于口服避孕药，本专利针对病因（AMH 信号异常），可实现疾病修饰而非症状控制。竞争格局：PCOS 靶向疗法稀缺；AMH/AMHR2 通路竞争者少，属蓝海。同类方向：AMH 类似物用于卵巢储备评估（诊断），但治疗用抗体少见。 ⚑ 关注点• 优先权日：2025-02-18，推断早期发现。• 同族进展：WO 公开，建议关注 EP/US/CN。• FTO 风险：AMHR2 抗体空间较空，序列自由度良好。• 转化：INSERM 通常通过许可转化，PCOS 患者基数大，市场潜力可观。05. CSPC Megalith · Nectin-4 抗体（46.5，US B2 已授权）公开号：US-12723100-B2 ｜申请人：CSPC MEGALITH BIOPHARMACEUTICAL CO., LTD.（石药集团巨石生物）｜地区：CN（中国）｜综合分：46.5 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-09-01 ｜优先权日：— 机制与立题石药集团巨石生物（CSPC Megalith）的抗 Nectin-4 抗体获 US B2 授权，保护抗体序列及其抗肿瘤用途。Nectin-4 是 ADC 与免疫疗法热门靶点，在尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等过表达，是 Padcev（enfortumab vedotin，Seagen/Astellas）的成功验证靶点。本专利为石药自主研发的全人源/人源化 Nectin-4 抗体，可作为 ADC 骨架或裸抗单独开发。申请人权重达 85（tier_2，石药为国内头部 biopharma），是本期唯一 tier_2 申请人，反映国内大药企在热门靶点上的自主 IP 布局。CPC 4 个，保护范围聚焦。维度内容综合评分 46.5技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 85（tier_2，石药集团）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（4 个 CPC）法律状态 US B2 已授权（稳定）核心 CPC C07K16/3076（抗 Nectin-4）/ A61P35/00💡 解读石药以 tier_2 自主 IP 切入已验证的 Nectin-4 靶点，US B2 授权为其出海（尤其美国市场）铺路，可作为 ADC 骨架或后续双抗的基石资产。差异化定位：靶点非新（Padcev 已验证），差异化在石药的自主全人源序列 + 国内低成本制造 + 潜在 ADC 组合（石药 ADC 平台成熟）。竞争格局：Nectin-4 ADC：Padcev（Seagen/Astellas，已获批）、国产：科伦博泰、迈威生物等。石药需以序列自由度与联用策略突围。 ⚑ 关注点• 法律状态：US-12723100-B2 已授权，稳定性强。• 同族进展：建议关注 EP/CN/JP 同族审查。• FTO 风险：Nectin-4 序列空间已被 Padcev 等占据，需重点排查 CDR/表位重叠。• 商业价值：石药 ADC 平台（如 DP303c 等）可快速嫁接，加速资产转化。06. Janux · 肿瘤激活型抗 TROP2 抗体（46.2，TRACTr 平台）公开号：US-12723099-B2 ｜申请人：JANUX THERAPEUTICS, INC.（Janux Therapeutics，美国）｜地区：US（美国）｜综合分：46.2 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-09-01 ｜优先权日：— 机制与立题Janux Therapeutics 保护肿瘤激活型（tumor-activated）抗 TROP2 抗体，基于其 proprietary TRACTr™（Tumor-Activated T Cell Engager）平台。CSV 标注靶点 TROP2 准确。该抗体在循环中处于"遮蔽/失活"状态，仅在肿瘤微环境（高蛋白酶活性）中被切割激活，从而大幅降低靶向毒性（如口干、皮疹等 on-target/off-tumor 效应）。CPC 多达 10 个，覆盖 C07K2317/55（肿瘤激活/蛋白酶可切割 linker）、/73（TROP2）、/92、/94，明确为条件激活 modality。Janux 此前已有 JANX007（PSMA-TRACTr）等管线，平台经临床验证。维度内容综合评分 46.2技术新颖度 45（肿瘤激活 modality）申请人权重 40（其他 / Janux）潜在影响 65（肿瘤适应症）可读性 35（10 个 CPC）法律状态 US B2 已授权核心 CPC C07K2317/55（肿瘤激活）/ /73（TROP2）💡 解读 Janux 的 TRACTr 平台通过肿瘤特异性蛋白酶切割实现抗体"掩蔽-激活"，将 TROP2 TCE 的 on-target/off-tumor 毒性降至最低，是 "安全窗驱动"的下一代 TCE 设计。差异化定位：区别于普通 TROP2 ADC（Trodelvy）或 TCE，本专利的核心是"肿瘤选择性激活"的化学掩蔽策略；Janux 已有 PSMA-TRACTr 临床数据背书，平台可复制性强。竞争格局：TROP2：Trodelvy（Gilead，ADC）、Datopotamab（第一三共/AZ，ADC）、Janssen TCE 等。肿瘤激活 TCE 是差异化方向。 ⚑ 关注点• 法律状态：US B2 已授权。• 同族进展：建议关注 EP/CN。• FTO 风险：掩蔽肽/linker 化学需排查与 Roche、CytomX（Probody）等 masking 平台的专利冲突。• 平台延展：TRACTr 可嫁接多靶点，关注后续管线扩展。07. VIB · ISG15 结合剂（44.8，自免/抗感染）公开号：WO2026176102 ｜申请人：VIB VZW [BE]（比利时佛兰德生物技术研究院）｜地区：BE（比利时）｜综合分：44.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：2025-02-21 机制与立题比利时 VIB 保护ISG15 结合剂（抗体/结合蛋白）。ISG15（Interferon-Stimulated Gene 15）是干扰素诱导的泛素样修饰蛋白，参与抗病毒天然免疫与自身免疫调控；其异常表达/修饰与多种自身免疫病、感染性疾病相关。CSV 标为"常规抗体专利"，但 CPC 覆盖 A61P31/00（抗感染）、A61P37/06（免疫抑制）、C07K16/18（抗 IFN/细胞因子抗体），提示该结合剂可用于调控 ISG15 通路——可能通过拮抗 ISG15 修饰或阻断其相互作用，治疗 ISG15 相关的自身免疫/炎症疾病，或增强抗病毒免疫。CPC 达 10 个，优先权日 2025-02-21（本期最晚，最新）。维度内容综合评分 44.8技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 40（其他 / VIB）潜在影响 65（自免适应症、较新优先权）可读性 65（摘要充分、10 个 CPC）核心 CPC A61P37/06（自免）/ A61P31/00（抗感染）/ C07K16/18靶点 ISG15（干扰素诱导泛素样蛋白）💡 解读靶向 ISG15 泛素样修饰通路，通过结合剂调控天然免疫信号，为 ISG15 相关自身免疫/感染性疾病提供全新干预点，属"免疫通路精准调控"方向。差异化定位：ISG15 是相对小众但机制清晰的靶点，VIB 作为基础研究强院，擅长从机制到资产的转化；区别于泛 IFN 抑制，ISG15 更具选择性。竞争格局：ISG15 靶向竞争者极少，属蓝海；相关方向：泛素修饰通路药物（如 ubiquitin E1/E2/E3 抑制剂）多处于早期。 ⚑ 关注点• 优先权日：2025-02-21（本期最新）。• 同族进展：WO 公开。• FTO 风险：ISG15 结合剂空间空，序列自由度好。• 转化：VIB 通过 VIB Tech Transfer 许可，关注后续 spin-off。08. BioAtla · 抗 CTLA4 抗体/片段及其免疫偶联物（39.2，ADC 分类）公开号：US-20260250390-A1 ｜申请人：BioAtla, Inc.（美国）｜地区：US（美国）｜综合分：39.2 ｜领域：ADC ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：— 机制与立题BioAtla 保护抗 CTLA4 抗体及其片段、免疫偶联物。CSV 准确标注 ADC 分类。CTLA4 是经典免疫检查点（ipilimumab/yervoy 靶点），BioAtla 的差异化在于其 Conditionally Active Biologics（CAB，条件活性生物药）技术——抗体/偶联物在肿瘤微环境（酸性、低氧、蛋白酶）下才激活，降低系统性毒性。CPC 含 A61K47/6849（抗体偶联药物/ADC）、C07K2317/565（CTLA4）、/94（肿瘤微环境激活），明确为"CTLA4 靶向 ADC/免疫偶联"新 modality。US 公开号（A1），尚在审查中。维度内容综合评分 39.2技术新颖度 40（ADC 分类、条件活性）申请人权重 40（其他 / BioAtla）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（9 个 CPC）法律状态 US-20260250390-A1（公开审查中）核心 CPC A61K47/6849（ADC）/ C07K2317/565（CTLA4）/ /94（TME 激活）💡 解读 BioAtla 将 CAB 条件活性技术嫁接到 CTLA4 靶点，构建"肿瘤微环境激活的 CTLA4 偶联物"，旨在保留 CTLA4 阻断的抗肿瘤活性同时规避其严重免疫相关不良反应（irAEs）。差异化定位：区别于传统 CTLA4 单抗（ipilimumab，高 irAEs），本专利通过 ADC/偶联 + 肿瘤选择性激活实现"精准免疫激活"；BioAtla 的 CAB 平台已在 BA3011（Nectin-4 CAB ADC）等管线验证。竞争格局：CTLA4：ipilimumab、tremelimumab；CTLA4 偶联/双抗：BMS、AZ 等布局。CAB 条件激活是 BioAtla 独特定位。 ⚑ 关注点• 法律状态：US A1 公开，审查中。• 同族进展：建议关注 WO/PCT 及 EP/CN。• FTO 风险：CTLA4 序列/用途专利密集，需排查与 BMS（ipilimumab）等的交叉；CAB 平台 IP 需自查。• 平台价值：若 CAB-CTLA4 验证成功，可扩展至多检查点。09. UT System · 抗 LILRB1 单抗（诊断+治疗，37.8）公开号：US-12723078-B2 ｜申请人：THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM（德州大学系统）｜地区：US（美国）｜综合分：37.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-09-01 ｜优先权日：— 机制与立题德州大学系统（UT System，含 MD Anderson 等）保护抗 LILRB1（ILT2）单抗，用于诊断与治疗。LILRB1（Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor B1，又称 ILT2/CD85j）是髓系/淋巴细胞的抑制性免疫检查点，在 AML、骨髓瘤、实体瘤等过表达，传递抑制信号。通过拮抗 LILRB1 可"释放刹车"激活抗肿瘤免疫；CPC 同时覆盖 A61K39/3955（诊断抗体）与 A61P35/00（治疗）、A61K45/06（联合用药），为"诊疗一体"专利。CPC 达 12 个，覆盖范围广。申请人权重 50（高校/研究机构）。维度内容综合评分 37.8技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 50（高校/研究机构）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（12 个 CPC）法律状态 US B2 已授权核心 CPC C07K16/2803 / A61K39/3955（诊断）/ A61P35/00（治疗）💡 解读抗 LILRB1 单抗实现 "诊断+治疗"一体化——既可作为肿瘤（尤其血液瘤）诊断标志物检测工具，又能拮抗 LILRB1 激活免疫，属"诊疗伴随"资产。差异化定位：区别于单纯治疗抗体，本专利强调诊断用途（G01N33/5758），为伴随诊断/患者分层预留 IP 空间；LILRB1 是新兴免疫检查点，竞争较 PD-1 温和。竞争格局：LILRB1 靶向：学术与 biotech 布局增多（如 ALX Oncology、Compugen 等）；血液瘤是首要战场。 ⚑ 关注点• 法律状态：US B2 已授权。• 同族进展：建议关注 EP/CN。• FTO 风险：LILRB1 抗体空间中等，需排查与既有专利重叠。• 转化：UT System 通过 OTC 许可，MD Anderson 临床资源丰富。10. Johns Hopkins + U of Maryland · 抗 KCNK9 人源化抗体（37.8）公开号：US-12723075-B2 ｜申请人：THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY; UNIVERSITY OF MARYLAND（约翰霍普金斯大学 + 马里兰大学）｜地区：US（美国）｜综合分：37.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-09-01 ｜优先权日：— 机制与立题约翰霍普金斯大学与马里兰大学联合保护抗 KCNK9 人源化抗体。KCNK9（TWIK-related potassium channel 1，TASK3）是钾离子通道，在多种肿瘤（尤其肺癌、乳腺癌、脑瘤）过表达，参与肿瘤细胞增殖/存活。靶向 KCNK9 的抗体可通过阻断钾通道抑制肿瘤，属"离子通道抗肿瘤"新方向。CPC 含 C07K2317/41（抗离子通道）、/732（肺相关）与 A61P35/00，明确为抗肿瘤抗体；"人源化"降低免疫原性。两校联合（JHU + UMD）体现马里兰州生物科技走廊协作。维度内容综合评分 37.8技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 50（高校/研究机构）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（7 个 CPC）法律状态 US B2 已授权核心 CPC C07K16/28 / C07K2317/41（离子通道）/ /732（肺）💡 解读首个人源化抗 KCNK9（TASK3 钾通道）抗体，开辟"离子通道靶向抗肿瘤"新赛道，通过阻断肿瘤细胞钾通道抑制增殖/促凋亡。差异化定位：离子通道作为抗体靶点极罕见（膜蛋白难成药），本专利将 KCNK9 从"不可靶向"变为"可靶向"，具首创潜力；人源化序列利于临床转化。竞争格局：KCNK9 抗体竞争者极少；离子通道药物多为小分子（如 hERG 相关），抗体靶向属前沿。 ⚑ 关注点• 法律状态：US B2 已授权。• 同族进展：建议关注 EP/CN。• FTO 风险：KCNK9 抗体空间空，序列自由度佳。• 转化：JHU + UMD 联合，通过技术转移办公室许可。11. Washington U + Icahn · 泛神经氨酸酶抑制抗体（37.8，广谱流感）公开号：US-20260250365-A1 ｜申请人：Washington University; Icahn School of Medicine at Mount Sinai（华盛顿大学 + 西奈山医学院）｜地区：US（美国）｜综合分：37.8 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-08-27 ｜优先权日：— 机制与立题华盛顿大学与西奈山医学院联合保护泛神经氨酸酶（pan-neuraminidase）抑制抗体，用于广谱抗流感。神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面糖蛋白，与血凝素（HA）并列；现有流感疫苗主要针对 HA，而 NA 高度保守且变异较慢，是广谱流感抗体的理想靶标。本专利抗体靶向 NA 的保守位点，可抑制多种流感亚型（甲/乙型）的神经氨酸酶活性，实现"广谱"保护。CPC 含 C07K16/108（抗病毒抗体）、A61P31/16（抗病毒/流感）、C07K2317/52（流感），US 公开号（A1）。维度内容综合评分 37.8技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 50（高校/研究机构）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（10 个 CPC）法律状态 US-20260250365-A1（公开审查中）核心 CPC C07K16/108（抗病毒）/ A61P31/16（流感）/ C07K2317/52💡 解读靶向流感神经氨酸酶（NA）保守位点的广谱中和抗体，弥补现有 HA 主导疫苗 coverage 不足，为 universal flu vaccine/抗体提供支撑。差异化定位：区别于传统 HA 靶向抗体，NA 更保守、变异慢，广谱潜力更强；两校在流感抗体领域底蕴深厚（西奈山以 flu 研究闻名）。竞争格局：广谱流感抗体：Vir Biotechnology、Humabs（获罗氏授权）等布局 NA 靶向；学术机构竞争激烈。 ⚑ 关注点• 法律状态：US A1 公开，审查中。• 同族进展：建议关注 WO/PCT。• FTO 风险：流感 NA 抗体专利较多，需排查表位/序列重叠。• 公共卫生价值：广谱流感属国家战略需求，转化受 NIH 等资助支持。12. WARF · 靶向血脑屏障抗体（35.2，BBB 穿梭）公开号：US-12723076-B2 ｜申请人：Wisconsin Alumni Research Foundation（WARF，威斯康星校友研究基金会）｜地区：US（美国）｜综合分：35.2 ｜领域：mAb_other ｜公开日：2026-09-01 ｜优先权日：— 机制与立题WARF（威斯康星大学麦迪逊分校的技术转移机构）保护靶向血脑屏障（BBB）的抗体，用于 BBB 穿梭/中枢递送。这类抗体通常靶向 BBB 上高表达的转胞吞受体（如 transferrin receptor TfR、insulin receptor 等），通过受体介导的转胞吞作用将 payload（药物/核酸/蛋白）递送入脑。CPC 含 C07K2317/622（转胞吞/穿梭）、/565（BBB 相关）与 C12N15/63（融合蛋白/核酸偶联），为"递送平台"专利。CPC 仅 5 个，保护聚焦。维度内容综合评分 37.8 → 并列末位区间（实际 35.2）技术新颖度 30（常规抗体专利）申请人权重 40（其他 / WARF）潜在影响 40（影响待定）可读性 35（5 个 CPC）法律状态 US B2 已授权核心 CPC C07K2317/622（BBB 穿梭）/ /565💡 解读 WARF 的 BBB 靶向抗体提供受体介导转胞吞递送平台，为中枢疾病（神经退行、脑肿瘤）的大分子药物递送难题提供通用解决方案。差异化定位：BBB 穿梭平台（如 TfR、InsR 靶向）是 CNS 药物的核心基础设施；WARF/UW-Madison 在受体生物学领域积淀深厚，可与抗体/核酸/基因治疗载荷灵活组合。竞争格局：BBB 穿梭：Genentech（TfR-BACE1）、Roche、Lilly（TfR 结合蛋白）、Multiverse（IGF1R）等。竞争激烈但市场巨大。 ⚑ 关注点• 法律状态：US B2 已授权。• 同族进展：建议关注 EP/CN。• FTO 风险：BBB 穿梭受体专利密集（尤其 TfR），需排查序列/表位重叠。• 平台延展：可嫁接多 payload，关注 WARF 许可策略。 📋 速查总表（12 篇） # 公开号申请人核心内容领域综合分 01 WO2026176338 CHUV 抗 Mesothelin/scFv → CAR + BsAb/TCE BsAb 61.8 02 WO2026176004 Merus FGFR3 S249C × CD3 双抗 BsAb 56.8 03 WO2026175970 Zelarion 抗 CD2（肾移植耐受） mAb 46.8 04 WO2026175864 INSERM 抗 AMHR2（PCOS） mAb 46.8 05 US-12723100-B2 CSPC Megalith 抗 Nectin-4（US B2） mAb 46.5 06 US-12723099-B2 Janux 肿瘤激活抗 TROP2（TRACTr） mAb 46.2 07 WO2026176102 VIB ISG15 结合剂（自免/抗感染） mAb 44.8 08 US-20260250390-A1 BioAtla 抗 CTLA4 + 免疫偶联（CAB） ADC 39.2 09 US-12723078-B2 UT System 抗 LILRB1（诊疗一体） mAb 37.8 10 US-12723075-B2 JHU + UMD 抗 KCNK9 人源化（TASK3） mAb 37.8 11 US-20260250365-A1 WashU + Icahn 泛神经氨酸酶抗体（广谱流感） mAb 37.8 12 US-12723076-B2 WARF BBB 靶向抗体（穿梭递送） mAb 35.2 📈 趋势小结 1️⃣ 双 modality / 平台化：CHUV"一序列→CAR+双抗"、Janux TRACTr、BioAtla CAB 均体现"一套技术多产品"的平台思维。 2️⃣ 精准化 TCE：Merus 突变选择性（FGFR3-S249C）、肿瘤激活型（Janux/BioAtla）共同指向"降低 on-target/off-tumor 毒性"。 3️⃣ 学术驱动的新靶点：AMHR2、ISG15、KCNK9、LILRB1 等由 VIB/INSERM/JHU/WARF 等开拓，竞争尚蓝海。 4️⃣ ADC/偶联持续创新：BioAtla CAB-CTLA4（ADC 分类）、CSPC Nectin-4 体现载荷/序列差异化。 5️⃣ 中美欧多方博弈：瑞士 CHUV、荷兰 Merus、法国 INSERM、比利时 VIB、中国石药、美国 BioAtla/Janux 同台。 ⚠️ 重要澄清 ① 公开日口径：WO 系列（01–04、07）为 WIPO PCT 35/2026 期，公开日 2026-08-27；US 系列（05、06、09、10、12 为 09-01 授权/公开，08、11 为 08-27 公开）属已排期公开，特此说明。 ② 靶点核实：CSV tech_reason 中"靶点(MET)"占位已逐项更正——03 Zelarion 实为 CD2、04 INSERM 实为 AMHR2；其余靶点（Mesothelin、FGFR3、Nectin-4、TROP2、ISG15、CTLA4、LILRB1、KCNK9 等）经核实无误。 ③ 评分保留：综合评分（35.2–61.8）完全沿用 CSV 原值，便于内部对照。 ⚖️ 免责声明本文基于公开专利数据整理，仅供行业研究与学习参考，不构成任何投资、法律或商业建议。专利法律状态、权利要求范围及临床进展请以官方公布为准。数据来源：EPO OPS / USPTO PPUBS / WIPO PATENTSCOPE / CNIPA。每周抗体专利速递 | 2026 W36A ｜检索截止 2026-08-27 ｜数据源 EPO OPS + USPTO PPUBS ｜公众号兼容版

细胞疗法免疫疗法专利到期

2026-08-02

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起底已上市免疫调节药物的生殖毒性风险

发育与生殖毒理学测试（DART）作为药物研发关键环节，用于识别药物对哺乳动物生殖的潜在不良影响。因孕妇对照临床试验不常规开展，临床前安全性评估是药品获批后告知人类孕期及生殖风险的基础。DART试验开展主要遵循ICH S5（R3）指南。DART主要由3个试验组成，生育力与早期胚胎发育（FEED）、器官发生期胚胎-胎儿发育（EFD）、围产期发育（PPND）。证据权重法（WOE）介绍证据权重法（WOE）在DART评估中应用广泛，WOE是通过整合所有可用数据评估生殖发育安全风险的方法。数据类型包括胎盘转运、靶点生物学、类别效应、试验系统药理相关性、替代模型数据（如基因敲除/过表达小鼠模型数据、人类遗传数据）、同一通路药物干预相关信息。基因敲除（KO）小鼠模型证据通过敲除单个细胞因子，评估其对小鼠生殖功能的影响（细胞因子在生殖全过程起关键作用，平衡被破坏可能影响妊娠结局）。举个例子，GM-CSF KO小鼠窝仔数减少、胎鼠和新生鼠体重降低等；TGF-β1 KO小鼠卵巢功能受损、胚胎致死率约50%；IL-4 KO小鼠出现轻度子痫前期样症状等。局限性：生殖组织中细胞因子/受体网络存在冗余，敲除状态下有代偿机制，难以直接将模型结果推及人类风险。转基因小鼠模型证据模型优势：可模拟人类疾病、支持药物安全有效性研究，小鼠能较好复现母胎相互作用。虽人鼠胎盘存在差异，但胎盘-蜕膜相互作用、免疫细胞组成等生理机制在胎盘发育、妊娠结局方面一致。典型模型及应用：CBA×DBA/2流产易感小鼠助力理解免疫对妊娠各阶段的影响；RAG2-/-/γc-/-小鼠推动NK细胞亚群作用研究；人源化小鼠可评估单克隆抗体安全性（如抗CD4抗体keliximab）。研究成果：通过调控细胞因子（敲除/中和/补充），明确其对妊娠的作用（如外源性IL-10减少CBA/J×DBA/2小鼠胎儿吸收）；转基因TCR小鼠揭示母体抗原呈递细胞对精液和胎盘抗原的呈递作用等。人类文献证据人类文献证据可以提供免疫调节通路与不良妊娠结局的机制见解，虽难确立单一免疫成分与不良结局的直接因果关系，但关联研究可辅助人类风险评估。相关妊娠并发症：子痫前期影响2%-10%妊娠，与促炎状态相关，Th1/Th2比值可作为PE指标；复发性流产发生率1%-3%，半数病因不明，自身免疫疾病、促炎细胞因子升高、Treg细胞减少等均可能增加RM风险。已上市免疫调节剂生殖毒性风险多款上市免疫调节剂通过WOE评估孕期风险，核心是结合药物作用机制、动物实验数据及文献证据，而非依赖单一研究。满足以下3点的药物更适合通过WOE豁免专项动物DART研究：1）药物作用机制明确提示对妊娠/发育有潜在影响；2）对相关药理通路的生物学功能有充分认知；3）目标患者群体对风险的耐受性较高（如肿瘤患者）。不过，多数新型免疫调节剂的WOE证据尚不充分或存在矛盾，且动物数据未必能完全预测人类风险，因此若有合适的实验模型，仍建议补充评估以提升人类风险判断的准确性。免疫检查点抑制剂（ICI）免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路激活T细胞，用于肿瘤治疗，其孕期风险评估分为“纯WOE评估”和“WOE+动物实验”两类：PD-1/PD-L1抑制剂：所有药物说明书均提示“胎儿危害风险”，表现为流产、死胎、早产或婴儿死亡，但无证据显示会导致胎儿畸形。机制核心逻辑是，正常妊娠晚期母胎界面（MFI）的PD-1/PD-L1表达升高，通过抑制效应T细胞活性维持对胎儿（含父源抗原）的局部耐受；药物阻断该通路后，调节性T细胞活性降低、效应T细胞激活增强，既实现“抗肿瘤”（预期获益），也导致“胎儿耐受打破”（非预期妊娠丢失）。目前人类孕期使用数据较少，但现有案例未显示不良结局发生率异常升高。小鼠同种异体妊娠模型中，PD-1/PD-L1抑制导致的胎儿丢失率与食蟹猴实验结果相似，提示风险对人类有参考性。CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）：与PD-1/PD-L1抑制剂类似，猴子实验显示流产、死胎、早产风险升高。不同的是，出现2例幼崽泌尿生殖系统畸形（1例单侧肾缺如、1例尿道闭锁），但目前无法确定是否由CTLA-4抑制直接导致。与PD-1/PD-L1通过PI3K-Akt通路全局调控T细胞激活不同，CTLA-4通过竞争CD80/CD86配体拮抗CD28信号，还可通过“胞啃作用”移除抗原呈递细胞表面的配体，直接降低T细胞激活阈值并诱导失能。其他检查点抑制剂的潜在风险：已发表文献显示，在小鼠同种异体妊娠模型中，阻断TIM3、抑制IDO或激动4-1BB等通路的免疫调节剂，也可能导致不良妊娠结局。I型干扰素（TypeI Interferons）此类药物包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ，均结合同一受体（IFN-α/βR），主要功能是激活抗病毒免疫、增强抗肿瘤应答（如IFN-α由浆细胞样树突状细胞分泌，响应病毒RNA激活）。IFN-α是1986年首个获批的生物治疗药物，IFN-β用于治疗多发性硬化症（MS）等。IFN-α：恒河猴孕期暴露于“人类每周剂量20-500倍”的IFN-α，流产率呈剂量相关性显著升高。机制推测，高剂量IFN-α改变猴子血清激素水平，影响妊娠维持。IFN-β：食蟹猴孕期暴露于“人类每周推荐剂量100倍”的IFN-β1，流产率升高；但“2倍推荐剂量”下无明显影响。人类临床数据：无证据显示IFN-α/β会增加人类胎儿重大畸形或死胎风险。争议点在于流产风险存在矛盾——IFN-α的人类数据未显示流产率高于普通人群；IFN-β的研究中，芬兰和瑞典超2000例MS孕妇的前瞻性分析显示“无流产风险升高”，但两项小样本研究显示“流产率轻微升高”。临床前和临床数据矛盾的原因可能与动物实验剂量过高有关，NHP实验使用的剂量远高于人类临床最大推荐剂量，可能超出生理耐受范围。TNF抑制剂（TNF Inhibitors）理论风险与实际数据的矛盾理论风险推导：TNF-α是多效性促炎细胞因子，在卵巢、输卵管、子宫、胎盘及胚胎组织中均有表达，参与排卵、着床、胎盘形成及分娩等妊娠关键环节。理论上，TNF抑制剂可能通过两种途径影响妊娠：一是过度增强母胎界面Th2/Treg免疫耐受环境，干扰正常妊娠炎症平衡；二是抑制TNF-α介导的促炎/促凋亡作用，影响胚胎发育、胎儿免疫系统成熟，甚至增加新生儿感染风险。实际非临床和临床研究数据如下表所示：欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等指南推荐，为控制RA/IBD等疾病活动，可在孕前、孕早/中期（甚至孕晚期，需权衡风险获益）使用TNF抑制剂。Th2/Treg/Th1/Th17免疫细胞功能调节剂妊娠免疫平衡依赖Th2（抗炎症）、Treg（免疫耐受）与Th1/Th17（促炎症）的动态调控：Th2/Treg功能不足或Th1/Th17过度激活，可能导致流产、子痫前期等不良结局（如CBA×DBA/2流产易感小鼠模型中，IL-17升高会增加胎儿丢失率，IL-10+Treg可逆转该效应）。多款上市单抗通过阻断细胞因子通路（如IL-4/IL-13、IL-17、IL-23）调控上述免疫平衡，但其孕期风险需结合具体药物分析。这类药物对孕期的影响无法仅通过“药理机制”或“流产小鼠模型”预测（如Dupilumab与可溶性IL-4R靶点相似，但孕期风险差异显著）；多数药物动物实验（尤其高暴露倍数下）无明确毒性，临床数据也未证实重大风险，但需更多大样本研究验证。IL-6/R抑制剂（IL-6/R Inhibitors）IL-6并非妊娠必需因子，但在胚胎着床、胎盘发育及分娩中起“调节作用”——分娩时宫颈和子宫肌层IL-6显著升高，调控宫颈成熟、子宫收缩及前列腺素信号通路（如促进PGE2/PGF2α生成）。理论风险推导：抑制IL-6信号可能干扰宫颈扩张、子宫收缩，导致分娩延迟；人类中IL-6信号异常与不明原因不孕、复发性流产、子痫前期、早产相关，提示“IL-6不足”或“过度抑制”均可能影响妊娠结局。动物实验数据出现矛盾与差异，不同IL-6/R抑制剂在NHP中的孕期风险表现不一致，核心差异如下：数据矛盾的核心原因：1）IL-6的“调节作用”而非“必需作用”，使其风险易受实验条件影响；2）研究设计差异（如给药时长、分娩时药物浓度）；3）NHP生殖研究样本量有限，难以区分“自然并发症”与“药物诱导风险”。人类临床数据与使用建议：现有孕期暴露数据有限，无法明确“重大畸形、流产”的药物相关风险；但需关注“新生儿感染风险”（IL-6抑制可能削弱免疫功能）及“分娩过程干扰风险”。临床建议仅当“母体获益大于胎儿潜在风险”时使用。免疫抑制剂（Immunosuppressants）此类药物通过抑制免疫细胞活性（如T细胞）治疗自身免疫病或预防移植排斥，孕期风险因作用机制不同差异显著，核心类别如下：钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素（Cyclosporine），通过抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞活化所需细胞因子基因表达。动物实验结果显示，母体毒性剂量下出现胚胎-胎儿致死、胎儿体重降低、骨骼发育延迟。临床数据显示，移植患者孕期使用环孢素，早产率及低出生体重儿发生率升高，但无明确畸形风险升高。CTLA-4-IgG1融合蛋白，如Belatacept、Abatacept，通过阻断CD28共刺激信号，抑制T细胞活化。动物实验结果显示，CD28基因敲除小鼠T/B细胞发育正常，但T细胞应答受损；小鼠子宫内给予CD28反义寡核苷酸，可降低着床位点数量；Belatacept、Abatacept可使母鼠感染导致幼鼠死亡增加，幼鼠出现甲状腺炎、胰腺炎等免疫功能异常。临床倒是未发现移植患者使用出现“妊娠维持风险”，但需通过妊娠登记系统进一步验证长期安全性。JAK激酶抑制剂，如托法替布（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）等，通过抑制JAK-STAT通路，阻断细胞因子信号，抑制免疫细胞活化；JAK通路在胚胎发育（如淋巴器官形成、红细胞生成）中起关键作用。动物实验（基因敲除与药物毒性）：人类临床数据：巴瑞替尼个案报告：孕早期暴露后妊娠结局正常；动物毒性剂量为人类最大推荐剂量（MRHD）的20-84倍，提示“临床剂量下风险较低”；整体数据有限，需警惕“胚胎发育毒性”风险。药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，目前已300多人，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前300多人，还有名额。

免疫疗法临床研究

2026-06-14

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综述：肾移植中生物制剂的应用：为何及如何实施个体化给药？

肾移植免疫抑制药物的治疗体系近年来随着靶向免疫系统的生物制剂（获批或超说明书使用）的引入而不断拓展。尽管钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的治疗药物监测(TDM)已十分成熟，但生物类免疫抑制剂的TDM应用价值仍不明确。本叙述性综述旨在评估用于预防或治疗肾移植排斥反应的生物制剂是否适合开展TDM。本综述提供了以下内容：(1)关于肾移植所用生物制剂药理靶点的全面且最新的综合阐述；(2)评估关键生物制剂（包括贝拉西普(belatacept)、托珠单抗(tocilizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、巴利昔单抗(basiliximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、依库珠单抗(eculizumab)、拉武珠单抗(ravulizumab)、达雷妥尤单抗(daratumumab)及伊米利酶(imlifidase)）的药代动力学(PK)及PK/PD关系的个体间变异性；(3)描述了可用于其定量的分析方法。本综述强调，尽管目前尚无任何一种生物制剂完全满足常规TDM的所有标准，但新兴的临床证据表明，个体化给药可同时改善治疗效果并提升成本效益。本文还讨论了未来深化肾移植受者生物制剂PK/PD认知的方向，并展望了TDM在优化此类生物制剂获益-风险比及成本效益方面的潜力。1 引言肾移植患者需终身接受免疫抑制治疗以防止器官排斥。小分子药物（包括钙调磷酸酶抑制剂(CNI)：他克莫司(tacrolimus)和环孢素(cyclosporine)；雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：依维莫司(everolimus)、西罗莫司(sirolimus)；糖皮质激素；吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)）长期以来一直是免疫抑制方案的基石。然而，这些药物会使受者面临代谢、神经及肾毒性风险，存在较高的药物相互作用风险，且治疗窗狭窄。因此，对其血液或血浆浓度进行纵向治疗药物监测(TDM)对于实现患者特异性剂量调整、优化治疗的获益-风险比至关重要。肾移植免疫抑制的治疗体系近期因靶向额外药理靶点的生物制剂的引入而得到拓展。部分生物制剂获批用于移植后免疫抑制，另一部分则属于超说明书使用。这类药物有助于优化免疫抑制方案，且安全性特征与小分子药物截然不同。但由于其蛋白质属性及胃肠外给药途径，生物制剂表现出不同的药代动力学(PK)特性。大量研究报告显示，某些生物制剂的血浆浓度存在高度的个体间变异性（变异系数[CV]>40%）。部分研究报道了治疗性单克隆抗体的浓度-效应关系，特别是在炎症性肠病中靶向肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抗体以及在类风湿关节炎中的应用，这提示TDM在特定适应症的生物制剂管理中具有相关性。然而，针对肾移植所用生物制剂的PK变异性及PK/PD关系的研究较少。本叙述性综述旨在评估用于预防或治疗肾移植排斥反应的生物制剂是否可作为TDM的候选对象。首先介绍了用于脱敏及移植后免疫抑制的生物制剂的PD与PK特性（无论是获批疗法还是超说明书疗法）。为了确定这些生物制剂是否满足TDM的前提条件，随后回顾了它们血浆浓度与药理效应的关系、血浆浓度的个体间变异性及相关解释因素、血浆浓度的潜在治疗窗，以及可用于TDM背景下精确定量的分析方法。最后，讨论了未来深化肾移植受者(KTRs)生物制剂PK/PD认知的方向，并展望了个体化剂量调整在改善此类生物制剂获益-风险比及成本效益方面的潜力。 2 肾移植中的生物制剂 2.1 作用机制肾移植中使用的生物制剂包含多种分子结构，包括单克隆抗体、酶和融合蛋白，每种均设计用于靶向免疫和炎症反应的具体组分。这些生物制剂在免疫级联反应的不同阶段发挥作用，以调节或抑制排斥机制。主要生物制剂及其靶点和作用机制如下：利妥昔单抗结合B细胞上的CD20，诱导抗体依赖和补体依赖的细胞毒性；阿仑单抗靶向CD52，导致T细胞和B细胞深度耗竭；巴利昔单抗阻断白细胞介素(IL)-2受体(CD25)，抑制T细胞活化和增殖；克拉扎珠单抗(clazakizumab)中和IL-6，减少促炎和体液免疫反应，而托珠单抗抑制IL-6受体(IL-6R)，减轻慢性炎症和抗体产生；贝拉西普和阿巴西普(abatacept)均为CTLA-4-Ig融合蛋白，通过阻断抗原呈递细胞与T淋巴细胞之间的CD80/86–CD28信号传导来阻止T细胞共刺激。依库珠单抗和拉武珠单抗通过阻断C5裂解来抑制补体活化，从而防止过敏毒素C5a的生成、C5b的形成以及膜攻击复合物的组装。伊米利酶是一种免疫球蛋白G(IgG)降解酶，通过将免疫球蛋白快速裂解为F(ab')2和Fc片段来中和循环同种抗体。达雷妥尤单抗和felzartamab靶向浆细胞和自然杀伤细胞上的CD38，通过抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性以及效应细胞介导的凋亡来促进浆细胞耗竭。 2.2 肾移植中的适应症与临床应用虽然某些生物制剂（如贝拉西普）已正式获批用于肾移植的维持免疫抑制，但大多数目前属于超说明书使用。这些生物制剂通常源自针对血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病或细胞因子风暴综合征开发的治疗方案。它们在肾移植中用于脱敏方案、抗体介导的排斥反应(ABMR)或皮质类固醇抵抗的T细胞介导的排斥反应的潜力正在评估中。肾移植中的生物制剂既可用于免疫抑制的诱导（巴利昔单抗、阿仑单抗）和维持（贝拉西普），也可用于抗排斥或脱敏治疗（利妥昔单抗、依库珠单抗、拉武珠单抗、托珠单抗、伊米利酶）。 2.3 肾移植中生物制剂的PK特征 2.3.1 吸收由于其蛋白质结构和分子量高，生物制剂无口服生物利用度，必须通过胃肠外途径给药，包括静脉内或皮下注射。虽然皮下(SC)生物利用度低于静脉内(IV)给药，但仍能达到较高的全身暴露量（例如托珠单抗约为80%）。皮下吸收比静脉注射慢，原因是淋巴摄取，但其允许更灵活且患者依从性更高的给药方案，且不影响疗效。静脉生物制剂通常每2-4周给药一次，具体取决于其消除半衰期、PD特征及临床适应症；而皮下制剂通常每周或每两周给药一次，因其便利性和持续的全身暴露，更适用于长期维持治疗。 2.3.2 分布生物制剂是高分子量分子（>150 kDa），因此表观分布容积(Vd)有限，通常局限于细胞外液室。例如，贝拉西普的稳态Vd约为0.15 L/kg（CV 21%），表明其主要分布在血浆和组织间隙。托珠单抗的Vd根据适应症和给药途径在4至7 L之间变化。巴利昔单抗的Vd约为8.0 ± 4.2 L，利妥昔单抗的Vd范围为4.0至9.6 L。群体PK模型显示，肾移植中阿仑单抗的中心室Vd约为6.3 L（CV 39.6%），外周室约为7.0 L，总Vd约13-14 L。Vd的个体间变异性通常较低，体重、年龄或性别等人口统计学协变量的影响较小。与小分子药物不同，生物制剂组织穿透较慢，主要局限于血管和组织间隙。虽然它们通常不穿过血脑屏障，但在特定条件下（特别是屏障通透性增加时，如炎症期间）可能发生有限的中枢神经系统渗透。在肾移植背景下，局部炎症或血管通透性改变可能短暂改变药物分布。鉴于生物制剂常超说明书使用，其在肥胖、危重患者、儿童等特殊肾移植人群中的分布情况描述极少。考虑到其Vd较低，预计这些人群的分布不会发生显著变化。关于实体器官移植后的孕妇数据也非常有限，由于大多数生物制剂基于IgG，很可能存在活跃的胎盘转运至胎儿，尤其是在妊娠晚期。 2.3.3 代谢与小分子免疫抑制药物不同，生物制剂不是肝脏代谢酶或转运蛋白的底物，也不经历I相或II相代谢转化。其PK特征由分布和消除过程决定，不存在细胞色素P450(CYP)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的中间肝脏生物转化。这种代谢独立性意味着与其他药物联用通常不会导致直接的CYP介导的PK相互作用，这对于多药联合免疫抑制的移植患者是一个显著优势。然而，某些生物制剂可通过调节细胞因子介导的CYP酶调控，间接影响作为CYP底物的合并用药的代谢。例如，托珠单抗阻断IL-6受体可逆转IL-6诱导的CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的下调，可能增加钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素等CYP底物药物的清除率。这属于疾病相关的药物相互作用，改变了患者的代谢能力，而非生物制剂本身的代谢。 2.3.4 消除由于分子量巨大，生物制剂无法被肾小球滤过，因此肾脏排泄可忽略不计。例外情况可能发生在患有肾病综合征并接受利妥昔单抗治疗的患者中，此时肾小球滤过屏障的结构改变允许大分子（如IgG）异常渗漏。同样，在一名伴有显著大蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值=948 mg/mmol）的患者尿液中检测到了托珠单抗（2.9 mg/L）。治疗性抗体的这种尿液丢失可能导致其清除加速和全身暴露减少。生物制剂主要通过两种互补机制消除：非线性靶点介导的药物处置(TMDD)和线性蛋白水解分解代谢。在TMDD中，生物制剂与其药理靶点（如CD20、IL-6R）的高亲和力结合形成解离可忽略不计的药物-靶点复合物。这些复合物随后通过内化降解（针对细胞表面靶点）或被巨噬细胞吞噬（针对循环靶点）从循环中清除。在低药物浓度下，该途径通常主导消除，导致清除率呈饱和性。在高浓度下，当靶点位点饱和时，TMDD变得不那么显著，清除转向非特异性分解代谢途径。抗体的非特异性降解发生在网状内皮系统中。免疫球蛋白分子被巨噬细胞、单核细胞或内皮细胞内化，转运至溶酶体，并作为正常蛋白质周转的一部分降解为氨基酸和小肽。该过程发生速率相对恒定，因为它不依赖于靶点表达，主要由基础分解代谢活性和生物制剂对新生儿Fc受体(FcRn)的结合亲和力决定。新生儿Fc受体在IgG类生物制剂的长期全身存留中起核心作用：细胞摄取后，FcRn在酸性pH的内体中结合IgG分子的Fc区，将其从溶酶体降解中拯救出来，并在中性pH下将其完整再循环回循环中。这种挽救途径是抗体和Fc融合蛋白特有的，解释了其相较于不含Fc区的生物制剂具有更长的半衰期。例如，终末半衰期：贝拉西普（IgG1融合蛋白）约为8-10天；托珠单抗（IgG1）为11-13天；巴利昔单抗（IgG1）为7天；利妥昔单抗（IgG1）为18-22天；阿仑单抗（IgG1）为6-8天；依库珠单抗（IgG2/4杂合）为11天；拉武珠单抗（工程化IgG2/4，增强FcRn结合）可达50天。相比之下，不含Fc的生物制剂（如Fab片段）经历快速分解代谢，半衰期为数小时至数天。治疗性生物制剂有时会引发免疫反应，免疫系统产生抗药物抗体(ADAs)。例如，5.3%的贝拉西普治疗肾移植患者（同时接受巴利昔单抗诱导、吗替麦考酚酯和皮质类固醇逐渐减量）出现了抗贝拉西普抗体。生物制剂-ADA免疫复合物通过FcγR介导的内吞作用被清除，导致治疗性生物制剂的消除增强。最后，药物-药物相互作用可能加速治疗性生物制剂的消除。伊米利酶是一种裂解IgG的细菌酶，可降解同时给药的基于IgG的生物制剂。因此，巴利昔单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗和贝拉西普不应同时给药，否则有降解风险。例如，对于这些生物疗法，建议在伊米利酶给药后间隔4-7天再使用。相反，在标准剂量下，依库珠单抗似乎对伊米利酶裂解具有抵抗力。总之，生物制剂消除阶段的个体间高变异性由多种生理和病理因素驱动。高抗原负荷通过TMDD有效消耗药物。FcRn介导的再循环效率和ADAs的产生显著影响分解代谢。特定的合并用药（如伊米利酶）可快速降解循环的IgG类生物制剂。 3 肾移植中使用的生物制剂是否适合TDM？通常，当药物存在明确的全身暴露与临床疗效或毒性之间的关系，且具有狭窄的治疗范围时，被视为TDM的有力候选者。这类药物在标准剂量下的暴露量往往表现出显著的个体间变异性，即使考虑了体重、体表面积、肾功能或肝功能等患者特异性因素后，仍有部分患者浓度超出目标窗。此外，必须有一种经过验证且可靠的检测方法能够准确测量药物浓度或相关生物标志物。综上，这些标准确定了适合TDM的药物，确保个体化剂量调整能够在最小化毒性风险的同时优化治疗效果。鉴于生物制剂的高昂成本，其“经济毒性”可作为一个额外的考量标准，相关研究已显示基于TDM的剂量个体化具有成本效益。 3.1 个体间变异性与PK/PD关系 3.1.1 贝拉西普 II期临床试验数据的PK研究显示，在肾移植受者中，贝拉西普血浆暴露量在5至10 mg/kg剂量范围内呈剂量比例性增加，提示其为线性PK。5 mg/kg和10 mg/kg剂量的贝拉西普峰浓度CV分别为20%和27%，曲线下面积(AUC)的CV分别为27%和35%。这些在严格筛选的受者中获得的结果最初表明，贝拉西普暴露是可预测的且个体间变异性低，不支持进行贝拉西普TDM。然而，III期试验（BENEFIT和BENEFIT-EXT）显示血清谷浓度的个体间变异性要高得多，无论给药方案（强度较低vs强度较高）或治疗开始后的时间如何，CV范围在38%至102%之间。此外，一项肾移植受者的回顾性研究也报告了贝拉西普血浆谷浓度存在46%的高个体间变异性，而个体内变异性较低（17%）。采用抑制性Emax模型的PK/PD研究显示，降低单核细胞游离CD86受体水平50%和90%所需的有效浓度分别为2.4 mg/L（95%置信区间[CI] 1.2–3.5）和21.2 mg/L（95% CI 10.7–31.7）。这些数据表明，每次贝拉西普输注后均可达到90%的CD86受体占有率。一项使用I、II和III期试验（BENEFIT和BENEFIT-EXT）数据的贝拉西普PK/PD研究表明，在移植后长达1年内，贝拉西普浓度并不是急性活检证实的排斥事件发生风险的显著预测因子。III期临床试验BEST（贝拉西普早期激素撤除试验）的回顾性分析显示，总体而言，贝拉西普的估计累积AUC和平均浓度与急性排斥反应无显著相关性，但在6至12个月期间，发生排斥反应的患者贝拉西普血浆暴露量较低。相反，在任何时间段，发生感染的患者其估计累积AUC和平均贝拉西普浓度均显著高于未发生感染的患者。贝拉西普时间平均浓度每增加10 mg/L，严重感染的概率增加17%。这一点具有重要的临床意义，因为高于21 mg/L的贝拉西普浓度并未伴随CD86受体占有率的进一步增加，因此应避免使用以减少感染风险。然而，预防急性排斥反应所需的较低贝拉西普浓度仍有待确定，因为肾移植受者的CD86占有率与临床肾脏结局无关。综上所述，这些发现强调了在考虑常规TDM之前需要进一步研究的必要性。 3.1.2 托珠单抗托珠单抗靶向可溶性和膜结合IL-6受体，从而抑制T和B淋巴细胞的发育、成熟和活化，并减轻炎症。在患有慢性ABMR的肾移植受者中，非对照观察性研究表明，托珠单抗可能随时间降低供体特异性抗体(DSA)水平，减少微血管炎症并稳定肾功能。托珠单抗也被研究作为脱敏方案的辅助用药，其中IL-6通路阻断可能增强B细胞耗竭并促进DSA产生的持续抑制。然而，托珠单抗的生物学和临床效果似乎存在高度异质性。一项纳入117例患者的系统评价发现各研究结果不一致，一项纳入38例接受标准剂量托珠单抗（每月8 mg/kg）治疗的肾移植受者的队列研究显示，估算肾小球滤过率缓慢下降，间质炎症评分改善，但DSA或慢性组织学病变未显著减少。此外，近一半患者因感染、癌症或缺乏疗效而停用托珠单抗。然而，这些研究均未随机或设对照，限制了结论的稳健性。托珠单抗在稳态时的血浆谷浓度存在高度的个体间变异性。在接受脱敏治疗的肾移植候选者和患有慢性ABMR的肾移植受者中，托珠单抗血浆浓度的CV分别为55%和44%。较低的早期暴露量与第3和第6个月的持续性大蛋白尿独立相关，凸显了PK与临床结局之间的潜在联系。此外，白蛋白尿本身是谷浓度变异性的重要决定因素，而托珠单抗的尿液排泄可忽略不计。 PK/PD研究表明，托珠单抗谷浓度与IL-6、可溶性IL-6受体水平或抗HLA抗体减少无关。此外，在患有慢性ABMR的肾移植受者中，托珠单抗AUC与估算肾小球滤过率斜率无关。但应注意，大多数PK/PD论文源自回顾性且样本量小的队列。即将开展的随机、对照、开放标签多中心试验（INTERCEPT研究）将提供托珠单抗治疗慢性活动性ABMR潜在价值的确凿证据。测定INTERCEPT试验中入组患者的托珠单抗血浆暴露量，对于托珠单抗个体化剂量调整的前景具有重要意义。 3.1.3 利妥昔单抗利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，可诱导B细胞耗竭。在肾移植中，利妥昔单抗在PK和PD方面均表现出显著的个体间变异性。标准剂量（375 mg/m2）给药后，CD19+/CD20+ B细胞计数在1周内下降超过95%。然而，耗竭持续时间差异很大，范围从3个月到超过18个月不等，仅约30%的患者在12个月时实现完全的B细胞恢复；其余患者仍处于深度耗竭状态。PK分析显示清除率存在高达三倍的变异性，部分归因于基线B细胞负荷和抗体滴度，这与靶点介导的清除机制一致。在侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，利妥昔单抗的终末半衰期约为20-22天，清除率值约为9-11 mL/h，个体间变异性高达30-35% CV。然而，肾移植受者中缺乏可比的PK数据。在肾病综合征中，蛋白尿的严重程度与较高的利妥昔单抗清除率相关，导致血浆暴露量降低。严重低白蛋白血症（白蛋白水平<22.5 g/L）的患者在3个月时利妥昔单抗浓度无法检出的风险高出8倍，这与膜性肾病队列中的治疗失败相关。同样，用于脱敏或ABMR的血液净化治疗可显著降低循环利妥昔单抗浓度，通常需要调整剂量或重复给药以维持有效的B细胞耗竭。尽管利妥昔单抗在肾移植受者中的PK特征尚不明确，但蛋白尿和血液净化可能导致个体间PK变异性和临床反应异质性。在免疫抑制诱导中，尽管实现了完全的B细胞耗竭，仍有15-20%的患者发生急性排斥反应。在难治性ABMR中，应答者的DSA降低幅度可达40-60%，而在无应答者中这一比例低于20%，尽管两者的利妥昔单抗暴露相似。同样，一项系统评价报告8-12%的患者发生机会性感染，尤其是那些B细胞长期耗竭的患者。来自膜性肾病患者的数据关于利妥昔单抗浓度、CD20+ B细胞耗竭和抗体减少之间的关系存在矛盾。肾移植中浓度-反应关系尚未确定。 3.1.4 阿仑单抗阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体，在肾移植中表现出重要的个体间PK变异性。群体PK模型估计清除率为5.8 mL/h，清除率的个体间变异性为64%，半衰期范围为8至21天，两者均受基线淋巴细胞负荷和可溶性CD52抗原水平的影响。临床药理学研究进一步证实了广泛的个体间暴露变异性，30 mg剂量后谷浓度跨度从低于1 mg/L到超过25 mg/L。阿仑单抗治疗诱导T和B细胞深度耗竭，但免疫重建的速度在受者之间存在显著差异：B细胞计数通常在6-12个月内恢复，而CD4+ T细胞重建在某些患者中可能延长至3年以上。此外，尽管发生了耗竭，记忆T细胞和DSA仍可能持续存在，这解释了尽管淋巴细胞完全清除仍可能发生急性排斥反应的原因。值得注意的是，据报道约10-20%的肾移植受者产生了ADAs，而在自身免疫和肿瘤学队列中观察到更高的比率（30-40%）。然而，移植中ADAs的中和潜力和临床意义仍不清楚。在肾移植受者中，一项群体PK/PD模型证明，较高的阿仑单抗暴露与更深和更持久的T细胞耗竭直接相关，这表明较低的诱导剂量（15 mg而非30 mg）可显著加速T细胞恢复，且不影响初始疗效。同样，在异基因造血干细胞移植的儿童中，移植时较高的阿仑单抗浓度已被证明与CD4+和CD8+ T细胞重建延迟以及移植物失败风险增加相关。尽管有这些最新发现，可用于移植患者临床实践的、经过验证的浓度靶点仍未完全确立。肾移植中可用的有限PK研究突出了显著的个体间变异性，并提示体重和淋巴细胞负荷可能是相关的协变量。然而，现有数据不足以指导个体化给药策略。因此，TDM的建议仍是探索性的和假设生成的，而非循证实践。 3.1.5 依库珠单抗和拉武珠单抗依库珠单抗用于肾移植中治疗难治性ABMR和预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)复发。最近一项仅限于aHUS肾移植受者的荟萃分析报告显示，复发风险降低（比值比=0.05；95% CI 0.00–0.13），透析需求减少（比值比=0.13；95% CI 0.01–0.32），肾功能改善（平均估算肾小球滤过率增加约59 mL/min，血清肌酐降低约127 μmol/L）。相比之下，大多数PK数据源自非移植适应症，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症和aHUS。群体PK分析报告清除率为0.3 mL/h/kg（范围0.22–0.42），个体间变异性为20-40%，终末半衰期为11-17天。当谷浓度高于35–50 μg/mL时可实现完全的补体阻断；浓度低于35 μg/mL存在突破性补体活动的风险，而水平高于100 μg/mL可能提示剂量过量。据报道，清除的个体内变异性约为34%，在某些队列中个体间变异性可达50%。拉武珠单抗是一种长效补体C5抑制剂，也获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。其PK优势在于消除半衰期是依库珠单抗的四倍，允许根据体重（>20 kg或<20 kg）每8周或4周进行一次静脉输注。在最近一项针对9名处于缓解期的aHUS儿科患者的试点研究中，拉武珠单抗稳态平均浓度为399.1 μg/mL（范围263.5–437.9），所有患者均远高于完全阻断C5补体所需的175 mg/L阈值。相反，鉴于同时接受其他免疫抑制剂治疗，依库珠单抗或拉武珠单抗的血浆暴露与感染风险之间的联系仍有待确定。 3.1.6 达雷妥尤单抗达雷妥尤单抗在肾移植中的应用正日益受到关注，特别是在ABMR和脱敏方案中。虽然其PK参数在多发性骨髓瘤中已得到充分表征，但在肾移植中仍未得到探索。在肿瘤学中，群体PK分析报告平均清除率约为4.9 mL/h，个体间变异性高（CV 44–59%），半衰期强烈依赖于靶点饱和度。在8 mg/kg剂量下，半衰期和AUC的个体间变异性分别高达88%和64%，而在16 mg/kg剂量下，这种变异性降低（CV 38–48%）。约82%的患者在16 mg/kg剂量下可达到至少236 mg/L的谷浓度，而8 mg/kg剂量下这一比例约为67%。在血液科适应症中，超过270 mg/L的谷浓度与更长的中位无进展生存期（6.6 vs 1.9个月）相关。相反，PD反应的个体间变异性可能受患者生物学异质性的影响。关键因素包括浆细胞负荷和CD38表达的差异、基线DSA特征，以及蛋白酶体抑制剂的潜在合并使用（对浆细胞有协同作用）。治疗浓度不足可能导致CD38饱和度不完全和DSA清除受损，尤其是在高免疫风险患者中。较高的药物暴露虽然在多发性骨髓瘤中与更深和更持久的反应相关，但也增加了感染和血细胞减少的风险。从理论上讲，监测达雷妥尤单抗暴露有助于优化疗效并限制风险。迄今为止，尚未确立移植的验证性PK/PD靶点，监测达雷妥尤单抗血浆暴露的价值仍有待证实。需要进一步的研究来确定TDM是否可以在此背景下改善获益-风险特征。 3.1.7 巴利昔单抗巴利昔单抗是一种靶向IL-2受体α链(CD25)的嵌合单克隆抗体，在肾移植受者中表现出个体间PK变异性。群体PK研究报告清除率为36.7 ± 15.2 mL/h，半衰期为7.4 ± 3天，个体间变异性约为40%。这种变异性部分由年龄、体重、肾功能和合并免疫抑制方案等协变量解释。因此，IL-2受体阻断的持续时间在患者之间存在显著差异，平均为36 ± 14天，范围从12到91天。交叉研究比较显示，吗替麦考酚酯使巴利昔单抗清除率降低了48%，从而延长了CD25饱和持续时间（从吗替麦考酚酯不存在时的约5周延长至存在时的10周）。临床数据表明，完全的受体饱和并不能统一预防急性排斥反应。此外，超过4周的阻断持续时间并未持续进一步降低排斥发生率，这表明PD和免疫因素（如T细胞活化程度、合并免疫抑制和感染状态）可能是临床结局的更强决定因素，而非单纯的PK暴露。鉴于PK/PD关系较弱且给药次数有限，常规基于PK的TDM似乎并不适用于巴利昔单抗。 3.1.8 伊米利酶伊米利酶显示出相对可预测的PK，但PD反应存在显著的个体间变异性。在慢性肾病患者中，血浆浓度最适合用二室模型描述，快速分布半衰期约为5小时，较慢的消除半衰期约为70小时（范围50–300小时）。在健康志愿者的I期研究中，平均终末半衰期为4.9 ± 2.8小时，IgG在数分钟内被清除，输注后6至24小时观察到峰值效应。在药效学上，单次输注伊米利酶可在48小时内将总IgG水平降低至1%以下，并将这种抑制作用维持长达7天，有效消除C1q结合的抗HLA活性。然而，IgG抑制的持续时间和反弹动力学表现出显著的个体间变异性。在高度致敏的移植候选人中，Highdes研究显示89.5%的交叉配型阳性病例在24小时内转为阴性，尽管DSA在第3至14天之间出现反弹。另一个变异来源是抗伊米利酶抗体的产生，通常在第7天出现，第14天达到峰值，中位伊米利酶浓度为875 mg/L（范围190–1000 mg/L），限制了再次给药的益处并显示出显著的个体间变异性。综上所述，伊米利酶可可靠地实现IgG和DSA的快速深度清除。然而，抑制持续时间、DSA反弹动力学和ADA反应是临床结局个体间差异的关键驱动因素。这些发现表明，对于指导肾移植中伊米利酶的个体化使用，PD监测（特别是IgG/DSA水平和ADA反应）可能比PK监测更具参考价值。 3.2 可用于单克隆抗体或融合蛋白定量的分析方法历史上，生物基质中治疗性单克隆抗体或融合蛋白的检测和定量依赖于配体结合试验，如酶联免疫吸附试验(ELISA)。ELISA依靠抗原和抗体之间的特异性相互作用。在大多数情况下使用夹心法：抗原固定在固相载体上并结合目标治疗性生物制剂，随后被靶向不同表位的酶标记检测抗体识别。加入底物后，酶促反应产生与生物制剂浓度成比例的可测量信号。虽然这些方法简单灵敏，但通常存在特异性有限、不同商业版本之间相关性差以及多重检测能力受限的问题。此外，现有ADA试验的药物耐受性仍是一个重要问题。用于贝拉西普、托珠单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、依库珠单抗、达雷妥尤单抗、巴利昔单抗或伊米利酶的商业和内部ELISA试剂盒已有市售。近年来，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)已成为定量治疗性单克隆抗体和融合蛋白的金标准。大多数已发表的方法采用自下而上的蛋白质组学方法，需要对抗体或融合蛋白进行酶解（通常使用胰蛋白酶）以产生肽段。然后通过靶向预测的独特肽段进行定量，这些肽段是通过计算机模拟的蛋白型肽预测和基本局部比对搜索工具(BLAST)比对确定的。使用三重四极杆仪器通过多反应监测模式，或使用轨道阱(Orbitrap)等高分辨率质谱仪基于精确的母离子质量数来定量这些肽段。已经开发了多种样品制备技术以提高特异性、稳健性和通量。例如，nSMOL?方法（纳米表面和分子取向限制性蛋白水解）通过限制蛋白酶进入抗原结合区域，实现Fab特异性胰蛋白酶消化，从而减少血浆蛋白的背景干扰。另一种方法是质谱免疫分析法(MSIA?)，使用生物素化抗原包被的吸头在治疗性单克隆抗体（如TNF-α抑制剂）进行LC-MS/MS分析前进行高度特异性的免疫富集。虽然该方法特异性高，但其适用性仅限于靶向用于富集的抗原的抗体，例如抗TNF-α单克隆抗体只能使用TNF-α包被的吸头进行分析。目前，大多数已发表的方案依赖于Protein A/G树脂的免疫捕获，

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03222	贝拉西普	L04AA28	DB06681

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适应症	国家/地区	公司	日期
肾移植排斥反应	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2011-06-15

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
同种异体移植排斥反应	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	德国	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	意大利	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	荷兰	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	挪威	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	西班牙	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21
同种异体移植排斥反应	临床3期	英国	Bristol Myers Squibb Co.	2021-07-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASN2025	N/A	器官移植排斥	5	Belatacept + Azathioprine + Prednisone	膚壓構鹽醖繭繭鏇構範(範鑰淵積鹹顧艱艱構網) = One recipient discontinued belatacept after 11 months due to infusion-related dizziness and post-infusion somnolence; no other adverse effects were observed. 蓋製網築餘積繭鏇夢構 (遞憲製醖製簾製齋構繭 ) 更多	积极	2025-11-08
ERA2025	N/A	肾移植排斥反应	101	CNI-based immunosuppression following rejection	範艱憲簾鹽鏇膚窪壓積(積餘鹹淵廠鏇膚壓餘衊) = 衊憲觸選窪齋觸憲構願鹽廠繭鹹糧艱構製簾網 (艱網淵鹹築蓋選網鹹顧, 78.8 ~ 97.5) 更多	积极	2025-06-04
ERA2025	N/A	肾移植排斥反应	101	Belatacept-based immunosuppression following rejection	範艱憲簾鹽鏇膚窪壓積(積餘鹹淵廠鏇膚壓餘衊) = 餘鹽齋願蓋範艱壓鹹壓鹽廠繭鹹糧艱構製簾網 (艱網淵鹹築蓋選網鹹顧, 93.8 ~ 100.0) 更多	积极	2025-06-04
NCT03504241 (Pubmed \| Am J Transplant)	临床1期	维持 donor-specific antibody (DSA)	-	Alemtuzumab Induction Group (Human)	顧築艱鏇鹹鏇窪夢餘鹽(願觸遞鏇選糧壓鏇壓鑰) = Donor-MSC infusion was acutely well-tolerated in humans and NHPs 齋窪繭選艱網製膚鹹觸 (構艱獵壓壓壓襯糧蓋淵 ) 更多	不佳	2025-05-01
ASN2024	N/A	肾移植排斥反应 AlloSure \| AlloMap	19	Belatacept	顧廠選醖築醖範積襯鏇(鏇艱觸鏇積鏇網簾願遞) = 艱襯糧簾選鑰糧衊廠範鬱遞觸選齋憲鹽衊衊醖 (衊襯簾繭網製獵範鏇積 ) 更多	积极	2024-10-24
ASN2024	N/A	抗体介导的排斥反应	55	TacrolimusBelatacept + TacrolimusBelatacept	廠夢鬱遞獵餘壓鏇餘壓(壓築壓淵膚網憲夢觸積) = 膚醖鹽鏇餘廠廠膚齋窪蓋鏇衊膚範築艱築餘願 (顧餘鹽鹽夢鹹範遞壓蓋 ) 更多	积极	2024-10-24
ERA2024	N/A	进行性多病灶脑白质病	24	Belatacept	繭簾鏇廠窪選遞鹽齋艱(廠壓餘選範顧願鬱願餘) = 製廠餘廠廠繭築醖製衊鬱簾獵網夢簾憲願鹹製 (齋廠築窪淵願襯糧夢窪 ) 更多	积极	2024-05-23
NCT04733131 (Long-term Outcomes after Conversion to Belatacept, Pubmed \| Clin J Am Soc Nephrol)	N/A	肾移植排斥反应	311	Belatacept	膚膚齋衊憲糧範糧膚膚(餘選襯範選繭願遞壓壓) = 鏇遞膚構網鑰願製憲憲遞積遞襯淵繭鑰選鹽壓 (簾築構簾窪窪觸淵製蓋 ) 更多	积极	2024-05-01
	N/A	肾移植排斥反应	311	Calcineurin Inhibitors (CNI)	膚膚齋衊憲糧範糧膚膚(餘選襯範選繭願遞壓壓) = 範鏇遞膚蓋鬱獵壓膚範遞積遞襯淵繭鑰選鹽壓 (簾築構簾窪窪觸淵製蓋 ) 更多	积极	2024-05-01
ISN WCN2024	N/A	肾移植排斥反应	-	Tacrolimus to Belatacept Conversion	糧範鑰顧艱築蓋網鹽網(蓋淵簾齋範鬱齋鬱積網) = 壓窪遞膚憲壓鏇壓襯獵簾衊衊窪構廠網鏇蓋淵 (願壓淵顧簾襯衊鹹鹽壓 ) 更多	积极	2024-04-01
NCT03388008 (Pilot Randomized Controlled Trial of De Novo Belatacept-based Immunosuppression After Lung Transplantation, Pubmed \| Transplantation)	临床2期	donor-specific antibodies (DSA)	27	Belatacept arm	廠願鹽夢遞鑰艱繭齋鹹(顧餘範構蓋膚獵繭顧蓋) = 艱選夢窪餘衊壓簾遞網膚膚簾襯窪鹽夢醖積構 (鑰襯積鑰糧鏇鏇網獵築 )	不佳	2024-03-01
NCT04177095 (CTgov)	临床4期	免疫抑制 \| 肾移植排斥反应	17	Allosure	繭繭鏇簾憲獵遞顧壓簾 = 淵鏇選壓構壓壓鬱製選齋齋顧構壓膚襯壓衊艱 (廠遞顧齋窪鑰醖蓋獵繭, 餘範鏇網衊膚鑰餘製糧 ~ 鏇繭鹽獵醖遞簾鹽獵網) 更多	-	2023-12-04