Fosphenytoin Sodium

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(11.10-11.16） 新药上市申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 玛舒拉沙韦干混悬剂 江西科睿药业有限公司 2.2 CXHS2500136 新药临床申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 ASN-8639片 江苏亚虹医药科技股份有限公司 1 CXHL2501256 ASN-8639片 江苏亚虹医药科技股份有限公司 1 CXHL2501257 RTX-117片 溪砾科技(深圳)有限公司 1 CXHL2501255 RTX-117片 溪砾科技(深圳)有限公司 1 CXHL2501254 GH21胶囊 勤浩医药(苏州)股份有限公司 1 CXHL2501252 羧胺三唑软胶囊 广东银珠医药科技有限公司 1 CXHL2501248 羧胺三唑软胶囊 广东银珠医药科技有限公司 1 CXHL2501247 GH55胶囊 勤浩医药(苏州)股份有限公司 1 CXHL2501251 ZL-65片 成都赜灵生物医药科技有限公司 1 CXHL2501237 ZL-65片 成都赜灵生物医药科技有限公司 1 CXHL2501236 ZL-65片 成都赜灵生物医药科技有限公司 1 CXHL2501234 QLS7305注射液 齐鲁制药有限公司 1 CXHL2501250 QLS7305注射液 齐鲁制药有限公司 1 CXHL2501249 JYP0015片 广州嘉越医药科技有限公司 1 CXHL2501228 JYP0015片 广州嘉越医药科技有限公司 1 CXHL2501227 JYP0015片 广州嘉越医药科技有限公司 1 CXHL2501226 RA1115-B1滴眼液 苏州锐明新药研发有限公司 1 CXHL2501225 RA1115-B1滴眼液 苏州锐明新药研发有限公司 1 CXHL2501224 HKG-456 海南元盈医药科技有限公司 2.2 CXHL2501253 SQ-24071滴眼液 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2.2 CXHL2501261 1H52A 普照国康(湖北)药业有限公司 2.2 CXHL2501246 HKG-338 天津汉瑞药业有限公司 2.2 CXHL2501229 SQ-24071滴眼液 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2.2;2.4 CXHL2501260 SQ-24071滴眼液 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2.2;2.4 CXHL2501259 SQ-24071滴眼液 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2.2;2.4 CXHL2501258 CZ012凝胶 浙江萃泽生物医药有限公司 2.2;2.4 CXHL2501233 CZ012凝胶 浙江萃泽生物医药有限公司 2.2;2.4 CXHL2501232 CZ012凝胶 浙江萃泽生物医药有限公司 2.2;2.4 CXHL2501231 CZ012凝胶 浙江萃泽生物医药有限公司 2.2;2.4 CXHL2501230 LT001 广东利泰制药股份有限公司 2.2;2.4 CXHL2501235 LH-2417片 江苏联环药业股份有限公司 2.3 CXHL2501241 LH-2417片 江苏联环药业股份有限公司 2.3 CXHL2501240 LH-2417片 江苏联环药业股份有限公司 2.3 CXHL2501239 多替拉韦拉米夫定替诺福韦片 江苏艾迪药业集团股份有限公司 2.3 CXHL2501238 玛仕度肽注射液 信达生物制药(苏州)有限公司 2.4 CXHL2501245 玛仕度肽注射液 信达生物制药(苏州)有限公司 2.4 CXHL2501244 玛仕度肽注射液 信达生物制药(苏州)有限公司 2.4 CXHL2501243 玛仕度肽注射液 信达生物制药(苏州)有限公司 2.4 CXHL2501242 带状疱疹mRNA疫苗 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 1.2 CXSL2500961 B群脑膜炎球菌OMV疫苗 上海羽冠生物技术有限公司 2.2 CXSL2500969 B群脑膜炎球菌OMV疫苗 上海羽冠生物技术有限公司 2.2 CXSL2500968 B群脑膜炎球菌OMV疫苗 上海羽冠生物技术有限公司 2.2 CXSL2500967 冻干水痘灭活疫苗 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 2.2 CXSL2500962 冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞) 浙江普康生物技术股份有限公司 2.5 CXSL2500972 SYS6010 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2500973 JMT108注射液 上海津曼特生物科技有限公司 1 CXSL2500971 HLX701注射液 上海复宏瑞霖生物技术有限公司 1 CXSL2500970 IBI343 信达生物制药(苏州)有限公司 1 CXSL2500966 CS01单抗注射液 中山恒动生物制药有限公司 1 CXSL2500965 注射用HDM2005 杭州中美华东制药有限公司 1 CXSL2500964 注射用ZG005 苏州泽璟生物制药股份有限公司 1 CXSL2500960 SENL103自体T细胞注射液 河北森朗生物科技有限公司 1 CXSL2500958 注射用ZGGS18 苏州泽璟生物制药股份有限公司 1 CXSL2500959 注射用DB-1317 映恩生物科技(上海)有限公司 1 CXSL2500963 SPGL008注射液 深圳赛保尔生物药业有限公司 1 CXSL2500957 仿制药申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 呋塞米片 珠海润都制药股份有限公司 3 CYHS2503971 注射用拉氧头孢钠 山东鲁抗三叶制药有限公司 3 CYHS2503970 氨溴特罗口服溶液 江西远盛药业有限公司 3 CYHS2503967 氨溴特罗口服溶液 江西远盛药业有限公司 3 CYHS2503966 右酮洛芬氨丁三醇注射液 中润药业有限公司 3 CYHS2503963 二羟丙茶碱注射液 大玮(安徽)药业有限公司 3 CYHS2503961 盐酸奥洛他定颗粒 海南赛立克药业有限公司 3 CYHS2503958 复方聚乙二醇(3350)电解质口服溶液 赤峰源生药业有限公司 3 CYHS2503955 骨化三醇口服溶液 南京海融医药科技股份有限公司 3 CYHS2503942 盐酸多西环素片 华中药业股份有限公司 3 CYHS2503937 盐酸伊达比星注射液 海南普利制药股份有限公司 3 CYHS2503934 乙酰半胱氨酸口服液 九华华源药业股份有限公司 3 CYHS2503933 乙酰半胱氨酸口服液 九华华源药业股份有限公司 3 CYHS2503932 门冬氨酸钾镁注射液 苏州特瑞药业股份有限公司 3 CYHS2503931 注射用氢化可的松琥珀酸钠 海南倍特药业有限公司 3 CYHS2503930 注射用氢化可的松琥珀酸钠 海南倍特药业有限公司 3 CYHS2503929 磷苯妥英钠注射液 成都倍特药业股份有限公司 3 CYHS2503928 磷苯妥英钠注射液 成都倍特药业股份有限公司 3 CYHS2503927 聚乙二醇4000散 澳诺(中国)制药有限公司 3 CYHS2503926 草酸艾司西酞普兰口服溶液 西洲医药科技(浙江)有限公司 3 CYHS2503923 联苯苄唑溶液 国铭制药(海南)有限公司 3 CYHS2503921 复方电解质注射液(V) 山东化药医药科技有限公司 3 CYHS2503918 复方聚乙二醇电解质散(儿童型) 江西泰吉立生物医药科技有限公司 3 CYHS2503916 青霉胺胶囊 上海上药睿尔药品有限公司 3 CYHS2503913 盐酸莫西沙星片 郑州韩都药业集团有限公司 4 CYHS2503969 氧 陕西腾越科创气体有限公司 4 CYHS2503968 依伏卡塞片 郑州泰丰制药有限公司 4 CYHS2503965 依伏卡塞片 郑州泰丰制药有限公司 4 CYHS2503964 醋酸阿比特龙片 奥锐特药业股份有限公司 4 CYHS2503962 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液 江苏正大丰海制药有限公司 4 CYHS2503960 阿司匹林肠溶片 济南高华制药有限公司 4 CYHS2503959 盐酸罗匹尼罗缓释片 南京易亨制药有限公司 4 CYHS2503957 二甲硅油乳剂 河南中杰药业有限公司 4 CYHS2503956 盐酸莫西沙星氯化钠注射液 信合援生制药股份有限公司 4 CYHS2503938 枸橼酸西地那非口腔崩解片 正大天晴药业集团股份有限公司 4 CYHS2503948 氨甲环酸片 广州华圣制药有限公司 4 CYHS2503947 氨甲环酸片 广州华圣制药有限公司 4 CYHS2503946 布瑞哌唑片 成都通德药业有限公司 4 CYHS2503945 布瑞哌唑片 成都通德药业有限公司 4 CYHS2503944 布瑞哌唑片 成都通德药业有限公司 4 CYHS2503943 聚乙烯醇滴眼液 广州白云山天心制药股份有限公司 4 CYHS2503941 双氯芬酸二乙胺乳胶剂 海南全星制药有限公司 4 CYHS2503939 艾拉莫德片 山东新鲁医药科技有限公司 4 CYHS2503936 注射用达托霉素 山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2503952 注射用厄他培南 山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2503951 瑞维那新吸入溶液 鲁南贝特制药有限公司 4 CYHS2503950 氧 仪陇县恒源气体有限公司 4 CYHS2503949 那屈肝素钙注射液 辰欣药业股份有限公司 4 CYHS2503954 那屈肝素钙注射液 辰欣药业股份有限公司 4 CYHS2503953 罗沙司他胶囊 珠海健福制药有限公司 4 CYHS2503925 罗沙司他胶囊 珠海健福制药有限公司 4 CYHS2503924 蒙脱石散 上海金不换兰考制药有限公司 4 CYHS2503935 钆塞酸二钠注射液 宜昌人福药业有限责任公司 4 CYHS2503940 头孢托仑匹酯颗粒 湖南状元制药有限公司 4 CYHS2503920 头孢托仑匹酯颗粒 湖南状元制药有限公司 4 CYHS2503919 盐酸莫西沙星片 吉林道君药业股份有限公司 4 CYHS2503917 瑞维那新吸入溶液 平光制药股份有限公司 4 CYHS2503915 口服用苯丁酸甘油酯 安徽沃泰生物医药有限公司 4 CYHS2503914 枸橼酸莫沙必利片 珠海润都制药股份有限公司 4 CYHS2503912 二甲硅油乳剂 重庆药谷制药有限公司 4 CYHS2503922 帕妥珠单抗注射液 石药集团巨石生物制药有限公司 3.3 CXSS2500123 雌二醇左炔诺孕酮贴片 湖南派格兰药业有限公司 3 CYHL2500203 奥氮平萨米多芬片 宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHL2500202 奥氮平萨米多芬片 宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHL2500201 奥氮平萨米多芬片 宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHL2500200 艾氟洛芬贴剂 四川科伦药业股份有限公司 3 CYHL2500198 茚达特罗莫米松吸入粉雾剂(II) 江苏联环药业股份有限公司 4 CYHL2500204 环孢素滴眼液(III) 北京汇恩兰德制药股份有限公司 4 CYHL2500199 NA NA NA CYHS2560904 NA NA NA CYHS2560903 NA NA NA CYHS2560902 NA NA NA CYHS2560897 NA NA NA CYHS2560896 NA NA NA CYHS2560887 NA NA NA CYHS2560893 NA NA NA CYHS2560892 NA NA NA CYHS2560895 NA NA NA CYHS2560894 NA NA NA CYHS2560890 NA NA NA CYHS2560899 NA NA NA CYHS2560900 NA NA NA CYHS2560901 NA NA NA CYHS2560888 NA NA NA CYHS2560885 NA NA NA CYHS2560884 NA NA NA CYHS2560889 进口申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 替尔泊肽注射液 Eli Lilly Nederland B.V. 2.4 JXHS2500131 替尔泊肽注射液 Eli Lilly Nederland B.V. 2.4 JXHS2500130 替尔泊肽注射液 Eli Lilly Nederland B.V. 2.4 JXHS2500129 替尔泊肽注射液 Eli Lilly Nederland B.V. 2.4 JXHS2500128 依那格列净片 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 5.1 JXHS2500132 司拉德帕胶囊 Gilead Sciences Ireland UC 5.1 JXHS2500127 罗氟司特乳膏 Arcutis Biotherapeutics INC 5.1 JXHS2500126 甲磺酸伊马替尼片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2500046 甲磺酸伊马替尼片 Hetero Labs Limited 5.2 JYHS2500045 JYHS2560130 EPX-100口服溶液 Epygenix Therapeutics, Inc. 1 JXHL2500354 LY4268989胶囊 Eli Lilly and Company 1 JXHL2500353 RO7795081 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1 JXHL2500352 RO7795081 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1 JXHL2500351 RO7795081 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 1 JXHL2500350 Zasocitinib (TAK-279) 片 Takeda Development Center Americas, Inc. 1 JXHL2500346 Zasocitinib(TAK-279)片 Takeda Development Center Americas, Inc. 1 JXHL2500345 PF-08049820水合物片 Pfizer Inc. 1 JXHL2500349 PF-08049820水合物片 Pfizer Inc. 1 JXHL2500348 Zasocitinib (TAK-279) 片 Takeda Development Center Americas, Inc. 1 JXHL2500347 注射用BAY 3547922 Bayer AG 1 JXSL2500220 BAY 3547926 注射液 Bayer AG 1 JXSL2500219 Mirikizumab注射液 Eli Lilly and Company 2.2 JXSL2500223 Mirikizumab注射液 Eli Lilly and Company 2.2 JXSL2500222 多奈单抗注射液 Eli Lilly and Company 2.2 JXSL2500221 中药相关申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 天丹定眩颗粒 四川省现代中药创新技术有限公司 1.1 CXZL2500112 运脾化痰通窍颗粒 江苏康缘药业股份有限公司 1.1 CXZL2500111 黄龙咳喘颗粒 陕西东科制药有限责任公司 2.2 CXZL2500110 天丹通络片 山东凤凰制药股份有限公司 2.3 CXZL2500109 YFZ-003 四川凯京制药有限公司 2.4 CXZL2500116 YFZ-003 四川凯京制药有限公司 2.4 CXZL2500115 YFZ-003 四川凯京制药有限公司 2.4 CXZL2500114 YFZ-003 四川凯京制药有限公司 2.4 CXZL2500113 注：绿色字体部分为潜在首仿品种； 微信关键词回复 ” 每月药讯：回复年+月，如202509” 获得最新药迅！ 不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

本文共9145字丨预计阅读时长28分钟 引言 在科创板上市必然要面对上市审核机构就核心技术（人员）的各种问询。本系列选取其核心技术以商业秘密为主要保护形式（以下简称“核心技术秘密”或“技术秘密”）的拟上市企业，从技术秘密合规管理、技术秘密民事刑事风险防范，技术秘密（潜在）纠纷处理与企业独立持续经营能力的关系的视角，探讨科创板IPO企业涉核心技术秘密的信息披露、问询与答复等问题。 发行人IPO进展 笔者针对西安新通药物研究股份有限公司（以下简称“西安新通”“发行人”或“公司”）首轮问询及回复发表了《科创板技术秘密017号丨原研药企引进核心管线涉核心技术秘密的要点 - 以西安新通为例》（以下简称“首轮问询文章”）。发行上市审核机构于5月28日提出了第二轮问询，公司于11月25日做了回复。 本文梳理了第二轮问询中与核心技术秘密相关的事实，并结合首轮问询文章对与此相关的问题进行分析。 核心技术秘密第二轮问询问题与回复 （一）发行人与LGND公司终止LTP平台合作对上市的不利影响 根据问询回复，HepDirect技术是一类磷酸酯前药技术，能够实现药物的肝靶向性，系发行人从LGND公司引进。公开资料显示，LGND公司已开发第二代肝靶向前药技术LTP平台，较HepDirect具有更广泛的应用和改进功能，并能够消除在第一代前药活化期间释放的不良副产物。截至2019年，LGND公司已与6个合作伙伴签署了HepDirect/LTP平台协议。根据问询回复，发行人在对多个LTP相关分子测试后，由于结果未达到预期，终止与LGND公司的合作。 请发行人说明：（1）细胞靶向、分子靶向和肝靶向技术的基本原理及优劣势比较，肝靶向技术在乙肝及肝癌药物领域发挥的作用及其重要性，其他乙肝及肝癌药物是否运用了靶向技术，同HepDirect技术的区别；（2）目前国内外肝靶向技术的主要种类、作用机制及差异，肝靶向药物研究、应用及获批情况；（3）第一代前药活化期间释放的高活性副产物名称以及是否具有毒性，对发行人引进药物的研发以及药物毒理性的影响，是否会对药品获批产生重大不利影响：（4）LTP技术较第一代技术的主要改进情况，发行人前述分子测试的主要目的以及未达预期的原因，目前全球范围内是否存在应用LTP技术开发发行人同类药物的情形以及是否同样出现分子测试未达预期的情形；（5）请发行人结合前述事项分析发行人技术是否具有先进性以及是否会对发行人产品研发和获批上市产生不利影响等。 【回复】（1）靶向药物主要分为细胞靶向、分子靶向和器官靶向三大类，肝靶向技术属于器官靶向，发行人以表格形式说明了以上三类靶向药物的基本原理和优劣势。近年来，肝靶向技术研究一直是乙肝和肝癌药物领域的重要科研方向，探索通过不同的修饰技术、作用机制、递送方法等将治疗性分子特异性地留在肝组织中，从而实现了药物的肝靶向性，起到增效减毒的作用。发行人从原理、应用领域、患者可及性以及获批情况说明了HepDirect技术相比于其他肝靶向技术的不同； （2）发行人以表格形式说明了国内外器官（除肝脏）靶向技术的主要技术分类、 开发难点、应用及获批情况，表格列示了基本原理、开发难点、在上市/在研药品中的应用、治疗领域、原研公司和地区及研发状态。发行人列示了国内外肝靶向技术的主要种类、作用机制及差异，肝靶向药物研究、应用及获批情况，表格列示了肝靶向技术分类、基本原理、靶向机制的作用靶点/分类、在上市/在研药品中的应用、治疗领域、原研公司和地区及研发状态； （3）根据HepDirect技术原理，及发行人引进、提升后基于肝靶向技术平台开发的甲磺酸帕拉德福韦、注射用 MB07133、富马酸海普诺福韦等产品在临床前研究和临床试验中均展现出优异的安全性优势，不会对药品获批产生重大不利影响； （4）LTP与HepDirect技术理念类似，均是希望通过对原型药物修饰得到前药来提高疗效，降低毒副作用。LTP与HepDirect技术的差异主要在于LTP尝试在与原型药物不形成磷酸六元环酯结构的情况下实现肝靶向作用，以期其能具有更广泛的适应症范围。发行人与LGND公司于2019年8月达成合作协议，约定双方从早期设计、合成筛选化合物开始共同合作研发。由于相关实验结果未达预期，发行人在与LGND实施合作后认为继续合作探索无法达到预期合作目的，双方协商一致后终止合作。 公开资料显示，全球范围内，LGND公司除与发行人尝试合作开发LTP项目外，仅与Nucorion公司合作开发NCO-48F（用于乙肝治疗），Nucorion公司与广东集宝医药技术有限公司合作开发国内临床试验。发行人经查询并与授权人 LGND公司确认，LGND公司现阶段仅与Nucorion公司合作了LTP技术项下治疗慢性乙肝的项目NCO-48F，目前处于I期临床试验阶段。LGND公司未对发行人披露LTP技术与其他合作方分子测试以及是否达到预期的情形。 （5）HepDirect技术作为全球首创的一类靶向性磷酸酯前药技术，可实现肝脏组织靶向，具有先进性；HepDirect专有技术与其他肝靶向技术平台相比具有更好的药物可及性；HepDirect前药活化期间代谢产生的芳基乙烯基酮副产物会很快被肝脏中的谷胱甘肽捕捉，生成无毒的谷胱甘肽偶联物安全排出。临床前研究和临床试验中，均未发现相关副作用；LTP 技术目前仍处于探索阶段，短期内不会对HepDirect技术形成替代；发行人产品临床开发稳步推进，上述因素不会对发行人产品获批上市产生不利影响。 （二）发行人的持续研发能力 根据问询回复，发行人从LGND公司授权引进HepDirect技术及甲磺酸帕拉 德福韦片、注射用MB07133的权益。其中，HepDirect技术需要按照协议约定在 限定区域、限定领域使用；甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133项目在发行人引进前已由Metabasis公司在美国分别完成了II期临床试验和I期临床试验， 发行人引进后按要求在国内重新进行临床试验，目前分别处于III期、II期临床试验阶段。此外，发行人授权引进了CE-磷苯妥英钠注射液产品，可以按三类化学药申报上市，但未独立自主进行过实质性改进。 请发行人说明：（1）HepDirect技术在发行人技术体系内是否发挥关键核心 作用，授权方对HepDirect应用限定是否会对发行人拓展该技术的使用产生不利 影响，请发行人客观说明在引进后是否已经完整掌握该项技术并进行重大升级或 应用于其他药物研发；（2）发行人对甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133等管线授权引进后，是否在原有研发基础上完成下一阶段的实质性研发或创新研发； （3）请发行人结合前述问题以及未对引进CE-磷苯妥英钠注射液产品进行过实质性改进，充分论述发行人是否具有自主持续研发能力。 【回复】（1）首先，HepDirect技术对发行人开启创新药研究阶段发挥了关键作用，发行人通过对该技术原理的补充研究和深入学习，形成了肝靶向创新药物研发平台，结合CMC研究平台和临床方案设计及开发平台，不断丰富创新药研发所需的科研设备和研发团队，现已逐步形成独立的创新药研发体系。HepDirect技术应用限定不会对发行人拓展该技术的使用产生不利影响，发行人不但对引进前产品作出了实质性改进和贡献，提升了原有药物甲磺酸帕拉德福韦片和注射用MB07133的临床价值和商业化价值，而且在探索不同药物机理下的联合用药并启动临床试验，如注射用MB07133和信迪利单抗联合用药、甲磺酸帕拉德福韦片和XTYW001联合用药等，发行人积极开发新型作用机制的产品XTYW001并提交IND申请获受理，肝靶向多靶点酪氨酸激酶抑制剂XTYW002已启动临床前研究，因此在引进后发行人已经完整掌握该项技术并进行重大升级且应用于其他药物研发； 其次，LGND对 HepDirect 应用限定用于乙肝及肝癌治疗领域会对发行人拓展HepDirect技术用于其他肝病领域产生一些不利影响。但目前发行人主要专注于乙肝及肝癌治疗领域的药物研发，此外，随着发行人自主探索开发新一代肝靶向药物，未来发行人在肝病领域并不局限于运用HepDirect技术进行药物研发。故上述应用限定不会对发行人产生实质性不利影响； 最后，发行人引进HepDirect技术后已经完整掌握该项技术并进行重大升级为肝靶向技术平台，同时应用于其他药物研发。 （2）发行人在引进甲磺酸帕拉德福韦片和注射用MB07133两款产品后重新完成了核心产品的临床前研究，并通过三大核心技术平台实质性的研发创新提升产品价值，在原有研发基础上在中国独立完成下一阶段的实质性研发，甲磺酸帕拉德福韦片项目已独立完成I、II和III期临床试验的核心临床阶段并拟于 2023年初提交NDA，注射用MB07133项目已独立完成I期和II期的第一阶段临床试验，并拓展和信迪利单抗的联合用药。 （3）发行人虽在转型阶段引进多个产品，但区别于传统的License-in项目，发行人并未依赖技术授权方，均通过引进后的自研、提升和创新实质性提高了引进产品的价值，推动临床至下一阶段，并持续丰富产品管线。 发行人专注药物研发二十余年，已构建了具有先进性的核心技术平台，完善了人才和产品储备，核心产品取得了阶段性成果。发行人虽然在转型阶段引进了多个产品，但区别于传统的License-in项目，发行人均通过引进后的自研、提升和创新实质性提高了引进产品的价值，推动临床至下一阶段，并持续丰富产品管线，发行人已具备完备的研发体系和独立自主的持续研发能力。 （三）发行人未直接向LGND取得授权的原因 根据问询回复，（1）2011年1月凯华公司与LGND签订《许可协议》，2011年7月Morningside Venture全资子公司晖美公司以5,000万元取得发行人 23.25% 股权，2011年8月发行人与凯华公司达成合作研发协议，2015 年 8 月发行人以 5,000万元完成对凯华公司的全资收购；（2）收购凯华公司时其账面上对Pradefovir、MB07133等专利技术确认的无形资产金额为117.50万美元（折合人民币750.74万元），发行人合并报表确认的相关专利技术公允价值为 4,845.62万元。 请发行人进一步说明：凯华公司取得LGND许可、Morningside Venture入股发行人、发行人与凯华公司达成合作研发、发行人收购凯华公司等事项之间是否为一揽子交易安排，发行人未直接向LGND取得授权的原因与考虑。 【回复】凯华公司取得LGND许可、Morningside Venture入股发行人、发行人与凯华公司达成合作研发、发行人收购凯华公司等事项的具体时间表。 发行人说明了凯华公司取得LGND许可的背景和原因，LGND是一家生物制药公司，专注于开发或收购一些助力制药公司发明和开发药物的技术。在药品开发过程中，LGND专注于新药研发、早期新药开发、产品重新配方和结盟等领域，由其他制药公司进行后期开发、监督管理及商业化，LGND在该过程中获得收益。LGND在获得HepDirect技术及帕拉德福韦、MB07133相关专利/专有技术后，未对其进行研究开发，即向第三方合作伙伴进行授权。凯华公司创始团队看好 HepDirect技术及帕拉德福韦、MB07133在中国的发展前景，计划将其引进至中国并进一步推进至临床阶段。因缺乏资金持续推动该项目，凯华公司创始团队与在医药领域有丰富资源的Morningside Venture接洽并由Morningside Venture 增资凯华公司。2011年3月，凯华公司与LGND签订《许可协议》，获得上述专利/专有技术在中国（含香港、澳门、台湾）区域内的独占许可使用权。 发行人说明了Morningside Venture入股发行人的背景和原因，Morningside Venture是一家全球布局的知名投资机构，生物医药是其重要的投资领域，2011年7月，发行人与晖美公司（Morningside Venture持股100%）签署《关于西安新通药物研究有限公司增资的协议书》。Morningside Venture入股发行人不以凯华公司取得LGND许可为前提，上述协议中亦不存在任何关于后续发行人与凯华公司达成合作研发或发行人收购凯华公司等事项的安排。 发行人说明了其与凯华公司达成合作研发的背景和原因，凯华公司基于推进帕拉德福韦、MB07133在国内进入临床前研究、注册申报的需求，凯华公司股东 Morningside Venture向其推荐了包含发行人在内的多家在国内具有临床研发及药品注册申报经验的研发机构。2011年8月，发行人与凯华公司签订《新药 Pradefovir和MB07133技术开发合作协议》，由发行人投入资金、技术在国内进行研发申报并享有临床试验批件43.8%的权益。发行人与凯华公司对于合作模式的商定为合作研发，合作研发为创新药开发的常见模式，选择以合作研发模式与凯华公司进行合作是充分考量了收益与风险的合理商业行为，上述协议中不存在后续发行人收购凯华公司等事项的安排。 发行人说明了Morningside Venture收购凯华公司剩余股份的背景和原因，2011年11月，凯华公司向SAIF PARTNERS IV L.P.借款200万美元，用于支付凯华公司其他项目的部分许可费，席志坚、金伟丽、赵南明、张林琦以其持有的凯华公司股权提供质押担保。截至2012年12月，由于该等债务逾期且凯华公司无法偿还该债务，SAIF PARTNERS IV L.P.拟向上述自然人主张质押权。为解决凯华公司债务问题及保障Morningside Venture前期投资，Morningside Venture与席志坚、金伟丽、赵南明、张林琦签凯华公司重组协议，约定由Morningside Venture代为偿还凯华公司上述债务，席志坚、金伟丽、赵南明、张林琦将所持有的全部凯华公司股份（无论相关股份是否已经发行）以10美元对价转让给 Morningside Venture。由于仅席志坚获配股份，金伟丽、赵南明、张林琦未实际获配股份，2013年1月15日，席志坚将其持有的凯华公司171.1112万股普通股转让给Morningside Venture，至此，Morningside Venture持有凯华公司 100%股权。本次重组是为了解决凯华公司的债务问题及保障Morningside Venture前期投资，上述协议并不存在发行人收购凯华公司等事项的安排。 发行人说明了其收购凯华公司的背景和原因，凯华公司因经营困难无法继续维持，且Morningside Venture作为投资公司，无意参与全资子公司凯华公司运营，希望转让凯华公司股权。截至2015年3月，甲磺酸帕拉德福韦片项目在国内推进至Ib期临床试验阶段，注射用MB07133项目在国内已取得临床试验批件，发行人看好上述产品在中国的市场前景，故提出收购意向。经过双方谈判，最终Morningside Venture决定将凯华公司出售给发行人。2015年3月，发行人与Morningside Venture签署《股权转让合同》，约定发行人向Morningside Venture 收购凯华公司的股权，价格为5,000.00万元人民币之等值美元。2015年8月，凯华公司完成股权变更登记事宜。 2011年至2015年间，凯华公司取得LGND许可、Morningside Venture入股发行人、发行人与凯华公司达成合作研发、Morningside Venture 收购凯华公司剩余股份、发行人收购凯华公司等事项发生时间跨度较长，各事项之间均具有独立的商业目的，并非是在考虑彼此影响的情况下订立的；各事项之间均具有独立的商业实质，并非整体才能达到一项完整的商业结果；各事项之间均有独立的商业安排，各项交易的发生并不取决于其他交易的发生；各事项之间均单独作价。因此，上述事项并非事先安排的一揽子交易。发行人说明了其人未直接向LGND取得授权的原因与考虑，在凯华公司与 LGND达成合作前，发行人并未接触LGND，亦未从其他方获知LGND拟就 HepDirect技术及帕拉德福韦、MB07133相关专利/专有技术在中国（含香港、澳门、台湾）区域内进行授权许可的信息，因此发行人未曾获知此项业务机会并直接向LGND取得授权。凯华公司与LGND达成合作后，LGND对凯华公司的授权具有排他性，发行人无法直接向LGND取得授权；根据LGND授权凯华公司的协议，关联公司也获得与凯华公司相同的授权。凯华公司及其关联公司均取得 LGND 关于 HepDirect 技术及帕拉德福韦、MB07133 相关专利/专有技术在中国（含香港、澳门、台湾）区域内的独占许可使用权，因此，发行人选择通过收购凯华公司股权的方式获得LGND的授权而未直接向 LGND 取得授权。 （四）发行人商业秘密等知识产权纠纷的影响 根据问询回复，（1）发行人以柏拉阿图、席志坚等主体的部分专利申请与发行人存在研发思路和作用机制相似、利用的原型药物以及适应症相同等情形，系席志坚在发行人工作期间的职务发明为由提起诉讼，目前正在二审诉讼中；（2）在审核期间，柏拉阿图亦就相关事项起诉发行人侵害商业秘密纠纷、恶意提起知识产权诉讼。 请发行人说明：（1）结合席志坚在凯华公司、发行人的历史持股和任职情况、 对相关管线引进和研发发挥的具体作用，梳理前述诉讼案件的完整事实；（2）柏 拉阿图等主体是否获得发行人相同或相似技术、药物授权，出现研发思路和作用 机制相似、利用的原型药物以及适应症相同等情形的原因；如否，请发行人进一 步分析发行人药物机制和核心技术是否具有先进性；（3）充分论证涉诉案件对发 行人知识产权体系、产品研发上市以及未来商业化权益的潜在不利影响和最大风 险敞口；（4）请实际控制人补充保障发行人利益的相关措施。 请发行人：在招股说明书中披露前述案件的最新进展情况，并根据实际情况 简要分析对发行人的潜在风险。请发行人律师就涉诉事项进行核查并发表明确意 见。 【回复】（1）2011年6月，席志坚成为凯华公司股东。2013年1月，席志坚将其持有的凯华公司171.1112万股普通股转让给Morningside Venture，不再持有凯华公司股份。席志坚未曾直接或间接持有过发行人的股份。席志坚在凯华公司、发行人的历史任职情况见下表。 2015年5月，席志坚入职发行人担任首席商务官。基于席志坚在凯华公司 上述研发管线引进环节中发挥的作用，以及其履行发行人首席商务官职责所需， 其知晓发行人甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133及富马酸海普诺福韦片的研发进度及部分研发信息，但并未参与前述管线的研发工作；席志坚入职发行人并担任首席商务官后，负责发行人的对外商务拓展及产品引进，协助发行人就引进CE-磷苯妥英钠注射液与Sedor进行前期接洽。在席志坚于2016年12月离职后，其不再参与该项目的引进工作。 席志坚直接持有柏拉阿图17.8084%的股权，并担任柏拉阿图董事长、总经理，为柏拉阿图法定代表人。发行人与柏拉阿图、杭州国谋、席志坚的知识产权相关诉讼共9起，具体情况如下表。 （2）柏拉阿图等主体未获得发行人相同或相似技术、药物授权，柏拉阿图、杭州国谋等主体未就HepDirect技术及帕拉德福韦、MB07133相关专利/专有技术从LGND处获得相同或相似技术、药物授权。 在发行人收购凯华公司前，席志坚曾负责凯华公司的对外商务拓展及产品引 进，促成凯华公司与LGND签署了相关许可协议，使得凯华公司获得LGND关于HepDirect技术及帕拉德福韦、MB07133 相关专利/专有技术在中国（含香港、澳门、台湾）区域内的独占许可使用权。基于席志坚在凯华公司引进涉案研发管线环节中发挥的作用，以及其履行发行人首席商务官职责所需，其知晓发行人甲磺酸帕拉德福韦片、富马酸海普诺福韦片及注射用MB07133的研发进度及部分研发信息。柏拉阿图、杭州国谋等主体申请的相关涉案专利采取的研发思路均是模仿发行人已开发的相关肝靶向药物用到的HepDirect肝靶向技术，发行人认为，柏拉阿图、杭州国谋等主体基于席志坚了解到的上述研发信息，在席志坚从发行人处离职后的一年内，以席志坚其作为发明人之一，并以柏拉阿图、杭州国谋作为申请人申请了与发行人相关许可专利和核心项目类似的涉案专利。 发行人说明了其药物机制和核心技术在肝病领域的药物研发具有先进性，发行人的药物机制先进性主要体现在靶向官能团和原型药物的选择，甲磺酸帕拉德福韦片相较于TAF和TMF具有更明确的肝靶向作用机理，因此与药物相关的不良事件，甲磺酸帕拉德福韦片显著低于TDF，富马酸海普诺福韦相较于PA1010，在体内具有很好的稳定性，能够缓慢代谢、持久起效，更具成药性。肝靶向创新药物研发平台的先进性还体现在受专利保护的关键手性中间体合成工艺、经济成熟的商业化工艺等核心技术，这些确保了发行人肝靶向药物的可及性和市场竞争力。 发行人说明了其与柏拉阿图等主体的专利申请权权属纠纷不会影响发行人产品研发进度和产品价值。经查询国家药品监督管理局药品审评中心网站及药智网等公开临床数据库检索，在与发行人管线产品有相同适应症或相似技术的产品中，一个为柏拉阿图根据涉案专利“肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用”（专利申请号：201710254377.3）申请的 PA1010于2020年3月获得I期临床试验批准；另一个为柏拉阿图研发的2.1类乙肝药新药 PA3670片的临床试验申请于2022年9月获得默示许可。根据网络公开信息，PA3670片是恩替卡韦的前药，在体内肝组织中经代谢酶活化为恩替卡韦，适应症为慢性乙型肝炎的治疗，暂无法确认PA3670片是否为采用涉案专利/专利申请权研发出的产品。 除以上两个产品外，未检索到其他以柏拉阿图、杭州国谋名义提出的，与发 行人管线产品有相同适应症或相似技术的产品（如有）的临床试验申请获得批准 或默示许可，根据公司现有临床进度谨慎推测，公司核心产品上市时，柏拉阿图、 杭州国谋等主体开发的产品（如有）均未上市，且该等产品如推进至注册性临床 试验阶段，可能需要和公司已上市产品做头对头对照试验，具有较高的难度。因 此，发行人与柏拉阿图、杭州国谋等主体的专利申请权权属纠纷不会影响发行人 产品的研发进度和研发价值。 （3）发行人说明了与柏拉阿图、席志坚的五起专利申请权权属纠纷，以及发行人与杭州国谋、席志坚的一起专利申请权权属纠纷对发行人知识产权体系的潜在不利影响和最大风险敞口、对发行人产品研发上市的潜在不利影响和对发行人未来商业化权益的潜在不利影响和最大风险敞口。 发行人在上述案件中败诉后，虽无法基于职务发明的主张取得涉案专利/专利申请权，但不会对发行人关于注射用MB07133、甲磺酸帕拉德福韦片、富马酸海普诺福韦片的知识产权体系产生潜在不利影响。若涉案专利/专利申请权研发出的产品（如有）上市，可能加剧相关适应症产品的市场竞争，影响发行人对应产品所占市场份额，从而对发行人相关产品的未来商业化权益造成潜在不利影响，但总体影响较小。 关于柏拉阿图与发行人的侵害商业秘密纠纷，按照最坏结果原则预计，如发行人在本案二审程序中败诉，不会对发行人核心管线的知识产权体系和产品研发上市产生重大不利影响，原因如下：发行人富马酸海普诺福韦片的重要研发阶段早于席志坚入职发行人时间、发行人富马酸海普诺福韦片的知识产权体系完备和发行人富马酸海普诺福韦片不存在侵权风险。 虽然柏拉阿图仅诉称发行人将案涉商业秘密应用于富马酸海普诺福韦片项 目，但是根据柏拉阿图对于案涉商业秘密内容的说明进行分析，本案不会对发行人其他核心管线的知识产权体系和研发上市产生不利影响，具体原因如下： 除上表分析内容外，如上文关于专利申请权权属纠纷对发行人知识产权体系、 产品研发上市的潜在不利影响和最大风险敞口部分所述，发行人甲磺酸帕拉德福 韦片、注射用MB07133所涉有效专利总体比较稳定，专利布局基本可以覆盖当 前需要保护的技术方案，能够保证发行人在产品研发上市方面保持稳定。若发行 人在本案中败诉，不会对发行人其他核心管线的知识产权体系和研发上市产生不 利影响。 发行人核心管线不涉及丙肝适应症产品，就适应症而言，涉案商业秘密中，丙型肝炎病毒抑制剂及应用、CH0110及CH0223的适应症为丙肝，发行人的核心管线为乙肝及肝癌适应症产品，无丙肝适应症产品，亦无丙肝适应症产品的研发计划。因此，不会对发行人核心管线产生不利影响。柏拉阿图在本案中主张经济损失500万元及合理支出30万元，对此，发行人控股股东、实际控制人张登科先生已出具承诺函，承诺如发行人在本案中败诉（包括一审、二审、再审），经司法机关生效裁判文书认定发行人需承担赔偿责任的，其将全额赔偿发行人因此受到的损失。 涉技术秘密的分析与值得关注的问题 （一）发行人收购Morningside Venture的全资子公司凯华公司的技术秘密交接情况 根据公开资料，2015年3月，发行人收购凯华公司，发行人与Morningside Venture签署《股权转让合同》，以5,000万元对凯华公司进行全资收购Morningside Venture的全资子公司凯华公司。 当科技型公司收购另外一个公司的子公司时，笔者认为应该关注以下问题，（1）公司是否有体系地交割技术秘密载体；（2）公司是否在交割技术秘密等知识产权时做好保护措施，包括但不限于对接触人员的管理，载体使用记录的留存等；（3）公司是否与被收购子公司的原母公司约定和明确技术秘密等知识产权的权属界限，是否约定若发生技术秘密等知识产权纠纷后的处理方式等。 （二）发行人离职员工创立公司涉及的专利和商业秘密纠纷带来的风险 根据公开资料，席志坚于2014年5月20日创办浙江柏拉阿图医药科技有限公司并担任高管职务；2011年6月至2016年12月，席志坚曾间断性担任凯华公司的董事长及首席执行官，负责凯华公司的总体运营及管理和对外商务拓展及产品引进；2015年5月至2016年12月，席志坚担任发行人首席商务官，负责发行人的对外商务拓展及产品引进。基于席志坚在凯华公司研发管线引进环节中发挥的作用，以及其履行发行人首席商务官职责所需，其知晓发行人甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133及富马酸海普诺福韦片的研发进度及部分研发信息。发行人与柏拉阿图、杭州国谋、席志坚的知识产权相关诉讼共9起。2022年1月25日，原告柏拉阿图向西安市中级人民法院提起商业秘密诉讼，请求判令发行人赔偿原告经济损失500万元和合理支出30万元。西安市中级人民法院作出（2022）陕01知民初99号民事判决书，判决驳回柏拉阿图的全部诉讼请求；一审法院已向发行人送达柏拉阿图就本案提交的上诉状。 在首轮问询文章中，笔者已经就商业秘密诉讼涉及的核心技术和席志坚在发行人处的工作情况提出了一系列的建议，二轮问询中涉及到了部分问题。笔者认为，除《科创板技术秘密017号|原研药企引进核心管线涉核心技术秘密的要点》（附链接）一文中已提出的建议外，发行人还应系统梳理离职员工席志坚在上述商业秘密纠纷之外，是否还向发行人披露或接触到了发行人的其他技术秘密，是否可能产生新的商业秘密侵权诉讼，发行人是否对此做好了应对预案。   特别说明   本文首发于2022年，借“李白论商秘”公众号正式运营之际重新发表并收录于“科创板技术秘密”系列。 以上文章仅代表作者本人观点，不代表任何形式之法律意见或建议。如需转载或引用该等文章的任何内容，请私信沟通授权事宜。如您有意就相关话题进一步交流或探讨，欢迎与本团队联系。 期待你的  点赞 分享 评论 #科创板技术秘密  #商业秘密诉讼 #商业秘密技术先进性