主要研究目的：以福安药业集团烟台只楚药业有限公司持有的磷苯妥英钠注射用浓溶液（规格：10mL：0.5g（按C15H11N2NaO2计））为受试制剂（T），按有关生物等效性试验的规定，以Parke Davis Div Warner Lambert Co持证的磷苯妥英钠注射液（规格：50mg/mL（按C15H11N2NaO2计）/10ml，商品名：Cerebyx®）为参比制剂（R）进行生物等效性试验。次要研究目的：观察受试制剂磷苯妥英钠注射用浓溶液和参比制剂磷苯妥英钠注射液在健康受试者中的安全性。

开始日期2025-10-29

申办/合作机构

福安药业集团烟台只楚药业有限公司

CTR20253692

/ CompletedN/A

磷苯妥英钠注射液在健康受试者中单中心、随机、开放、两制剂、单次给药、两周期、双交叉空腹生物等效性试验

主要目的：以药代动力学参数作为主要终点评价指标，比较在空腹条件下肌肉注射受试制剂磷苯妥英钠注射液（规格：10ml：0.5g（按C15H11N2NaO2计），持证商：江西科为制药有限公司）与参比制剂磷苯妥英钠注射液（规格：50mg/ml（以C15H11N2NaO2计）（10ml），持证商：Parke Davis Div Warner Lambert Co，商品名：Cerebyx ®）后在健康受试者体内的药代动力学行为，评价两种制剂的生物效性。次要目的：观察受试制剂磷苯妥英钠注射液和参比制剂磷苯妥英钠注射液在健康受试者中的安全性。

开始日期2025-10-09

申办/合作机构

江西科为制药有限公司

100 项与磷苯妥英钠相关的临床结果

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521

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2026-06-09·NEUROLOGY

IV Fosphenytoin for Acute Trigeminal Neuralgia

Article

作者: Abe, Yoichiro ; Toda, Hiroki ; Noro, Shusaku ; Moroi, Junta ; Iwai, Yoshiyasu ; Nakamura, Hirohiko ; Asayama, Bunsho ; Hatayama, Toru

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Trigeminal neuralgia (TN) is a debilitating condition characterized by sudden, severe facial pain. IV medications for acute TN exacerbations have not been investigated in randomized controlled trials (RCTs). Oral medications are often insufficient for acute attacks, and surgery is not immediately available. We conducted an RCT to evaluate IV fosphenytoin therapy (IFT) as a rapid-acting rescue treatment for acute TN exacerbations. We hypothesized that, compared with placebo, IFT would reduce acute TN pain.

METHODS:

This multicenter, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial was conducted at 6 institutions (April 2023-April 2024). Patients with classical or idiopathic TN who were experiencing TN exacerbation (numerical rating scale [NRS] score ≥5) were recruited from emergency and outpatient settings, and all study drugs were administered during hospital admission. Participants were randomized 1:1 to IFT (initial dose: 18 mg/kg, maintenance: 7.5 mg/kg for 4 days) or placebo. The primary end point was the change in NRS pain scores from baseline to 120 minutes after the initial dose. Secondary end points included attack frequency, the proportion achieving ≥50% NRS score improvement, and adverse events. Data were collected by blinded personnel and analyzed using repeated-measures mixed-effects models.

RESULTS:

Of 31 participants screened, 22 were randomized; 1 placebo-assigned participant did not meet the NRS ≥5 criterion and was excluded, leaving 21 for analysis (IFT: 11; placebo: 10). Participants had a mean age of 65.2 years (range 42-83; 8 men, 13 women). Compared with placebo, IFT significantly reduced pain (NRS change: -6.1 vs -2.4; between-group difference -3.8; 95% CI -6.4 to -1.1; p = 0.008), decreased attack frequency within 24 hours (2.5 ± 5.3 vs 16.1 ± 19.6, difference -13.6; 95% CI -26.4 to -0.7), and increased the proportion achieving ≥50% NRS improvement (90.9% vs 40.0%, difference 50.9%; 95% CI 5.6%-81.6%). Adverse events (somnolence, hypotension, and nausea) were mild and transient.

DISCUSSION:

IFT provided rapid and well-tolerated pain relief in acute TN exacerbations. Although findings are preliminary because of the small sample size, IFT may be a viable short-term treatment option, meriting further investigation.

TRIAL REGISTRATION INFORMATION:

Japan Registry of Clinical Trials, jRCT2011220043. Registered March 3, 2023. First enrollment April 25, 2023. jrct.mhlw.go.jp/en-latest-detail/jRCT2011220043.

CLASSIFICATION OF EVIDENCE:

This study provides Class I evidence that in patients with acute TN exacerbations, IV fosphenytoin is superior to placebo in reducing pain intensity at 120 minutes.

2026-06-01·BRAIN & DEVELOPMENT

Management of pediatric status epilepticus after hospital arrival in Japan: A nationwide questionnaire survey

Article

作者: Akiyama, Tomoyuki ; Matsuura, Ryuki ; Nishiyama, Masahiro ; Maegaki, Yoshihiro ; Torio, Michiko ; Oikawa, Shizuka ; Shiohama, Tadashi ; Kikuchi, Kenjiro ; Nagase, Hiroaki ; Ueda, Yuki ; Kuki, Ichiro ; Motobayashi, Mitsuo ; Kanai, Sotaro ; Fukuoka, Masataka

BACKGROUND:

Status epilepticus (SE) is a neurological emergency requiring rapid, stepwise treatment. In Japan, the Guidelines for the Treatment of Pediatric Status Epilepticus 2023 (GL2023) were published; however, real-world practice following their publication remains unclear.

METHODS:

We conducted a nationwide, cross-sectional web-based survey of pediatric neurologists between January and March 2025. One representative from each institution reported institutional practices for the in-hospital management of pediatric SE. Institutions were stratified by annual SE case volume (≥20 vs. ≤19 cases). General management strategies, antiseizure medication selection, electroencephalography (EEG) utilization, and approaches to refractory and super-refractory SE (RSE and SRSE) were analyzed.

RESULTS:

A total of 136 institutions responded. Most institutions reported referring to GL2023 and initiating first-line treatment within 10 min of hospital arrival. Midazolam was the most commonly used first-line drug, with widespread use of non-intravenous routes. Phenytoin or fosphenytoin remained the most commonly selected second-line drug, followed by phenobarbital. For RSE, anesthetic coma therapy with midazolam and barbiturates was used at comparable frequencies. Overall, antiseizure medication selection did not differ by institutional case volume. In contrast, institutions managing ≥20 cases annually more frequently reported having institution-specific protocols, utilizing EEG in the emergency department, administering repeat doses of benzodiazepines, and having experience with advanced therapies for SRSE.

CONCLUSIONS:

Pediatric SE management in Japan emphasizes rapid treatment and flexible administration routes. Institutional experience is associated with differences in EEG utilization, protocol development, and SRSE management. Further improvement will require continued evidence generation, timely treatment implementation, and reduction of institutional disparities.

2026-03-01·ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE

Chronological Sequence of Convulsive Status Epilepticus Treatment Steps in a Real‐Life Scenario for Patients Enrolled in a Large Multicenter Trial

Article

作者: Zehtabchi, Shahriar ; Chamberlain, James M. ; Rosenthal, Eric S. ; Bleck, Thomas P. ; Durkalski‐Mauldin, Valerie ; Quigg, Mark ; Silbergleit, Robert ; Cloyd, James ; Valsamis, Helen ; Beall, Jonathan ; Kapur, Jaideep

ABSTRACT:

Background:

Status epilepticus (SE) is a medical emergency requiring rapid intervention. Despite treatment guidelines, delays in real‐world SE management persist, potentially worsening outcomes. The Established Status Epilepticus Treatment Trial (ESETT), while comparing second‐line antiseizure medications, also enabled analysis of treatment timelines in emergency settings.

Objectives:

This study evaluates the timing of SE treatment steps in ESETT to assess adherence to guideline‐recommended timeframes and identify factors contributing to delays.

Methods:

This secondary analysis of ESETT included patients aged ≥ 2 years with generalized convulsive SE unresponsive to benzodiazepines, randomized to receive fosphenytoin, levetiracetam, or valproic acid. Key intervals analyzed included time from emergency department (ED) arrival to first benzodiazepine, initiation of second‐line therapy, and other interventions (e.g., intubation, rescue meds). We used descriptive statistics and the Van Elteren test to compare timelines between those who achieved treatment success, defined as seizure cessation and improved mental status at 60 min, and those who did not.

Results:

Among 487 patients (53% adults, 47% children; 57% male), 46% achieved treatment success. Nearly half did not receive any prehospital benzodiazepines. Median time from ED arrival to first benzodiazepine was 11 min (IQR 5–41), and to second‐line antiseizure medications was 26 min (IQR 18–43), both generally aligning with guidelines. Earlier administration of second‐line therapy was significantly associated with treatment success ( p = 0.03).

Conclusions:

Although many treatment steps occurred within recommended windows, considerable variability exists. Prehospital benzodiazepine use was often absent, and in‐hospital treatment timing was inconsistent. Earlier delivery of second‐line therapy correlated with improved outcomes. These real‐world data provide a lens through which to better understand the causes and impact of practice variability in time to treatment and assess the extent to which current guidelines on timing may be important, but also how they may be ambiguous or unrealistic.

项与磷苯妥英钠相关的新闻（医药）

2026-06-04

·神外前沿

学术动态 | 盛京医院吴安华团队在JHeadachePain报道三叉神经痛从临床难题到分子机制的研究进展

2026年5月28日，欧洲头痛联合会（EHF）主办的期刊The journal of headache and pain（中科院1区Top/Q1/IF=7.9）在线发表中国医科大学附属盛京医院神经外科团队联合沈阳药科大学生命科学与生物制药学院、中国医科大学生命科学学院合作完成的综述论文《Trigeminal neuralgia: from clinical challenges to molecular insights》该研究系统总结三叉神经痛（TN）动物模型、全脑疼痛环路、关键分子靶点与新药研发最新进展，为突破当前三叉神经痛临床治疗瓶颈提供系统性理论框架。作者团队：Yijia Xu, Yujie Fan, Ruiding Li, Binbin Tan, Bo Li, Jianfang Sun, Shuai Han, Jianqi Wu（通讯作者） & Anhua Wu（通讯作者吴安华专访链接）引用格式：Xu Y, Fan Y, Li R, Tan B, Li B, Sun J, Han S, Wu J, Wu A. Trigeminal neuralgia: from clinical challenges to molecular insights. J Headache Pain. 2026 May 28. doi: 10.1186/s10194-026-02408-w. Epub ahead of print. PMID: 42210053. 文章中说，三叉神经痛（TN）以面部三叉神经支配区突发电击样、刀割样阵发性剧痛为特征，被临床冠以 “天下第一痛” 之名，反复发作严重摧残患者身心状态。目前临床一线用药以卡马西平、奥卡西平为金标准，依托阻断电压门控钠通道快速控制急性期疼痛，但长期用药伴随肝肾损伤、骨髓抑制、药效逐年衰减等问题；二线加巴喷丁、普瑞巴林等药物镇痛强度不足；各类毁损手术（射频、球囊压迫）易遗留面部麻木，微血管减压（MVD）虽可实现根治，但开颅手术门槛高、高龄及合并基础病患者无法耐受。药物与手术双重局限，迫使学界深挖三叉神经痛发病分子与环路机制、开发全新靶点药物。文章根据国际头痛协会（IHS）的分类，将TN分为经典型（神经血管压迫）、继发性（如多发性硬化或肿瘤引起）和特发性。三叉神经根/节压迫模型：模拟经典TN的神经血管压迫，如通过立体定位注射琼脂或使用可吸收海绵压迫神经根，能较好地模拟临床的阵发性疼痛行为。外周神经损伤模型：如眶下神经慢性缩窄损伤（ION-CCI），操作简单，表型稳定，常用于药物筛选。化学诱导模型：使用眼镜蛇毒（诱导脱髓鞘）、甲醛（诱导急性炎症）等化学物质诱导疼痛。继发性TN模型：如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型模拟多发性硬化相关的TN，水痘-带状疱疹病毒（VZV）模型模拟带状疱疹后神经痛。基因工程模型：利用CRISPR/Cas9技术构建特定基因（如 GABRG1, CACNA1G, Nav1.7 等）突变的小鼠模型，用于研究家族性或特发性TN的遗传易感性。在疼痛传导神经环路上，研究发现TN不仅仅是局部的神经病变，而是涉及多脑区网络的系统性疾病。三叉神经节（TG）神经元兴奋性增高，释放CGRP等神经肽。脊束核尾侧（Sp5C）作为中继站，将信号传递至臂旁核（PBN）、中脑导水管周围灰质（PAG）等区域。丘脑腹后内侧核（VPM）和内侧背核（MD）向皮层（如前扣带皮层ACC、岛叶皮层IC）的投射增强，参与疼痛的感觉和情感成分处理。在核心分子靶点上，研究发现电压门控钠通道（Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9）、钙通道（Cav3.2, Cav2.1）、钾通道（Kv2.1, Kir4.1）以及TRP通道家族（TRPA1, TRPM3, TRPV4）的异常表达或功能改变是关键。趋化因子（如CXCL13）、MAPK信号通路、氧化应激调节因子（NRF2）以及表观遗传调节因子（如TET3, PRMT2）也参与了疼痛的维持。已上市临床用药。一线：卡马西平、奥卡西平（钠通道阻滞，70%~90% 急性期有效，长期药效衰减 + 脏器毒性）；二线：拉莫三嗪、加巴喷丁 / 普瑞巴林（Cavα2δ 靶点）、巴氯芬（GABAB 受体，MS 继发 TN 优选）、A 型肉毒素 BoNT-A（局部注射，总有效率 68%~86%，难治性 TN 局部辅助方案）；三线：左乙拉西坦（SV2A 靶点）、米索前列醇（MS 相关难治 TN 免疫调控）。临床在研新药。离子通道：Vixotrigine（Nav1.7 选择性阻滞剂 II 期临床）、拉科酰胺（慢钠通道调节剂，用于急性疼痛发作）；多肽类：CGRP 单抗（依瑞奈尤、弗雷曼奈单抗，合并偏头痛 TN 适应症 II 期）；老药重定位：依西美坦（NRF2 激动剂，乳腺癌老药，临床前镇痛优异）；新型制剂：狂犬病糖蛋白修饰奥卡西平鼻用脂质体，经神经逆行靶向给药，口服剂量 1/10 即可达到同等药效，处于临床前阶段。急性剧痛急救用药：利多卡因、磷苯妥英静脉输注，罗哌卡因局部注射、硫酸镁静滴（NMDA 拮抗）、舒马普坦鼻喷 / 皮下注射，用于三叉神经痛急性爆发剧痛快速急救。微血管减压术（Microvascular Decompression, MVD）是一种针对特定类型TN的外科手术治疗方法。主要用于治疗经典型（Classical TN）患者，特别是那些伴有明确神经血管压迫（Neurovascular Compression）且药物治疗无效的难治性病例。对于这类经典病例，微血管减压术是唯一能提供长期疗效（Long-term efficacy）的治疗选择。神经学科等医学文献传递服务神外前沿-中国神经外科新媒体；投稿须知（点击打开）投稿邮箱：gouxinyu@neurochn.com（恕不接收一稿多投，投稿后作者不可审改稿，神外前沿自行修改并择期发布）；任何媒体、网站等机构如需转载或引用，须获得书面授权。

2026-05-08

·药研

CDE老师文章｜FDA完整回复函药学缺陷对我国化学药药学审评的启示

美国食品药品监督管理局（FDA）为按时完成审评任务目标，制定了单轮审评期间灵活的资料发补方式，包括信息请求函和专业审评函；一轮审评结束后则采用完整回复函（Complete Response Letters，CRLs）发补[1]。CRLs是FDA在完成药品上市申请审评后，向申请人发出的正式书面通知，详细说明申请中存在的、阻碍批准的全部缺陷。这些缺陷可能涉及安全性、有效性和/或质量（药学）方面。CRLs发出意味着申请品种尚不能批准，申请人后续需在规定时间内采取措施，包括解决CRLs中所有问题并重新提交、撤回申请或者开会讨论[2]。历史上，CRLs仅发送给申请人，不为公众所知。为提升监管透明度，提高药品一轮审评通过率，2025年7月10日，FDA通过openFDA网站[3]首次公开了2020—2024年间已获批202个药物的CRLs。随后于2025年9月宣布将“实时发布”新签发的CRLs，并同时公布了89份涉及未决或撤回申请的历史CRLs[4]。 FDA法案505节描述了3种类型的药品申请：（1）包含安全性和有效性研究完整报告的申请[505（b）（1）节]；（2）包含安全性和有效性研究的完整报告，但其中批准所需的部分资料并非来自申请人进行的研究，且申请人未获得引用权的申请[505（b）（2）节]；（3）包含信息表明申报产品与之前已批准的产品具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、质量、性能特征、预期用途及其他申请[505（j）节][5]。FDA已公布215个化学药物CRLs，其中按照505（b）（1）申报的36个（占比16.7%），按照505（b）（2）申报的147个（占比68.4%），此外还有2个上市后补充申请的申报以及多个品种申报信息缺失，其中128个（占比59.5%）存在药学缺陷。由于所有公开的CRLs均经过脱敏处理，很多药学信息未能在CRLs中完全体现。本文通过梳理CRLs可获取公开信息中的药学缺陷共性问题，结合审评工作经验进行分析，为化学药的研发与监管提供借鉴，重点对处方工艺研究和工艺验证、质量标准、杂质研究、稳定性等代表性缺陷进行讨论。 1 处方工艺和工艺验证统计显示，约15个药物（占比7%）的CRLs明确指出了工艺研究和工艺验证方面的缺陷。主要问题包括：（1）处方工艺缺陷：处方工艺变更后研究不完善，桥接研究不满足要求。如注射用硼替佐米（Bortezomib for Injection）因批处方和生产工艺变更导致复溶时间延长，且缺乏与对照药（Velcade）理化性质的对比数据，FDA要求进行一致性对比研究，若存在差异需论证其不影响有效性和生物等效性。多奈哌齐贴剂（Adlarity）的商业化生产工艺与关键临床批次存在显著差异，且缺乏有效的体外桥接数据，FDA建议采用商业化产品与多奈哌齐片（Aricept）进行生物等效性桥接研究；同时，长期稳定性数据显示释放度和渗透量显著变化，需补充稳定性末期与初期样品的生物等效性研究。（2）工艺验证缺陷：工艺验证批量不符合要求，验证内容无法涵盖工艺，无菌验证不完善。如复方布洛芬片（Combogenic）因工艺验证批批量小于商业批，被要求参照FDA工艺验证指南[6]采用商业化规模进行验证。锝气体（Technegas Kit）被要求提供在高锝酸钠放射性负载最小和最大条件下至少3批的工艺验证数据。另外，无菌验证也提出多个缺陷，包括过滤器完整性测试、细菌截留研究、无菌工艺模拟验证缺失或不足等方面的缺陷。虽然CRLs中直接涉及处方工艺研究和工艺验证的缺陷比例看似不高，但这些往往是决定药物能否获批的关键，尤其对于复杂制剂（如缓释微球、透皮贴剂、复杂原料药等）。FDA重点关注处方变更以及稳定性期间质量变更的桥接研究，在体外研究难以充分表征其体内行为时，会提出开展体内桥接的要求。ICH Q8[7]对药物开发提出了基本要求。工艺验证的缺陷，反映了申请人对工艺控制的理解深度不足以及对相关指南要求掌握不全面。监管机构关注现行的处方工艺能够稳定持续生产出质量合格产品，因此在开发及验证中需提供尽可能多的数据支持。我国发布的《工艺验证检查指南》[8]可作为上市申报时工艺验证的重要参考。 2 质量标准约35个药物（占比16%）的CRLs明确指出质量标准存在缺陷，主要体现：（1）控制项目不全面。例如注射剂缺少装量控制；口溶膜缺少柔韧性和拉伸强度控制；鼻喷剂缺少液滴粒度分布控制；预充针缺少剂量准确性和滑动力控制；利培酮长效注射液（Risvan）缺少关键辅料乙交酯丙交酯共聚物的分子量控制；布洛芬长效注射液（Brixadi）缺少辅料乙醇含量及递送剂量检测项。（2）控制限度不严格。溶出度限度或关键取样点设置不当，如利培酮微球（Rykindo）被建议增加72小时溶出度取样点并收严56小时限度；杂质限度、含量（主成分/关键辅料）限度、崩解时限等不合理。（3）分析方法选择不合理。如硫酸羟氯喹片（Souvna）原料药是高溶解性药物，FDA建议采用其2018年指南[9]中的标准溶出方法，并要求说明自拟方法的理由及进行对比研究。硫代硫酸钠注射液（Pedmark）的含量测定方法与美国药典[10]方法不同，但未进行方法可比性研究，无法证明其优势。（4）方法验证不充分。例如多个CRLs指出浸出物检测等方法未经验证。与无菌药品相关的质量缺陷还包括微粒问题和密封性问题。3个注射剂存在不溶性微粒或颗粒污染问题，被要求进行原因调查。3个品种的容器密封性研究存在缺陷，如葡萄糖氯己定异丙醇溶液（SoluPrep）方法灵敏度低（仅能检出50μm以上泄漏）；呋塞米注射液（Furoscix）需提供完整的微生物和染料侵入测试结果；Risvan需验证在压力和真空条件下的密封性（可能因临床使用涉及注射器互推混合）。相较于传统剂型，特殊制剂更易出现控制项目缺失。ICHQ6A[11]为质量标准的制定提供了基本框架。药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。拟定质量标准的项目和限度需基于研发数据、药典标准、毒理/临床研究数据、稳定性结果、方法性能及生产波动进行充分论证，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。若某项检测对质量控制至关重要，则应纳入标准。采用非药典方法时，需进行与药典方法的对比研究，择优使用，特别是涉及杂质检测方法时，需考虑采用富含杂质的样品对比方法的杂质分离和检出能力。无菌是注射液最基本的要求，应从物料、工艺、质控、包装全方面加强无菌控制，对于出现的与无菌相关的任何问题应引起足够重视，充分调查，守好安全底线。 3 杂质研究约37个药物（占比17%）的CRLs提示存在杂质缺陷，其中约27个涉及可提取物和浸出物（Extractables & Leachables，E&L）研究，是杂质缺陷的主要方面。E&L研究问题包括：（1）E&L试验设计缺陷，如斑蝥素溶液（Ycanth）提取条件不充分、注射用硼替佐米未进行稳定性倒置考察、纳洛酮注射液（Zimhi）和注射用对乙酰氨基酚的E&L研究缺乏相关性。（2）浸出物检测方法能力未经验证，如Brixadi要求方法需能检测出毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC，1.5μg/天）水平的杂质。（3）未对检出的浸出物进行结构表征。（4）浸出物毒理学风险评估不充分，如布洛芬长效注射液（Brixadi）被要求对超过界定限度（Qualification Threshold，QT，5μg/天）的杂质进行毒理评估。（5）缺乏长期或加速稳定性条件下的浸出物数据。除E&L外的杂质缺陷包括：（1）杂质研究不充分，如Zimhi的光照降解杂质未表征和评估、Combogenic的元素杂质未按ICH Q3D充分评估。（2）杂质限度宽泛缺乏依据，如注射用米卡芬净钠（Micafungin）超过0.2%的杂质未提供毒理学支持。（3）致突变杂质控制不完善。如对乙酰氨基酚（Acetaminophen）中某些潜在致突变杂质需更新标准或进行标准细菌回复突变（Ames）试验。（4）亚硝胺杂质风险评估和检测数据不足，如肾上腺素鼻喷剂（Neffy）被要求提交亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）的风险评估和检测数据。杂质控制遵循“识别、评估与控制”原则，应参照ICH Q3[12]、ICH M7[13]等指南。E&L研究不全是高发问题，尤其见于注射剂、吸入剂等高风险包材的制剂。FDA有时允许上市后完善E&L研究，如要求Brixadi上市后提交24个月的浸出物数据并对未知杂质进行安全评估。我国E&L研究现状是申请人委托外部机构研究，对E&L研究的理解不足，缺乏重视。目前，ICH Q3E（可提取物与浸出物）正在国内征求意见[14]并提供系统指导。Neffy案例首次明确了NDSRIs缺陷，成为FDA近期关注点。我国对亚硝胺杂质的监管也非常重视，从临床早期阶段至上市申报都对亚硝胺杂质的评估以及控制方法提出了要求。亚硝胺杂质研究可参考国内外相关指导原则开展研究[15-16]。 4 稳定性约36个药物（占比17%）的CRLs提示稳定性存在缺陷，主要问题包括：（1）数据不足或批次缺乏代表性，如注册批稳定性数据不足，或关键指标在稳定性考察期内超出拟定质量标准，无法支持有效期。（2）试验设计不全面，如利扎曲普坦口溶膜（RizaFilm）缺少光稳定性研究；Brixadi缺少冻融和倒置研究；Risvan需额外开展热循环研究。（3）考察项目不全面，如氟维司琼注射液（Pulvestrant）长期稳定性缺乏浸出物考察（FDA允许用加速数据替代）。（4）溶液配伍研究缺陷，如磷苯妥英钠注射液（Sesquient）说明书提及可用5%葡萄糖和0.9%氯化钠配伍，但仅对后者进行了研究，需补充前者。（5）稳定性承诺需完善，如甘露醇（Bronchitol）因提交数据有问题，被建议在承诺中增加3个月时间点的含量考察。稳定性研究是药物在有效期内保持质量稳定可靠的支持依据。ICH Q1系列[17]提供了基本要求。试验设计需周全，涵盖项目、指标和方法。应结合产品特性开展专门研究，如Risvan因辅料乙交酯丙交酯共聚物对温度敏感，需进行热循环研究以确保短期冻融不影响质量。还需模拟临床使用条件进行稳定性考察，特别是配液后可能面临长期储藏要求的药物，可参照国内注射剂配伍指南[18]。对于新药，稳定性数据不足常见，申报时可提供支持性批次数据并附上可行的稳定性承诺。 5 辅料安全性约5个药物（占比2%）的CRLs明确提示辅料安全性缺陷，主要问题为安全性依据不足：（1）Combogenic中乳糖需提供牛海绵状脑病（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）和传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephalopathy，TSE）合规认证。（2）Pulvestrant中辅料中链甘油三酯安全性依据不足。（3）肾上腺素吸入剂（Primatene Mist）中百里香酚（Thymol）安全性依据不足。（4）布比卡因和美洛昔康缓释溶液（Zynrelef Kit）中二甲基亚砜和马来酸等辅料安全性依据不足。（5）利多卡因透皮贴剂（ZTlido）中异山梨酸等辅料安全性依据不足。辅料安全性评价是基于风险-获益评估过程，应该从适应证、给药途径、使用量、使用人群、用药周期等方面综合考虑。注射剂辅料风险高，FDA要求上市前完成安全性研究，如Pulvestrant在补充中链甘油三酯毒理研究后获批上市。外用制剂风险相对较低，FDA案例提示可能允许上市后完善，如ZTlido承诺上市后进行6个月啮齿动物研究。 6 药品生产质量管理规范（GMP）合规性约44个药物（占比20.5%）在上市前检查中发现GMP合规性缺陷，成为CRLs中非常显著的缺陷项。FDA通常要求申请人整改后再批准。我国《药品生产监督管理办法》[19]规定进行上市前的GMP符合性检查，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，同步开展药品注册现场核查和上市前的GMP符合性检查。其中，药品注册现场核查结果不符合规定的，按照《药品注册管理办法》[20]要求，不予批准。FDA大量的GMP合规性缺陷既是对我国生产企业GMP合规性的警示，同时也是学习的重要机会。 7 其他问题除上述共性问题外，还存在一些代表性缺陷：（1）说明书和标签，如Pedmark 规格表述需与美国药典（USP）统一、环磷酰胺（Cyclophosphamide）需标注辅料/乙醇用量、Twirla药品名称/规格信息缺失、丁苯诺啡和纳洛酮（Cassipa）需明确活性成分形态为游离碱、奥曲肽（Mycapssa）名称中需增加“迟释”字样等。（2）人因研究，约16个药物（占比7%）存在缺陷，主要涉及复杂给药装置（吸入剂、自动注射器、鼻喷剂等），如Bronchtol给药剂量不准确/不均一、设备设计/测试/验证不完善（如磷卡比多巴/磷左旋多巴（Vyalev）输注泵性能与耐久性测试不足；帕罗培特立帕肽（Yorvipath）含量和递送剂量变异性及不合格率高）、潜在安全风险（如Ycanth安瓿破碎力过大导致使用困难和伤害风险）。药械组合产品需在开发早期系统进行器械性能设计与验证。 8 讨论与建议 8.1 重视和加强药学研究的沟通交流 FDA发布的CRLs药学缺陷在上市申请中的高发性（59.5%）表明，这已成为系统性的行业挑战，而非个别案例。多个药物仅因药学问题（如Zituvio因杂质含量高）未能获批，或需在上市前重新评估重大处方工艺缺陷，提示申请人必须在研发早期即重视药学的基础作用，并就重大变更与监管机构保持充分沟通。CRLs更多情况下涵盖临床、非临床、药学、GMP合规等多方面的缺陷，对于其中涉及的药学缺陷也需要理性看待。 8.2 强化药品质量体系建设 FDA发布CRLs的举措，体现其监管的透明性，也为我国制药行业提供了宝贵的借鉴。汇总的缺陷反映出部分企业在药品质量体系、风险管理能力和监管合规方面存在差距，突出表现在杂质研究、工艺验证、微生物控制和GMP符合性等方面。未来，上市许可持有人需持续完善药品质量风险管理体系，持续改进药品质量体系，加强从研发、技术转移、商业生产到临床应用终止全生命周期的合规性管理。 8.3 加速跟进先进监管理念与要求 CRLs不限于药学专业缺陷，还包括整个药品注册过程中临床、药理毒理等各专业的缺陷问题。CRLs对于我国的监管及研发都提供了重要参考。监管机构可借鉴审评缺陷案例掌握FDA审评要求和尺度，进一步提高审评审批质效。企业可将这些缺陷作为国际化申报的预审清单，提前在研发阶段排查高风险环节，提升申报成功率。 8.4 加强宣传与引导 2024年12月30日国务院办公厅发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）[21]明确提出提高审评审批质效。CRLs与我国药品注册过程中的发补有相似之处，均一次性告知目前申报存在的缺陷，为药物获批上市提出了明确要求。我国监管机构已经建立了相对完备的公开沟通渠道，包括药审云课堂、共性问题专栏、培训宣讲等，针对审评中的共性问题，可以有计划地进行公布或宣讲，引导企业完善药学研究，最终目标是提升药品研发生产能力与产品质量，提高审评效率，让更多安全有效的药品早日惠及患者。参考文献［1］吕旭峰，鞠梦琪，袁利佳，等. FDA 新药审评中补充资料的沟通交流机制研究及启示[J]. 中国新药杂志，2018，27（19）：2209-2213. [2] Code of Federal Regulations. Title 21, Chapter I,Subchapter D, Part 314—Applications for FDA Approvalto Market a New Drug[S/OL]. Washington, DC: Officeof the Federal Register, National Archives and RecordsAdministration. [2025-11-12]. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-314. [3] FDA. Complete Response Letters[EB/OL]. [2025-1 1 - 1 2 ] . h t t p s : / / o p e n . f d a . g o v / a p i s / t r a n s p a r e n c y /completeresponseletters/. [4] FDA. FDA Announces Real-Time Release of Complete Response Letters, Posts Previously Unpublished Batch of 89[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.fda.gov/newsevents/ press-announcements/fda-announces-real-timerelease- complete-response-letters-posts-previouslyunpublished-batch-89. [5] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Applications Covered by Section 505(b)(2)[S/OL]. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration. [2025-11-12]. https://www.hhs.gov/guidance/sites/default/files/ hhs-guidance-documents/FDA/Applications-Coveredby- Section-505%28b%29%282%29.pdf. [6] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices[S/OL]. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration.[2025-11-12]. https://www.fda.gov/media/71021/download. [7] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Pharmaceutical Development Q8(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https:// database.ich.org/sites/default/files/Q8%28R2%29%20Guideline.pdf. [8] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 关于发布《工艺验证检查指南》的通告[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.cfdi.org.cn/cfdi/resource/news/16532.html. [9] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry:Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances[S/OL]. Silver Spring, MD:U.S. Food and Drug Administration. [2025-11-12]. https://www.fda.gov/media/70936/download. [10] United States Pharmacopeia and National Formulary. Sodium Thiosulfate Injection[S/OL]. USPNF 2025 Issue 2. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, （2025-02-03）[2025-11-12].https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-0DD3909A-71A4-498B- 8953-C5E7F55EB3DC_4_en-US?source=Search%20 Results&highlight=sodium%20thiosulfate. [11] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/ files/Q6A%20Guideline.pdf. [12] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Impurities in NewDrug Substances Q3A(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/files/ Q3A%28R2%29%20Guideline.pdf. [13] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7(R1)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/ default/files/M7_R1_Guideline.pdf. [14] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于公开征求ICH《Q3E：可提取物与浸出物指导原则》指导原则草案及其支持性文件意见的通知[EB/OL]. [2025-11-12]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/8073cfc1c0a300972e391d4a613d44ec. [15] 王胜鹏，赵晓婷，刘刚，等. 药品中亚硝胺类杂质监管与检验技术研究进展[J]. 药物评价研究，2024，47（7）：1631-1637. [16] Burns MJ，Ponting DJ，Foster RS，et al. Revisiting the Landscape of Potential Small and Drug Substance Related Nitrosamines in Pharmaceuticals[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences，2023，112(12)：3005-3011. [17] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)[S/OL]. Geneva: ICH. [2025-11-12]. https://database.ich.org/sites/default/files/ Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf. [18] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于发布《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》的通告（2024 年第26 号）[EB/OL]. [2025-11-12].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/3c1ae40ec75850f8bff5a24bc4394bd7. [19] 国家市场监督管理总局. 药品生产监督管理办法[EB/ OL].（2020-01-22）[2025-11-17]. https://www.samr.gov. cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_65070d0ee03a4109 ac831ee7b3cee51c.html. [20] 国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法[EB/OL]. （2020-01-22）[2025-11-17]. https://www.samr.gov.cn/ zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_3275cb2a929d4c34ac 8c0421b2a9c257.html. [21] 国务院办公厅. 国办发〔2024〕53 号国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见[EB/OL].（2025-01-06）[2025-11-12].http://www.scio.gov.cn/zdgz/jj/202501/t20250106_880144.html. （收稿日期　2025 年11 月20 日　编辑　李亚徽） ------------THE END------------ 内容来源：中国药事 2026年 4 月本文仅作交流学习使用，版权归原作者所有，如有侵权请联系删除，微信：yaoyanluntan

2026-04-26

·神经病学启示录

难治性三叉神经痛：当常规治疗失效，我们还有哪些新选择？

三叉神经痛被称为“最剧烈的疼痛之一”，而其中一部分患者在经历标准药物甚至手术后仍反复发作，这类情况被称为“难治性三叉神经痛”。对于这类患者而言，治疗不仅困难，而且往往伴随着长期痛苦与生活质量下降。近年来，围绕这一问题的研究不断深入，一系列新的药物和治疗策略逐渐浮出水面。从现有治疗体系来看，三叉神经痛的管理依然遵循“阶梯式”原则：首选药物治疗，效果不佳时再考虑手术或介入。然而现实是，即便是一线药物卡马西平和奥卡西平在初期有效率很高，随着时间推移，疗效往往减弱，同时副作用（如头晕、嗜睡、低钠血症等）也限制了长期使用。一旦进入“难治阶段”，传统二线药物如加巴喷丁、普瑞巴林、巴氯芬等往往只能部分缓解症状，甚至效果有限。正是在这一背景下，近年来的研究重点逐渐转向“第三线治疗”和“新机制药物”。其中，拉考沙胺成为当前最受关注的候选药物之一。它通过调节钠通道的慢失活机制发挥作用，与传统药物不同。多项研究显示，在对常规治疗无效的患者中，超过一半可以获得疼痛缓解，部分甚至完全无痛，且整体耐受性较好。这使其在临床上逐渐被视为重要的替代选择。另一类具有潜力的药物是艾司利卡西平，它与卡马西平同属一类，但在作用机制上更为多样，不仅影响钠通道，还调节钙通道，从而降低神经兴奋性。现有小样本研究显示，该药能够显著降低疼痛发作频率和强度，甚至让部分患者达到无症状状态。不过需要注意的是，其副作用仍然存在，尤其是头晕和低钠血症，需要密切监测。如果说上述药物代表系统性治疗的进展，那么肉毒毒素则提供了一种局部治疗的新思路。近年来多项随机对照研究表明，肉毒毒素注射可以显著降低疼痛强度和发作频率，其效果明显优于安慰剂。与传统口服药相比，它的优势在于全身副作用较少，适合对药物不耐受或疗效不佳的患者。不过，目前其注射剂量、部位及疗程尚未完全标准化，同时费用和医保问题也限制了其广泛应用。除了这些较新的治疗方案，一些“非主流”药物也在特定情况下被尝试。例如托吡酯、左乙拉西坦和度洛西汀等，在小规模研究中显示一定效果；而米索前列醇在多发性硬化相关三叉神经痛中表现出一定疗效，提示炎症机制可能在部分患者中发挥作用。不过，这些药物的证据仍较有限，更多属于个体化尝试。与此同时，研究者也在积极探索全新的治疗靶点。当前最受关注的包括谷氨酸受体和Nav1.7钠通道。前者代表药物Basimglurant正在进行临床试验，并已获得FDA快速通道资格；后者代表药物Vixotrigine虽然临床试验中途终止，但其靶点仍被认为具有重要意义。这些研究为未来更精准的镇痛治疗提供了方向。除了慢性控制，急性发作的处理同样关键。难治性患者常出现剧烈疼痛发作，甚至无法进食和饮水。在这种情况下，医院内的静脉治疗成为重要手段。磷苯妥英、苯妥英以及静脉拉考沙胺均可快速缓解症状，其中拉考沙胺在疗效相当的情况下，不良反应更少。此外，静脉利多卡因、镁剂、局部利多卡因应用以及神经阻滞等方法，也为急性期提供了多种应对选择。部分研究还发现，舒马曲坦（常用于偏头痛）在三叉神经痛急性期也可能有效。总体来看，难治性三叉神经痛的治疗正在发生转变：从依赖少数经典药物，逐渐走向多机制、多手段联合的个体化治疗模式。虽然目前仍缺乏统一的标准方案，但越来越多的研究正在拓展治疗边界，为患者提供新的希望。对于患者来说，关键在于不要轻易放弃治疗，而应在专业医生指导下不断优化方案；对于临床医生而言，则需要根据患者具体情况灵活选择药物组合和治疗路径。未来，随着新药研发和机制研究的深入，难治性三叉神经痛有望从“无解之痛”走向“可控之痛”。参考文献 Medical management of refractory trigeminal neuralgia. CURR OPIN NEUROL.2026VN

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02096	磷苯妥英钠	N03AB05	DB01320

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
强直阵挛性癫痫	中国	西安新通药物研究股份有限公司	2023-03-15
癫痫	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2011-07-01
癫痫发作	美国	Parke, Davis & Co. LLC	1996-08-05
癫痫持续状态	美国	Parke, Davis & Co. LLC	1996-08-05

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性疼痛	临床3期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2022-08-05
带状疱疹	临床3期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2022-08-05
癌症疼痛	临床2期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2019-04-03
多发性骨髓瘤	临床2期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2019-04-03
神经痛	临床2期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2019-04-03
肉瘤	临床2期	日本	Nobelpharma Co., Ltd.	2019-04-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03712254 (Pubmed \| Cephalalgia)	N/A	三叉神经痛	15	Intravenous fosphenytoin plus oral tapering of phenytoin	構築淵衊簾鹽觸壓蓋夢(網鹹製蓋襯衊構繭獵艱) = 蓋鑰糧鹽憲廠簾獵糧艱衊齋廠鏇鑰衊艱選壓遞 (壓糧糧廠鏇簾壓網鏇製 )	积极	2022-04-25
NCT01960075 (ESETT, Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床3期	癫痫持续状态二线	462	Levetiracetam (children (aged <18 years))	廠獵鏇顧壓蓋遞網膚憲(糧鏇觸構夢簾醖糧築膚) = 獵遞鹹窪獵範糧淵窪築製積衊願齋選齋選繭壓 (簾憲鏇鑰鹽繭衊顧蓋築, 41 ~ 62)	积极	2020-04-11
				Levetiracetam (adults)	廠獵鏇顧壓蓋遞網膚憲(糧鏇觸構夢簾醖糧築膚) = 醖製醖築簾憲襯鹽簾遞製積衊願齋選齋選繭壓 (簾憲鏇鑰鹽繭衊顧蓋築, 33 ~ 55)
NCT01960075 (ESETT, CTgov)	临床3期	癫痫持续状态	478	Fosphenytoin (Fosphenytoin (FOS))	醖餘選繭鏇簾繭衊鹹餘 = 襯窪醖襯鏇選膚廠遞餘蓋糧餘範壓範簾鑰廠壓 (窪襯鹹廠獵夢鏇淵窪鏇, 製願構築簾夢選製鬱鹽 ~ 憲製顧構鑰膚積簾壓蓋) 更多	-	2020-02-28
				Valproic Acid (Valproic Acid)	醖餘選繭鏇簾繭衊鹹餘 = 壓繭繭憲鏇鹽範獵鏇窪蓋糧餘範壓範簾鑰廠壓 (窪襯鹹廠獵夢鏇淵窪鏇, 膚範衊餘餘鹽醖壓鬱積 ~ 齋鹽顧窪遞鏇廠積鬱壓) 更多
NCT01458522 (TRENdS, CTgov)	临床2期	全身性癫痫	74	fPHT+LCM	鬱獵壓襯鬱窪鏇鬱壓艱 = 顧壓衊壓壓壓醖夢糧淵繭鬱醖鏇鏇餘衊顧廠艱 (膚糧壓範築夢鏇艱鹹襯, 餘獵鏇簾廠鬱憲壓顧鬱 ~ 鹹衊築願鹹襯齋餘餘願) 更多	-	2018-06-11
NCT00510783 (CTgov)	临床4期	急性反复癫痫发作	158	Fosphenytoin+Dilantin (Phenytoin/Fosphenytoin)	齋構獵淵繭選製網觸獵 = 繭築衊積積範膚壓艱憲構窪鬱淵鬱艱獵鹽願醖 (築願簾壓選遞淵製壓製, 鹽觸餘膚憲餘獵願夢製 ~ 觸壓築壓製網糧醖製醖) 更多	-	2013-08-05
				Keppra (Levetiracetam)	齋構獵淵繭選製網觸獵 = 網簾製餘壓憲齋窪膚醖構窪鬱淵鬱艱獵鹽願醖 (築願簾壓選遞淵製壓製, 獵遞淵齋願鹹構鹹鏇糧 ~ 鑰膚製齋廠積壓網顧糧) 更多