Evobrutinib

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年12月15日，赛诺菲宣布其脑穿透性BTK抑制剂Tolebrutinib在原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的三期PERSEUS研究中未达到主要终点。与此同时，该药针对非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的上市申请仍处于FDA审评中，PDUFA日期定为2025年12月28日。 这一“同药不同命”的背后，揭示了BTK抑制剂从成熟的血液肿瘤领域向自身免疫疾病拓展时面临的独特挑战。 本期内容 01 血液肿瘤的成熟靶点，自免领域的挑战者 02 多发性硬化的“亚型考验” 03 肝损伤阴影下的审慎前行 04 总结与展望 【01 血液肿瘤的成熟靶点，自免领域的挑战者】 BTK抑制剂在血液肿瘤领域已取得显著成功。自2013年首款BTK抑制剂伊布替尼获批以来，全球已有5款BTK抑制剂上市，2021年该市场规模已接近110亿美元。 BTK抑制剂通过抑制B细胞受体信号通路，阻断B细胞肿瘤生长。这一机制在治疗B细胞淋巴瘤、白血病等血液肿瘤中表现出色，伊布替尼在2021年全球销售额达到97.77亿美元。 然而，当药企试图将这一成功复制到自身免疫疾病领域时，却遇到了前所未有的挑战。多发性硬化症作为一种自身免疫性疾病，其病理机制与血液肿瘤存在本质区别。 02 多发性硬化的“亚型考验” 多发性硬化症（MS）作为一种自身免疫性中枢神经系统疾病，全球患者超280万，其中青壮年（20-40岁）占比最高，已成为年轻人非外伤性致残的主因。MS的病理核心是免疫系统异常攻击神经髓鞘，导致神经信号传导受阻，引发运动障碍、疲劳、视力下降等症状。其疾病谱高度异质：约85%患者初诊为复发缓解型（RRMS），但多数在10-15年内转为继发进展型（SPMS），残疾逐渐累积；而原发性进展型（PPMS）约占10%，以持续性神经退行为主，炎症反应较弱。 亚型差异决定药物成败。 赛诺菲的脑穿透性BTK抑制剂Tolebrutinib在PPMS的三期PERSEUS研究中折戟，核心在于机制与病理的错配：PPMS以神经退行性病变为主导，而Tolebrutinib通过抑制B细胞和小胶质细胞活化靶向炎症通路，更适用于炎症活跃阶段。相反，在非复发性SPMS（nrSPMS）患者中，因其仍存在慢性隐匿性神经炎症，Tolebrutinib的III期HERCULES研究显示可延缓31%的残疾进展，支撑其上市申请（PDUFA日期已延至2025年12月28日）。 血脑屏障穿透能力是BTK抑制剂的关键优势。与传统疗法（如CD20单抗、S1P调节剂）主要抑制外周炎症不同，BTK抑制剂能直接进入中枢神经系统，靶向小胶质细胞和B细胞，调控MS的慢性神经炎症与退行进程。然而，该类药物的肝损伤风险仍是监管关注焦点。Tolebrutinib曾因药物性肝损伤案例被FDA部分暂停临床试验，若获批可能附带黑框警告。 行业竞争格局正在重塑。罗氏的Fenebrutinib在2025年11月公布的三期数据显示，其对RMS显著降低年化复发率，且在PPMS中不劣于奥瑞利珠单抗。而诺诚健华的奥布替尼等也在加速推进三期临床。未来，BTK抑制剂需在精准匹配亚型病理与优化安全性之间找到平衡，方能在MS治疗领域突破重围。 03 肝损伤阴影下的审慎前行 肝损伤是BTK抑制剂拓展至自身免疫疾病领域面临的共同挑战与核心监管关切。2024年，FDA已将相关肝毒性风险明确为“类级毒性”，要求所有已上市的BTK抑制剂在说明书中加入黑框警告。此前，多款在研药物亦因此受阻：2022年，赛诺菲的Tolebrutinib因临床中出现多例肝损伤报告被FDA实施部分临床搁置，其III期研究数据显示治疗组肝酶升高发生率达4.1%；默克的Evobrutinib在II期临床中，因26%的患者出现转氨酶升高，导致11%的患者退出试验；诺诚健华的奥布替尼也同样因此被暂停部分临床试验。为管控风险，药企已采取针对性措施，例如赛诺菲通过修改方案排除肝病史患者、并加强监测频率以恢复试验。业界普遍预期，即使此类药物未来获批，也极可能附带严格的黑框警告，并需执行严密的风险评估与缓解策略（如治疗初期强制进行肝功能监测）。因此，尽管BTK抑制剂的口服剂型为患者带来便利，但其肝损伤风险已成为影响其临床开发与商业化前景的关键制约因素，成功与否将取决于企业能否通过优化患者筛选与监测方案，在疗效与安全性间取得平衡。 04 总结与展望 对赛诺菲而言，Tolebrutinib是其神经免疫领域布局的关键棋子。2020年，赛诺菲以37亿美元收购Principia Biopharma，获得了Tolebrutinib及另一款BTK抑制剂Rilzabrutinib 。尽管Tolebrutinib在原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的III期研究中失败，但其在非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）适应症的审评结果将决定该药的最终价值，FDA的PDUFA日期定为2025年9月28日 。与此同时，罗氏的Fenebrutinib在PPMS的III期研究中显示出不劣于标准疗法奥瑞利珠单抗的潜力，为BTK抑制剂在多发性硬化症领域带来了新的希望 。BTK抑制剂在自免领域的征程表明，从血液肿瘤到自身免疫疾病并非简单的机制迁移，而是需要针对疾病特异性重新验证靶点价值 。 多发性硬化治疗领域正在发生根本性转变，治疗理念从单纯控制炎症向神经保护和髓鞘修复升级 。随着多种创新疗法进入后期临床阶段，治疗目标正从“减少复发”转向“残疾逆转”甚至“功能性治愈” 。2024年更新的多发性硬化诊断标准引入了κ游离轻链指数等生物标志物，旨在实现更早、更准确的诊断，为早期干预创造条件 。 除了BTK抑制剂，其他创新疗法也取得了显著进展。CAR-T细胞疗法在治疗进展型多发性硬化方面显示出潜力，中国科学家王伟教授团队在国际顶尖期刊《细胞》上发表了相关研究成果 。我国自主研发的创新药塞拉维诺（一种新型CCR5抑制剂）也于2025年5月获得临床试验许可 。天津医科大学总医院施福东教授团队还发现了神经疾病新靶点甲酰肽受体1（FPR1），并开发出潜在治疗药物T0080，为多发性硬化等神经疾病提供了新的治疗思路 。 未来五到十年，我们可能看到首批能够修复髓鞘的疗法问世，医学突破正逐步成为临床现实 。血脑屏障突破技术的进步，如针对中枢神经系统药物的“漏斗”模型和转铁蛋白受体靶向策略，也为多发性硬化及其他神经系统疾病的药物研发提供了新思路。 ★

本周的关键词是：Tolebrutinib。 如果你身处神经科学或免疫学领域，听到这个词可能已经下意识地皱起了眉头。如果你只是生物技术领域的普通观察者，你可能也会认出它——正是这个名字，在12月中旬给了赛诺菲（Sanofi）一份极其难以下咽的“惊吓”。 Tolebrutinib 本应是那个“天选之子”。它被设计用来跨越生物学上最坚固的护城河——血脑屏障（BBB），去解决多发性硬化症（MS）中那个“无法治疗”的难题：由中枢神经系统深处“阴燃”的炎症（smoldering inflammation）所驱动的进行性残疾。 然而，截至上周，它已然沦为一个教科书般的惨痛案例，展示了针对免疫靶点开发慢性疗法是何等艰难，同时也将一直困扰该类药物的毒性问题暴露在聚光灯下。 让我们拨开最近的迷雾，看看这对赛诺菲，更重要的是，对非肿瘤适应症中的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的未来意味着什么。12月的双重暴击 如果你正忙着准备过节而错过了消息，这里有 2025 年 12 月 15 日那天的残酷回顾。关于 Tolebrutinib，赛诺菲同日发布了两条坏消息： 第一，监管审批被“踢皮球”。 FDA 原定于 12 月 28 日对非复发性继发进展型 MS（nrSPMS）的批准做出决定。结果，FDA 将决议推迟到了 2026 年第一季度末。理由是：监管机构要求提供“扩大使用方案”（Expanded Access Protocol）。当 FDA 在最后关头要求更多时间和更复杂的准入结构时，通常意味着他们在权衡风险/获益比时遇到了极大的困难。 第二，临床宣告失败。 赛诺菲宣布，针对原发进展型 MS（PPMS）的 III 期 PERSEUS 试验未能达到延迟残疾进展的主要终点。赛诺菲将彻底放弃这一适应症。 仅仅一天之内，该药物的潜在市场瞬间缩水了约 15%，而仅存的小众适应症获批之路也变得愈发崎岖。 要理解为什么这是一记重拳，以及为何赛诺菲还要死死抓住这一根救命稻草，我们需要把时间倒回几年前。曾经的承诺：直击 MS 的痛点 几十年来，治疗 MS 意味着在“外围”敲打 T 细胞。像干扰素、格拉替雷（Copaxone），以及后来的 Tysabri 等高效疗法，其原理都是阻止免疫细胞入侵大脑。这对复发缓解型 MS（RRMS）很有效，因为这类患者是由外周炎症引发急性发作。 但在进行性疾病中，危险来自“内部”。炎症被区隔在中枢神经系统（CNS）内部，不仅由 B 细胞驱动，更由大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）的失控驱动。外周药物根本触及不到这种“阴燃的神经炎症”。 于是，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）登场了。 我们在肿瘤学中对 BTK 很熟悉。像伊布替尼（Ibrutinib）这样的药物彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗。但 BTK 对 B 细胞活化至关重要，而且关键在于，它也调控着小胶质细胞的炎症反应。 业界的假设非常优雅：如果我们能设计出一种 BTK 抑制剂，它既具有高选择性、高活性，又足够小且亲脂，能够高浓度穿过血脑屏障，我们就能在“案发现场”同时通过阻断 B 细胞和愤怒的小胶质细胞来控制病情。入局与加注 这一假设引发了一场淘金热。默克（Merck KGaA）开发了 Evobrutinib；罗氏/基因泰克（Roche/Genentech）推进了 Fenebrutinib。而不甘落后的赛诺菲，在 2020 年豪掷 37 亿美元收购了 Principia Biopharma。 为什么是 Principia？因为他们拥有 Tolebrutinib（当时叫 SAR442168）。Principia 的药物化学家采用了一种聪明的“尾部”共价抑制剂策略，旨在最大化靶点驻留时间，理论上可以降低剂量并提高选择性。最重要的是，数据表明其 CNS 穿透性极佳。 赛诺菲全押注了（All-in）。他们启动了庞大的、同步进行的 III 期临床计划，覆盖了 MS 的全谱系：复发型、继发进展型和原发进展型。这是一场针对一个理论上完美的机制所进行的大胆且昂贵的赌博。房间里的大象：肝毒性 这里存在一个一直困扰激酶药物化学家的问题：肝脏不喜欢它们。 为癌症开发激酶抑制剂是一回事。侵袭性淋巴瘤患者为了生存机会，可以忍受显著的副作用。但为 MS 这种患者可能需要每日服药 30 年的慢性病开发药物，安全门槛完全是另一个量级。 随着 BTK 抑制剂进入更大规模的免疫学试验，一个糟糕的信号出现了：药物性肝损伤（DILI）。在多个项目中，一部分患者的肝酶出现飙升。 2022 年，由于肝损伤病例，FDA 对 Tolebrutinib 实施了部分临床暂停（Partial Clinical Hold），要求赛诺菲执行严格的监测方案。默克的 Evobrutinib 也遇到了类似问题，导致其 III 期试验最终失败并于去年终止开发。罗氏的 Fenebrutinib 也经历了与肝脏信号相关的临床暂停。 看来，为了调节慢性自身免疫，若要足够强力、足够长时间地打击 BTK，会对肝脏造成巨大压力。这究竟是抑制肝脏中 BTK 的靶向效应（On-target），还是共价结合 BTK 所用化学骨架难以避免的脱靶效应（Off-target），仍然是药物化学家激烈争论的话题。但临床现实是不可否认的。9月的数据“精神分裂” 在今年秋天之前，紧张气氛显而易见。既然肝脏信号已经为人所知，疗效数据必须极其出色才能证明风险的合理性。 2025 年 9 月，数据发布了，结果令人困惑且混乱。 复发型 MS（RMS）失败： 在双子座（GEMINI）试验中，Tolebrutinib 未能达到主要终点。在降低年复发率方面，它没有击败老牌标准疗法奥巴捷（特立氟胺）。这令人震惊。尽管赛诺菲试图通过强调次要终点（即它比奥巴捷更能延缓残疾进展）来挽回局面，辩称“复发”不是脑渗透药物的正确指标，但市场依然持怀疑态度。 非复发性继发进展型（nrSPMS）成功： 在专注于难治性 nrSPMS 患者的 HERCULES 试验中，Tolebrutinib 竟然成功了。它达到了主要终点，与安慰剂相比显著延缓了残疾进展。 这就是那根救命稻草。赛诺菲决定将整个特许经营权转向这一场胜利。他们辩称，该药物的机制不是为了阻止急性复发（现有药物已经做得很好），而是为了阻止缓慢的进展性损伤。当前的困境 这就把我们带回了本周的灾难。 赛诺菲曾希望原发进展型（PPMS）的 PERSEUS 试验能复制 HERCULES 的胜利，巩固 Tolebrutinib 作为“泛进展型”MS 药物的地位。但它失败了。这表明进展型 MS 的生物学异质性比预期的要高，或者 Tolebrutinib 的效应值仅仅处于临床可检测的边缘。 现在，赛诺菲正试图完成一项极其艰难的“穿针引线”任务。 他们请求 FDA 批准一种药物，该药物： 具有已知的、非微不足道的肝毒性信号，需要繁琐的监测。 在四个主要关键试验中有两个失败（RMS 和 PPMS）。 针对的是一个小众群体（nrSPMS），虽然未满足需求很高，但唯一成功的试验显示的临床获益虽然具有统计学意义，但在临床意义上可能并不惊艳。 FDA 推迟到 2026 年第一季度的决定说明了一切。如果 HERCULES 数据是压倒性的胜利，这药早就批了。要求“扩大使用方案”表明 FDA 对广泛批准深感不安，但同时也承认 nrSPMS 患者无药可用的绝望。他们可能正在寻找一种方法，将药物严格限制在那些病情进展迅速、足以证明肝脏风险合理的患者身上。 赛诺菲已表示正在对该资产的价值进行“减值测试”（Impairment test）——这是企业界的行话，意思是准备为那笔 37 亿美元的 Principia 收购案注销巨额资金。展望：免疫学中 BTK 的未来 Tolebrutinib 的故事是该领域一个令人清醒的拐点。几年前，BTK 抑制剂曾被认为将席卷免疫学领域——不仅是 MS，还有狼疮、类风湿性关节炎和慢性自发性荨麻疹。 今天，这个未来看起来黯淡无光。 共价 BTK 抑制剂在慢性疾病中的治疗窗口似乎已接近关闭。要在长期内利用这些化学骨架实现必要的靶点占有率，肝毒性信号似乎几乎是内在的伴生品。 虽然目前也有开发非共价、可逆 BTK 抑制剂（如 Fenebrutinib）的努力，希望能以此规避毒性问题，但其在 MS 领域的总体结果与最初的炒作相比，依然令人失望。 Tolebrutinib 的故事还没有结束。它可能在 2026 年获得 nrSPMS 的狭窄批准，为那些面临不可阻挡衰退的患者提供最后的选择。如果获批，这也将是一款在商业上极具挑战性的药物，受制于“黑框警告”和肝脏监测要求。 但这作为一个生物制药的案例研究，给我们敲响了警钟：在中枢神经系统药物开发中，一个辉煌的生物学假设和聪明的药物化学策略，仅仅是上牌桌的筹码。 游戏的输赢，最终取决于无情的人体毒理学现实和复杂疾病的异质性。在这个行业，希望往往生生不息，但对于 MS 领域的 BTK 来说，希望的火苗正在快速熄灭。