Leuprolide Acetate

神经胶质瘤是指起源于脑和脊髓神经胶质细胞的多种肿瘤，是中枢神经系统中最常见的脑癌。其种类繁多，从生长缓慢、低度恶性的毛细胞型星形细胞瘤到侵袭性强、恶性程度高的胶质母细胞瘤不等，其侵袭性和预后也差异显著。在美国，每 10 万人中每年就有 6 例新发神经胶质瘤病例。神经胶质瘤可影响脑的任何部位，肿瘤形态可为界限清晰的，也可为弥漫性浸润型。根据世界卫生组织的评估技术，神经胶质瘤分为 1 级肿瘤（毛细胞型星形细胞瘤）和 4 级肿瘤（胶质母细胞瘤）。此前弥漫性神经胶质瘤的组织病理学分类和亚型包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤以及混合型神经胶质瘤/少突星形细胞瘤。 根据其表型细胞特征，神经胶质瘤可分为三种典型类别：少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤。根据分子标志物、有丝分裂活性和细胞形态，这些神经胶质瘤又可被分为低级别、非典型/间变性和高级别肿瘤。世界卫生组织（WHO）分级系统采用分子标志物，已被证明对治疗和预后具有重要影响。 在美国，每年约有 8 万至 9 万例新发原发性脑肿瘤病例，其中约 25% 为神经胶质瘤。每年约有 12000 例胶质母细胞瘤病例，占近期检查的所有脑肿瘤的 15%，占所有严重脑肿瘤的 50%。尽管少数患者可能患有肿瘤易感综合征，但神经胶质瘤通常出现在没有相关病史的个体身上。患有神经纤维瘤病 1 型和 2 型的患者分别有患室管膜瘤和星形细胞瘤的风险。结节性硬化症患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤也更为常见。另一种肿瘤易感综合征——李-弗拉梅尼综合征，其特征为 p53 突变，且 IDH 野生型的高级别星形细胞胶质瘤发生频率增加。世界卫生组织（WHO）根据组织学标准将神经胶质瘤分为 I 至 IV 级。II 级肿瘤在组织学检查中表现为细胞增多，而 I 级肿瘤预后良好，且在儿童中更为常见。II 级肿瘤患者的中位生存期为 5 至 8 年。对 III 级星形细胞瘤（间变性星形细胞瘤）进行组织病理学分析，可发现核异型性、有丝分裂特征和细胞密度增加。间变性星形细胞瘤患者的中位生存期为 3 年。IV 级胶质瘤，也称为胶质母细胞瘤（GBM），通过组织病理学分析可发现核异型性、有丝分裂特征、细胞密度增加以及血管生成和/或坏死的迹象。 当前胶质瘤治疗策略面临的挑战 中枢神经系统中最恶性的原发性肿瘤被认定为多形性胶质母细胞瘤（GBM），其患者通常预后极差。恶性脑瘤的长期生存率最低，5 年生存率不足 6%，中位生存期约为 15 至 23 个月。2017 年，预计新增原发性脑及其他中枢神经系统（CNS）肿瘤病例 79270 例。人们正在寻找和发现单一蛋白质靶点，以增加治疗选择。然而，在早期临床前研究中发现的有前景的靶向药物，通常在昂贵的 III 期人体临床试验中失败。最终，药物失败的原因包括肿瘤内异质性复杂、耐药途径的形成、药代动力学特性不佳以及临床试验设计欠佳等重要因素。为了避开后期失败，迫切需要一种更高效的方法来在临床前阶段识别和测试潜在药物。基因组学和蛋白质组学研究能够识别出导致化疗耐药机制的蛋白质和通路，这些机制会引发疾病复发。 癌症基因组分析在癌症基因组图谱（TCGA）联盟和相关设施成立之后，引领了药物研发领域的发展。蛋白质组学在药物研发项目中的应用也日益增多。定量蛋白质组学能够在任何给定的时间点对细胞内多达 8000 种以上的蛋白质的表达情况，以及在某些情况下其翻译后修饰的状态进行定量分析。除了为解决胶质母细胞瘤（GBM）缺乏治疗方法的问题所拨出的资金外，过去十年中新型蛋白质组学技术的发展将加快寻找治疗方法的步伐，并为精准医疗的潜力提供见解。 胶质母细胞瘤（GBM）确诊后的治疗包括在最大范围手术切除后进行放疗和替莫唑胺治疗。由于胶质母细胞瘤具有侵袭性，手术切除很难清除所有肿瘤细胞，因此术后护理通常也是必要的，以防止复发。治疗方案根据患者的年龄和疾病阶段来确定。患者还会根据其整体健康状况和病情，参加相关的临床试验。 2005 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 DNA 甲基化药物替莫唑胺用于治疗新发现的脑癌。在 1993 年进行的首次药物试验中，接受辅助替莫唑胺治疗的 10 名患者中有 5 名在临床和放射学状况方面有了显著改善。随后在胶质母细胞瘤（GBM）患者中对替莫唑胺疗法的成功研究受到了这一初步研究成功的激励。与低甲基化的甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）基因患者相比，应答者具有甲基化的启动子，并表现出更高的生存率。替莫唑胺烷基化的 N7 和 O6 鸟嘌呤位点由 DNA 修复酶 MGMT 进行修复。尽管替莫唑胺是 GBM 标准化疗方案的一部分，但它会导致不必要的损伤且无法治愈疾病。作为另一种策略，靶向药物可能更有效地抑制肿瘤扩张并减少不必要的损伤。 一种可能的靶向治疗药物是贝伐珠单抗，这是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）。美国食品药品监督管理局（FDA）最初于 2004 年批准贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的治疗。此后，它又被批准用于治疗更多恶性肿瘤，例如 2009 年批准用于胶质母细胞瘤（GBM）。由于肿瘤需要血管营养才能生长，血管生成是大多数恶性肿瘤的重要生存特征。肿瘤新生血管生成通常由 VEGF 介导，而胶质母细胞瘤的致瘤性与 VEGF 表达有关。 肽在胶质瘤治疗中的作用 在靶向治疗的背景下，肽被发现是高效的肿瘤靶向配体，尤其是对于胶质母细胞瘤而言。已设计并批准了几种药物用于癌症治疗。 肿瘤归巢肽以及细胞穿透肽（CPP）都是“肽”这个词最常被归类的两大类中的两个实例。最近发现的三种肽类也补充了针对胶质母细胞瘤的策略，即抗癌肽（ACPs）、穿刺肿瘤肽（TPPs）和其他肽类。肿瘤归巢肽（THPs）是指具有容易且选择性地整合到肿瘤细胞内部这一特性的寡肽。THPs 主要用于检测肿瘤细胞的表面受体。人们普遍认为，CPPs 可以有效地穿过细胞膜，使各种有效载荷得以通过。CPPs 的一个子类，即肿瘤穿透肽（TPPs），也可能对膜受体有偏好。由于 THPs 和 CPPs 可以影响促进肿瘤增殖和存活的途径，它们经常被赋予作为治疗肽的额外角色。 用于胶质母细胞瘤治疗的肿瘤归巢肽 通常由少于 40 个氨基酸组成，肿瘤归巢肽是微小的寡肽，可以人工合成或天然存在。大分子穿过血脑屏障（BBB）的主要方式是受体介导的转胞吞作用（RMT），这使得大肽能够快速进入细胞而不损害细胞功能。在胶质母细胞瘤（GBM）的背景下，通过噬菌体展示筛选获得了大量针对 GBM 肿瘤发展过程中各种过程的肽库，包括脑癌细胞、血管生成、血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）的参与、细胞外基质的修饰以及炎症通路。RGD 家族肽通过特异性结合整合素受体来阻止血管发育、扩散、转移和生长。肽 C6 和氯毒素（CTX）可分解细胞外基质。然而，Angiopep-2 或 An2 肽通过选择低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP-1）抑制 AKT 通路并恢复细胞凋亡。 免疫调节肽靶向剂 胶质母细胞瘤细胞表现出两种全球性白细胞介素受体的上调，即 IL-4R 以及 IL-13Rα2。癌症耐药性与白细胞介素-4 受体（即 IL-4R）有关，它抑制细胞凋亡并促进局部转移的发展。通过噬菌体展示技术，从人类动脉粥样硬化斑块组织筛选中分离出了动脉粥样硬化斑块肽或 AP-1 肽。9 个氨基酸序列（CRKRLDRNC）的 AP-1 肽已被频繁用作靶向胶质母细胞瘤的有效工具。弹性蛋白样多肽（ELP）生物聚合物，一种由促凋亡肽 KLAKLAK 支持的新型药物递送机制，与 AP-1 肽相关联。与在健康脑组织中发现的 IL-13 不同，白细胞介素-13 受体（IL-13α2）是胶质母细胞瘤中另一种最常报道的肿瘤特异性受体。Pep-1 肽（PeCNL）用于脂质体功能化，与抗癌药物 cilengitide 结合。本试验中使用的抗癌药物 cilengitide 是 RGD 肽的环状衍生物。总体而言，与未包被的西仑吉肽脂质体（CNL）相比，Pep-1 包被使 U87 细胞对脂质体的吸收分别增加了 89.8% 和 47.5%。结果表明，U87 胶质母细胞瘤细胞的凋亡水平更高，这表明 PeCNL 制剂更具毒性。此外，Pep-1 通过体内实验证明其成功穿越了血脑屏障。 血脑屏障靶向肽 恶性肿瘤细胞和脑毛细血管内皮细胞（BCECs）过度表达内吞转铁蛋白受体（TfR），这是在细胞表面发现的几种受体之一。T7 与 TAT 肽（AYGRKKRRQRRR）的共同作用促进了载有阿霉素的脂质体的双重靶向活性。肽在细胞内渗透的协同作用已在体内和体外研究中被证明能增强阿霉素的细胞毒性。与其他制剂不同，这种含有 T7 和 A7R 肽的脂质体制剂，已知 A7R 肽可与血管内皮生长因子 2 受体（VEGFR-2）结合，在体内显示出 T7-AR7-LS 在脑内的定位，并增强了长春新碱（VCR）和阿霉素的共递送。低密度脂蛋白受体蛋白 1（LRP1）在胶质母细胞瘤细胞和 BCECs 中水平升高，也可靶向血脑屏障。该受体参与大分子的运输，属于低密度脂蛋白类别。载脂蛋白 A（ApoA）、B（ApoB）和 E（ApoE）是受体介导的转胞吞作用（RMT）途径中研究最为广泛的，它们是低密度脂蛋白受体（LDR）家族的天然配体。根据载脂蛋白的特性，人们设计并测试了多种肽段以探究其穿越血脑屏障的能力。在对低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合域的初步研究中，曾对 Angiopep-1、-2、-5 和 -7 等肽段进行了检测。其中，与 LRP1 结合效率最高的肽段是 Angiopep-2，也称为 An2，它是从抑肽酶的 Kunitz 结构域衍生而来的。 这种双配体替莫唑胺（TMZ）包封免疫脂质体在 U87MG 胶质瘤干细胞（或 GSCs）中表现出的细胞毒性活性优于独立的替莫唑胺以及非靶向替莫唑胺脂质体。已开发出众多肽来靶向烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），这是毛细血管细胞上最丰富的受体之一，需要特别关注。存在于蛇体内的神经毒素坎多辛提供了 CDX 肽的 D 型（具有 FKESWREARGTRIERG 序列）。由于其存在多种缺点，如靶向活性、较短的血液循环持续时间和蛋白酶攻击，因此选择了这种肽的 D 型。通过诱导免疫细胞活化和肿瘤细胞自噬，CDX-LIPO 治疗抑制了肿瘤生长。 具有细胞外基质调节作用的肽类物质 氯离子通道 3（cic-3）和基质金属蛋白酶 2（MMP-2）在胶质母细胞瘤中表达上调，导致肿瘤侵袭和增殖。由于其对 MMP-2 的强亲和力，本研究使用了蝎毒产生的氯毒素（ctx）肽。脂质体与 ctx 肽结合，包裹着舒尼替尼（ctx-ls-stb）——一种酪氨酸激酶抑制剂，显著降低了 U87 细胞的迁移和活力，并抑制了 bcl2、vegfr2、pecam1 和 ki67 的表达。有趣的是，MMP-2 受体作为癌症成像诊断的有前景靶点，引起了广泛关注。 基质金属蛋白酶 - 2 受体作为癌症成像诊断的关键靶点受到了广泛关注。由 Blaze Bioscience 公司研发的 BLZ-100 肽（Tumor Paint®）包含 36 个氨基酸，并与荧光化合物吲哚菁绿（ICG）结合。在一期临床试验中，BLZ-100 在检测胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤以及作为其手术切除的信号方面表现良好。 血管生成调节肽 血管生成现象对于肿瘤细胞的存活至关重要，因为营养物质的运输是肿瘤生长所必需的。在肿瘤血管表面，常见一类跨膜糖蛋白受体——整合素。整合素通过 PI3K 通路调节细胞骨架、血管生成、炎症和转移。此外，当与层粘连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白以及骨桥蛋白等细胞外基质蛋白相互作用时，αvβ3/αvβ5 整合素受体在胶质母细胞瘤微环境中发挥作用。作为受体识别信号，这些蛋白质还表达精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）三肽序列。研究最深入的肽是 RGD，有许多实例表明其作为脂质体载体的有效性。自 1984 年在纤维连接蛋白中发现以来，RGD 肽经历了多次序列变化，并开发出了新一代产品以提高细胞靶向性和渗透性。此外，确实有报道称其与线性 RGD 相比，对整合素受体的亲和力可高达 1000 倍。此外，由于阻碍了蛋白水解降解，肽的稳定性得以增强（Egorova 和 Nikitin 2022）。抗 c(RGDfK)/c(RGDyK) IgG 抗体通过补体激活以及细胞因子释放使免疫系统发生调理作用，从而有条不紊地引发了从器官损伤到体温过低等一系列症状。科学家们开发了一种创新的 mnRwr 序列，以线性五肽 mn 为代表，该序列可能还用于确定αvβ3 受体。免疫毒性研究显示调理作用有所减弱，包括针对 Mn-脂质体的 IgG 和 IgM 抗体减少、补体激活、抗体结合以及巨噬细胞吞噬作用。一种名为 c(RGDfN(Me)V) 的多环 RGD 药物已被发现，并以 Cilengitide 的名称进行了各种临床试验。Cilengitide 在新诊断和复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中成功完成了 II 期临床试验研究，表明其毒性极小，具有作为强效疗法的治疗前景。然而，在 III 期临床试验（NCT00689221）中，该肽未显示出治疗效果。因此，卫生部门尚未批准它；然而，它仍是治疗脑瘤和防止血脑屏障被穿透最有前景的肽类物质。 肽类药物治疗胶质瘤的作用机制 被动扩散以及增强的渗透与滞留（EPR）效应 一种主要的不依赖能量的过程，其依赖于小分子的亲脂性，被称为被动扩散或简单扩散（图 1）。内皮细胞两侧的浓度梯度调节这一功能。无论是穿过内皮细胞（或细胞间）还是通过内皮细胞膜（跨细胞扩散），像气体（氧气）、疏水化合物（苯）以及药物（阿片类药物）这样的分子都可以通过血脑屏障。由于这些物质已证明通过被动扩散与血脑屏障的通透性有关，因此在中枢神经系统药物的开发中，对其物理化学性质的改进得到了利用。例如，许多药物输送技术都集中在提高中枢神经系统药物的亲脂性上，因为这会导致血脑屏障通透性成比例地增大。至关重要的是，非特异性脑组织结合的增加会影响脑内未结合药物的浓度，因为只有未结合的药物才能与脑内的靶点相互作用。此外，亲脂性较高的药物有穿过血脑屏障并到达其他器官的倾向，这会减少进入大脑的药物量。药物亲脂性的增加可能会提高其与血浆蛋白的结合能力，从而降低药物的游离血浆浓度。多形性胶质母细胞瘤（GBM）中的肿瘤微环境（TME）由癌细胞和非癌细胞（如星形胶质细胞、神经元、淋巴细胞、血管细胞、免疫细胞）以及包括外泌体和细胞因子在内的非细胞成分组成。肿瘤微环境（TME）中的肿瘤血管细胞通过促进血管生成（即新血管的形成）对恶性肿瘤的生长至关重要。肿瘤组织中增强的渗透保留（EPR）效应和血管通透性使得被动靶向脂质体能够进入并聚集在肿瘤核心部位。然而，由于脂质体药物递送系统并非不受血浆蛋白相互作用的影响，EPR效应严重限制了其应用。抗聚乙二醇抗体的发现最近修正了这一观点。随着聚乙二醇（PEG）替代脂质体结合，近期的研究表明，使用透明质酸（HA）、聚甘油或糖基化乳铁蛋白等多种聚合物的可能性。 载体介导的转胞吞作用（CMT） 小分子通过血脑屏障的细胞膜转运（CMT）发生在底物物质与特定转运蛋白相互作用时，这种转运蛋白可能表达在脑毛细血管内皮细胞的腔面膜或非腔面膜上，甚至同时表达在两面。分子是单向还是双向运输取决于脑毛细血管内皮细胞内转运蛋白的活性和表达情况，这意味着溶质可以依据浓度梯度通过血脑屏障（BBB）流入或流出。根据能量来源的应用方式，转运蛋白介导的吸收可分为主动或被动（也称为易化或平衡转运）两类。在膜两侧，主动转运蛋白产生溶质梯度，并利用多种能量耦合机制，而像葡萄糖转运蛋白这样的被动转运蛋白则允许溶质在细胞膜的电化学梯度下自由移动。根据细胞能量驱动转运蛋白活性的位置，主动转运蛋白可分为初级或次级载体。尽管存在浓度梯度，但原发性主动转运蛋白利用 ATP 水解产生的能量将溶质转运进或转运出细胞。次级主动离子偶联转运蛋白利用由主动转运离子（包括 K+、H+、Na+、Ca2+ 和 Cu2+）的离子泵所建立和维持的电化学离子梯度，通过同向转运（也称为协同转运）或反向转运来移动分子。协同转运的溶质不限于离子。每个转运周期在离子或溶质通过转运蛋白的移动方面都有独特的化学计量关系。协同转运是一个饱和的、温度依赖的过程，具有米氏动力学特性，可受到多种抑制剂类型的影响。这些抑制剂类型包括混合抑制剂、通过变构改变底物结合的非竞争性抑制剂、因竞争转运活性结合位点而起作用的竞争性抑制剂以及阻止底物-转运蛋白复合物构象变化的非竞争性抑制剂。 在血脑屏障（BBB）中表达的大部分转运蛋白属于两个主要的超家族，它们在转运底物的方式上有所不同：溶质载体（SLCs）和 ATP 结合盒转运蛋白（ABC 转运蛋白）。定量绝对蛋白质组学已被用于评估分离的人脑毛细血管内皮细胞中许多 SLC 和 ABC 转运蛋白的蛋白质表达。重要的是，血脑屏障（BBB）和脑脊液屏障（BCSFB）中表达的转运蛋白影响药物的排出，而脑实质细胞膜中表达的转运蛋白则调节药物在脑内的细胞内分布。 囊泡运输 转胞吞作用可以是非特异性的，比如阳离子化和吸附诱导的转胞吞作用，也可以是选择性的，比如与特定受体结合，这是一种大分子量物质能够穿过对于正常脑功能所必需的化学物质（如蛋白质和肽）的机制。 内吞作用、细胞内囊泡运输和外排作用是受体介导的转胞吞作用（RMT）的三个阶段。细胞改变其质膜蛋白质含量的主要方式之一是通过内吞作用。蛋白质结合化合物以及蛋白质的内化均可由能与膜蛋白结合的化学物质触发。在通过分选小管将蛋白质-配体复合物输送至外排作用之前，早期内体网络通过执行细胞内分选来完成转胞吞作用过程。在分选过程中，蛋白质、与受体结合的配体类型以及内化蛋白质-配体复合物的细胞类型都不会影响蛋白质-配体复合物的命运。除了其天然功能外，受体介导的转胞吞作用已被用于将药物转运过血脑屏障，例如通过瘦素受体将瘦素递送至大脑；据认为这是将药物递送至大脑最有前景的方法之一；关于这一主题的最新进展已在其他地方进行了讨论。 吸附介导的转胞吞作用（AMT）是由内皮细胞上的阴离子微区与阳离子蛋白（如亲和素和组蛋白）之间的非特异性静电相互作用驱动的。构成腔内内皮细胞膜上糖萼的糖蛋白羧基提供了阴离子区域，阳离子分子可以在此结合，从而促进细胞内化。当生物分子的带正电部分与脑毛细血管内皮细胞的带负电质膜结合时，该过程便开始了。 肽基治疗策略的类型 针对胶质瘤治疗的肽基疗法策略有几种（图 2）。具体如下： 用于胶质瘤治疗的肽-药物偶联物（PDCs） 肽类物质免疫原性较弱，可生物降解，且具有较为成熟的修饰位点，这使得生产效率更高，纯化也更容易。然而，肽偶联药物（PDC）的发展受到严重限制，因为天然肽在血液中很容易被酶水解。目前，国际上仅有诺华公司通过辐照获批的两款 PDC，即 Lutathera 和 Pluvicto。与此同时，许多 PDC 候选药物已获得临床研究许可，这表明 PDC 在肿瘤靶向药物递送方面具有广泛的潜在临床应用。在构建 PDC 时，选择合适的靶向肽至关重要，因为它们的结构和功能直接影响偶联物的稳定性、靶向活性和治疗效果。为了将细胞毒性载荷对正常组织的潜在危害降至最低，肿瘤细胞必须选择性地过度表达这些靶向肽的受体。 PDCs的机理与设计 葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）是热休克蛋白家族中的重要成员，仅存在于肿瘤细胞和新生血管中，而在健康细胞表面几乎不存在。因此，它有望成为治疗肿瘤的令人兴奋的靶点。DVAP 是一种用于胶质瘤靶向药物递送的多功能肽配体，由七个 D 型构型氨基酸组成，对 GRP78 具有高亲和力。它能够穿过血脑屏障肿瘤相关血管和胶质瘤细胞所在区域，但无法穿过正常的血脑屏障。多巴胺受体属于 G 蛋白偶联受体家族，对控制多种生物活动至关重要。苯甲酰胺类似物和小分子配体对羟基苯甲酸（pHA）对中枢神经系统中的多巴胺受体具有高结合亲和力，能够穿过血脑屏障。通过利用 6-氨基己酸（AHX）将两个肽结合成“Y”形，并在相同的材料分子上对其进行修饰，已证明在不损害其靶向能力的情况下，可增加纳米颗粒上靶向肽的变异密度。然而，目前的研究表明，连接子的亲水性决定了碳链的长度、“Y”形肽对受体的特异性以及所得 PDC 的溶解性。 肽药物偶联物的组成成分 肽药物偶联物（PDC）是一种结构上类似于抗体药物偶联物（ADC）的特定治疗药物，由多个肽与药物连接而成。PDC 的三个关键组成部分是连接链、细胞毒性药物和靶向肽。这三个部分协同作用，旨在靶向肿瘤细胞受体，以增强化疗药物的治疗效果。 归巢肽 归巢肽通常被称为载体，是肽偶联药物（PDCs）的初始部分，其作用是肿瘤靶向。除了适配体外，还有许多生物制剂被研究用于提高肿瘤选择性，包括蛋白质、肽、抗体和小分子化合物。一种典型的肽，即“归巢肽”，能够选择性地将分子与癌细胞上特定类型的蛋白质受体结合。它通常以高亲和力与特定的靶向受体位点结合。归巢肽减少了脱靶分布，并引导 PDC 到特定的细胞或组织，因为它们与靶点的结合更牢固。归巢肽的结合亲和力是关键特性，这取决于其二级结构，如无规卷曲、β-折叠和α-螺旋。通过增强归巢肽的二级结构稳定性，可以提高其结合亲和力。然而，该技术存在一些缺点，如通过肾脏快速清除、酶降解和化学不稳定。然而，这些缺陷可以通过肽修饰的方法来解决，比如环化方法或非天然氨基酸。据多个来源报道，头尾、头尾到侧链或侧链到侧链的改变都可以实现环化。与线性肽相比，这些环化肽活性更强且更稳定。几种归巢肽已被用于设计肽-药物偶联物。 链接器 因为连接子能将微小的药物分子与肽连接起来，同时保持肽药物偶联物（PDCs）的结构完整性，所以在肽药物偶联物中连接子是必不可少的。从 PDC 的机制来看，必须根据在血液中的稳定性来选择连接子，以防止药物在受体部位过早和非选择性地释放，从而产生不良影响。因此，在选择连接子时，会考虑多个参数，包括 pH 值、非共价连接子、对酶的响应性以及对氧化还原的响应性。最常见的 H 响应连接子存在于细胞内囊泡和细胞器、肿瘤微环境以及炎症部位的低 pH 环境中，显著调节 PDC 中药物的释放。在药物偶联中，通过 pH 敏感连接子形成缩酮/缩醛、顺式阿康酸酯、亚胺和腙连接。由于羰基（酮或醛）与肼或胺在微酸性环境中相互作用良好，胺和腙连接子最常被使用。人们利用多种化学功能（如缩醛、邻酯、胺和腙）设计出了能在酸性环境（如肿瘤或感染病灶）中释放有效载荷的材料。 例如蛋白酶之类的蛋白水解酶能够在诸如癌症等进行性疾病的初期阶段调节自身活性。具有生物意义的分子被分解并释放到细胞环境中，这是疾病进展的方式之一。此外，当有包括甲基在内的多个烷基基团位于其附近时，二硫键会得到稳定。例如，某些恶性肿瘤的肿瘤微环境中缺乏控制先天免疫和适应性免疫系统的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，如木瓜蛋白酶和组织蛋白酶 B。利用蛋白酶特异性可裂解化合物，非侵入性体内蛋白酶活性成像在监测疾病状态方面具有独特的优势。为了制备蛋白酶敏感的可激活配体，会使用一种含荧光报告分子的聚合物载体。 细胞毒性药物 细胞毒性药物根据其一般作用模式分为第一类细胞毒性药物，其作用机制是干扰细胞 DNA 及 DNA 蛋白质复合物，从而诱导细胞凋亡。第一类药物通常使用蒽环类药物，包括喜树碱（CPT）、阿霉素（DOX）和柔红霉素（DAU）。第二类药物阻止 DNA 的生物合成，从而导致细胞凋亡。这类药物属于抗代谢药物。最常用的药物是脱氧胞苷核苷类似物吉西他滨和叶酸类似物甲氨蝶呤（MTX）。第三类药物作用于抗有丝分裂微管。紫杉醇（PTX）和长春花生物碱类似物属于此类药物。 市场上有许多细胞毒性药物和数千种抗肿瘤药物；然而，每种药物都有其自身的缺点，包括药代动力学特性较弱以及在试图摧毁受感染细胞的同时会对周围健康细胞造成损害。为了减少这些副作用，细胞毒素以较低的量与肽结合，因为肽具有靶向输送功能，这能确保更大比例的药物到达特定的需要部位。选择用于 PDC 的适当有效载荷的因素包括效力、通过连接体释放以及血液稳定性。由于某些细胞毒性化合物比其他化合物毒性更强，通常会选择 IC50 值在纳摩尔范围降低的有效载荷；因此，会采用皮摩尔范围。 药物的效力以及连接体的靶向能力是影响抗体药物偶联物（PDC）治疗效果的主要因素。因此，PDC 应具备特定的特性，使其成为理想的治疗选择。 1、PDC 的肽必须特异性地与特定受体（例如类固醇受体）结合，该受体位于目标组织的细胞膜上，而非细胞质或细胞核内，并且要以尽可能高的亲和力和特异性进行结合。 2 、通常，所选受体在癌细胞上的表达量应为正常细胞的三倍或更多，且仅在癌细胞上表达。此外，其表达量还必须足够高，以使细胞能够获得适当的药物剂量。 3、 载体肽的设计需要确保药物或荧光团能够与其连接。当通过固相合成肽来进行连接时，连接通常发生在未保护的肽 N 端，或者通过谷氨酸、赖氨酸和半胱氨酸的正交偶联进行。但选择连接位置时应格外谨慎，因为对肽结构微环境的修饰可能会使其对靶受体的结合偏好和特异性失效。 4、要使肽药物偶联物（PDC）发挥最佳效能，连接子的选择至关重要。随意选择连接子会导致肽与受体的结合亲和力降低，或者药物的治疗窗口变窄。连接子还必须在整个血液循环过程中保持酶稳定性，以便有效地靶向恶性肿瘤部位，并在肿瘤微环境中释放有效载荷，从而最大程度减少脱靶损伤。 5、为了保持初始的细胞毒性作用，细胞毒性药物必须具有适当的官能团，能够与肿瘤归巢肽连接（如吉西他滨）；若不具备，则必须根据细胞毒性药物的最终衍生物合理应用。接下来的部分将涵盖特别针对癌细胞的肽 - 药物偶联物的基本设计概念。 胶质母细胞瘤肽药物偶联物（PDCs）的最新进展 在向大脑施用多种化学物质方面，肽药物偶联物（PDCs）表明了一种重要的治疗策略。与抗体相比，肽的生产成本更低，且生产速度更快、更简单。如今的研究可以利用大量用于治疗胶质母细胞瘤的治疗性肽库，这些肽要么可以直接靶向在胶质母细胞瘤肿瘤中过度表达的受体（肿瘤归巢肽），要么能够高度渗透胶质母细胞瘤组织以及血管（细胞穿透肽）。此外，由于其靶向效果以及其他生物相容性和免疫原性特性，肽包被脂质体是降低化疗毒性极具前景的纳米系统。该综述中的许多实例完美地说明了携带抗癌药物的肽功能化脂质体能够增强脂质体配方的渗透性，并增强对癌症生长的抑制作用。肽功能化脂质体制剂的研究正在不断扩展和改进。然而，应当指出的是，自最初生产脂质体药物多柔比星（Doxil®）以来，尽管脂质体的成分有了显著改进，但脂质体的研究却停滞不前。这些发现引发了对其未来作为治疗胶质母细胞瘤（GBM）药物的潜在用途的严重担忧。肽功能化脂质体系统的创建是癌症诊断和治疗发展中的关键工具之一。应当投入大量精力开发靶向肽功能化脂质体系统，以增强化疗的积极效果并减少其负面影响，从而用于工业应用。 此外，需要记住的是，配体修饰脂质体只是可用于治疗胶质母细胞瘤的众多药物递送系统（DDS）中的一种，每种系统都有其独特的优点和缺点。由于有如此多不同的DDS可用，因此可以进行多种比较。为了对脂质体纳米系统的作用提出质疑，一项研究专注于另一种类型的DDS，特别关注聚合物纳米颗粒。由于基于聚合物的药物递送方法能够靶向特定的肿瘤细胞，并能显著提高药物的生物利用度，因此它们近年来越来越受欢迎。当与肽类药物联合使用时，它们还具有额外的优势。聚合物纳米颗粒因其微小的尺寸和安全性而成为胶质母细胞瘤治疗剂的潜在选择。通常使用可生物降解的聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA））来构建它们，利用EPR效应促进药物释放和沉积。胶质母细胞瘤可以通过使用诸如Lupron和Decapeptyl等获得FDA批准的基于PLGA的治疗药物进行治疗。它仍被视为绕过化疗药物递送限制的最有效方法之一。然而，需要指出的是，聚合物纳米粒子确实难以穿过血脑屏障。将它们与脂质纳米粒子结合以形成杂化纳米粒子（HN）解决了这一问题。 参考文献：doi.org/10.1007/s10989-025-10755-6 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

聊聊长春高新的三期管线：一、伏欣奇拜单抗治疗全身型幼年特发性关节炎（sJIA）全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是一个小众但非常重要的罕见病市场。其市场规模可以从全球和中国两个层面来分析，并呈现出“小而精、高增长、高价值”的特点。核心摘要全球市场规模：估计在10亿至15亿美元之间，并预计将以显著的复合年增长率（CAGR）持续增长。中国市场规模：目前远小于全球市场，但正处于爆发式增长的前夜，预计未来几年将迅速扩大，潜力巨大。市场特点：sJIA是超罕见病，患者群体极小，但药物单价极高，属于典型的“高价值”孤儿药市场。生物制剂是绝对的市场主导。详细市场分析1.患者基数：市场的根本驱动力罕见病属性：sJIA是JIA中最严重的亚型，约占JIA患者总数的10%-15%。JIA本身的发病率约为每10万名儿童中有2-20例。因此，sJIA的患病率极低。患者数量估算：全球：估算总患者数在数万至十几万人之间。例如，在美国和欧盟五国等主要市场，患者总数估计在3-5万左右。中国：基于中国庞大的人口基数，估算患者总数可能在1万至2万人左右。但由于诊断水平不均和认知度问题，实际确诊并接受规范治疗的患者数量可能更少。小结：极小的患者基数是决定其市场规模不会像高血压、糖尿病那样达到千亿级别的主要原因。2.治疗格局与药物价值：决定市场规模的关键sJIA的治疗已经进入生物制剂时代，这些药物价格昂贵，是市场价值的核心。一线治疗：白细胞介素-1抑制剂和白细胞介素-6抑制剂是标准疗法。IL-1抑制剂：卡那单抗、利纳西普。IL-6抑制剂：托珠单抗是全球范围内的重磅药物。药物的高昂定价：这些生物制剂年治疗费用极其昂贵。在全球市场，一个患者的年治疗费用可能高达数万至数十万美元。在中国，随着国家医保目录的动态调整，原本价格昂贵的生物药（如托珠单抗）已被纳入，患者自付比例大幅下降，但医保基金为此支付的总费用构成了市场的主要部分。3.全球市场规模（约10-15亿美元）这个市场的驱动因素包括：1.诊断率的提高：医生对sJIA的认知度不断提升。2.生物制剂的广泛应用：已成为标准疗法，市场渗透率持续增加。3.新药的上市：如JAK抑制剂等新疗法扩大了治疗选择。4.专利悬崖尚未到来：主要生物制剂仍处于专利保护期，价格维持高位。因此，全球市场虽然总量不大，但利润率高，且增长稳定。4.中国市场特点与规模（高增长潜力市场）中国市场与全球市场有显著差异，但潜力巨大。当前规模：由于历史原因（诊断能力、药物可及性、支付能力），中国sJIA市场曾远未成熟。但近年来发生巨变：1.医保覆盖：托珠单抗、阿达木单抗等多种生物制剂已成功纳入国家医保目录。这是最关键的驱动因素，极大地释放了市场需求。2..诊断意识提升：顶级儿童医院的风湿免疫科诊断水平与国际接轨。创新药加速准入：国家药品监督管理局（NMPA）加快了对罕见病药物的审评审批。规模估算：目前中国sJIA市场规模可能仍在数亿至十亿人民币级别。但随着医保“灵魂谈判”带来的药价下降和患者用药人数的快速增加，市场销售额正在快速攀升。预计未来5年内，中国有望成为全球sJIA市场增长最快的地区之一。5.市场竞争格局市场主要由几家拥有明星产品的跨国药企主导：罗氏：拥有核心产品托珠单抗。诺华：拥有卡那单抗。辉瑞、艾伯维、强生等：拥有TNF抑制剂或JAK抑制剂等产品。中国本土企业：随着生物类似药和创新药的研发，未来可能会逐渐参与竞争，但目前市场份额较小。总结全身型幼年特发性关节炎（sJIA）的市场规模可以概括为：“小而美”的典范：它不是患者人数众多的“大众市场”，而是针对特定罕见病群体的“高价值”市场。全球市场稳定增长：基于成熟的医疗体系和高昂的药价，全球市场已达十亿美元级别，并持续增长。中国市场爆发在即：在医保政策红利和诊断水平提升的双重驱动下，中国市场正从沉睡中苏醒，即将进入高速增长通道，是药企非常关注的战略市场。二、.亮丙瑞林治疗前列腺癌（上市申请）和绝经前乳腺癌（三期），金赛093就是长效亮哥丙瑞林是一个创新型的特殊制剂。它采用原味凝胶技术，能够实现半年只需注射一次的皮下给药。核心摘要全球市场规模：亮丙瑞林及其同类药物（戈舍瑞林等）构成的GnRH激动剂市场，在前列腺癌和乳腺癌领域的全球规模约为70亿至100亿美元。其中，亮丙瑞林占据重要份额。中国市场规模：随着发病率上升和诊疗率提高，中国GnRH激动剂市场增长迅速，目前已达数十亿至百亿人民币级别。亮丙瑞林是市场主导者之一。市场特点：成熟市场：药物已过专利期，是临床标准治疗方案的一部分。“仿制药+原研药”竞争：市场由原研药（武田的亮丙瑞林：抑那通；阿斯利康的戈舍瑞林：诺雷得）和众多仿制药企业共同瓜分。医保覆盖：已广泛纳入全球主要国家的医保报销体系，支付门槛低，市场渗透率高。长期用药：患者通常需要长期接受治疗（数年），确保了市场的稳定性和持续性。详细市场分析1.治疗地位与患者基数亮丙瑞林通过抑制垂体分泌促性腺激素，从而显著降低雄激素（治疗前列腺癌）或雌激素（治疗乳腺癌）水平。它是晚期/转移性激素依赖型肿瘤的基础治疗药物。前列腺癌：地位：是晚期、转移性前列腺癌的标准初始治疗方案（内分泌治疗的核心）。部分高危的早期患者术后也会辅助使用。患者基数：前列腺癌是全球男性第二高发癌症。中国发病率虽低于欧美，但增长迅猛，且诊断时晚期患者比例较高，意味着需要内分泌治疗的患者群体巨大。绝经前乳腺癌：地位：用于激素受体阳性（HR+）患者，作为卵巢功能抑制（OFS）的主要手段。对于中高危患者，OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂是标准辅助内分泌方案；也用于晚期患者。患者基数：乳腺癌是中国女性发病率第一的癌症，其中绝经前患者比例较高（约40-50%），HR+又是主要亚型（约60-70%），因此适用人群非常可观。2.全球市场规模（约70-100亿美元）这个市场是GnRH激动剂的整体规模，亮丙瑞林是其中的核心玩家。驱动因素：癌症发病率上升：尤其是前列腺癌和乳腺癌的全球负担持续加重。临床指南推荐：作为国内外权威临床指南的I类推荐，渗透率极高。长期用药：患者需每月或每3个月、6个月注射一次，长期治疗创造了稳定的市场收入。长效剂型的推广：3个月剂型、6个月剂型提高了用药便利性，通常单价更高，推动了市场增长。竞争格局：主要产品：武田的亮丙瑞林（抑那通）和阿斯利康的戈舍瑞林（诺雷得）是多年的竞争对手，两者共同主导市场。仿制药冲击：两种药物的核心专利早已过期，全球范围内面临来自众多仿制药企的激烈竞争，导致价格逐年下降。新一代药物挑战：在前列腺癌领域，GnRH拮抗剂（如地加瑞克）和新型口服内分泌药物（如阿帕他胺、恩扎卢胺）在特定场景下构成竞争，但亮丙瑞林因其悠久历史和大量临床数据，地位依然稳固。3.中国市场特点与规模（数十亿至百亿人民币）中国市场是全球增长最快的地区之一，特点鲜明：规模估算：根据国内样本医院的销售数据推算，GnRH激动剂（主要为亮丙瑞林和戈舍瑞林）在中国整体销售额已达数十亿人民币。考虑到广阔的基层市场，整体规模可能接近或达到百亿级。关键驱动因素：医保全覆盖：亮丙瑞林和戈舍瑞林均已纳入国家医保目录，报销比例高，患者负担大大减轻，这是市场放量的最关键因素。癌谱变化：中国前列腺癌发病率快速上升，乳腺癌发病率持续高位，新增患者众多。诊疗水平提升：越来越多的医生和患者接受并采用标准的内分泌治疗方案。国家集采的影响：亮丙瑞林和戈舍瑞林都已被纳入国家药品集中采购。集采导致药品单价大幅下降。对市场规模的双重影响：短期压低销售额：单价下降直接导致销售额（金额）增速放缓甚至暂时下降。长期扩大可及性：价格下降后，更多患者用得起，用药人群迅速扩大，医院采购量激增。长期来看，市场销量（盒数/支数）大幅增长，从而抵消部分降价影响，使市场总量保持在较高水平。这是一种“以价换量”的模式。市场竞争：原研药（抑那通、诺雷得）凭借品牌优势仍占据高端市场。国内仿制药企业（如北京博恩特、长春金赛、宁波市天衡制药等）通过集采迅速抢占市场份额，竞争异常激烈。集采后，仿制药的市占率显著提升。总结：亮丙瑞林的市场规模定位亮丙瑞林所处的GnRH激动剂市场可以概括为：“现金牛”式的成熟市场：它不是依靠惊天动地的创新驱动，而是依靠巨大的刚需患者群体和长期的用药需求维持着庞大的销售额。市场格局稳定但竞争激烈：治疗地位稳固，但原研药与仿制药之间、不同通用名药物之间的价格竞争是主旋律。中国市场量增价跌：在医保和集采政策下，中国市场的未来增长主要依赖于用药人数的增加和用药周期的延长，而非药价的上涨。总而言之，亮丙瑞林在前列腺癌和乳腺癌领域构建了一个百亿美元级别的全球市场，在中国则是一个正处于“以价换量”深度调整期的百亿人民币级别的重要市场。