Medroxyprogesterone Acetate

医学小白努力学习中，请各位老师批评指正。 子宫内膜癌现已成为最致命的妇科恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。治疗策略传统上主要基于肿瘤的组织学类型和分期，采用手术、放疗和/或化疗的联合方案。子宫内膜癌的评估和治疗领域正以快速的步伐取得进展，新的焦点集中在基因组分型和靶向治疗上。肿瘤的手术切除仍是治疗的主要手段，但辅助治疗的范式正在发生变化。在妇科恶性肿瘤领域，子宫内膜癌在精准医学的发展中处于领先地位。过去10年中，对患者、肿瘤及治疗进行分析的能力得到了提升。关于种族和民族差异以及癌前病变预防方面的知识空白正在逐渐缩小。本综述重点介绍了子宫内膜癌的进展，包括针对高危人群、分子分型以及现代治疗策略的内容。 引言： 子宫内膜癌的终生发病风险为3.1%，总体五年生存率为81%。诊断的中位年龄为64岁；幸运的是，由于绝经后出血这一早期症状，该疾病通常在子宫内局限，未发生扩散。当局部病变被手术切除时，五年生存率可达到95%。然而，远处转移病变的五年生存率仅为18%。子宫内膜癌的三大主要治疗方式仍为手术、放疗和药物治疗。其中，药物治疗选项取得了最显著的进步。免疫疗法对治疗方案的影响最大，但对肿瘤分子特征和靶向治疗反应的理解也使我们能够为患者选择合适的治疗方案。随后，子宫内膜癌治疗的各种方式均持续取得进展，尤其是在肿瘤评估和药物治疗剂方面取得了最大的突破，这也是本综述的重点。在子宫内膜癌的治疗和评估不断发展的背景下，医疗提供者、患者和护理人员需要保持更新。本文将回顾风险人群的判断原则、可用的肿瘤评估方法，以及这些原则如何影响治疗方式的选择。 一、数据来源与选择标准我们通过搜索ClinicalTrials.gov获取过去10年的临床试验数据，并使用“子宫癌”“子宫内膜癌”或“分子分型”等术语。我们排除了单中心临床试验以及以体外分析为重点的试验。我们优先选择Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，重点关注那些影响全球治疗策略和新型治疗药物的试验。为了纳入治疗策略趋势分析，我们搜索了2010年至2024年PubMed和Medline上关于子宫内膜癌的综述文章。对于分子分析、癌前病变及代表性不足的少数族裔部分，我们通过使用每个亚组标题中关联列出的分子分析术语，在2010年至2024年1月期间搜索PubMed和Medline。我们排除了非英文发表的文献，以及社论和其他非干预性评估。 二、流行病学2023年，美国新发子宫癌病例66200例，因该病死亡13030人。子宫癌是女性第四大常见癌症（仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌），也是女性第六大致命癌症。在子宫完整且年龄超过50岁的人群中，它是第二大恶性肿瘤。卵巢癌一直被认为是致死性最高的妇科恶性肿瘤；然而，2023年子宫癌在美国超越卵巢癌，成为致死性最高的妇科恶性肿瘤。 尽管在发病机制、危险因素、分子亚型和治疗选择方面的理解取得了进展，但子宫内膜癌的发病率在美国和全球范围内仍在上升。估计每年发生的病例超过40万例，其中北美、欧洲、密克罗尼西亚/波利尼西亚以及澳大利亚/新西兰的发病率最高。社会经济转型最快的国家——如日本、菲律宾、白俄罗斯、新加坡、哥斯达黎加和新西兰——子宫内膜癌的发病率显著上升。在过去二十年中，所有年龄段的发病率均增加了20倍，且该疾病在欧洲和北美比在低收入国家更为突出。 这些国家和全球趋势的原因是多因素的，且尚未完全明确。超过80%的子宫内膜癌为雌激素受体阳性，与肥胖、未生育、绝经延迟、初潮早以及绝经期雌激素补充等雌激素相关危险因素有关。受孕力和生殖因素变化的影响，如妊娠次数减少和未生育，可能在某些经历社会经济转型的国家导致子宫内膜癌发病率迅速上升。此外，全球肥胖率不断上升，可能也与此趋势有关。其他需要考虑的因素包括围绝经期激素使用的改变、糖尿病发病率增加、吸烟率下降、避孕方式的变化以及子宫切除术率的变化。 在美国，针对组织学亚型的具体数据有助于我们了解子宫内膜癌的趋势。克拉克及其同事在对子宫切除术率进行校正并分别分析子宫内膜样和非子宫内膜样亚型后表明，2000年至2015年美国子宫内膜癌发病率的显著上升是由于非子宫内膜样组织学亚型（如浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤）的发病率急剧增加所致。在同一时期，子宫内膜样子宫内膜癌的发病率保持稳定。值得注意的是，非子宫内膜样子宫内膜癌的发病率在非西班牙裔黑人患者中最高，在非西班牙裔亚裔/太平洋岛民患者中增长最快。 三、子宫内膜癌的种族和民族差异结果子宫内膜癌的发病率及因该病死亡率存在显著的种族差异。在美国，与白人相比，黑人患子宫内膜癌及死于该病的情况更为突出。尽管早期报告显示黑人子宫内膜癌发病率较低，但子宫切除术患病率的差异可能混淆了这些观察结果。校正子宫切除术患病率后，发病率的种族差异大多得到缓解，自21世纪初以来，黑人的总体发病率一直较高。此外，自2005年起，美国黑人患者因子宫癌死亡的人数已超过因卵巢癌死亡的人数。关于子宫内膜癌结果种族差异的绝大多数研究均来自美国，来自非洲、加勒比和欧洲国家的数据资源有限。然而，近期来自英格兰和威尔士的数据也显示，黑人族裔的子宫癌患者死亡率高于其他族裔。 数据一致表明，黑人患者的子宫内膜癌复发率和死亡率更高。生存率差异的原因是多因素的。黑人人群中高危组织学类型的发病率不成比例地高，非子宫内膜样（包括浆液性癌和癌肉瘤）子宫内膜癌在黑人患者中更为常见。然而，无论分期或组织学亚型如何，黑人的五年相对生存率明显较低，这表明差异可能与黑人群体中的生物学因素和非生物学因素（与护理相关的因素）均有关。例如，对黑人和白人子宫内膜癌的微生物谱进行评估显示，黑人患者的肿瘤中微生物多样性更高，微生物谱也存在差异。 1. 肿瘤分子分型分子分型在临床上的应用越来越广泛，它使研究人员能够将子宫内膜癌分为四种不同的分子亚型：DNA聚合酶ε（POLE，超突变型）、微卫星不稳定性（MSI，高突变型）、拷贝数低和拷贝数高。拷贝数低组常被描述为无特定分子特征（NSMP），而拷贝数高组则常根据突变型p53蛋白的存在被界定为TP53型。尽管肿瘤分型研究拥有丰富的分子数据，但在种族的定义和报告方面往往存在局限性。 对253例分子分型子宫内膜癌肿瘤队列按肿瘤组织学进行分层，结果显示自报种族为黑人和白人的患者肿瘤之间无显著差异。在另一独立队列的1882例连续分型子宫内膜癌肿瘤中，NSMP（非同源匹配修复缺陷）、微卫星不稳定高（MSI-H）和POLE分子亚型中，不同种族组的体细胞基因突变无差异。然而，在TP53异常组中观察到分子改变的差异。黑人患者发生蛋白磷酸酶2 scaffold亚单位Aalpha（PPP2R1A）和磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）基因突变的可能性较低，而更常携带 cyclin E1（CCNE1）扩增、赖氨酸甲基转移酶2B（KMT2B）突变、乳腺癌基因1（BRCA1）突变、中介复合体亚单位12（MED12）突变以及神经纤维瘤病1型（NF1）突变。在超过2000例子宫浆液性癌肿瘤的大队列中也观察到类似结果。结果基于单核苷酸多态性分析预测的非洲血统进行分析。 具有预测非洲血统的患者肿瘤中，CCNE1扩增更为常见，而磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）和PPP2R1A的改变则较少。这些基因组差异在多大程度上真正驱动了不同的临床结果，目前尚不明确。生存差异的原因是多因素且复杂的，很可能超出肿瘤突变的差异范围。例如，在黑人患者与白人患者之间，初始评估和诊断模式存在差异。一项针对367073名黑人和白人患者的模拟队列研究显示，由于超声检查结果（与子宫内膜厚度及诊断性检测指征相关）存在差异，指南未能诊断出近一半的黑人子宫内膜癌患者。有研究指出，子宫内膜厚度指南未能纳入黑人女性中子宫肌瘤发病率较高以及非子宫内膜样组织学类型更常见的事实。这可能有助于解释为何黑人人群中更易被诊断为晚期疾病。 研究人员确定了与黑人和白人子宫内膜癌患者生存率差异相关的多种因素。他们发现，合并症评分、邻里收入、保险状况（针对65岁以下患者）、组织学亚型、疾病分期、治疗方式以及“无法解释的因素”均导致黑人子宫内膜癌患者死亡的相对风险增加。此类研究虽能捕捉某一时间点的风险因素，却未能考虑患者的更广泛的生殖史，以及种族主义、性别歧视、创伤和交叉性等文化影响。近期对子宫内膜癌差异性的评论指出，将种族狭隘地定义为纯粹的生物学概念，会低估非生物学（因此可改变）因素在种族差异中的作用。 四、癌前病变子宫内膜上皮内瘤变（EIN）是子宫内膜的一种癌前状态。EIN的定义为具有异型性的增生，它取代了先前将子宫内膜增生分为四类的分类系统：单纯性增生或复杂性增生，以及伴或不伴异型性。这些类别之间子宫内同时发生恶性肿瘤的风险和进展为恶性肿瘤的风险差异很大，从单纯性增生的1%到伴异型性的复杂性增生的43%。子宫内膜样子宫内膜癌的发展是一个逐步过程，从无异型性增生发展为有异型性增生，最终发展为癌。未对抗的雌激素信号传导已被认为是EIN发生发展的驱动因素，也是EIN进展为子宫内膜样子宫内膜癌的驱动因素。 1. 管理手术：子宫内膜不典型增生（EIN）的标准治疗仍为子宫切除术，是否同时行双侧输卵管卵巢切除术需根据患者是否绝经而定。这一建议主要基于在306例患者的前瞻性队列研究（GOG 167.24）中发现，术前诊断为不典型增生的女性在行子宫切除术时，其并发癌的相对比例高达42.7%。然而，考虑到肥胖流行病的加剧，尤其是在年轻人群中，以及生育延迟率的上升，对于这种癌前病变的保留生育功能的治疗选择日益受到关注。此外，随着人口老龄化及合并症发生率的增加，将有更多患者因无法耐受手术而需要非手术替代方案。最后，部分患者可能因各种原因不同意接受子宫切除术，更倾向于选择非手术治疗方案。 孕激素类药物：孕激素可诱导细胞分化，是治疗子宫内膜不典型增生（EIN）的一种有效激素干预手段。由于选择非手术治疗的患者相对较少，在临床管理指南中，孕激素类药物的剂量和给药方案尚未标准化。关于EIN的非激素治疗数据有时也难以解读，因为EIN和1级子宫内膜样癌常被合并纳入研究，这使得难以明确区分EIN患者的具体预期反应率。 一项研究基于人群的队列研究对50名年龄小于45岁、患有子宫内膜不典型增生（EIN）或1级子宫内膜癌的患者进行了评估。结果显示，在接受孕激素治疗6个月后，随访结束时（中位数23个月）仍有58%的患者疾病持续存在，仅有23%的患者疾病完全缓解。值得注意的是，在该人群中接受子宫切除术的女性中，绝大多数患有局限于子宫内膜的低风险疾病（复杂性不典型增生或1级子宫内膜癌），这表明对于这些患者而言，可能有机会通过药物治疗而不影响肿瘤学结局。这一结果与更大规模的子宫内膜癌患者数据一致，这些数据显示，对于部分女性，早期、低级别子宫内膜癌的保留生育功能治疗是安全且有效的。 对子宫内膜不典型增生患者孕激素治疗的研究进行荟萃分析发现，86%的患者达到完全缓解，16%的缓解患者最终出现复发。体重指数<35的绝经前子宫内膜不典型增生患者在接受孕激素治疗时，其缓解率更高。在子宫内膜癌患者中，体重指数<25、维持治疗以及妊娠均与长期肿瘤学结局的改善相关。 子宫内膜不典型增生（EIN）的非手术管理选项包括孕激素治疗，可采用左炔诺孕酮宫内节育系统、口服孕激素、肌内注射或阴道孕激素。甲羟孕酮是治疗子宫内膜不典型增生的首选口服孕激素。剂量为每日两次，每次80毫克；先前针对更高剂量孕激素治疗子宫内膜癌的研究未显示益处。口服孕激素的副作用包括体重增加、腹胀、恶心和静脉血栓栓塞。 基于这种副作用特征以及患者难以坚持每日口服药物治疗方案的情况，含孕激素的宫内节育器已成为子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的首选非手术治疗方法。在一项纳入300余例不典型增生患者的系列研究中，接受宫内节育器形式孕激素治疗的患者，其病变消退率（95%）高于接受口服孕激素治疗的患者（84%）。一项针对57例子宫内膜癌及不典型增生患者的更近期前瞻性Ⅱ期研究显示，不典型增生的缓解率为91%，5.5%的患者出现病变进展。初始缓解后总体复发率为9.5%。病变进展及复发的可能性提示，选择保守治疗的患者需进行仔细的随访监测。该管理方案包括定期子宫内膜活检，通常在治疗开始后的第一至两年内，每三至六个月进行一次。预期激素治疗的反应应在治疗开始后六至十二个月内出现，因此三个月活检时未观察到反应并不罕见。生育完成后，建议进行手术治疗，包括全子宫切除术，必要时可同时行双侧输卵管卵巢切除术。 新型疗法由于孕激素的缓解率低于100%，因此需要寻求新型疗法以改善这些病变的治疗效果。二甲双胍是一种潜在的策略，因为它具有抗增殖作用，并且能增强子宫内膜对孕激素作用的敏感性。一项针对子宫内膜不典型增生（EIN）患者的小规模随机对照试验将患者分为二甲双胍联合醋酸甲羟孕酮组和单用醋酸甲羟孕酮组进行比较。联合治疗的反应率更高，完全缓解率更高（75% vs 25%），非反应者比例更低（25% vs 50%）；然而，由于样本量仅为16例，结果未达统计学显著性。 近期的体外和体内研究证据表明，二甲双胍与孕激素联用具有协同效应，添加二甲双胍对子宫内膜癌细胞的抑制作用大于单独使用二甲双胍或单独使用孕激素。多项综述认为，二甲双胍可能在提高EIN对孕激素的反应率方面发挥作用，但数据存在矛盾。  五、分子分型                                                                                                                      过去十年中，分子分析技术的进步以及除细胞毒性化疗以外的新型治疗药物的发展，彻底改变了子宫内膜癌的表征和治疗策略。全基因组测序被用于识别癌症基因组图谱（TCGA）最初确定的四种不同的基因组谱型：POLE突变型、微卫星不稳定型（MSI）、拷贝数低型和拷贝数高型。随后，更具可行性的分析方案ProMisE（子宫内膜癌前瞻性分子风险分类器）通过免疫组织化学结合桑格测序或下一代测序得到了验证。每种分类都具有独特的分子谱型（图1）。然而，明显存在超出这些分类范围以及在这些分类内部的分子标志物，它们具有重要的预后和治疗意义。人表皮生长因子受体2（HER2）、雌激素受体、孕激素受体、钙粘蛋白β1（CTNNB1）、PTEN、磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路改变、同源重组缺陷基因、L1细胞黏附分子（L1CAM）、富含AT相互作用结构域蛋白1A（ARID1A）以及CCNE1（细胞周期蛋白E1）扩增均已被鉴定为具有预后意义的分子标志物，并已接受或正在接受靶向治疗的评估。尽管每个标志物单独在预后或治疗策略中均显示出重要性，但它们在TCGA分类中的相互关系尚未明确。 历史上，子宫内膜癌复发的风险因素通常被描述为低风险、高风险或中高风险。这些分类源于经过充分研究的风险因素，如肿瘤组织学类型、肿瘤分级、肿瘤大小、肌层浸润深度以及淋巴血管间隙浸润的存在情况。基于这些已确立的风险因素，随后在多项3期临床试验中对观察、阴道近距离放疗、全盆腔放疗、化疗或这些治疗方式的联合应用等治疗建议进行了评估。 分子分型已不再仅仅是预后指标，如今已成为辅助治疗和复发疾病治疗方案的重要指导。例如，在III/IV期及复发疾病中辅助使用免疫检查点抑制剂，这已在III期临床试验RUBY/ENGOT-EN6/GOG-3031/NSGO（NCT03981796）、NRG-GY018（NCT03914612）和AtTEnd/ENGOT-en7（NCT03603184）中得到证实。然而，正在进行的PORTEC-4a（NCT03469674；ISRCTN 11659025）和RAINBO计划（NCT05255653）等临床试验，旨在基于分子分型进一步扩展我们的治疗推荐。 六、子宫内膜癌治疗1. 手术                                                                                                                              通过全子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术对原发肿瘤进行手术切除，仍是子宫内膜癌治疗的主要手段。对于疑似早期疾病，推荐采用微创手术方法。关于淋巴结评估、手术分期、卵巢保留以及晚期疾病手术等手术相关考虑因素，是公认的研究讨论话题，但本文将不再进一步探讨。 2. 放射治疗①辅助治疗：子宫内膜癌中放射治疗的应用，包括外照射、阴道及腔内近距离放疗和消融性放射治疗，在多项临床试验的基础上不断发展，其中包括与全身治疗的联合应用。基于PORTEC 2研究，高危中间型疾病已采用高效且安全的阴道近距离放疗方式进行治疗。PORTEC 1和2研究的分子及临床病理分析显示，治疗结果因分子亚型而异，这促使设计并开展了PORTEC IVa 3研究，利用这些信息对治疗方案进行选择性升级或降级。具体而言，POLE亚组患者可降级为不接受治疗，而具有p53突变、L1CAM表达>10%以及明显淋巴血管间隙浸润的患者则需升级为术后盆腔外照射。对于伴有深部浸润性高级别病变及宫颈间质受累的患者，根据GOG 249研究（一项纳入601例高危早期子宫内膜癌患者的Ⅲ期临床试验，比较辅助性盆腔放疗与阴道近距离放疗联合化疗的疗效），术后盆腔调强放射治疗（联合或不联合阴道近距离放疗）仍是标准治疗方案。 化疗联合疗法已使更晚期的疾病发生改变。PORTEC 3研究的分子分析表明，特定亚型可从不同治疗方案中获益。PORTEC研究强调，在TP53突变患者中添加化疗可带来改善，这类患者占大多数复发病例，且复发多发生在治疗后早期。此外，PORTEC 3 研究中错配修复缺陷患者的结局显示，添加化疗至放疗中并无额外获益。GOG 258分子亚型也呈现了类似引人关注的结果。根据现有数据，可能从放疗中获益的特定亚组包括具有更显著局部区域复发因素的患者，例如宫颈间质受累、广泛的淋巴血管间隙受累、化疗可能效果较差的低级别疾病（如NSMP）以及错配修复缺陷（MMRd）患者。这些变化在不同国家的实施程度各异，随着新信息的出现，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将其纳入。鉴于正在进行的化疗联合免疫治疗试验（包括RUBY和GY018），且这些试验尚无标准放疗方案，放疗与免疫治疗的整合仍是研究领域。GY020（NCT04214067）是一项正在进行的Ⅲ期临床试验，评估放疗联合或不联合帕博利珠单抗在早期高-中危子宫内膜癌中的疗效，有望为放疗和免疫治疗在子宫内膜样癌中的有效性提供明确结论。 ②复发性治疗 局部和区域复发性疾病均涉及未接受过放疗的盆腔区域的放疗，偶尔也涉及既往外照射的情况。放疗计划和放疗技术的改进，以及腔内近距离治疗的进步，意味着大多数此类患者均可获得治愈。图像引导的容积定向近距离治疗在多种妇科癌症（包括子宫癌）中取得了显著进展，现已成为阴道内复发性子宫癌的标准治疗方法。术后盆腔调强放疗已成为标准治疗方法，可减少胃肠道和骨髓毒性，同时保持有效的治疗效果。 消融性放疗在具有有限部位远处复发的患者中也发挥作用。这通常与全身治疗联合使用，在妇科癌症的寡持续或寡复发状态下治疗肺、肝、骨、淋巴结及其他转移灶。随机试验表明，与最佳全身治疗相比，消融有限部位疾病可改善总生存期， 目前正在进行的试验正在将这种治疗方式应用于更多针对性的妇科患者。 识别出既往外照射野之外出现局限性局部和/或区域复发的患者亚群可能实现治愈，对于这些未发生远处转移的患者，应进行多学科会诊。根据GOG/NRG一项针对165名患者的前瞻性试验，对于单纯局部复发，在此情况下应采用放疗，该试验未显示同步全身治疗对主要为阴道复发的患者有益，因此全身治疗可能无法提供额外的显著获益。对于区域复发，则更常推荐采用同步全身治疗。 对于寡转移性疾病，立体定向放射治疗是治疗局限性部位复发的有效且广受认可的方法。NCCN子宫癌指南将其作为2B类推荐，适用于1-5处转移灶且其他部位疾病受控的情况，同时也是全身治疗基础上处理肝转移等内脏转移的可选方案。 3. 化疗                                                                                                                                  ① 辅助治疗                                                                                                                        自21世纪初以来，化疗已成为晚期或复发性子宫内膜癌患者的标准治疗方案。在当前方案应用之前，紫杉醇、阿霉素和铂类药物的三药联合方案是标准疗法。2010年一项随机对照试验显示，卡铂联合紫杉醇的双药方案与三药方案疗效相当。 这项涉及1381名患者的随机3期试验表明，无进展生存期为13个月，总生存期为20个月，客观缓解率为52%。卡铂与紫杉醇联合方案还具有更理想的毒性特征。最值得关注的是，随着近期监管机构的批准，辅助化疗联合免疫治疗药物已改变了标准治疗模式，具体内容将在免疫治疗专属章节中详细讨论。 4. 免疫治疗免疫治疗已成为子宫内膜癌的关键治疗方法。最初的研究表明，具有MMRd（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星不稳定性高）的复发性子宫内膜癌患者可从单药免疫治疗中获益。自这一发现以来，免疫治疗在子宫内膜癌患者的不同治疗线中的应用指征不断增加，并与其他药物联合使用（见表1）。 MMR缺陷或MSI-H状态是对单药免疫检查点抑制剂治疗有效的强预测指标。大约17%-33%的子宫内膜癌患者会被归类为MMRd或MSI-H。帕博利珠单抗和多塔利单抗均已作为单药治疗方案用于这类患者的研究。在KEYNOTE-158研究中，入组了非结直肠MSI-H/MMRd实体瘤患者，并采用帕博利珠单抗单药治疗（剂量为200mg静脉注射，每三周一次）。 共纳入233例来自27种肿瘤类型的患者，其中子宫内膜癌是最常见的肿瘤类型，占整个队列的21%。总体客观缓解率为34.3%，子宫内膜癌患者的客观缓解率为57.1%，无进展生存期为25.7个月。子宫内膜癌患者还具有最高的完全缓解例数（n=8）。64.8%的患者出现与治疗相关的不良事件，其中14.6%的患者发生3-5级不良事件。MMRd/MSI-H子宫内膜癌患者对单药检查点抑制剂的反应在1/2期GARNET试验中得到证实。MMRd/MSI-H子宫内膜癌患者接受多塔利单抗治疗，初始剂量为500 mg，每三周一次；共纳入104名女性，客观缓解率为42.3%，11.5%的患者发生3级及以上与治疗相关的不良事件。 尽管单药治疗对MMRd子宫内膜癌患者有效，但在更为常见的错配修复功能正常（MMRp）患者中，治疗反应率远不理想。 因此，研究人员使用受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼联合帕博利珠单抗，在既往接受过至少一种含铂化疗方案的子宫内膜癌患者中进行了联合治疗试验。在随机III期临床试验KEYNOTE-775中，827例子宫内膜癌患者（697例MMRp和130例MMRd）按1:1比例随机分配，接受乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗或医生选择的化疗（多柔比星或紫杉醇）。与化疗相比，接受乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者的中位无进展生存期更长（7.2个月 vs 3.8个月；风险比0.56；P<0.001）。中位总生存期也更长（18.3个月 vs 11.4个月；风险比0.63；P<0.001）。该试验使乐伐替尼联合帕博利珠单抗成为当时复发性微卫星稳定型子宫内膜癌的标准治疗方案，早于免疫治疗在辅助治疗中的应用。从逻辑上讲，该联合方案在ENGOT-en9/LEAP-001 III期临床试验（NCT03884101）中进一步作为一线疗法进行了评估，该试验纳入了842例患者。在MMRp子宫内膜癌人群中，乐伐替尼联合帕博利珠单抗与化疗相比，在无进展生存期和总生存期方面均未达到具有统计学意义的非劣效性标准。 免疫治疗作为一线疗法免疫治疗作为二线疗法的有效性促使研究者将其前移至一线疗法。鉴于化疗在诱导抗原呈递、使肿瘤细胞对其他类型肿瘤中由免疫检查点抑制剂触发的免疫攻击产生易感性方面的疗效，研究者在子宫内膜癌中也尝试了类似的策略。 NRG-018是一项Ⅲ期双盲、安慰剂对照试验，比较了卡铂联合紫杉醇联合帕博利珠单抗与卡铂联合紫杉醇联合安慰剂在816例可测量病灶（Ⅲ期或ⅣA期）或ⅣB期子宫内膜癌患者中的疗效。 在12个月时，接受帕博利珠单抗治疗的错配修复缺陷型患者无进展生存率为74%，而接受安慰剂治疗者的无进展生存率为38%。对于MMRp肿瘤患者，接受帕博利珠单抗治疗者的中位无进展生存期为13.1个月，接受安慰剂治疗者为8.7个月。 同样地，一项三期随机对照试验证实了多塔利单抗的疗效。该研究在III期和IV期子宫内膜癌患者中比较了"卡铂-紫杉醇-多塔利单抗"与"卡铂-紫杉醇-安慰剂"的方案。在入组的494例患者中，23.9%存在MMR缺陷。在MMR缺陷患者中，接受多塔利单抗治疗组24个月无进展生存率为61.4%，而安慰剂组仅为15.7%。所有患者的24个月总生存率也得到改善，多塔利单抗组为71.3%，安慰剂组为56.0%。 最后，一项纳入549例患者的三期随机安慰剂对照临床试验比较了阿特珠单抗联合卡铂和紫杉醇的疗效。51 在MMRd组中，阿特珠单抗显著改善无进展生存期，总生存期也得到改善。然而MMRp组则未显示无进展生存期或总生存期的改善。这些研究证实了免疫检查点抑制剂联合化疗在改善无进展生存期方面的获益，尤其对MMRd患者效果显著。 5. 靶向治疗子宫内膜癌的靶向治疗范围从在特定人群中使用广谱药物（例如雌激素受体/孕激素受体阳性肿瘤中的激素治疗）到直接靶向肿瘤抗原（如HER2）的单克隆抗体。随着药物研发和分子检测的进步，已确定了多个治疗靶点（表2）。 6. 激素治疗化疗是晚期和复发性疾病患者的治疗标准。然而，低级别肿瘤可占复发病例的高达50%，这类肿瘤对化疗的反应较差。在晚期或复发性疾病中，激素治疗的反应率可高达55%。雌激素受体/孕激素受体阳性肿瘤患者更可能对这些疗法产生反应。对于晚期或复发性雌激素受体/孕激素受体阳性肿瘤患者，可考虑将激素药物作为一线治疗。这得到了美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南的支持，这些指南建议对复发性低级别子宫内膜癌患者采用激素治疗。 迄今为止，关于免疫组化表达的雌激素受体阳性状态尚无共识。尽管缺乏标准化的阳性/阴性评分标准，但在多种肿瘤类型中均采用≥10%的截断值。该数值源于乳腺癌内分泌治疗反应的预测模型。当前美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）指南基于内分泌治疗反应的预测模型，推荐雌激素受体的10%截断值。这一标准主要通过对9639例乳腺癌患者的评估得出，结果显示雌激素受体表达≥10%的患者预后优于1%-9%或<1%表达的患者。多项研究进一步在子宫内膜癌中验证了这一截断值，结果相似。一项研究显示，在648例非特殊类型子宫内膜癌（NSMP）肿瘤的评估中，雌激素受体染色<10%是较差预后的独立预测因素，但作者指出，在将其转化为治疗试验评估之前，需要进一步验证。 孕激素和芳香化酶抑制剂常作为低级别子宫内膜癌患者的标准激素治疗药物。在孕激素受体阳性且组织学分化良好的肿瘤中，对孕激素治疗的反应更高，而孕激素治疗后的复发通常不会超出子宫范围。由于血栓栓塞性事件的发生，孕激素治疗的应用进一步受到限制。 一项针对82例未接受过化疗的子宫内膜癌患者的2期临床试验研究了单独使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑的效果，结果显示客观缓解率为9%。PARAGON试验则专注于激素受体阳性复发性子宫内膜癌患者，部分缓解率为7%，临床获益率为44%。 选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）也被建议作为子宫内膜癌的有效激素治疗方案。尽管他莫昔芬单药疗效不佳，但多项研究探讨了他莫昔芬与孕激素的序贯使用。GOG 153和GOG 119均为Ⅱ期临床试验，分别纳入56例和61例患者，结果显示交替方案的疗效均优于单药治疗。在未接受过激素治疗或化疗的所有患者中（无论肿瘤分级或组织学类型如何），客观缓解率分别为27%（1级肿瘤为38%）和33%。这些缓解率具有前景，若将该方案限制用于低级别子宫内膜癌作为一线治疗，其疗效可能更高，尤其适用于未接受过化疗的患者。 替代性选择性雌激素受体降解剂（如氟维司群）也已被证明作为激素疗法可用于激素受体阳性子宫内膜癌。GOG 81是一项Ⅱ期临床试验，评估了氟维司群在31例雌激素受体阳性晚期/转移性子宫内膜癌患者中的疗效，结果显示无进展生存期和总生存期分别为10个月和26个月。激素疗法的临床疗效需要进一步提高以获得更好的治疗结果。近年来的一些令人兴奋的研究表明，在晚期/复发性激素受体阳性子宫内膜样子宫内膜癌患者中，联合使用激素疗法和其他靶向疗法可能具有应用前景。 PI3K/AKT/mTOR通路的病理性改变，包括PTEN的缺失，在子宫内膜样子宫内膜癌中发生率高达80%-95%。 mTOR抑制剂单药治疗活性有限。然而，PI3K/AKT/mTOR通路与雌激素受体之间存在交叉对话。mTOR抑制可能有助于克服对激素治疗的耐药性。一项单臂、II期临床试验纳入32例患者，结果显示mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑在复发性子宫内膜癌患者中具有较高的临床获益率和客观缓解率。随后，GOG 3007是一项随机II期临床试验，纳入74例患者，比较了依维莫司联合来曲唑与醋酸甲羟孕酮-他莫昔芬交替方案的疗效。在依维莫司-来曲唑组中，未接受过化疗的患者中位无进展生存期为28个月，而曾接受过化疗的患者中位无进展生存期为4个月。依维莫司/来曲唑在未接受过化疗患者中的结果与化疗试验结果相比具有明显优势。 PALEO试验是一项随机Ⅱ期试验，纳入77例患者，评估了细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂帕博西尼联合芳香化酶抑制剂（来曲唑）与单独使用来曲唑相比，在晚期或复发性雌激素受体阳性子宫内膜癌患者中的疗效。该联合治疗的无进展生存期具有临床意义，为8.3个月，而单独使用来曲唑为3.0个月。其他使用CDK4/6抑制剂的Ⅱ期试验也提示其与来曲唑联合具有协同作用。 7. 抗血管生成治疗自顺铂和紫杉烷类药物成为标准治疗方案以来，人们尝试将其与其他非免疫治疗药物联合使用。在一项纳入349名女性的随机II期试验（GOG 86P）中，将贝伐珠单抗添加到该联合治疗方案中，并未在临床上显著改善生存结局。相反，MITO研究组在一项纳入108名女性的随机II期试验中研究了将贝伐珠单抗添加到卡铂和紫杉醇中的效果，结果显示其活性有所提高。尽管如此，贝伐珠单抗的添加尚未成为标准治疗方案。最近，GOG 86P试验的亚组分析显示，肿瘤存在p53突变的患者对添加贝伐珠单抗的治疗反应更佳；然而，该试验并未针对此比较进行足够的样本量设计。 七、新兴疗法1. PARP抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是一种靶向治疗策略，作为卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的维持治疗方案，在BRCA突变或同源重组缺陷患者群体中疗效最为显著。多项假说表明，通过干预替代性DNA损伤途径，该疗法可能对子宫内膜癌产生疗效。首项评估该策略的单药临床试验是UTOLA研究，这项纳入147例患者的随机II期试验对比了奥拉帕利维持治疗与安慰剂的疗效。研究显示，在符合入组标准的不同患者群体中，无进展生存期未见改善。然而，另一项针对79例转移性/复发性子宫内膜癌患者的随机、安慰剂对照II期试验发现，芦卡帕利维持治疗相比安慰剂可使疾病进展或死亡风险降低55%。这相当于无进展生存期延长19.4个月。 PARP抑制剂与免疫疗法的联合方案首次被证实具有潜在疗效是在II期DOMEC试验中。该研究评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗对55例患者的疗效，结果显示客观缓解率为16%，中位无进展生存期为3.4个月。在近期公布的DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究中，探讨了PARP抑制剂联合化疗及检查点抑制剂用于一线治疗的方案。 该研究将718例新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者按1:1:1比例随机分为三组：卡铂-紫杉醇联合度伐利尤单抗安慰剂后接奥拉帕利安慰剂维持治疗（对照组）；卡铂-紫杉醇-度伐利尤单抗后接度伐利尤单抗联合奥拉帕利安慰剂维持治疗（度伐利尤单抗组）；卡铂-紫杉醇-度伐利尤单抗后接度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗（度伐利尤单抗+奥拉帕利组）。与对照组相比，度伐利尤单抗组和度伐利尤单抗+奥拉帕利组均观察到无进展生存期的改善。这些研究结果为一线治疗中检查点抑制剂联合化疗提供了新选择，并首次证实PARP抑制剂在该治疗场景中可能带来进一步获益。该联合策略的机制假说认为，PARP抑制剂引起的DNA损伤积累可能增强免疫检查点阻断的疗效。 2. XPO1抑制剂塞利尼索是一种新型口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，其作用机制是驱动野生型肿瘤抑制蛋白（包括p53）的核滞留与功能激活。针对该药物作为维持治疗方案的III期评估（ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO试验）入组263例患者，结果显示在意向治疗人群中无进展生存期未获得显著改善。然而在预设的TP53野生型亚组（113例患者）分析中，塞利尼索组中位无进展生存期达28.4个月，显著优于安慰剂组的5.2个月。这一令人鼓舞的结果将在针对该分子亚型人群的III期研究（NCT05611931）中进一步验证。 3. HER2靶向治疗HER2作为预测性和预后性生物标志物在子宫内膜癌中的作用日益受到关注，这主要基于其在乳腺癌和胃食管癌等实体瘤中的明确作用。子宫内膜癌中HER2阳性的界定标准较为复杂，因其免疫组化染色模式与乳腺癌存在差异。此外，目前尚缺乏基于不同评分系统、专门针对子宫内膜癌HER2表达水平与靶向治疗反应关联的前瞻性临床试验数据——这是建立子宫内膜癌特异性评分标准的关键环节。尽管存在这些挑战，现有研究及临床试验同时采用ASCO/CAP乳腺癌和胃癌评分系统，发现子宫浆液性癌中HER2阳性率接近20%-30%。在子宫癌肉瘤及更常见的子宫内膜样癌中，同样存在HER2表达及扩增现象。 在一项针对61例HER2阳性晚期或复发性子宫浆液性癌患者的II期临床试验中，与仅接受卡铂和紫杉醇化疗的患者相比，接受抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗治疗的患者在无进展生存期和总生存期方面均获得显著改善。 这项规模虽小但具有里程碑意义的研究促使美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议将HER2靶向治疗纳入HER2阳性患者的治疗策略，同时推动了一项大规模III期研究（NCT05256225）的开展。该研究目前正在进行中，旨在评估在标准化疗基础上加用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗-曲妥珠单抗复方制剂对HER2阳性子宫浆液性癌或癌肉瘤患者的疗效。 4. 抗体偶联药物                                                                                                                  抗体偶联药物（ADCs）是一类新型治疗药物，已应用于多种肿瘤类型。在妇科肿瘤领域，其目前获批的适应症仅限于卵巢癌和宫颈癌，但针对子宫内膜癌的重要评估正在进行中。 不同类型的ADCs具有差异性。ADCs包含三个主要组成部分，其中任一成分的差异都可能影响治疗效果：包括抗体、连接子和有效载荷。我们通常根据靶点抗原对其进行分类。在子宫内膜癌中研究和应用最为深入的ADCs是前述靶向HER2抗原的药物。TROP2是另一个备受关注的靶点，近期已发布了针对子宫内膜癌的研究结果。 TROPiCS-03研究在一项II期篮子试验中评估了戈沙妥珠单抗的疗效，该研究纳入41例复发性子宫内膜癌患者，报告的总客观缓解率为22%（95%置信区间11%-38%），临床获益率为32%（18%-48%）。120 其他针对高表达靶点抗原（如叶酸受体α（FRα）和B7-H4）的药物也正在研究中（表3）。 八、指南概述 分子分析对预后和治疗指导的影响，已发展到足以改变子宫内膜癌全球分期与治疗模式的关键阶段。欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）、欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）、欧洲病理学会（ESP）、国际妇产科联合会（FIGO）及美国国家综合癌症网络（NCCN）均在2021年与2023年更新的分期系统和指南中纳入了分子分析标准。 2021年，ESGO、ESTRO与ESP联合发布了修订版子宫内膜癌治疗管理指南。该指南基于组织病理学风险因素与分子分型相结合的策略，将风险组别重新划分为低危、中危、中高危和高危四类（见表4）。指南建议采用TCGA分型替代指标，通过检测TP53、mutS同源物6（MSH6）、PMS2与POLE基因实现分子分型，并强调应对所有子宫内膜癌（尤其高级别肿瘤）进行分子分型。不过，对于低危和1级中危子宫内膜癌，可考虑省略POLE突变分析。 2023年，国际妇产科联盟（FIGO）修订了其分期系统，将分子分型纳入其中。与ESGO、ESTRO和ESP的指南类似，可通过检测p53、MSH6、错配修复系统组分PMS2以及POLE，将肿瘤分子分型纳入TCGA定义的POLE突变型、错配修复缺陷型、p53异常型和非特异性分子谱型。该指南鼓励对所有子宫内膜癌病例进行分子分型。 分期系统一个值得注意的更新是，TP53和POLE的分子评估会修正早期子宫内膜癌的FIGO分期，而晚期疾病的分期则不受分子分析结果的影响。然而，对于所有肿瘤，其预后评估和治疗建议均需由分子分型来指导。 结论 子宫内膜癌已成为致死率最高的妇科恶性肿瘤，且发病率逐年攀升。然而，肿瘤分子评估与新型靶向治疗的结合应用，为所有受该疾病影响的患者及家庭带来了治疗新希望。在明确疾病分期与特征前，联合手术、放疗和/或系统性治疗的综合策略仍是主要治疗手段。 如今，肿瘤分子特征在现有治疗方案与新兴疗法中的重要性日益凸显。子宫内膜癌已成为基于精准医疗理念的妇科恶性肿瘤治疗典范。新型治疗靶点的开发与分子检测技术的进步同步推进，这些发展与策略充分体现了以患者为中心的照护理念，并将持续改善子宫内膜癌患者的临床结局。 原文：Corr BR, Erickson BK, Barber EL, Fisher CM, Slomovitz B. Advances in the management of endometrial cancer. BMJ. 2025;388:e080978. Published 2025 Mar 5. doi:10.1136/bmj-2024-080978