Medroxyprogesterone Acetate

整理者：雨过天晴审核人：郑迪教授、商琰红教授、孟睿教授、王季颖教授、鹰版近年来，ADC药物（抗体药物偶联物）凭借其精准打击癌细胞的能力，在肺癌治疗中取得了突破性进展，也日益成为医生和患者们共同关注的焦点。作为一种新兴的治疗手段，许多人对ADC药物既充满期待，也存在诸多疑问：ADC是不是化疗的升级版？使用前是否需要进行基因检测明确靶点表达水平？能否与靶向药、免疫药联合使用以提升疗效？为解答这些核心疑问，12月25日，“E聊医访”活动再度来袭。上海肺科医院郑迪教授、王季颖教授，河北大学附属医院商琰红教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院孟睿教授四位肺癌领域资深专家，围绕“ADC在肺癌的临床应用”展开深度解读。小编特整理了此次直播中的全程精华内容，供读者参考。问：EGFR突变患者在靶向药物耐药后，常常面临着多种治疗选择，在哪些情况下可以选择ADC药物？孟睿教授：对于EGFR敏感突变患者，靶向治疗始终是优先选择，有靶打靶。ADC药物的应用需在靶向治疗耗尽、无靶向药可选，且尝试过化疗后，再作为后线治疗方案考虑。当前，仅两款主流ADC药物获批用于EGFR靶向耐药后治疗，但其单药有效率有限，更多获益来自与后线其他方案的联合使用。需注意的是，ADC药物品类较广，除现有TROP2 ADC外，未来EGFR、HER3等靶点ADC上市后，治疗格局可能会改变，但就目前而言，ADC药物仍偏向后线应用。此外，用药前需评估患者的耐受能力等相关因素。郑迪教授：赞同孟睿教授观点，精准治疗时代应坚持“有靶打靶”原则。从临床数据与实践来看，三代TKI耐药后，通过二次活检获得新靶向治疗机会的患者比例较低，是临床中需重点关注的问题。商琰红教授：三代EGFR-TKI耐药后通过二次活检获得新靶向治疗机会的患者比例比较低。以MET靶点为例，既往临床研究报道MET扩增或过表达的比例平均为25%-30%，但临床实际可检出概率远低于此。我们联合北肿、天肿等中心回顾数据发现仅通过NGS检测，MET扩增的检出率不足10%。郑迪教授：三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的检出率确实有限，Flaura及Flaura2研究中，外周血检测发现的MET扩增占比仅10%-13%，与商教授所述临床数据基本相符。临床中实际检出率远低于20%-30%的理论值，这也避免了MET抑制剂的过度使用——早期部分患者仅依据外周血NGS提示的轻度扩增就使用MET抑制剂，并未观察到疗效，反而出现不良反应。因此，需理性评估MET扩增的临床意义。三代EGFR-TKI耐药后，多数患者无明确靶向靶点，既往以化疗联合方案为主，其中化疗联合贝伐单抗方案在IMpower151研究中表现出色，此类人群的PFS数据最优（8.3个月）。当前，芦康沙妥珠单抗值得重点关注，它是目前唯一在Ⅲ期研究中取得统计学意义OS阳性结果的药物，推测其OS可达30个月。结合三代TKI一线治疗约20个月的PFS，后续衔接该药物或可使患者总生存期粗略估计可达到50个月，接近Flaura2、MARIPOSA研究中47-50个月的最优水准。王季颖教授：精准治疗时代，三代TKI耐药后仍能找到明确有效靶点的患者占比不高，临床主要面对的是无靶点患者。此类人群的治疗方案包括化疗联合贝伐珠单抗、化疗联合伊沃西、ADC药物芦康沙妥珠单抗等。从临床实践来看，即便芦康沙妥珠单抗数据可观，但以常规化疗联合贝伐珠单抗为标杆，其获批研究中的PFS仅8个月左右，优势并不显著。此外，该药物存在价格较高、不良反应应对经验不足（因临床使用体量有限）、需每两周给药（便捷性欠佳）等问题。因此，目前对于三代TKI耐药后的治疗，个人认为ADC药物并非首选。孟睿教授：补充一点，EGFR-TKI耐药后需关注患者的临床进展模式（快速进展、缓慢进展、局部进展），仅在快速进展时，才考虑切换至靶向治疗以外的后线方案。此时需明确免疫相关指标，TROP2 ADC是否需提前应用，核心是对比化疗联合免疫方案与ADC药物的应用优先级。临床中，本人也常用化疗+抗血管生成+免疫（ORIENT-31研究）方案。郑迪教授：ORIENT-31研究的OS结果为阴性，但阴性结果不代表该方案完全无用，可以通过事后分析筛选出优势人群。这类方案的优势人群仍为PD-L1高表达患者，本人在临床中对ORIENT-31研究及Harmoni-A研究的应用，均聚焦于PD-L1高表达人群。因此，对于三代靶向药耐药的患者，会建议再次活检，除进行NGS大panel检测外，PD-L1表达检测也十分关键。孟睿教授：除PD-L1表达外，临床还会结合EGFR突变类型（如19外显子缺失、L858R突变或罕见突变）、既往吸烟史、TKI用药时长等临床指标，评估患者更适合化疗联合免疫联合抗血管模式、单纯化疗还是ADC治疗。这些评估均建立在患者为快速进展的前提下：若为缓慢进展，通常不更换靶向药，可在原有基础上加用一种治疗；若为局部进展，则需联合放疗。所以，ADC仅为快速进展人群的治疗选择之一。商琰红教授：非常认同孟教授观点。若为局部进展（无论原发灶、颅内或骨转移），优先原TKI加用局部治疗。研究显示，若仅颅外进展，在原有靶向治疗基础上联合化疗，可使患者PFS及颅内相关获益显著提升，此类情况单独联合化疗即可获益。若为快速系统进展（含颅内进展），则需关注PD-L1表达，IMpower150研究亚组分析表明，PD-L1阳性患者更易从免疫联合化疗方案中获益，这与后续Harmoni-系列研究结论一致。需注意的是，ORIENT-31研究因更多纳入一代/二代TKI耐药患者，其代表性受限制，随着三代药物普及其临床应用该方案的场景越来越少。目前来看，TKI耐药后需先分析进展模式、评估颅内情况、检测PD-L1表达，并结合既往TKI用药类型（尤其是三代TKI为主的现状）选择治疗策略，分层治疗是未来发展趋势。关于TROP2 ADC，既往研究显示其疗效不受病理类型、既往治疗（靶向、免疫、化疗等）影响，但鉴于目前对其毒性（如间质性肺炎）的控制经验尚不成熟，是否应将TROP2 ADC等药物后置为后线治疗，仍需更多的数据支持。王季颖教授：就目前而言，个人不会将ADC药物置于过前线使用，因临床已有更成熟、更优的替代方案。未来若ADC药物相关应用经验趋于成熟、具备一定普适性，有望成为临床治疗的更优选择。郑迪教授：ADC药物被称为“魔法子弹”，其核心机制是通过肿瘤细胞高表达的靶点（target）引导，借助连接子（linker）将细胞毒药物（payload）送达肿瘤病灶并杀伤肿瘤细胞，理论上可降低脱靶效应、扩大治疗窗。但临床中发现，部分ADC药物无需检测靶点即可起效，这与部分ADC药物负载的细胞毒药物剂量较大相关，即“量大出奇迹”的效应。与此同时，多数ADC药物毒副作用相对显著，DS-8201在美国上市时，FDA还因其中间质性肺炎约10%的发生率给出黑框警示。目前临床对ADC药物的疗效已普遍认可，但其毒副作用仍是核心担忧点。商琰红教授：理想的ADC药物需同时满足靶点精准、有效负载细胞毒药物（payload）、连接子（linker）精准断裂、有效内吞及旁观者效应良好等多重条件，这类优质ADC药物仍相对稀缺。此前HER3、B7H3等靶点ADC药物初期研究热度较高，后续却进展平淡，这一现象值得深思。不同ADC药物存在本质差异，需明确区分“精准靶向型ADC”与“依托payload毒性起效的ADC”，后者毒性通常更显著。因此，如何正确认识并践行ADC药物的精准治疗，仍是当前需深入探讨的问题。王季颖教授：ADC药物的设计理念十分先进，初次了解时令人惊叹，但将理念转化为临床实践仍存在诸多挑战。首先，即便肿瘤高表达靶点，也无法确保ADC药物的抗体能精准与肿瘤细胞结合，存在靶向偏差的可能；其次，连接子需兼顾稳定性与精准释放能力，需在到达肿瘤病灶后高效释放负载药物；此外，ADC药物负载的细胞毒药物剂量难以精准把控——常规化疗可依据身高体重计算体表面积制定剂量，而ADC药物缺乏明确的剂量评估体系。理论上ADC药物应具备高效低毒的优势，但目前多数药物尚未实现“低毒”目标。因此，ADC药物虽种类繁多、部分药物已获批适应症或展现出良好疗效，但要成为一线核心治疗方案仍有较长路径，且当前较高的价格也一定程度上限制了其临床应用。问：在使用ADC药物期间，有哪些常见的副作用？如何针对性处理？王季颖教授：在TKI耐药后，ADC 药物的疗效不错，但同时也面临毒性问题。如何有效缓解不良反应，特别是黏膜炎，是临床关注的重点。对于骨髓抑制等已知毒性，可采取预防性升白等成熟干预措施。而针对黏膜炎、咽峡炎等不良反应，通过常规的辅助治疗方案，有助于提高患者耐受性，确保ADC药物的顺利使用。商琰红教授：临床研究显示，肺癌ADC药物常见副作用以口腔黏膜炎、严重乏力、间质性肺损伤为主，临床已形成针对性干预方案，同时部分未解决问题仍需关注。针对口腔黏膜炎，临床干预需多环节配合：一是治疗前加强患者及家属宣教沟通；二是配备含漱口水、冲牙器的全套护理包；三是输注过程中全程含冰水，家属反馈该方法效果显著，使用与否的患者症状差异明显。严重乏力与极度食欲不振是困扰临床的重点问题，即便采用甲羟孕酮、激素等干预手段，缓解效果仍不理想，成为患者主动退组的主要原因之一。虽尝试借助中医穴位按摩等方式干预，但因临床研究限制无法使用中药，疗效未达预期。间质性肺损伤是临床重点关注的副作用，不同ADC药物发生率存在差异。如DS8201在泛实体瘤应用中，间质性肺损伤报道率高达20%以上；国产ADC药物虽显著降低该副作用发生率，但SKB264临床应用中仍发现不同程度病例，部分严重病例需中断治疗。此外，临床研究对患者筛选严格，会排除影像提示间质性肺损伤的患者，但真实世界中肺癌患者多合并基础疾病，如何改善其肺功能，成为棘手的难题。孟睿教授：在放化疗联合治疗中，口腔黏膜炎相对容易处理，放疗科常用的康复新液、漱口水等局部护理方法可直接应用于ADC药物相关口腔黏膜炎的干预。但临床中少数患者出现的食管溃疡等深部溃疡问题比较难处理，即便使用含利多卡因的漱口水也难以作用于病灶，导致患者进食剧痛，目前缺乏有效解决方案。间质性肺病是其最担忧的ADC药物副作用，虽TROP2 ADC安全性较好，但DS8201相关报道比例较高，尤其需警惕ADC与肺部病灶放疗联用时的风险。当前放疗前会通过量表评估间质性肺病类型、年龄及肺功能状态，评分≥3-4分则避免放疗。据此提出，未来ADC临床应用中需建立类似诊断量表，筛选优势人群以保障用药安全、规避毒副反应。同时，如何利用生物标志物找到ADC药物的优势人群，这也是未来ADC药物临床应用的重要方向。问：针对脑转移或脑膜转移病灶，ADC药物的疗效如何？商琰红教授：针对脑转移或脑膜转移病灶的疗效，商琰红教授表示，传统理念认为ADC药物因分子量较大，入脑效果有限，这一点与化疗药类似。但现有研究数据及理论提示其对脑转移存在一定疗效：一方面，脑转移患者的血脑屏障已存在破坏，可使药物更易进入颅内；另一方面，相关研究证实了ADC药物的入脑有效性，如Dato-DXd在TROPION-Lung05研究中，脑转移有效率虽随数据更新有所波动（最终约25%以下），但明确显示有效，芦康沙妥珠单抗在OptiTROP-Lung03研究中也获得了脑转移的相关数据。不过，ADC药物对脑转移的疗效仍有限，临床需精准选择人群：对于TKI耐药后出现脑转移、脑膜转移的患者，靶向药仍是关键，即便疾病进展，也可在联合其他治疗手段的前提下继续使用或加量；对于驱动基因阴性患者，一线或后线应用ADC药物可对脑转移起到一定控制作用。郑迪教授：化疗时代因药物难以穿透血脑屏障，对脑转移疗效不佳；后续TKI类药物因脂溶性更高，可顺利通过血脑屏障，且研究显示TKI联合化疗对脑转移的疗效更优。临床中，脑转移患者通常肿瘤负荷较高、疾病进展较快，接受更强效的综合治疗后，预后优于标准治疗，这一现象也印证了脑转移发生后血脑屏障已被破坏的观点。从原理而言，ADC药物等大分子药物及抗体类药物本难以穿透血脑屏障，但血脑屏障的破坏使其得以发挥作用。不过需明确，脑转移患者并非这类新药的天然优势人群，而是因其肿瘤负荷高，更需接受高强度治疗。王季颖教授：治疗脑转移病灶的核心在于治疗手段本身对肿瘤是否有效——若药物具备强效抗肿瘤作用则可发挥疗效，若肿瘤对药物不敏感则难以起效。靶向药物对基线存在脑转移的患者疗效确切，且对基线无脑转移的患者具有良好预防作用；但ADC药物等大分子药物，在患者无脑转移、血脑屏障完整的情况下，其透脑性受限，推测这类药物对脑转移的预防作用可能较弱。孟睿教授：既往关注焦点多为ADC药物的透颅能力，鉴于其大分子特性，理论上穿透血脑屏障的能力有限，但临床中仍可见部分疗效。这一现象并非依赖药物进入颅内直接起效，更关键在于其对颅外病灶的控制作用——正如Flaura2研究中联合化疗方案对脑转移有效的机制，ADC药物可通过控制全身颅外病灶发挥对脑转移的协同作用，而脑转移相关评估体系（如RANO评分、MGPA评分）也均将颅外病灶控制情况纳入预后判断标准，强调脑转移（尤其脑实质转移）需颅内、颅外病灶协同控制。从疗效对比来看，当前ADC药物对颅内病灶或脑膜转移的单纯控制效果，不及局部放疗、鞘注等局部治疗手段，但作为联合治疗药物控制脑转移的价值毋庸置疑。此外，免疫药物鞘注的已有安全数据，未来能否尝试将ADC药物鞘注至脑脊液（如低剂量给药），这一方案的可行性与安全性也具有探讨价值。问：ALK融合患者是否可以尝试ADC药物？应该在哪个阶段使用比较合适？郑迪教授：目前还没有ALK-TKI耐药后患者使用ADC药物的相关数据。早期研究显示，戈沙妥珠单抗在非鳞癌患者二线治疗中近期疗效存在优势，但总生存期（OS）未得出阳性结果；而国产ADC药物（如SKB264）在ALK-TKI耐药人群中的应用数据也尚未见报道。从临床实践角度，本人不反对患者在穷尽标准治疗策略后尝试ADC药物，这源于对患者求生本能的考量。近期有不少国外ALK-TKI耐药患者返回中国治疗，核心原因在于中国该领域新药迭代更快，且医疗环境更支持标准治疗后超适应症的真实世界应用，这也成为中国肺癌患者的一项福利。商琰红教授：ALK靶点具有高度特殊性，ALK融合患者对化疗、免疫治疗的疗效均有限。IMpower150研究纳入的ALK融合患者数量不多，且未观察到这类患者在大力度四药联合治疗中获得显著获益。不过，部分ADC药物研究显示出一定潜力：DS-8201研究中虽ALK融合患者入组较少，但客观缓解率约为23%左右；TROP2 ADC的后线治疗研究中，ALK阳性患者也可获得20%以上的客观缓解率，尽管例数有限，但为临床应用提供了尝试方向。赞同郑教授的观点，在以靶向治疗为主的所有标准治疗手段用尽后，ADC药物也为患者提供了新的治疗尝试。问：在使用一种ADC药物出现耐药进展后，更换其他ADC药物是否有可能依然有效？孟睿教授：肿瘤治疗中药物耐药不可避免，ADC药物也不例外。其耐药原因与其他抗体类药物类似，主要包括三类：一是靶点表达下降或丢失，导致药物无法结合起效；二是对ADC所载化疗药物产生耐药；三是药物内吞通路的运输或消化途径改变，影响药物作用机制。理想的治疗调整应基于耐药原因针对性选择药物，但目前临床可选方案有限——同靶点不同载荷的ADC药物匮乏，更换不同靶点ADC药物（如从TROP2-ADC换为HER2、HER3）虽理论可行（肿瘤细胞存在多膜蛋白表达，可通过不同靶点发挥作用），但缺乏明确的前瞻性临床研究证据支持。仅有部分真实世界研究提示，ADC药物间的更换可能使患者获得一定获益，但尚无法在临床中明确告知患者更换后必然有效，此类方案仍属于临床新尝试。患者们需正确认识耐药的必然性，不可因担忧耐药而放弃治疗，避免因噎废食。郑迪教授：ADC药物本质上基于化疗作用机制，其耐药问题的解决可借鉴化疗时代的经验——通过不同作用机制化疗药物的续贯、交叉或联合使用应对耐药。与传统化疗相比，ADC药物多了靶点导向的优势，因此不同作用机制ADC药物的相关应用探索具备可行性。许多患者对非标准治疗探索积极性较高，本人对此持开放态度，但要明确核心原则：患者必须先完成有充分证据支持的标准治疗后，方可进行此类探索尝试。包括当前多家药企正开展ADC药物与PD-1抑制剂等免疫治疗的联合应用探索，已有小样本一线病例尝试此类方案。未来研发趋势明确，即尝试用ADC药物取代现有各类联合治疗方案中的化疗药物。在部分临床场景中，ADC药物有望取代现有化疗药物，但并非所有场景都能实现全面取代，相关研发探索仍将持续推进。商琰红教授：这一问题很具有前瞻性，随着ADC药物临床应用增多，该问题将成为重要探索方向。当前靶向治疗、免疫治疗耐药后的处理仍是临床难题，未来ADC药物若借鉴化疗“一线失败后换用二线”的经典路径，可行性需进一步探讨，但ADC与化疗存在本质差异——ADC除化疗载荷（Payload）外，还具备抗体（Antibody）、连接子（Linker）结构，因此按一线、二线模式布局ADC药物的临床应用，远较化疗复杂。ADC药物序列布局的核心难点在于规避毒性叠加风险。目前该问题尚无明确答案，结合孟教授、郑教授的观点，最佳策略仍是在患者完成标准治疗后，于后续个体化治疗探索中，选择不同靶点的药物进行尝试。王季颖教授：临床中ADC药物目前多应用于后线治疗，而非一线，患者在ADC药物治疗进展后，往往已处于治疗选择极其有限的阶段。此时需警惕“病急乱投医”式的盲目尝试——不可像开盲盒一样，随意使用未尝试过的药物，无效后再更换。后线患者的体力状态和生活质量本就面临考验，且ADC药物的部分毒副反应尚未完全解决，因此治疗决策需综合考量药物治疗、支持治疗等多方面因素。对于体力状态较好、治疗意愿积极的患者，参加临床研究是相对可靠的选择，而非自行尝试未获适应症的药物；对于已穷尽所有标准化治疗、处于疾病终末期且治疗意愿不高的患者，最佳支持治疗（如营养支持、关怀护理等）亦是合理的选择，不应在缺乏明确治疗方向的情况下盲目试药。问：EGFR突变患者在靶向耐药后，也会有部分患者出现腺癌转化小细胞的情况。针对这部分患者，是否可以使用B7H3、DLL3类ADC药物？孟睿教授：目前尚无标准答案。这类转化型小细胞肺癌属于特殊类型，对小细胞肺癌常规治疗方案不敏感，且相关临床研究较少、探讨不足，暂无标准治疗方案，临床多为个体化尝试。依托泊苷+顺铂（EP方案）等小细胞肺癌经典化疗方案，对转化型小细胞肺癌疗效不佳。因此，可尝试B7H3、DLL3类ADC药物，但无法明确推荐优先选择这类方案。郑迪教授：个人认为可优先选择TROP2 ADC药物（如芦康沙妥珠单抗）。因为腺癌向小细胞肺癌转化后，肿瘤细胞的TROP2表达状态未必会发生改变。对于B7H3类ADC药物，不建议作为首选，因为该类药物尚未在肺癌领域正式成药，缺乏充分的临床应用依据。商琰红教授：转化型小细胞肺癌与普通小细胞肺癌不同，对EP方案（依托泊苷+顺铂）及免疫联合EP方案的疗效均不理想。部分中心探索采用腺癌治疗思路，即抗血管药物联合化疗方案治疗此类患者，已观察到一定疗效。关于B7H3类ADC药物，曾有B7H3 ADC药物因毒性较大已终止相关研究，但本人所在中心参与的YL201（B7H3 ADC）相关研究显示，该药物安全性更优，间质性肺损伤发生率不足2%。所以，即使是针对同一靶点的ADC药物，因开发平台不同也可能存在显著差异，因此不应以靶点类别笼统肯定或否定某类ADC药物，而应基于具体临床研究数据对单个药物进行评价。问：ADC药物在与其他药物联合使用时，是否需要对药物剂量、治疗周期进行调整？治疗周期是否可以在21天的基础之上拉长？商琰红教授：目前关于ADC药物联合用药的剂量调整、治疗周期优化及21天周期能否拉长等问题，尚无明确答案。相关研究正逐步推进，例如TROPION-Lung15研究将耐药患者分为三组（单用Dato-DXd、Dato-DXd联合化疗及含铂双药化疗），对比TKI基础上联合ADC与单用ADC的疗效，这是未来重要研究方向。SKB264在奥希替尼耐药及奥希替尼联合化疗后的疗效已有相关研究数据，但奥希替尼基础上联合SKB264的研究仍在进行中，尚未出结果。临床实践中，无法直接套用研究数据，需结合患者个体情况制定联合方案（如联合抗血管治疗、调整奥希替尼剂量等）。曾有团队采用奥希替尼联合SKB264方案时对SKB264减量，主要基于不良反应调整需求。既往SKB264仅有大剂量包装，临床应用中多数患者用药剂量为3-4mg/kg（未达5mg/kg标准剂量），且安全性良好。若根据患者疾病进展模式选择联合治疗，在临床研究允许的减量阶梯范围内适当降低SKB264剂量是可行的。王季颖教授：对于三代TKI耐药患者，若为明显广泛耐药进展，不建议在沿用原有靶向药基础上联合ADC药物。既往研究显示，靶向耐药后联合化疗未体现显著疗效，此类联合ADC的疗效同样值得商榷；且靶向药本身存在间质性肺病风险，联合ADC会进一步增加不良反应发生风险，需重点考量。相比之下，更期待ADC联合免疫等一线联合治疗的相关研究及在特定人群中的应用。在真实世界中，可根据患者实际情况对ADC药物剂量或治疗周期（如21天周期调整为28天、30天）进行微调，这一做法具有可行性。但需注意，不可为规避不良反应而初始就采用小剂量或随意调整方案，目前相关经验匮乏、循证依据不足，仍需谨慎探索。仅当药物使用成熟、积累足够经验后，方可常规考虑剂量与周期调整。孟睿教授：在药物联合治疗中，需考虑减量以应对毒副反应，目前该领域无标准答案，本人也在个别患者中进行过尝试。实践表明，减量后与免疫治疗联合，或采用双抗、双免与ADC联合等方案时，拉长治疗周期、调整剂量是可行选择。例如Ⅳ期肺癌化疗联合免疫治疗进入两年维持阶段后，多数患者会采用个体化方案拉长免疫治疗时长，并非严格遵循三周一次的标准周期，部分患者调整为一个月、一个半月、两个月甚至三个月一次，病情仍可基本稳定。未来需探索基于药代动力学、人工智能等技术的个体化剂量调整，但当前仅能在评估患者一般状况后，开展个体化尝试。郑迪教授：补充一点，RCT研究及指南对治疗方案的指导存在局限性，无法涵盖所有临床场景，这导致真实世界中患者存在多种治疗尝试。对此不完全反对，但需向患者朋友们提出忠告：此类尝试需在穷尽当前标准治疗后进行，且最好在经验丰富的专家指导下开展。ADC药物问世后，各类联合方案增多，从疗效角度期待增效，但新方案需经Ⅰ期临床研究进行剂量爬坡、组合探索，而目前缺乏对所有组合开展此类研究的条件。因此，进行ADC联合治疗尝试时，一是必须穷尽标准治疗方案，二是务必寻求资深专家指导。问：在临床应用与研发方向方面，ADC药物的具体前景如何？可以为患者带来哪些治疗选择？王季颖教授：ADC药物的核心优势在于其精准治疗理念，若能在此基础上完善技术与平台，有望拓展更多治疗可能。目前ADC药物搭载的多为拓扑异构酶抑制剂等细胞毒药物，未来随着技术成熟，载荷类型可进一步丰富；若能精准定位靶点，其精准治疗方案可与现有其他治疗药物联合应用，甚至有望取代传统化疗。传统含铂双药化疗方案多年未获突破，上世纪90年代至21世纪初吉西他滨、紫杉醇、培美曲赛等化疗药物的研发进展后，该领域便陷入停滞。ADC药物的快速发展为肿瘤治疗带来了新契机，但行业发展过快也存在隐忧——部分技术与平台尚未成熟便仓促推进，导致治疗模式繁杂，反而带来临床困惑。所以，ADC药物的优势与风险同源，坚持其核心治疗理念并稳步推进技术完善，是其实现良好发展前景的关键。郑迪教授：从ADC药物的临床应用及未来研发来看，在肿瘤学理论中，化疗药物的疗效与应用受限于患者最大耐受剂量，副作用是其核心制约因素，而当前ADC药物的核心限制同样是副作用。不同于化疗，靶向治疗与免疫治疗的天花板在于人群选择，但ADC药物尚未体现这一特征——其靶点多为传统靶点，尚无肿瘤细胞独有的全新靶点。从本质而言，肿瘤细胞源于机体自身，具备强大的伪装能力，仅能找到相对高表达的生物标志物作为治疗契机，无法实现完全精准区分。免疫治疗虽曾被寄望于直接杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞会进化出免疫逃逸或耐受机制。因此，期望通过ADC药物这一“魔法子弹”实现肿瘤细胞的精准杀伤，从整体概念上难以实现，但从技术层面而言，确实能为部分肿瘤患者带来生存获益，如芦康沙妥珠单抗已证实可带来总生存期获益。综上，理性来看，ADC药物为延长患者生存带来了希望，但本质是“新瓶装旧酒”，其毒性天花板很难被打破。商琰红教授：靶点寻找对ADC药物具有重要意义，但并非找到靶点就一定能让患者从中获益。例如DLL3靶点早期对应的ADC药物治疗窗窄、毒性强，患者易出现骨髓抑制、周身水肿等不耐受情况，后续通过改变剂型（细胞连接器）才取得良好效果。这说明并非所有靶点都适用于ADC药物发挥作用；且同一靶点下，不同技术平台研发的ADC药物因安全性差异，疗效也可能不同。ADC药物与化疗存在本质区别，其搭载化疗药物载荷的同时，通过连接子结合单抗，该单抗的Fc段具备ADCC、CDC等免疫潜能，未来有望与其他治疗方式联合应用。靶向药虽能带来总生存期获益，但杀伤作用较弱，联合化疗的获益有限，而ADC与靶向药联合可整合杀伤、靶向及免疫作用，或能更好地根除肿瘤。ADC药物的研发需关注靶点选择与联合策略，如今年表现突出的BL-B01D1对19外显子缺失、L858R突变的三代EGFR-TKI耐药患者疗效显著，疾病控制率达100%，无进展生存期超1年；此外，奥希替尼耐药后出现MET或HER3变异的患者，也是ADC联合治疗的潜在研发方向。未来研发需聚焦精准把控、精准联合及技术平台优化，提高患者的耐受性。孟睿教授：ADC药物“成也靶点，败也靶点”，肿瘤细胞对靶向治疗存在适应性，可通过多种方式摆脱靶点约束，如降低膜蛋白稳定性、改变膜蛋白与细胞质蛋白比例（将膜蛋白内吞至细胞质）等，导致靶点失效。只要药物依赖靶点发挥作用，就难以摆脱这种靶点相关的恶性循环，因此ADC药物未来的核心制约个人认为仍在靶点。尽管如此，对ADC药物前景仍持乐观态度，临床应用中持审慎态度，暂不推至前线，但认可其价值。它实现了化疗与精准靶点的结合，未来与免疫治疗等多种方式联合，有望产生更好的治疗效果，目前已迈出的这一步值得期待。郑迪教授：ADC药物正不断迭代创新，从单抗ADC向双抗、三抗ADC发展，核心目标是叠加疗效、规避副作用。但关键仍需明确其杀伤肿瘤细胞的核心作用机制，只要搭载化疗药物，就难以解决高选择性问题。精准诊断与治疗相辅相成，肺癌早期发现困难的核心原因是缺乏优质精准生物标志物，这也制约了治疗效果。若能找到精准生物标志物，ADC药物或可成为肺癌治疗的重要抓手，但目前尚未实现。对于晚期肺癌患者，需正视当前治疗现状；我国医学教育与常识教育中缺失“死亡观”教育，这是晚期肺癌患者因恐惧死亡产生焦虑、尝试各类不规范治疗的主要原因。对死亡的恐惧与抗肿瘤药物的发展相辅相成，既是推动药物研发的动力，也可能引发过度焦虑。因此，需平衡对死亡的恐惧，既要借助其激发生存动力，也要避免焦虑带来的不良影响。结束语在直播最后，王季颖教授总结道：ADC领域非常具有挑战性，此次交流不仅是患者科普，个人也收获颇丰。感谢平台提供的机会，期待与大家携手践行“与癌共舞”的理念，共同前行。商琰红教授总结道：此次交流既是患者科普，也是个人学习思考的过程，与各位专家和患者交流获益良多。期待未来有更多机会，与平台小伙伴共同探讨更多前沿内容。孟睿教授总结道：此次讨论的内容专业性较强，即便业界非深耕该领域的年轻医生也未必完全明晰。此次交流既是同行间的重要互动，促进了个人思考与提升，也为患者群体提供了高质量科普。希望本次分享能为更多患者及关注肿瘤诊治进展的朋友带来帮助。郑迪教授总结道：感谢三位教授的参与及“与癌共舞”论坛版主的支持。未来，依托中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教团队的强大专家资源，将为患者提供更多实用的医学知识，这也是各位专家在门诊量较大的情况下依然坚持科普的初衷，下一期我们将围绕围术期话题与患者互动探讨，感谢大家的积极参与。郑迪 教授上海市肺科医院肿瘤科主任医师中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目。商琰红 教授河北大学附属医院肿瘤学系主任、胸部肿瘤内科主任主任医师、首席医师、硕士生导师中国医药教育学会（CMEA)第五届理事中国抗癌协会化疗专业委员会/肺部肿瘤整合康复专委会/胸膜间皮瘤专业委员会中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组专家中国控烟与健康学会肺癌专委会 常务委员中国女医师协会第二届药学专业委员会 委员中国医药教育协会肺癌专委会 常务委员中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专业委员会 副主任委员北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专业委员会 副主任委员河北省抗癌协会靶向治疗专业委员会 副主任委员河北省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员河北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会第一届委员会  副主任委员河北省肿瘤医学临床研究质量评价和促进中心常委CSCO基金会/北京鼎益公益基金会/北京市自然基金课题评审专家/河北&河南省医学科技评审评价专家《中国肺癌杂志》《中华实用诊断与治疗杂志》编委孟睿 教授华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科副主任、肿瘤病学教研室副主任主任医师、博士研究生导师湖北省抗癌协会 副秘书长、常务理事湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤MDT专委会 主任委员中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会 副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 常委中国初级保健基金会肿瘤放疗专委会 常委CSCO肿瘤营养治疗专业委员会 委员中国抗癌协会小细胞肺癌专家委员会 委员作为负责人获第二届中国医学教育题库命题创新大赛全国特等奖武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选王季颖 教授上海市肺科医院肿瘤科副主任医师中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会规范化患教中心秘书长中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委中国医药教育协会呼吸病康复委员会专家委员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常务委员上海市女医师协会肺癌专业委员会委员上海市医学会呼吸病学专科分会呼吸肺癌学组委员与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。免费咨询与癌共舞帮您找到组织，入群交流