A Pilot/Phase 1b Study of Glasdegib-Based Treatment Combinations in Adult Patients With Relapsed AML Post Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

This phase Ib trial evaluates the best dose and effect of glasdegib in combination with venetoclax and decitabine, or gilteritinib, bosutinib, ivosidenib, or enasidenib in treating patients with acute myeloid leukemia that has come back (relapsed) after stem cell transplantation. Chemotherapy drugs, such as venetoclax and decitabine, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Glasdegib, bosutinib, ivosidenib, and enasidenib may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Glasdegib inhibits the Sonic the Hedgehog gene. Venetoclax inhibits BCL-2 gene. Bosutinib is a tyrosine kinase inhibitor that inhibits BCR-ABL gene fusion. Ivosidenib inhibits isocitrate dehydrogenase-1 gene or IDH-1. Enasidenib inhibits isocitrate dehydrogenase-2 gene or IDH-2. This study involves an individualized approach that may allow doctors and researchers to more accurately predict which treatment plan works best for patients with relapsed acute myeloid leukemia.

开始日期2022-06-25

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT04093505

/ Terminated临床3期IIT

Randomized Phase-III Study to Compare Two Schedules of Gemtuzumab Ozogamicin as Adjunct to Intensive Induction Therapy and to Compare Intensive Postremission Therapy Double Blinded With or Without Glasdegib in Older Patients With Newly Diagnosed AML

The study is a randomized phase III trial with a 2x2 factorial design with measurable residual disease and event-free survival as primary endpoints, respectively. Patients are upfront randomized for the two induction schedules (Gemtuzumab Ozogamicin (GO)-147 versus GO-1; ratio 1:1) and for Glasdegib or Placebo (double blinded, ratio 1:1) as adjunct to consolidation therapy and as single agent 6 months maintenance therapy. Chemotherapy backbone for induction therapy is standard 7+3 with cytarabine 200mg/m² continuously day 1 to day 7, daunorubicin 60mg/m² days 1, 2 and 3 and for consolidation therapy intermediate dose cytarabine (1g/m², bi-daily, days 1,2,3). The trial is designed to gain evidence of anti-leukemic activity of GO and Glasdegib in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia.

开始日期2021-04-01

申办/合作机构

University Hospital Heidelberg

NCT04230564

/ WithdrawnN/A

Characteristics, Treatment Patterns, and Clinical Outcomes in Non-intensive Chemotherapy Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients - a US Real-World Study Using Electronic Medical Record Data

Among patients with a diagnosis of AML who received non-intensive chemotherapy:
* Describe patient demographic and clinical characteristics
* Describe treatment patterns
* Describe effectiveness outcomes
* Evaluate tumor response

开始日期2020-10-31

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2026-08-01·Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy

Health care resource utilization and costs in patients with acute myeloid leukemia treated with posttransplant maintenance therapy

Article

作者: Lee, Kyueun ; Kneitel, Rachel ; Kreif, Noemi

BACKGROUND:

Allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) improves survival in patients with acute myeloid leukemia (AML); however, posttransplant relapse remains the most common cause of treatment failure and death. Limited data exist on posttransplant health care resource utilization (HCRU) and costs, particularly for patients initiating maintenance therapy.

OBJECTIVE:

To describe HCRU and costs among commercially insured patients, Medicaid enrollees from participating US states, and Medicare-eligible beneficiaries with employer-sponsored supplemental coverage who received maintenance therapy after allo-HCT compared with those receiving allo-HCT alone.

METHODS:

We conducted a retrospective cohort study of patients with AML who underwent allo-HCT using claims data from the Merative MarketScan database from October 1, 2015, to March 31, 2024. Patients receiving maintenance therapy were identified by a claim for 1 of the following agents after allo-HCT: azacitidine, decitabine, enasidenib, gemtuzumab ozogamicin, gilteritinib, glasdegib, ivosidenib, midostaurin, quizartinib, sorafenib, or venetoclax. Groups were balanced using inverse probability treatment weighting (IPTW) based on baseline characteristics. We assessed differences in all-cause monthly HCRU and costs. HCRU included emergency department (ED) visits, inpatient (IP) admissions, outpatient (OP) visits, and hospital length of stay throughout the 12-month follow-up period. Poisson and negative binomial regression models estimated event rates. Per patient per month mean costs were reported with SEs, and between-group differences were assessed using mean differences, bootstrapped 95% CIs, and P values. Cumulative costs were summarized using the mean with bootstrapped 95% CIs and the median. IPTW-weighted mean monthly costs were also calculated for each cohort. Transfusion burden was also evaluated.

RESULTS:

Of the 373 patients who met the inclusion criteria, 43 were prescribed maintenance therapy following allo-HCT. The maintenance therapy group demonstrated significantly higher HCRU across service types. Both office (incidence rate ratio [IRR] = 3.23, P = 0.004) and OP visits (IRR = 4.26, P < 0.001) were more than tripled compared with the allo-HCT-only group, and IP admissions rose by 34% (IRR = 1.34, P = 0.034). Specialist clinic and ED visit rates were higher but not statistically significant (IRR = 3.03, P = 0.060 and IRR = 1.51, P = 0.483, respectively). Health care costs transitioned from predominantly IP at transplant to mostly pharmacy-driven by month 4, with similar trends across both groups. The maintenance therapy group had significantly higher per patient per month pharmacy costs ($6,433.81 vs $3,132.51, P = 0.002). Blood transfusion requirements were minimal in both groups. Weighted mean length of stay was significantly longer in the allo-HCT-only cohort compared with the maintenance therapy group (26.53 [SE = 1.29] vs 21.40 [SE = 1.21] days, respectively), with a mean difference of -5.13 days (95% CI = -8.60 to -1.65; P = 0.004).

CONCLUSIONS:

Those who received maintenance therapy following allo-HCT had higher IP admission and OP use rates and incurred more pharmacy costs. These findings highlight the need to balance the clinical benefits of maintenance therapy with its increased demands on health care resources.

2026-06-08·INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE

Gastrointestinal adverse events associated with Hedgehog pathway inhibitors: a disproportionality analysis

Article

作者: Shenoy, Anjana ; Karuppannan, Mahmathi ; Nair, Gouri ; Mysore Shivakumar, Adithya ; Thorakkattil, Shabeer Ali ; Karattuthodi, Mohammed Salim

Abstract:

Objective:

The Hedgehog pathway inhibitors (HPIs) are effectively used to treat basal cell carcinoma (BCC). Despite the benefits, HPIs are reported to cause various gastrointestinal adverse events (GIAEs). The study was conducted to detect possible safety signals of HPIs concerning GIAE through disproportionality analysis.

Methods:

A retrospective case/non-case disproportionality analysis was performed in the USFDA Adverse Event Reporting System database using OpenVigil 2.1, a web-based pharmacovigilance tool. All the GIAEs reported due to the HPIs, like vismodegib, sonidegib, and glasdegib, were extracted and analysed. The reporting odds ratio (ROR) > 1 was considered the reporting threshold.

Key findings:

The HPIs accounted for 6781 adverse events, with 1196 GIAEs distributed across vismodegib (18.56%), sonidegib (13.89%), and glasdegib (5.39%). A potential safety signal was portrayed with atrophic glossitis [ROR: 181.88 (95% CI: 72.73–454.83)] and ageusia [153.34 (141.20–166.52)] from vismodegib. The study identified concerns of dysgeusia [17.39 (11.72–25.81)] from sonidegib and hepatotoxicity [20.25 (9.02–45.46)] from glasdegib.

Conclusions:

HPIs had triggered various types of GIAEs. Liver injuries were a safety concern for the HPI-treated patient, which was not listed by the USFDA. Further researches are needed to confirm these findings.

2026-05-01·ADVANCES IN THERAPY

Budget Impact of Venetoclax for Newly Diagnosed Patients with Acute Myeloid Leukemia Aged ≥ 75 Years or with Comorbidities Precluding Intensive Chemotherapy in the United States

Article

作者: LeBlanc, Thomas W ; Montez, Melissa ; Lin, Chia-Wei ; Chen, Xin ; Nguyen, Janet ; Miu, Kaylee ; Chai, Xinglei ; Xu, Yanqing

INTRODUCTION:

Venetoclax plus azacitidine or decitabine is approved in the US for treatment of newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia (AML) aged ≥ 75 years or who have comorbidities precluding use of intensive chemotherapy. As novel targeted regimens expand treatment options for AML, this study evaluated the budget impact of adopting venetoclax combinations for this population from a US third-party payer perspective to inform affordability and access at the health plan level.

METHODS:

The model estimated the 3-year budget impact of adopting venetoclax combinations in a hypothetical US health plan with 1 million members (60% commercial, 40% Medicare). Eligible patients were estimated using public data. Market share projections assumed venetoclax + azacitidine or decitabine captured a 53% and 15% share, respectively, from existing treatments (azacitidine, low-dose cytarabine [LDAC], decitabine, ivosidenib, gemtuzumab ozogamicin, glasdegib + LDAC, and ivosidenib + azacitidine). The model considered costs associated with drug acquisition/administration, adverse events, hospitalization, disease monitoring, blood transfusions, and subsequent AML management (2024 USD). Clinical inputs for venetoclax combinations were informed by final VIALE-A and M14-358 data, respectively. Incremental budget impact was calculated as per-member-per-month (PMPM), with one-way sensitivity analyses performed.

RESULTS:

In a 1-million-member health plan, 48 patients were eligible for venetoclax combinations. Annual costs of venetoclax + azacitidine ($258,498) or decitabine ($259,921) were lower than those of the highest-cost comparators, ivosidenib + azacitidine ($477,520) and ivosidenib ($404,869). Drug acquisition costs of adopting venetoclax combinations were offset by lower subsequent AML management costs, resulting in savings of $0.0476 PMPM in years 1-3. Results remained robust in sensitivity analyses. In a 100% Medicare scenario, 117 patients were eligible for venetoclax combinations, with savings of $0.1137 PMPM over years 1-3.

CONCLUSION:

Inclusion of venetoclax combinations for newly diagnosed patients with AML aged ≥ 75 years or with comorbidities precluding intensive chemotherapy reduced the budget impact, providing potential financial benefits for US payers.

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2026-07-13

·分子日记

JMC重磅综述：Bioisosteres在FDA批准药物和临床候选药物设计与发现中的应用

从氘代药物到GLP-1R口服激动剂，一文读懂药物化学中最经典、最实用的分子优化策略 ------------------------------------------------ 生物电子等排体（Bioisostere）——这个听起来略显拗口的术语，自1951年由Friedman正式提出以来，已经成为药物设计和开发中最核心的策略之一。简单来说，它指的是在先导化合物中用一个原子或基团替换另一个原子或基团，在保持生物活性的同时，改善分子的理化性质和成药性。近日，BMS（百时美施贵宝）的Yong-Jin Wu等三位资深药物化学家在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates"的Perspective综述文章。该文系统梳理了57个FDA批准上市药物和18个进入后期临床的候选药物中生物电子等排体替换的成功案例，覆盖了从1-2个关键原子替换到骨架跃迁的各个层面，堪称近年来该领域最全面、最实用的综述之一。核心观点：生物电子等排体替换绝非简单的"换原子"游戏。在先导化合物优化过程中，一次看似微不足道的1-2个原子替换，往往能解决potency、选择性、溶解度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率、反应性代谢物等多维度问题，最终决定一个候选药物能否成功上市。一、H、卤素和NO₂的生物电子等排体：1-2个原子的"四两拨千斤" 这一大类涵盖了仅通过1-2个关键原子替换就实现药物优化的经典案例，是生物电子等排体策略中最直观、也最常被使用的类别。 ① H→D：氘代药物——"动力学同位素效应"的巧妙利用氘（D）取代氢（H）对分子的理化性质和药理活性影响极小，但由于动力学同位素效应（DIE）——C-D键断裂速率显著慢于C-H键——可以明显改变代谢谱。这一策略近年来催生了多款成功药物： Deutetrabenazine (2) 甲氧基H→D（6个D）延长半衰期，减少给药频率 2017年FDA批准（亨廷顿舞蹈症） Deuruxolitinib (4) 环戊基H→D（8个D）延长ruxolitinib半衰期 2024年FDA批准（斑秃） Deucravacitinib (5) 甲基H→D 阻断CYP450代谢，提高TYK2选择性 2022年FDA批准（银屑病） Deutivacaftor (7) 叔丁基甲基H→D 阻断CYP3A4氧化，t½从11h延长至16h 2024年FDA批准（囊性纤维化） ② H→F：氟取代——药物化学的"万能工具" H和F在体积上相近，但电负性差异显著。氟取代可增强代谢稳定性、提高结合亲和力、改善溶解度，甚至影响构象偏好。综述中列举了多个经典案例： Tezacaftor（8）和Lumacaftor（9）：消除反应性代谢物苯并二氧戊环在体内可被CYP450代谢生成碳烯中间体，与血红素铁形成稳定的代谢中间体（MI）复合物，导致药物-药物相互作用；进一步释放的儿茶酚可氧化为邻醌，具有毒性风险。在tezacaftor和lumacaftor中引入两个氟原子形成2,2-二氟苯并二氧戊环，从根本上阻断了碳烯中间体的形成，同时保持活性不变。 Regorafenib（13）：一个F原子带来20倍活性提升 Sorafenib（12）和regorafenib（13）结构几乎完全相同，唯一区别是在中央苯环上增加了一个F原子。这个"多出来的"F增强了相邻脲基NH的酸性，使其成为更强的氢键供体，与VEGFR2中Glu885的羧基氧形成更强的氢键，使生化活性提高了约20倍。 Alpelisib（14）：CF₃取代一举三得在PI3Kα抑制剂alpelisib的发现中，将叔丁基的一个甲基替换为CF₃，不仅提高了potency，还阻断了叔丁基的氧化代谢，显著降低了清除率，改善了药代动力学性质。共晶结构显示CF₃的一个F原子与Lys802的侧链胺形成了额外的氢键。 Bictegravir（15）：F取代改善溶解度与耐药性在HIV整合酶抑制剂bictegravir的发现中，6位氟化使溶解度从34 μg/mL提高至87 μg/mL（pH 1），同时对HIV-1整合酶突变体G140S/Q148R的耐药fold shift也显著降低。结合手性中心翻转，最终获得了改善的体内外性质。 ③ F→Cl：Asciminib——卤素键的精准调控 Asciminib（16）是全球首个靶向ABL1豆蔻酰口袋的III型抑制剂，2021年获批用于CML。其前体化合物含有OCF₃基团，分子模拟显示将其中一个F替换为Cl（形成OCF₂Cl）可优化口袋内的结合。实验证实这一替换使potency提高了2倍。共晶结构揭示了Cl原子与Leu448骨架羰基氧之间形成的卤素键——C(sp3)-Cl···O角度接近理想的178.3°，距离3.3 Å。 ④ Cl→C≡CH：Erlotinib——炔基作为卤素生物电子等排体 Gefitinib（17）和erlotinib（18）是前两个获批的EGFR抑制剂，核心区别在于3-氯-4-氟苯基被替换为乙炔基苯基。在EGFR共晶结构中，氯原子通过卤素键与Leu788骨架酰胺羰基相互作用；而erlotinib中的弱酸性炔基氢则作为氢键供体与同一位置的Leu764骨架羰基氧形成氢键——炔基在此功能上等同于卤素生物电子等排体。 ⑤ OH→NH₂：JAB-21822——从Sotorasib的六步进化 JAB-21822（20）是从sotorasib（19）演化而来的KRAS G12C抑制剂，已完成II期临床试验。整个演化过程经历了六步生物电子等排体转换：C3→N/C、C6→F/Cl、OH→NH₂以及三次H/F替换。其中最关键的一步是将酚羟基替换为苯胺基（NH₂），解决了酚基葡萄糖醛酸化和渗透性不佳的问题。 ⑥ NO₂→Cl/CN：从氨氯地平到抗前列腺癌药物的迭代硝基（NO₂）因其强吸电子性在药物中有特殊作用，但存在肝毒性风险。综述展示了硝基替换的两条成功路径：路径一（NO₂→Cl）：Nifedipine（21）的硝基替换为氯原子，得到amlodipine（22）。后者引入乙醇胺侧链，末端伯胺作为氢键供体与Ser1011骨架酰胺氧形成氢键。这一改造使其半衰期显著延长，实现一日一次给药，成为全球最常用降压药之一，2006年峰值销售额达49亿美元。路径二（NO₂→CN）：Flutamide（23）和nilutamide（24）的硝基可能导致特异质性肝毒性。将硝基替换为氰基后，肝毒性降低，抗雄激素活性保持。这一发现催生了第二代NSAA药物bicalutamide（25）、enzalutamide（26）和apalutamide（27）。 ⑦ NO₂→CF₃SO₂：Navitoclax——解决反应性代谢物问题在BCL-2抑制剂navitoclax（28b）的发现中，前体化合物的硝基苯存在形成反应性代谢物的风险。将硝基替换为三氟甲基磺酰基（CF₃SO₂）后，不仅维持了与Tyr202的π-π堆积相互作用和与苯胺NH的分子内氢键，还显著改善了口服吸收和PK性质。二、酰胺、酯和酸的生物电子等排体：官能团的"移花接木" 酰胺基团在上市药物中广泛存在，但其代谢不稳定性和渗透性问题常常成为优化的瓶颈。将酰胺替换为生物电子等排体可以改变构象、电子分布和极性，从而改善溶解度和PK性质。 ① 酰胺→磺酰胺：Dabrafenib Dabrafenib（29）是选择性BRAFV600E抑制剂，2013年获批用于BRAF突变黑色素瘤。先导化合物的苯甲酰胺基团细胞活性不佳，替换为苯磺酰胺后细胞抑制活性显著提升。共晶结构显示，磺酰胺NH（pKa~7）在生理条件下部分解离，与Asp594形成氢键；磺酰胺氧与Phe595形成另一氢键。 ② 酰胺→反向酰胺：Nilotinib Nilotinib（31）是基于imatinib（30）与ABL蛋白共晶结构理性设计的二代BCR-ABL抑制剂。通过将酰胺"翻转"（reverse amide），重新定向D环取代基的方向，使其能够与蛋白形成额外的结合相互作用。Nilotinib对野生型和耐药BCR-ABL细胞系的活性均显著优于imatinib，2021年销售额达21亿美元。 ③ 内酯→内酰胺：Ixabepilone Epothilone B（36a）是高效的微管稳定剂，但其内酯环在体内易被酯酶水解（半衰期仅20分钟）。将内酯替换为内酰胺得到ixabepilone（36），显著改善了跨物种的代谢稳定性。2007年获批用于转移性乳腺癌。 ④ 酸→四氮唑：Losartan——"沙坦类"药物的起点 Losartan（49）是首个口服非肽类AT1R拮抗剂，1994年上市。早期先导化合物——联苯羧酸——静注有效但口服效力大减。将羧基替换为四氮唑后，结合亲和力提高10倍，口服生物利用度达33%。这一突破开创了整个"沙坦类"降压药物家族。 ⑤ 酰胺→吡啶：Lenacapavir——"一年两针"的HIV革命性药物 Lenacapavir（43）是首个HIV-1衣壳蛋白（CA）抑制剂，2022年获批用于多重耐药HIV-1感染。其最remarkable的特征是超长效——每年仅需注射两次。在药物发现过程中，先导化合物的叔酰胺被环化为吡啶环，其中吡啶氮作为氢键受体与Asn57的酰胺NH形成关键氢键。Lenacapavir分子量高达968，含10个F原子（FDA批准药物中最多），是"突破类药规则"的经典案例。目前其一年一次注射剂型正在开发用于HIV预防（PrEP），在女性中已展现出接近疫苗级别的保护效果。 ⑥ 酯→噻二唑：Xanomeline——从槟榔碱到精神分裂症新药 Xanomeline（39）是M1毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，起源于槟榔中的天然产物arecoline（39a）。Arecoline的酯基易被羧酸酯酶水解。研究者尝试了一系列酯的生物电子等排体，其中3-烷氧基-1,2,5-噻二唑类化合物xanomeline活性最优且具有CNS穿透性。Xanomeline与外周限制性拮抗剂trospium chloride的固定组合Cobenfy于2024年获FDA批准，成为数十年来首个具有全新机制的精神分裂症治疗药物。三、砜和磺酰胺的生物电子等排体：为溶解度而战 ① 砜→亚砜亚胺（Sulfoximine）：AZD6738和VIP152 亚砜亚胺在化学和构型上稳定，其S=NH基团可同时作为氢键供体和受体。在AZD6738（51，ceralasertib，ATR抑制剂）的发现中，将砜替换为亚砜亚胺使溶解度提高了82倍，同时保持了ATR抑制活性。在VIP152（52，CDK9抑制剂）的优化中，亚砜亚胺不仅改善了溶解度，还通过与Glu107骨架羰基的额外氢键使CDK9抑制活性提高2倍、CDK2选择性提高100倍。 ② 砜→氧化膦：Brigatinib和SY-5609 Brigatinib（54）是首个含氧化膦基团的上市药物，2017年获批用于ALK阳性NSCLC。其前体TAE684（54a）因1,4-二氨基苯环的生物活化产生反应性代谢物而具有毒性。将异丙基砜替换为二甲基氧化膦（DMPO）后，不仅消除了反应性代谢物，还使血浆蛋白结合率从99%降至66%，溶解度从15 μg/mL提升至337 μg/mL。 ③ 砜→双四氢呋喃（bis-THF）：Darunavir 在HIV蛋白酶抑制剂darunavir（56）的设计中，砜的两个氧原子被bis-THF的两个缩醛氧原子替代。这一替换引入了第二个氢键受体，使其能与S2口袋中Asp29'和Asp30'的两个残基同时形成氢键网络，带来了卓越的蛋白酶抑制活性和抗病毒效力。四、苯环的生物电子等排体：降低亲脂性、提升成药性苯环虽在上市药物中无处不在，但它是clogP的主要贡献者，降低Fsp3并影响MPO评分，还可能遭受氧化代谢。综述系统讨论了多种苯环替代策略： ① 苯环→吡啶：从Enzalutamide到Apalutamide Apalutamide（27）从enzalutamide（26）演化而来，将苯基替换为吡啶基。两个药物靶点活性相似，但apalutamide的皮疹发生率显著更高——这被归因于吡啶环上被CF₃双重激活的氰基充当了亲电弹头，与蛋白中的半胱氨酸残基反应引发免疫反应。这一案例警示我们：生物电子等排体替换有时会带来意想不到的副作用。 ② 苯环→吡啶酮：Doravirine和Olutasidenib Doravirine（63）是第三代NNRTI，2018年获批用于HIV-1感染。中央苯环被替换为吡啶酮，改善了PK性质。Olutasidenib（64）是mIDH1抑制剂，2022年获批用于复发/难治性AML。苯环替换为吡啶酮后，引入(S)-构型的α-甲基使potency提高2倍，溶解度提高100倍。 ③ 苯酚→哒嗪酮：Resmetirom——MASH领域的里程碑 Resmetirom（65）于2024年获FDA批准，成为首个用于MASH的THR-β选择性激动剂。其设计起点是甲状腺激素T3（65a），富含电子的苯酚被替换为缺电子的吡嗪酮杂环，提高了THR-β选择性。值得注意的是，T3和早期类似物在微核试验中呈基因毒性阳性，而resmetirom为阴性——生物电子等排体替换在此同时解决了选择性和安全性问题。 ④ 苯环→哌啶：Leniolisib和Glasdegib Leniolisib（68）是PI3Kδ抑制剂，2023年获批用于APDS。喹唑啉核心被部分饱和为四氢吡啶并嘧啶，显著降低了亲脂性。Glasdegib（69）是Hedgehog通路抑制剂，将中央苯环替换为哌啶，使clogD从4.48降至2.1，游离分数从不足1%提升至10-14%。五、芳杂环的生物电子等排体：杂环之间的"角色互换" ① 噻唑→噻二唑：Fezolinetant Fezolinetant（73）是NK3受体拮抗剂，2023年获批用于更年期血管舒缩症状。5-未取代噻唑在体内可经环氧化-水解-开环生成反应性代谢物。替换为1,2,4-噻二唑后，hERG抑制降低了10倍以上。 ② 苯并呋喃→吲哚：Alectinib Alectinib（76）是二代ALK抑制剂，2015年首次获批。先导化合物的苯并呋喃替换为吲哚后potency提高17倍。吲哚NH引入了新的氢键供体相互作用，同时氮原子的给电子效应增强了乙烯基酰胺羰基的氢键受体能力。 ③ 氨基吡唑并嘧啶→4-酰胺基-5-氨基吡唑：Zanubrutinib和Pirtobrutinib Ibrutinib（83）是首个共价BTK抑制剂，但其氨基吡唑并嘧啶铰链区结合基团存在脱靶问题。在zanubrutinib（84）的发现中，双环铰链区结合基团被替换为单环的5-氨基吡唑-4-甲酰胺，通过分子内氢键模拟双环系统的氢键模式。Pirtobrutinib（85）则进一步优化，成为非共价可逆BTK抑制剂，为共价BTK抑制剂耐药患者提供了新选择。六、饱和环的生物电子等排体：从构象控制到代谢阻断 ① 环己烷→双环[3.1.0]己烷：Lenacapavir的另一重优化在lenacapavir的发现中，先导化合物的吲哚环导致显著的CYP450抑制。研究者最终设计了双环[3.1.0]系统——通过环丙烷化锁定三个亚甲基，并在剩余亚甲基上引入偕二氟，彻底阻断了代谢。共晶结构揭示：四氢吲唑以翻转构象结合，饱和环以半椅构象延伸到一个吲哚无法触及的相邻疏水亚口袋——从构象角度它并非严格的苯环生物电子等排体，而是开拓了新的结合空间。 ② 哌啶→吗啉缩醛：Aprepitant——降低碱性的艺术 Aprepitant（92）是NK1受体拮抗剂，2003年获批用于化疗引起恶心呕吐。先导化合物的哌啶（pKa = 5.3）对L型钙通道有较强亲和力。将哌啶中的CH₂替换为O形成吗啉缩醛（pKa < 3），显著降低了对钙通道的亲和力，口服效力提高了4倍。 ③ 哌啶→四氢吡喃：PF-07220060——tPSA的精妙调控 PF-07220060（93）是选择性CDK4抑制剂，目前处于III期临床。将磺酰胺哌啶替换为四氢吡喃后，tPSA降低了21%，膜渗透性提高了5倍。细胞活性下降幅度远小于生化活性——渗透性的改善部分补偿了potency的损失。 ④ 碳大环→醚大环：Repotrectinib——克服TRK耐药突变 Repotrectinib（96）是二代TRK抑制剂，2023年获批用于NTRK融合阳性实体瘤。将碳大环替换为醚大环后，减少了甲基与溶剂前沿突变残基Arg595的空间位阻。 ⑤ 四氢呋喃→噁唑烷酮：Lamivudine和Emtricitabine——"unnatural构型"的意外惊喜 Lamivudine（99）和emtricitabine（100）是重要的抗HIV核苷类似物。核糖3'位碳原子被替换为硫原子形成噁唑烷酮环，且构型为非天然的L-(-)-对映体。令人意外的是，L-构型抗病毒效力与D-构型相当，但对人线粒体DNA聚合酶的抑制更弱，安全性更好——颠覆了"活性核苷类似物必须为D-构型"的传统认知。七、结论与展望：生物电子等排体的未来综述核心启示：这篇66页的Perspective以75个药物案例，系统展示了生物电子等排体策略在解决先导化合物优化中多维度挑战方面的不可替代价值。从1-2个原子的精准替换到杂环骨架的整体跃迁，每一次成功的替换背后都是对分子识别、理化平衡和可开发性的深刻理解。作者特别指出：生物电子等排体的效果具有强烈的上下文依赖性——同一个替换在不同分子、不同靶点环境中可能产生截然不同的结果。这使得最优生物电子等排体的识别本质上仍然是一个经验性和迭代性的过程。前沿趋势：GLP-1R口服激动剂中的生物电子等排体综述最后将目光投向了当前最火热的药物研发领域——口服小分子GLP-1R激动剂。2026年4月，orforglipron（104）获FDA批准，成为首个非肽类口服GLP-1R激动剂。对比orforglipron与竞争对手GSBR-1290（105）和ECC5004（106），可以清晰看到生物电子等排体策略的两大主题：吲哚/伪环替换含吲唑含伪环含吲唑氮原子位移吲哚核心吲哚核心吡咯并吡啶骨架临床阶段 FDA批准（2026.4） II期临床 II期临床这些差异化的设计选择，正是生物电子等排体策略在当代药物化学中的直接体现——不同的等排体选择带来了不同的分子性质和临床表现。技术驱动的未来展望未来，实验和计算技术的进步正在重塑生物电子等排体设计的范式： ·结构生物学：X射线晶体学和冷冻电镜的进步使研究者有信心在蛋白局部环境中应用与结构兼容的生物电子等排体修饰 ·计算工具：匹配分子对分析（MMPA）、基于相似性的片段替换、数据驱动的ADME预测等工具使候选等排体的优先级排序更加系统化 ·人工智能：机器学习和生成模型的引入有望加速等排体的发现和优化过程但作者也提醒：无论计算工具多么先进，生物电子等排体设计的核心仍然是基于化学直觉的理性推理——这正是成功药物化学家的不可替代之处。 --------------------------------------------------------------------- 文献来源：Wu, Y.-J.; Chmiel, A. F.; Bronson, J. J. Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates. J. Med. Chem. 2026, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03492 本文基于原文献的解读与评述，详细数据请参阅原文

2026-04-30

·拜尔迪生物

破解急性髓系白血病（AML）复发魔咒：靶向白血病干细胞（LSC）与免疫检查点的精准治疗新纪元

导语：急性髓系白血病（AML）曾是血液科医生眼中最棘手的“硬骨头”之一。随着精准医疗时代的到来，我们不再仅仅满足于“缓解”，而是追求更深层次的“治愈”。为什么有些AML容易复发？为什么常规化疗难以彻底清除病灶？答案往往隐藏在白血病干细胞的顽固特性与复杂的基因驱动网络之中。本文将沿着"起源—演变—逃逸—破局"的脉络，解析AML从造血干细胞恶性转化到临床精准治疗的完整科学叙事。 Section.01 白血病不是“一种病” 白血病分类急性髓系白血病（AML）是成人急性白血病中最常见的一种，在白血病亚型中致死率最高。尽管三分之二的AML患者对诱导化疗有反应并实现完全缓解，但大多数患者最终会复发[1] Section.02 根源——白血病干细胞（LSC) AML是造血干细胞（HSC）中一系列突变事件的结果，这些突变事件包括遗传和表观遗传的改变，从而改变了改变正常的造血过程[2] 正常状态：HSC 位于造血金字塔的顶端，负责维持终身的血液生成。核心功能是：自我更新（复制自己）和多向分化（产生所有类型的血细胞）。癌变瞬间：当 HSC（有时也可能是早期的祖细胞）积累了特定的基因突变（如DNMT3A、TET2、NPM1、FLT3-ITD等），它就会发生“恶性转化”，成为白血病干细胞（LSC）前体。白血病干细胞（LSC）与正常造血干细胞（HSC）类似，通过异种移植实验，在免疫缺陷的小鼠体内植入可引发白血病。LSC具有自我更新和分化白血病母细胞的潜力。此外，它们还具有介导化疗耐药性和免疫监测的机制。因此，LSC负责白血病的发生、维持和复发[3] 早期检测这些LSC有助于在AML明显复发前将患者分配至挽救性治疗或纳入临床试验。图1.急性骨髓性白血病（AML）的演变与复发[2,3] Section.03 演变——AML的克隆进化与复发 "克隆进化":白血病细胞从一个原始的、携带驱动突变的始祖克隆开始，在疾病进展和治疗压力下，不断产生新的亚克隆（分支），并通过自然选择（如耐药克隆的扩增）导致疾病复发或恶化的动态过程。复发: 诊断时存在的主克隆可能对化疗敏感而被清除，但一个原本微小的、携带耐药突变的亚克隆（如FLT3-ITD突变亚克隆）在化疗压力下获得了生存优势，进而扩增成为复发时的主导克隆。化疗和靶向药（如FLT3抑制剂）会杀死敏感细胞，但会筛选出耐药细胞。这就好比抗生素滥用导致细菌耐药，治疗本身重塑了白血病的基因图谱。克隆进化(CE)是白细胞生成、药物耐药性发展以及急性髓系白血病（AML）疾病复发的驱动力。AML的演化过程，包括正常造血、克隆造血（一种年龄依赖的前白血病状态）和克隆生长（明显的AML）。与LSC不同，前-LSC保持分化能力，能够产生成熟血液和免疫细胞。这些携带突变的祖体偏好炎症环境，从而促成心血管疾病，也可能促进克隆进化。前LSC或突变的多能祖细胞发生额外突变，导致LSC推动克隆生长[3,4] Section.04 驱动——关键突变与信号通路 AML的发病机制由细胞中的基因改变驱动，这些改变可能影响信号传导、表观遗传修饰、DNA修复和凋亡[5] 突变的IDH1（细胞质）和IDH2（线粒体）酶产生升高的致癌代谢物2-羟基谷二酸（2-HG），该酶抑制染色质修饰酶如组蛋白和DNA脱甲基化酶，导致细胞分化受阻，促进致癌。 FLT3-ITD突变导致FLT3受体的本质性激活，触发包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT和STAT通路在内的下游信号通路。这种连续的信号传递促进细胞增殖、存活和分化阻断，促进白细胞生成。 AML中的TP53突变损害p53的肿瘤抑制功能，p53在DNA损伤刺激下被激活，导致细胞凋亡、衰老、DNA修复和细胞周期停止。这导致细胞增殖不受控制，基因组不稳定，白细胞生成增强。在携带突变NPM1基因的AML中，由于核输出量超过核输入，NPM1在细胞质中异常表达。突变NPM1无法稳定核质中的TP53，而TP53通常调节应激反应和生长抑制。 AML发病机制中的关键驱动突变与细胞通路[5] Section.05 逃逸——免疫检查点与LSC免疫微环境 AML由致癌突变驱动，这些突变受表观遗传变化影响，导致增殖和存活。癌症的进展和克隆扩增依赖于免疫逃避策略以维持生存。T细胞耗尽、NK细胞功能障碍和复杂的微环境变化促进了支持白血病进展和治疗耐药性的环境。AML生态位通过允许囊胚、基质和免疫细胞之间的串扰，推动免疫监测缺陷[6] 免疫逃逸机制 PD-1/PD-L1轴：AML细胞表面高表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合，向免疫系统发送“别杀我”的抑制信号，导致T细胞耗竭。 TIM-3与LAG-3：在LSC上特异性高表达，不仅是免疫逃逸的关键，更是LSC生存的依赖通路。最新Science研究发现在AML中，逃避巨噬细胞吞噬的“别吃我”的信号是CD43而不是CD47。在人体内CD47对巨噬细胞的抑制作用可能较弱，真正的免疫屏蔽机制或由CD43修饰形成的“糖盾”主导。CD43是AML逃避巨噬细胞吞噬的关键分子[7] 临床启示：阻断这些检查点（如使用单抗），可以撕开癌细胞的伪装，重新激活患者自身的免疫系统。调控AML和急性髓系白血病干细胞(LSC)功能的免疫检查点（ICs）[8] Section.06 破局——精准医疗的治疗靶点随着测序技术的快速发展，人们在理解急性髓系白血病（AML）分子发病机制方面取得了巨大进展，从而揭示了其巨大的遗传和克隆异质性，并为精准医疗方法铺平了道路。免疫疗法的发展因白血病细胞和非恶性造血祖细胞均表达的抗原而受到阻碍；尽管如此，多种多样的免疫疗法目前正在进入临床开发阶段[9,10] 免疫治疗抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、单克隆抗体、检查点抑制剂，以及细胞疗法（供者淋巴细胞输注、细胞毒性T淋巴细胞、嵌合抗原受体疗法、自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞）靶向药物 FLT3抑制剂:如吉瑞替尼(Gilteritinib)、米哚妥林(Midostaurin)，精准阻断增殖信号。 IDH1/2抑制剂:针对代谢异常，诱导细胞分化。 BCL-2抑制剂(维奈克拉):被称为“靶向药中的化疗”，通过破坏线粒体功能诱导凋亡，尤其适合老年或不耐受化疗患者。联合治疗策略 “靶向+去甲基化”：如维奈克拉联合阿扎胞苷，已成为许多不适合强化疗患者的标准方案。 “免疫+靶向”：探索免疫检查点抑制剂与靶向药的协同作用。 AML中精准医疗的治疗靶点[9,10] Section.07 结语：从“对抗”到“共存”再到“清除” 愿景：AML的治疗已进入分子水平的精准时代。通过深入理解LSC和驱动机制，我们将白血病从一种“绝症”转变为一种可防、可控、甚至可治愈的疾病。 📚 参考文献 1.NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):396. 2.J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):259.3.Haematologica. 2023;108(2):353-366.4.Blood.2023;142 (Supplement 1): 4310.5.Cells. 2024;13(16):1392.6.Cancers (Basel). 2024;16(15):2615. 7.Science. 2026;392(6794):eady5196.8.Leukemia. 2025;39(6):1277-1293.9.Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(9):577-590.10.Leukemia. 2025;39(10):2313-2328. AmBeed产品推荐 AML明星小分子更多查询官网 Ivosidenib Ivosidenib 是一种选择性的 IDH1(异柠檬酸脱氢酶 1)抑制剂, 对 IDH1 R132H 突变体具有高亲和力. Ivosidenib 主要用于治疗具有 IDH1 突变的急性髓性白血病 (AML) 和其他相关肿瘤. A153326 IDH1 Enasidenib Enasidenib是一种选择性的突变型IDH2酶抑制剂, IC50为12 nM. A257789 IDH2 Midostaurin Midostaurin (PKC412; CGP 41251) 是一种口服活性、可逆的多靶点蛋白激酶抑制剂, 抑制PKCα/β/γ、Syk、Flk-1、Akt、PKA、c-Kit、c-Fgr、c-Src、FLT3、PDGFRβ和VEGFR1/2的IC50值范围为22到500 nM. A297057 FLT3 Sorafenib Sorafenib是一种多靶点激酶抑制剂, 能够抑制 Raf-1 和 B-RAF(IC50 分别为 6 和 22 µM), 以及受体酪氨酸激酶 VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、FLT3 和 c-Kit(IC50 分别为 90、15、20、57 和 58 nM). A316727 FLT3 Gilteritinib Gilteritinib (ASP2215) 是一种强效和 ATP 竞争性的 FLT3/AXL 抑制剂, IC50 值分别为 0.29 nM 和 0.73 nM. A425350 FLT3 Quizartinib Quizartinib (AC220) 是一种口服活性、高选择性和强效的第二代 II 型 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂, Kd 为 1.6 nM. Quizartinib 抑制 MV4-11 细胞中野生型 FLT3 和 FLT3-ITD 自磷酸化的 IC50 值分别为 4.2 nM 和 1.1 nM. A475775 FLT3 Glasdegib Glasdegib是一种强效且口服生物可用的 smoothened (Smo)抑制剂, 其对人类Smo(氨基酸181-787)的IC50值为 4 nM. A575113 SMO Ziftomenib Ziftomenib是一种口服活性的 menin-MLL 相互作用抑制剂, 展示出抗肿瘤活性, 特别是在MLL融合相关的白血病中具有显著的应用潜力. A1550156 Menin-MLL Revumenib Revumenib (SNDX-5613) 是一种有效且特异的 Menin-MLL 抑制剂, 结合 Ki 为 0.149 nM. Revumenib 可用于 MLL 基因重排的急性白血病研究, 包括急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML). A1365567 Menin-MLL Azacitidine 5-Azacytidine 是胞苷的核苷类似物, 能够特异性抑制DNA甲基化, 捕获DNA甲基转移酶. 5-Azacytidine (5-AZA) 通过其抑制 DNA 甲基转移酶的表观遗传作用, 激活了关键转录因子 TFEB, 从而强烈诱导了保护性的自噬途径. A386837 DNMT Decitabine Decitabine是一种强效的 DNA 甲基转移酶抑制剂, 其在 HL-60 和 KG1a 细胞中的 IC50 值分别为 438 nM 和 4.38 nM. A156645 DNMT 6-Thioguanine 6-Thioguanine 是一种抗白血病化合物, 抑制 SARS 和 MERS 病毒木瓜样蛋白酶 (PLpro), IC50 为 25 μM, 并作为 DNA 去甲基化剂. A393548 DNMT Navitoclax Navitoclax (ABT-263) 是一种口服有效的 Bcl-2 抑制剂, 可与多种 Bcl-2 家族蛋白结合, Ki 值小于 1 nM. A204180 Bcl-2 Idasanutlin Idasanutlin (RG7388) 是一种强效且选择性的 MDM2 拮抗剂, IC50 为 6 nM, 能抑制 p53-MDM2 结合. A124368 MDM2 Bortezomib Bortezomib是一种可逆性和选择性的蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂, 通过靶向苏氨酸残基有效抑制 20S 蛋白酶体 (Ki=0.6 nM). Bortezomib 主要用于多发性骨髓瘤和其他血液癌症的治疗研究. A385479 Proteasome AML热门抗体更多查询官网 Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin是一种靶向CD33的抗体偶联物(ADC), 通过将细胞毒性药物奥佐米星递送至CD33阳性的髓系细胞, 用于治疗急性髓系白血病(AML). A1544288 CD33 Cusatuzumab Cusatuzumab是一种靶向CD70的单克隆抗体, 通过与在急性髓系白血病(AML)干细胞上表达的CD70结合, 介导ADCC等免疫杀伤效应. A1603395 CD70 Magrolimab Magrolimab是一种人源化IgG4单克隆抗体, 通过与CD47结合来阻止其与信号调节蛋白α(SIRPα)结合. Magrolimab具有用于多种癌症研究的潜力. A1556695 CD47 Monalizumab Monalizumab是一种靶向NKG2A的人源化单克隆抗体, 通过阻断NK细胞和部分T细胞上的抑制性受体NKG2A, 来增强其抗肿瘤能力, 用于头颈癌等癌症. A1678587 NKG2A Sabatolimab Sabatolimab是一种人源化IgG4单克隆抗体, 通过与TIM-3结合来阻止其与配体结合. Sabatolimab具有用于骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病研究的潜力. A1603393 TIM3 北京拜尔迪生物是Ambeed授权代理商，更多活动及产品，欢迎咨询订购！北京拜尔迪热线：010-62960866 网址：www.biodee.net 北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。

2025-12-25

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2026 V2.0 NCCN指南|急性髓系白血病（AML）的诊断分层与精准治疗

一疾病概述急性髓系白血病（AML）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人中最常见的急性白血病形式，其特征是外周血、骨髓（BM）和/或其他组织中髓系原始细胞的克隆性扩增。AML以及骨髓增生异常综合征（MDS）的发病率随着年龄的增加而上升。目前研究表明确定会增加AML风险的环境因素包括长期接触石油化工产品、溶剂（如苯）、杀虫剂、以及电离辐射等。二诊断与预后分层 1 AML诊断血常规:白细胞计数可高、可低或正常，分类可见原始和幼稚髓细胞;血红蛋白和血小板常降低。骨髓穿刺涂片:骨髓增生明显活跃或极度活跃，原始细胞≥20%，伴有不同程度的病态造血。细胞化学染色:常用的有过氧化物酶(POX)染色、苏丹黑B(SB)染色、非特异性酯酶(NSE)染色等，有助于白血病细胞类型的鉴别。免疫表型分析:通过流式细胞术检测白血病细胞表面抗原，有助于确定白血病细胞的来源和分化阶段，对诊断、分型和预后评估有重要意义。常见的髓系抗原包括CD13、CD33、CD117等。细胞遗传学和分子遗传学检查：染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、NGS测序分析染色体结构变异和FL3T-ITD等基因突变，有利于AML预后分层和治疗[2]。 2 AML预后分层染色体核型和分子标志物是预测AML缓解率、复发风险和总生存期（OS）的最重要因素，NCCN指南采用欧洲白血病网（ELN）的风险分层建议，基于细胞遗传学、分子遗传学以等检测，将急性髓系白血病（AML）的预后分层分为三类：图1 AML预后分层[2] 三治疗方案（一）APL治疗 APL是急性髓系白血病（AML）的特殊亚型，占成人AML的10%-15%。核心特征是骨髓中异常早幼粒细胞大量增殖，这些异常的细胞无法正常成熟为白细胞，还会抑制正常造血功能，导致贫血、出血、感染等问题。 1 低风险（白细胞数目≤109）诱导治疗首选方案：ATRA（全反式维甲酸）+每日ATO（ATO）、ATRA+间歇性ATO 特定情况使用：ATRA+伊达比星、ATRA+吉妥珠单抗奥唑米星第28天血细胞计数恢复正常（血小板>100×109/L，中性粒细胞绝对计数[ANC] >1×109/L）；进行骨髓穿刺和活组织检查，原始细胞<5%，无异常早幼粒细胞增多，进入巩固治疗。巩固治疗需采用与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表：图2 低风险APL患者诱导与巩固治疗方案 2 高风险（白细胞数目＞109）但无心脏问题诱导治疗首选方案：ATRA+伊达比星+ATO、ATRA+ATO（每日或间歇）+吉妥珠单抗奥唑米星特殊情况使用（砷剂不可使用）：ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷、ATRA+伊达比星与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表：图3 高风险但无心脏问题APL患者诱导与巩固治疗方案 3 高风险（白细胞数目＞109）但存在心脏问题诱导治疗 Low EF（低射血分数）：ATRA+ATO（每日或间歇）+吉妥珠单抗奥唑米星 QTcF（心率校正后的QT间期）延长：ATRA+吉妥珠单抗奥唑米星、ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷、ATRA+伊达比星与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表：图3 高风险但存在心脏问题APL患者诱导与巩固治疗方案注： Low EF（低射血分数）：表明可能存在心肌收缩力减低，心脏收缩功能下降，是心力衰竭的一个迹象； QTcF（心率校正后的QT间期）：QTcF延长时，可能提示心脏复极化异常，增加心律失常的风险。巩固后治疗：在巩固治疗结束时，应对血液样本进行PCR检测PML::RARα，以确认分子学完全缓解。若PCR结果为阴性，进行维持治疗；若PCR结果为阴性，进入首次复发治疗。图4 APL患者巩固后治疗方案首次复发治疗早期复发（<6个月），且既往接受过ATRA+ATO（未使用蒽环类药物）：采用蒽环类药物为基础的方案或吉妥珠单抗奥佐米星。既往未接触过ATO，或早期复发（<6个月）且既往接受过 ATRA+含蒽环类药物：采用ATO ± ATRA ± 吉妥珠单抗奥佐米星。接受ATO治疗后晚期复发（≥6个月）：采用ATO ± ATRA ±（蒽环类药物或吉妥珠单抗奥佐米星）。若未达到形态学缓解，患者则需进行临床试验或者异体造血干细胞移植（Allo-HCT）。若达到形态学缓解，考虑中枢神经系统（CNS）预防：进行鞘内化疗（甲氨蝶呤或阿糖胞苷）。之后使用骨髓样本进行PCR检测，根据结果决定后续治疗。若PCR阴性，患者进行自体造血干细胞移植（Auto-HCT）或者ATO巩固；若PCR阳性，则需进行Allo-HCT。图5 APL患者复发治疗方案（二）AML治疗诱导治疗方案适合强化诱导治疗患者的治疗方案 1 良好或中等风险AML患者治疗 CBF-AML 核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）是指伴有t(8;21)或inv(16)/(t16;16)等特定染色体易位的AML。图6 有利或中等风险AML患者诱导治疗方案首选方案：标准“7+3”方案（连续使用7天阿糖胞苷+前3天柔红霉素或伊达比星）+吉妥珠单抗奥唑米星。其他推荐方案：标准“7+3”方案、FLAG-IDA方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子G-CSF+伊达比星）联合吉妥珠单抗奥唑米星（对>60岁患者慎用）。特定情况下有用：对于不能耐受蒽环类药物的患者，可考虑FLAG+吉妥珠单抗奥唑米星。通过分子突变定义的预后良好AML或其他中等风险AML 首选方案：标准 “7+3”方案。其他推荐方案：FLAG-IDA方案（对>60岁患者慎用）、FLAG-IDA+吉妥珠单抗奥唑米星、CLAG-M（克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSF+米托蒽醌，对>60岁患者慎用）。伴有FLT3突变的AML 标准 “7+3”方案+米哚妥林（适用于FLT3-ITD或TKD突变的患者）、标准 “7+3”方案+奎扎替尼（仅适用于FLT3-ITD）。后续进入阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导。 2 不良风险患者治疗 CBF-AML以外的治疗相关AML、既往MDS/CMML、具有符合MDS的细胞遗传学或分子学改变。注：治疗相关AML：指因既往接受化疗、放疗或其他细胞毒性治疗后继发发生的急性髓系白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；CMML：慢性粒单核细胞白血病。首选方案：CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素双药脂质体制剂）（年龄≥60）、标准“7+3”方案（年龄＜60）其他方案：地西他滨（第1-5天）+维奈托克、阿扎胞苷+维奈托克、CLIA +维奈托克、FLAG-IDA+维奈托克（>60岁患者慎用）不伴有TP53突变/17p缺失的高危AML 无首选方案，建议进行临床试验其他方案：标准“7+3”方案、CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素双药脂质体制剂）、FLAG-IDA方案（对>60岁患者慎用）、地西他滨（第1-5天）+维奈托克、阿扎胞苷+维奈托克、CLAG-M、CLIA +维奈托克、FLAG-IDA+维奈托克（>60岁患者慎用）伴有TP53突变/17p缺失的高危AML 首选方案：临床试验根据接受治疗方案的不同，后续分别进入阿糖胞苷的诱导治疗后的随访和再诱导治疗或低强度诱导治疗后的随访。图7 不良风险AML患者诱导治疗方案不适合或拒绝强化诱导治疗患者的治疗方案 1 伴有IDH1突变的AML 首选方案：阿扎胞苷+维奈托克、阿扎胞苷+艾伏尼布（靶向IDH1突变的口服抗癌药，抑制异常的IDH1酶活性）、地西他滨+维奈托克其他方案：艾伏尼布单药使用特定情况下使用：剂量阿糖胞苷（LDAC）+维奈托克（既往使用过HMA（去甲基化药物）患者）、阿扎胞苷或地西他滨（维奈托克禁忌症患者）、IDH1抑制剂—奥鲁他尼布（QT间期延长，不适合首选方案，也不适合艾伏尼布用药条件） 2 不伴有IDH1突变的AML 首选方案：阿扎胞苷+维奈托克、地西他滨+维奈托克其他方案：克拉屈滨+LDAC+Venetoclax 特定情况下使用：低剂量阿糖胞苷（LDAC）+维奈托克（既往使用过HMA患者）、阿扎胞苷或地西他滨（维奈托克禁忌症患者）、LDAC+格拉吉布、吉瑞替尼+阿扎胞苷（FLT3突变患者）、恩西地平+阿扎胞苷（IDH2突变患者）、吉妥珠单抗奥佐米星（CD33阳性患者）阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导诱导治疗14-21天之后，根据骨髓穿刺和活检结果，患者后续进行不同治疗：若骨髓中存在残留病变，需进行再诱导传统化疗：如标准“7+3”、“5+2”或单用阿糖胞苷针对特定基因突变的联合方案：标准“7+3”方案+米哚妥林（FLT3突变（ITD或TKD）患者）、标准“7+3”或“5+2”方案+奎扎替尼（FLT3-ITD突变）去甲基化药物联合方案：阿扎胞苷或地西他滨+维奈克拉首选且仅限在初次诱导治疗时已使用此方案，且患者属于特定高危类型：CPX-351 若骨髓处于增生低下状态注：骨髓处于增生低下：化疗药物起作用，在杀死肿瘤细胞的同时，会抑制骨髓造血细胞的增殖和分化。等待血细胞计数恢复后续再次进行骨髓穿刺和活检，检测缓解程度。若有缓解，则进行巩固治疗或继续低强度治疗; 若对诱导治疗无反应，进行Allo-HCT。若无临床试验可考虑使用阿糖胞苷±蒽环类药物；若不适合移植，则进入“复发/难治性疾病治疗”，或进行最佳支持治疗。图8 阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导低强度诱导治疗后的随访进行骨髓穿刺和活检和微小残留病灶（MRD）评估，以确认疾病状态（是否达到缓解）。治疗有效，获得缓解：进行Allo-HCT或继续低强度治疗，最后进行维持治疗治疗无效，无缓解：进入“复发/难治性疾病治疗”，或进行最佳支持治疗。图9 低强度诱导治疗后的随访巩固治疗方案患者在完成诱导治疗并获得完全缓解后，根据其最初的疾病风险分层来选择后续的巩固治疗方案，以清除残留病灶、预防复发。 1 良好风险阿糖胞苷±妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者）阿糖胞苷（5或7天）±柔红霉素或伊达比星或米托蒽醌（适用于年龄≥60岁）阿糖胞苷+柔红霉素或伊达比星+妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者） AML伴FLT3突变 Allo-HCT（对于FLT3-ITD突变者优先使用）阿糖胞苷+米哚妥林阿糖胞苷+奎扎替尼 2 中等风险阿糖胞苷、阿糖胞苷+柔红霉素或伊达比星+妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者）、Allo-HCT 3 不良风险首要方案：Allo-HCT 其他方案：阿糖孢苷、CPX-351（仅在诱导期使用过首选）、FLAG-IDA（>60岁的患者慎用，仅在诱导期使用过首选）、继续使用较低强度方案进行诱导巩固治疗之后，可考虑进行Allo-HCT（之前未进行）或后续进入维持治疗或者监测阶段。维持治疗方案 1 化疗后的维持治疗非CBF-AML患者：已完成诱导化疗（可能接受过部分巩固治疗），目前处于缓解期。首选考虑口服阿扎胞苷，直至疾病进展或出现不可接受的毒性有FLT3突变病史的患者：曾接受过FLT3抑制剂治疗优选奎扎替尼（FLT3-ITD突变）、米哚妥林（FLT3-ITD或TKD突变）。 2 Allo-HCT后的维持治疗移植后处于缓解期且有FLT3突变的患者：吉瑞替尼（尤其适用于移植前未达到MRD阴性的CR1患者）、索拉非尼（仅用于FLT3-ITD）、米哚妥林、奎扎替尼（仅用于FLT3-ITD）。移植后处于缓解期且有高危特征AML病史的患者：低剂量地西他滨+ G-CSF 复发或难治性疾病治疗方案 1 首选方案：临床试验 2 靶向治疗方案 FLT3-ITD突变AML的治疗：吉瑞替尼、HMA（阿扎胞苷或地西他滨）+索拉非尼、Quizartinib；FLT 3-TKD突变AML的治疗：吉瑞替尼；IDH2突变AML的治疗：恩西地平；IDH1突变AML的治疗：艾伏尼布；CD33阳性AML的治疗：妥珠单抗奥唑米星；KMT2A基因重排AML的治疗：瑞维美尼；NPM1突变AML的治疗：瑞维美尼 3 高强度治疗克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSF±（米托蒽醌或依达比加群酯）、阿糖胞苷±（柔红霉素或伊达比星或米托蒽醌）、氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF±依达拉滨±维奈托克、依托泊苷+阿糖胞苷±米托蒽醌、氯法拉滨±阿糖胞苷±依达拉滨、CLIA（克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷）+维奈托克 4 低强度治疗 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）、LDAC、(HMA或LDAC）+维奈托克监测常规血液学监测：完成治疗后最初2年，每1-3个月进行一次全血细胞计数（CBC）和血小板检查；第3年至第5年，延长至每3-6个月检查一次。骨髓检查：仅当外周涂片异常或出现血细胞减少时进行骨髓穿刺和活检确认分子学完全缓解并监测分子学复发，如监测患者体内MRD。基因组的变异检测在各种肿瘤类型中越来越多的用于诊断和治疗指导，基因靶向技术结合高通量测序在急性髓系白血病（AML）的诊断、预后评估、治疗指导和疾病监测中发挥着重要的作用。NGS在AML中检测出多个致病胚系变异（如RUNX1、GATA2等）与体细胞变异（如FLT3、TP53等），为AML的分子亚型分类提供依据同时还有助于家庭风险评估、遗传咨询[3,4]。基因靶向技术结合高通量测序还能够以极高的灵敏度检测MRD（检测到特定基因突变残留，如FLT3-ITD或NPM1），能更加精准区分高危与低危患者[5,6]。伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。附表1：产品简介血液肿瘤液相基因芯片 TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基础型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。数据表现杂交与清洗试剂盒v2 简介产品概述伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。该试剂盒由4种缓冲液组成，分别为Hyb Buﬀer、Bingding Buﬀer、Wash Buﬀer 1和Wash Buﬀer 2，所有试剂均为1x缓冲液，可以直接使用，同时清洗步骤仅需3步，整个操作流程更加便捷。基本捕获性能使用NA12878和NA24694 DNA标准品，分别采用不同大小的Gene Panel对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和v2进行比较。结果显示，在不同大小的 Gene Panel 中， v2试剂盒的中靶率和均一性与v1试剂盒表现基本一致，v2试剂盒表现略好。低频变异检测使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和 v2 进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。 a. 基本QC 采用300Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2略优于v1。 b. 变异检测 v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。参考文献： NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Acute Myeloid Leukemia(2026 Version 2). 2025成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南 Churpek JE, Pyrtel K,et al. Genomic analysis of germ line and somatic variants in familial myelodysplasia/acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Nov 26;126(22):2484-90. doi: 10.1182/blood-2015-04-641100. Rio-Machin A, Vulliamy T, et al. The complex genetic landscape of familial MDS and AML reveals pathogenic germline variants. Nat Commun. 2020 Feb 25;11(1):1044. doi: 10.1038/s41467-020-14829-5. Jongen-Lavrencic M, Grob T, et al. Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1189-1199. doi: 10.1056/NEJMoa1716863. Dillon LW, Gui G, et al. DNA Sequencing to Detect Residual Disease in Adults With Acute Myeloid Leukemia Prior to Hematopoietic Cell Transplant. JAMA. 2023 Mar 7;329(9):745-755. doi:10.1001/jama.2023.1363. 关于伯科伯科生物是一家专注于DNA/RNA合成技术的生命科学上游企业，致力于面向基因组学与合成生物学的新技术开发与应用转化，为构建精准诊疗和临床转化体系提供工具平台。依托自研自造的DNA/RNA合成平台，为医疗健康、生物制药等领域提供底层技术支持，公司产品线涵盖NGS测序、长读长测序、PCR平台检测、CRISPR基因编辑、以及RNA干扰等领域。现已在国内搭建了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。伯科生物的各种型号的多功能Oligo合成仪已完成自研自造，深度优化的硬件和软件系统可满足从科学试验、分子检测、药物研发等不同的合成需求。不同类型的Oligo合成仪可进行pmol~mmol的oligo合成，开展不同类别、规格、长度和修饰的高品质DNA和RNA Oligo合成，满足不同领域的应用需求。未来，依托合成生物学的底层技术工具平台，伯科生物将向基因治疗、核酸药物、DNA存储、DNA材料学、分子育种等领域积极拓展，为实现“精益求精创新，为人类美好生活”的企业使命而努力。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10636	马来酸格拉吉布	L01XX63	DB11978

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	加拿大	Pfizer Canada ULC	2020-04-28
成人急性髓性白血病	美国	Pfizer Inc.	2018-11-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	墨西哥	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	波兰	Pfizer Inc.	2021-05-17
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2021-05-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04231851 (UCHMC 1913, CTgov)	临床2期	骨髓增生异常综合征 \| 伴有骨髓发育不良相关变化的急性髓系白血病	30	Glasdegib+CPX-351	廠選製構鑰膚積顧積構 = 夢遞窪範衊觸餘窪積醖觸襯構網憲壓積蓋製鹽 (鏇選齋範齋願範選願壓, 壓積願壓遞衊構鬱衊鹹 ~ 鬱積獵選糧襯衊築衊蓋) 更多	-	2026-03-06
NCT04231851 (UCHMC 1913, ASH2025)	临床2期	-	29	CPX-351 + Glasdegib	網壓醖積網觸淵衊醖憲(構齋鏇衊製壓願醖壓遞) = 蓋艱遞築艱夢選獵簾鏇觸醖餘範糧糧簾憲餘網 (餘廠憲選糧衊鹹積鏇醖, 15 ~ 48) 更多	不佳	2025-12-06
				CPX-351 + Glasdegib (responders)	廠獵鑰範鑰繭膚糧鑰憲(繭簾簾憲製鏇獵網繭鏇) = 糧獵顧範壓鑰願醖築淵鬱範鹹鏇鏇積窪餘繭繭 (鬱範鬱鑰網網壓艱簾鹹 ) 更多
NCT03466450 (GEINO 1602, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	胶质母细胞瘤一线	74	Glasdegib temozolomide	獵糧觸繭繭衊鏇鹹廠鏇(鹹醖餘憲範獵鹹襯遞製) = 積襯襯簾觸餘醖窪觸醖窪蓋廠鏇齋醖觸觸觸廠 (顧顧壓襯鏇鬱願壓鏇憲, 41.7 ~ 65.2) 更多	积极	2024-09-15
NCT01286467 (CTgov)	临床1期	实体瘤	23	PF-04449913 (PF-04449913 80 mg)	製餘夢醖鹽憲壓鹽構餘 = 鬱鏇廠選觸齋淵願觸網襯膚鏇襯鏇膚淵積築獵 (鬱夢壓鹽鏇醖鏇簾遞獵, 餘夢鏇積窪願遞製築鏇 ~ 壓憲願壓齋網窪觸顧鏇) 更多	-	2024-03-06
				PF-04449913 (PF-04449913 160 mg)	製餘夢醖鹽憲壓鹽構餘 = 襯蓋遞廠夢襯願簾構淵襯膚鏇襯鏇膚淵積築獵 (鬱夢壓鹽鏇醖鏇簾遞獵, 簾築蓋襯衊築繭鑰獵選 ~ 廠遞網鹹簾窪襯醖範夢) 更多
NCT04842604 (CTgov)	临床3期	急性髓性白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	14	Glasdegib+Azacitidine (Glasdegib + Azacitidine)	廠獵鬱鬱遞壓窪鑰廠選 = 繭選築蓋鹹廠鬱簾網艱選積憲範願艱觸艱鏇獵 (獵廠憲餘範顧繭壓窪襯, 醖積鹹簾觸築觸壓選憲 ~ 夢壓夢廠鹹鹽蓋願願鏇) 更多	-	2023-12-18
				Placebo+Azacitidine (Placebo + Azacitidine)	廠獵鬱鬱遞壓窪鑰廠選 = 鏇憲築範廠鬱壓觸製範選積憲範願艱觸艱鏇獵 (獵廠憲餘範顧繭壓窪襯, 壓觸獵觸艱淵願顧襯膚 ~ 夢網淵鏇鹽糧壓蓋鑰淵) 更多
EUCTR2017-002410-31-ES \| NCT03466450 (GEINO 1602, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	胶质母细胞瘤一线	79	Glasdegib+temozolomide+radiotherapy	糧選築憲範獵淵醖顧鹹(築遞鏇範鏇顧顧繭憲顧) = 獵獵餘蓋範襯簾簾積淵選鹹鹽繭衊願膚膚糧願 (顧餘鏇糧網鬱鹹構獵夢, 14 ~ 21.2) 更多	积极	2023-10-20
				Glasdegib+temozolomide+radiotherapy (MGMT methylated)	糧選築憲範獵淵醖顧鹹(築遞鏇範鏇顧顧繭憲顧) = 廠築積淵夢鬱窪蓋顧憲選鹹鹽繭衊願膚膚糧願 (顧餘鏇糧網鬱鹹構獵夢, 16 ~ NR) 更多
NCT03415867 \| NCT04111497 (FHD, Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1/2期	慢性移植物抗宿主病	35	Glasdegib (GETH-TC)	蓋鑰糧齋餘顧築鏇網簾(願製積選窪獵簾構製觸) = muscle cramps were the most frequently reported AE (33%) in the FHD trial 廠衊構築鏇獵糧積襯壓 (壓願選築構夢糧鑰鹽顧 ) 更多	积极	2023-10-13
				Glasdegib (FHD)
NCT03416179 (BRIGHT AML 1019, Pubmed)	临床3期	未经治疗的小儿急性非淋巴细胞白血病	730	Glasdegib plus intensive chemotherapy (cytarabine and daunorubicin)	鏇蓋鑰醖夢範網積製鏇(遞築鹽願蓋築製觸鬱衊) = The most common treatment-emergent adverse events were nausea, febrile neutropenia, and anemia in the intensive study and anemia, constipation, and nausea in the non-intensive study 衊範糧願憲壓淵夢醖憲 (膚鑰鬱顧窪鑰窪獵廠網 ) 更多	不佳	2023-08-21
				Glasdegib plus non-intensive chemotherapy (azacitidine)
NCT03466450 (GEINO 1602, ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	胶质母细胞瘤一线	74	temozolomide+radiotherapy+glasdegib	積願繭願鏇鬱簾夢衊繭(憲顧膚簾憲醖窪襯壓選) = glasdegib at 75 mg/QD dose 襯積遞構鏇膚憲衊顧遞 (簾憲糧齋窪選廠選窪製 ) 更多	积极	2022-06-02
				temozolomide+radiotherapy+glasdegib
NCT02367456 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	72	Glasdegib Maleate+Azacitidine (AML)	獵蓋範顧餘鬱糧顧鹽遞(網網製積構憲鹽壓餘築) = In the expansion cohort, the most frequently (≥ 10%) reported non-hematologic Grade ≥ 3 treatment-emergent adverse events were decreased appetite, electrocardiogram QT prolongation, and hypertension in the AML cohort and sepsis, diarrhea, hypotension, pneumonia, and hyperglycemia in the MDS cohort. 膚鏇範餘繭鑰夢夢夢鬱 (餘鹹衊夢蓋糧鬱憲鏇蓋 )	积极	2022-04-30
				Glasdegib Maleate+Azacitidine (MDS)