Dipyridamole

引  言在制剂研发中，弱酸性或弱碱性药物面临着重大挑战，因为其溶解性主要取决于溶出介质的pH，这导致了药物在不同pH的胃肠道中的释放具有pH依赖性，开发剂型时需要对这些药物的处方进行优化。常用pH调节赋形剂改变处方内微环境的pH，从而改变药物溶出的pH依赖性。读者将获得什么？？？读者将深入了解制备弱酸性和弱碱性药物的非pH依赖性释放的各种制剂技术。本文亮点是什么？？？1）与 处方优化策略相比，通过溶出介质提高溶出的策略并不是非常有用的。2）在内部添加策略中，最常见的是使用pH调节剂来改变制剂内微环境的pH。3）制剂孔隙度的改变、药物结晶度的变化以及提高药物未电离部分的分配也是用于克服药物pH依赖性溶解度的有用策略。本文由药事纵横翻译团队翻译，Duke、梅希对本文进行了校对和提出了建议。1引言需要仔细控制制剂处方中的变量以最大程度保证药品有效性和稳定性，并最大限度地减少胃肠道生理条件、pH、滞留时间、肠蠕动或药物固有的性质（溶解度、pKa、pH、分子大小、辛醇/水分配系数、吸湿性）对释药行为的影响。药物的溶解性是影响药物从制剂中释放的关键因素之一。低溶解性的药物的速释制剂降低了其在体内的溶出而降低了其生物利用度。对于控释制剂，因为药物首先溶解在渗透进去的溶出介质中，随后从控释制剂中扩散，所以低溶解性不仅影响其在体内的溶解，而且还减少药物从制剂中释放。对于储库型和骨架型制剂系统来说也是如此，因为固体剂型中的药物的溶出更多是受溶出速率限制。因此，提出了改善这类药物溶解度的策略以达到所需的治疗水平。这些策略包括制成相应的盐、包合物、固体分散体、前药等。不管胃肠道的pH值是多少，溶解性低的药物都是如此。一些药物的溶解性与pH值显示出函数的关系，即其溶解度具有pH依赖性。这类药物包括盐酸维拉帕米、盐酸罂粟碱、双嘧达莫、甲氧苄啶、双丙戊酸钠等，这些药物在不同pH（pH范围1.2-8）的胃肠时药物的溶解度改变，使得药物在整个胃肠道中释放发生波动。如果按照这样的处方制备，药物显示pH依赖性的释放曲线。因此，如果要获得非pH依赖性的释放曲线，则必须采用一些技术对这些药物的处方进行优化。本综述重点介绍了为获得非pH依赖性释放曲线的各种处方设计策略，特别强调了改变剂型微环境pH（pHm）的pH调节剂，从而获得非pH依赖性释放曲线。还讨论了利用制剂的渗透性和可蚀性等其他策略。2pH依赖性药物溶解度及体外行为大多数化合物都是弱电离性的酸或碱或这两种电离类型的组合。非离子化的化合物的溶解度是一个单一值，反映了固体药物的摩尔吉布斯自由能和与其相互作用的极性溶剂之间的简单平衡。然而，对于可电离的药物(弱酸[WA]或弱碱[WB])，必须考虑药物和溶剂的电离能力。这意味着药物电离的程度将随着溶剂电离的程度（即pH）而变化；因此，药物从固态到溶液状态的平衡也将随pH的变化而变化。因此药物的溶解度是溶剂的pH值和药物离子化状态的函数。必须在化合物的平衡溶液的pH和pKa值的范围内测定药物的溶解度。弱离子化药物的pH溶解度分布可以分为不同的区域。图1给出了弱碱性药物的pH溶解度曲线，描述如下：1）固有溶解度区域（~pH>7）。该化合物未完全电离，在此pH范围内具有最低的溶解度。2）电离区（~pH4-5.5）。这个区域在药物的pKa附近。在pKa处，电离和未电离的形式在溶液中以相同的浓度存在。3）pH最大值区域（pH max region.）。该区域对应于最大溶解度的区域。随着pH进一步降低，药物完全电离并与带相反电荷的离子结合。4）成盐平台区。在此pH范围内，盐溶解度占优势，化合物的溶解度几乎不变。图1  碱性药物pH溶解度分布当考察弱碱性药物制剂的溶出曲线时，将意味着碱性药物的溶解度将随着pH的增加而呈指数降低，因为将会有更多电离的药物转化为较不可溶的碱，导致药物从介质中析出，从而降低了药物释放。这便引入了与胃肠道转运或pH依赖性释放曲线的变异性。相反，弱酸性药物随着制剂转至胃肠道的较低部分（高pH范围），药物的溶解度会增加。表1列出了一些药物的pH依赖性溶解度及其pKa值。表1  一些溶解度具有pH依赖性药物的溶解度及pKa如果这些药物制成常规处方制剂将会使药物释放具有pH依赖性，而不是理想的非pH依赖性释放特征。维拉帕米盐酸盐（弱碱性）的乙基纤维素（EC）基质的片剂，在0.1N HCl（pH1.2）中8小时后释放83％的药物，而在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中仅释放34％。维拉帕米在0.1NHCl中的溶解度很高，因为其在该pH下转化为离子化状态，而在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的溶解度随着其转化为未电离状态而降低，因此维拉帕米在pH1.2的介质中的溶解度是pH6.8介质中溶解度的2.5倍。该研究表明，需要制定策略来克服固有溶解度的影响，并有助于获得此类药物的非pH依赖性释放曲线。3克服pH依赖性药物低溶解度的策略克服pH依赖性低溶解度的策略可以大致分类如下。3.1外部添加“外部添加”是指在溶出介质中加入某些物质（表面活性剂和络合剂）以提高药物的溶解度。Sheng等人研究了在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠（SLS）对弱酸性药物酮洛芬的溶解度的影响。在临界胶束浓度下SLS形成胶束，使药物增容。胶束增容可发生在药物的离子化以及未电离的状态下，因此药物的溶解度增加与溶出介质pH无关。SLS浓度（0.5-2％w/v）的提高增加了药物的溶解度和溶出速率。在最高SLS浓度（2％w/v）下，在pH4.0-6.8范围内酮洛芬平衡溶解度范围为13.04±0.04至58.80±0.01mg/ml，固有溶解速率从9.20±0.16变为84.9±2.89mg/（cm2s½rad½），表明这两个参数具有pH依赖性。在另一项研究中，研究了不同表面活性剂作为增溶剂的相对有效性，对水溶性差的酸性药物甲芬那酸进行了研究。所用的表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）（阳离子表面活性剂）、SLS（阴离子表面活性剂）和聚山梨酯80（非离子表面活性剂）。所有表面活性剂在酸性和碱性介质中都观察到药物溶出度增加，最大值与CTAB有关。在CTAB存在的情况下，甲芬那酸的最大吸收波长从285nm红移至294.5nm，由此表明由于药物渗透到CTAB胶束中使药物微环境极性的改变。在这项研究中，虽然增加了甲芬那酸的溶出度，但药物释放仍然具有pH依赖性。通过控制外部环境增加溶解度的另一种技术制成包合物。常用环糊精做辅料。Riis等人研究了羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对8-异戊烯基柚皮素（弱酸性药物）的溶出度的影响。据推测，HP-β-CD会与药物形成包合物，从而提高其溶解度。然而，该方法不能很好地发挥作用，不能获得非pH依赖于性的药物释放。仅有少量的HP-β-CD可以穿透制剂基质溶解药物，仅在有限的程度上增加药物释放。此外，HP-β-CD对药物溶解度的轻微增加使得溶解度与溶解介质pH值不具有函数关系，仍为pH依赖性溶出。Kranz等人进行了类似的研究，结果显示加入HP-β-CD仅可以在一定程度上增加药物的溶解度（增加了1.83倍）。从上面的讨论中可以明显看出，药物在基质中的溶解度是决定其释放行为的关键参数。可见外部添加不是克服药物pH依赖性溶出行为的非常有用的方法。因此，提高溶解度的更好方法是调整处方内微环境的pH。3.2内部添加内部添加是指在处方中加入某些赋形剂以提高弱酸或弱碱性药物的溶解度。在图2中描绘了通过内部添加赋形剂获得非pH依赖性释放曲线的主要策略。图2  pH依赖性药物开发非pH依赖性释放曲线的策略：内部添加3.2.1 策略I：通过加入pH调节剂来调节pHm微环境pH可以描述为药物颗粒周围的饱和溶液的pH值。pH调节剂可改变微环境中的pH，通过改变制剂内的pH值以提高药物的溶解度。无论外部溶出介质的pH如何，都会增加药物的溶解和释放。完全“未电离”药物的溶解度（So固有溶解度）可以在给定化合物的pH（S）和pKa下通过Henderson-Hasselbach方程式测量溶解度相关性。一元化合物的这个方程的表达式是：对于一元酸化合物方程则是可以看出，在pH值大于pKa时酸性药物的溶解度增加。在pH值小于pKa时，碱性药物的溶解度随pH的降低而增加。因此可以通过使用有机酸如己二酸、富马酸、酒石酸和琥珀酸等降低微环境的pH来增加弱碱性药物的溶解度，且可以通过使用碱性赋形剂（如磷酸二钙（DCP）、氧化镁和氢氧化镁）提高微环境的pH来增加弱酸性药物的溶解度。3.2.1.1 有机酸作为pH调节剂有机酸已广泛用于调节弱碱性药物的释放。这些含有机酸的制剂在与溶解介质接触时吸收水分。在酸性介质中，有机酸作为惰性填料，药物由于其固有的高溶解性而扩散出来。然而，在碱性pH条件下，有机酸溶解以降低微环境的pH值，并在药物附近产生酸性漂移。这增加了药物的溶解度，从而导致更高的浓度梯度和扩散驱动力。结果是药物不依赖于pH释放，并获得了所需的非pH依赖性释放的效果。然而，有机酸调节pH的时间和程度取决于其理化性质，包括酸强度和水溶性。理想情况下，有机酸应增加酸强度（低pKa）且在较低的pH范围内具有较低的溶解度，即使在配方中以低比例添加时也可以在基质中提供较低的pH值，也就是说，在基质中有更长的滞留时间。Varma等人研究了以富马酸（FA）作为pH调节剂的盐酸奥昔布宁片剂非pH依赖性释放。在10％w/w FA的浓度下获得非pH依赖性释放。表2中总结了不同pH调节剂的物理化学性质。表2  不同pH调节剂的物理化学性质可以通过三个不同的参数来评估pH调节剂的相对有效性： i）测量制剂中有机酸的滞留时间；ii）测量pHm；iii）测量制剂中有机酸的释放百分比。1）滞留时间的测量。Siepe等人通过测量酸在制剂中的滞留时间，通过比较富马酸（FA）和琥珀酸（SA）在双嘧达莫包衣片中的滞留时间来比较相对疗效。在pH1.2和pH6.8中SA比FA溶解度高（表2）。在4小时后SA从制剂中浸出，而由于其低溶解度，FA保留在制剂中并且能够有效地控制pH值6h，表明FA是比SA更好改善药物释放的有机酸。在另一项研究中发现，当双嘧达莫与FA或SA（作为pH调节剂）配制成基于羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为基质的微片时，与1小时后浸出的SA相比，FA的停留时间为2小时。这些研究表明，有机酸在制剂中的停留时间越长，该酸的功效越好。2）测量pHm。可以通过各种方法测量微环境中的pH。在pHm测量时随着pH的变化而改变颜色的指示剂起特殊作用。这些指示剂可以掺入处方中。例如，百里酚蓝在pH <2.8时为红色，在pH> 2.8时为黄色，Varma等人使用百里酚蓝测定含有FA的奥昔布宁骨架片的酸度，片剂的核心保持红色8小时，当使用FA（10% w/v）时显示pH <2.8。其他指示剂还有甲基红和溴酚蓝。除了指示剂外，也用仪器测量pHm，包括表面pH电极、共焦激光扫描显微镜、核磁共振（NMR）、电子顺磁共振（EPR）和EPR成像（EPRI）。3）测量有机酸的释放百分比。溶出介质中有机酸释放的量与有机酸的相对作用相关。有机酸释放量越大，控制pH值的酸的量越少，pH调节剂的能力越低。且有机酸的释放与其溶解度成正比。例如，Siepe等人研究了双嘧达莫从含有机酸（FA，柠檬酸[CA]，SA和己二酸[AA]）（20％w/w）的基质释放。溶出4 h后，CA和SA几乎完全释放（CA-95.6％，SA-93.9％），而FA的初始量（28.4％）仍然存在。药物释放值与有机酸释放的顺序相关。FA最高（86.6％），其次是CA（65.6％），SA（51.7％）和AA（41.8％）。制剂中存在酸性的CA或FA形成有利的环境，从而引起药物快速释放的特性。上述所有研究表明，富马酸（FA）在调节pHm方面是最有效的，因为它具有较高的酸强度（低pKa）和较低的溶解度，因此其在基质中保留更长的时间并且能够补充从基质中失去的酸，在较长时间内降低pHm。其他有机酸在维持pHm方面作用强度等级依次为富马酸（FA）>柠檬酸(CA)> 琥珀酸（SA）>己二酸(AA)。不同的研究也阐明了为了获得非pH依赖于释放的药物必须使用的FA的浓度。Varma等人证明掺入10％FA足以克服pH依赖性溶解度。然而，当研究较低浓度（5％w/w）时，其不会引起非pH依赖性的释放，该浓度（5% w/w）提高了药物在磷酸盐缓冲液中的释放，可能是制剂中的FA的量不足以将pHm保持在期望值。Shufang等人证明在22.5％ w/wFA的浓度下可以从HPMC基质片剂中获得长春西汀的非pH依赖性释放，而在另一项研究中发现20％ w/wFA的浓度可以达到要求。此外，随着FA添加量的增加，药物释放增加，FA用量为40％w/w时达到极限值，此后，FA浓度的增加都没有再提高药物释放。但是Streubel等人发现FA使盐酸维拉帕米的释放增加与使用的FA的浓度无关，需要注意的是Streubel等人研究中使用的浓度远高于其他研究者使用的浓度。Siepe等研究发现高浓度的有机酸（> 40％w/w）除了降低微环境pH，还可以影响渗透压，并改变溶胀动力学、凝胶性质或水合行为。因此，可以得出结论，在设计弱酸性和弱碱性药物的剂型时，有几种因素必须考虑。图3列出了影响弱酸性和弱碱性药物处方设计时需要考虑的一些因素。图3  弱酸性和弱碱性药物与pH调节剂制成制剂时需要考虑的因素 3.2.1.2碱性赋形剂作为弱酸性药物的pH调节剂碱性赋形剂可用于提高弱酸性药物的溶解度。弱酸性药物在酸性介质中溶解度较小，因此需要提高pH值将药物的不溶性分子形式转化成离子化形式提高药物的溶解度从而释放药物。Rao等人比较了无水磷酸氢钙（DCP）和Eudragit E-100两种pH调节剂对弱酸性药物双丙戊酸钠释放的相对效力。将药物加入甲基纤维素K4M的基质中缓慢释放，两种pH调节剂的浓度都是35％w/w。加入这两种赋形剂后药物释放的增加，但是当使用DCP作为pH调节剂时，药物在pH1.2介质中的释放仍然比pH 6.8介质慢。然而，用Eudragit E-100时得到非pH依赖性释放曲线。为了研究这两种不同行为的原因，将等量的两种pH调节剂分别溶解在0.1N HCl中并测量溶液的pH值。Eudragit溶液（140mg/ml）的pH值为6.7，DCP溶液（140mg / ml）的pH为3.8。得出的结论是DCP由于其不能改变pH、缓冲能力有限、分子量小和在酸性介质中的高溶解度而不太有用。Riis等人使用MgO作为碱化剂获得了弱酸性药物8-异戊二烯柚皮素的非pH依赖性释放曲线。他们还发现，非水溶性碱化剂（MgO，Mg(OH)2和三硅酸镁）在获得非pH依赖性药物释放方面优于水溶性碱化剂（碳酸钠和柠檬酸钠）。Tirkkonen等人研究吲哚美辛微胶囊以获得非pH依赖性释放曲线。吲哚美辛的溶出降低了微胶囊内部的微环境pH，因此降低其自身的溶解度，这种自我缓冲作用影响药物的溶出。为了克服这种自我缓冲作用并获得非pH依赖性释放，将缓冲剂磷酸氢二钠（DSP）加入到微胶囊中，DSP溶解以提高微胶囊内的pH，这促使药物解离并因此增加其水溶性。当DSP浓度在37.5％-50％w/w之间时，增加DSP的含量增加了药物释放并且克服了药物得自我缓冲效应。然而，研究得出的结论是，除了在调节微环境的pH之外，基质孔隙率的变化也是控制因素。微胶囊的扫描电子显微镜图片显示，当微球体不含或含微量DSP时，胶囊膜保持完整。相比之下，含有中等量（10-25％w/w）和大量（37.5-50％w/w）DSP的包衣中由于渗透吸水导致释放增加，形成大量的孔和破裂。Espinoza等人发现酸性赋形剂调节药物释放的机制不是通过调节微环境的pH而是仅通过增加制剂的孔隙率。当柠檬酸(CA)进入药物HPMC基质中时盐酸木兰黄素的溶出速率提高。发现CA仅表现为水溶性赋形剂，并且在短时间内从基质中浸出以增加孔隙率并减少弯曲度，从而更快的释放药物。在这种情况下，当将CA结合到基质中时，没有发现到对pHm有影响。然而，许多研究者反驳了此观点，并指出调节pHm是使用有机酸或碱有机赋形剂改变pH依赖性药物释放的基本机制。3.2.2 策略II：将肠溶聚合物与水溶性/不溶性聚合物一起使用该策略工作原理是增加剂型的渗透性以抵消降低的溶解度。这种方法已用于弱碱性药物。在酸性介质中，作为制剂一部分的肠溶聚合物不可溶而有助于延缓药物释放。在肠液中，肠溶聚合物溶解并渗出，从而使高制剂的渗透性，从而增加药物释放并引起非pH依赖性药物释放。Dashevsky等人研究了用肠溶聚合物和不溶性缓释（SR）聚合物包衣维拉帕米微丸。使用的不溶性缓释聚合物是KollicoatSR 30D（BASF，德国）（聚乙酸乙烯酯的水分散体），使用的肠溶聚合物是KollicoatMAE 30DP（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的水分散体; C型甲基丙烯酸共聚物）。以三种不同的方式对微丸包衣（图4）：包衣方式A：先用不溶性缓释聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣、接着用肠溶聚合物的在缓释层外包衣（KollicoatMAE 30DP）; 包衣方式B：先用肠溶聚合物包衣，再用不溶性缓释聚合物包衣; 包衣方式C：不溶性缓释聚合物和肠溶聚合物的混合物包衣。图4  不同包衣方式示意图及在溶出介质中的变化A. ER聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣，接着肠溶聚合物包衣（KollicoatMAE）B.肠溶聚合物，然后ER聚合物包衣C.用ER和肠溶聚合物的混合物包衣当用第一种方法对微丸进行包衣时，因为两种聚合物都不溶于0.1N 盐酸中而增加扩散阻力，药物释放减少。而在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，随着肠溶包衣溶解，释放增加，药物穿过单层不溶性缓释聚合物包衣膜释放。使用10％Kollicoat SR 30D对素丸包衣和5％Kollicoat MAE 30DP的外层包衣，获得非pH依赖性释放曲线。Kollicoat SR 30D用量为15％和Kollicoat MAE 30DP用量为4％也能得到以上结果。第二种方法使用Kollicoat MAE 30DP包衣5％和Kollicoat SR 30D 包衣5%或10％的情况下也获得非pH依赖性释放曲线。在这种情况下，在pH6.8时，药物扩散时通过两层包衣层。因为肠溶性聚合物溶解而使渗透性整体增加，但不能通过不溶性缓释聚合物包衣扩散（图4）。此外，溶解的内部的肠溶聚合物也产生酸性微环境pH值，保持高溶解度和高浓度梯度。而第三种包衣方法则最不合适的，因为两种聚合物彼此不相容，它们凝结并絮凝而相互接触。因此在特定的包衣水平下，使用前两种方法包衣方法可获得盐酸维拉帕米的非pH依赖性释放曲线。Amighi等人通过使用不溶性的中性Eudragit NE 30D和肠溶性性Eudragit L 30 D55（7：3）混合物对弱碱性药物UCB 11056的微丸包衣获得非pH依赖性释放曲线。在另一项研究中，Lecomte等人用乙基纤维素和Eudragit L（75:25）混合物对盐酸普萘洛尔的微丸包衣中实现非pH依赖性释放曲线。Streubel等人使用肠溶聚合物，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）与乙基纤维素或水溶性HPMC作为SR聚合物的组合，作为维拉帕米片剂的基质。推测HPMCAS不溶于0.1N HCl，将其作为该介质中的扩散屏障并控制药物释放，而将其溶解并作为成孔剂加速碱性介质中的药物释放，从而补偿溶解度降低。当使用EC的浓度高达80:20（EC：HPMCAS）时，片剂不显示非pH依赖的释放。这归因于以下事实：与EC基质相比，HPMCAS的添加导致基质孔径的减小；与简单EC基质相比，其禁止药物浸出。基质表面上水溶性差的药物的存在阻止了HPMCAS从基质中浸出（在pH 7.4下8小时后只有28％浸出，并且HPMCAS在0.1N HCl中不释放），引起非pH依赖性行为。含有水溶性HPMC和HPMCAS的基质中，药物释放降低，因为在HPMC凝胶网络存在下，高分子量HPMCAS的在pH 6.8介质中溶解受阻。剂型中的孔隙不能适和HPMCAS大分子的扩散。根据大分子扩散的自由体积理论，如果HPMCAS和药物必须扩散出制剂，则必须增加基质的孔隙度，在这种情况下，将通过重排大量的HPMC单体片段而增加孔隙度。在该研究中，由于HPMC形成凝胶，HPMC单体的重排不能达到期望的水平。因此，同时使用HPMC和EC，两种介质中的药物释放曲线不匹配，不能实现非pH依赖性释放。上述研究表明，使用聚合物混合物通过增加孔隙率来增加药物释放取决于生理化学性质，例如吸水性和可蚀性（其又取决于聚合物的“残留”）以及通过SR形成凝胶聚合物。3.2.3 策略三：其他方法下面列出了用于克服弱酸性和弱碱性药物的pH依赖性溶解度的其他方法。3.2.3.1 将药物与碱化剂一起制成固体分散体将替米沙坦与碱化剂和PEG6000制备成固体分散体来提高溶出度。替米沙坦是一种抗高血压药物，易电离，溶解度具有pH依赖性。在中性条件下，溶解度非常低（0.09µg/ml，水）；强酸性（521.55µg/ml，pH1.2）和碱性（491.56µg/ml，pH10）条件下溶解度很高。Tran等人使用碳酸氢钠、高岭土、磷酸氢二钠、精氨酸、MgO和碳酸钠作为碱化剂。无论使用的何种碱化剂，药物在0.1N HCl中的释放均为100％，因为药物在该介质中的溶解度高；但水和pH 6.8溶出介质中碱化剂作用明显。NaHCO3引起释放量适度增加，而高岭土、Na2HPO4和精氨酸没有显着影响。使用MgO和Na2CO3增大了药物的最大释放量（如图5所示）。为了了解提高溶出的机制，测定了各种片剂的pHm。含有高岭土、Na2HPO4和精氨酸的片剂的pHm值（图5）不足以达到片剂中的基本环境，因此释放量较低。含MgO、Na2CO3和NaHCO3的制剂pH依次降低。释放量随着碱化剂的量增加而增加。然而溶出速率的增加与微环境pH的增加并不成正比，提示我们还有其他一些机制起作用。采用差示扫描量热法（DSC），粉末X射线衍射（PXRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）检测发现药物结晶度发生变化。DSC研究显示，在PEG 6000存在下，部分药物转化为结晶状态。PXRD和FTIR结果进一步证明了这一点，并表明加入的碱化剂将部分结晶形式转化为完全无定型形式，引起溶出进一步提高。不同碱化剂的不同行为也与改变的结晶度有关。其中部分药物呈结晶形式的制剂溶出较低，而随着药物完全变成无定型形式，溶出增加。FTIR研究确定了MgO的性能是最好的。图5 不同调碱试剂制备的替米沙坦制剂释放百分比与相应的pHm3.2.3.2 使用肠溶柠檬酸以弱碱性药物4-氨基吡啶为模型药物，采用HPMC基质肠溶柠檬酸（ECA）进行零级释放。不断增加ECA的比例（2-9％）以阐明获得零级释放的浓度的机制。在酸性介质中，ECA是不溶，其物理屏障的作用，降低了药物扩散和表面水分输送，也增加了扩散路径的弯曲度，导致在酸性介质中药物释放的减少。在碱性pH下，ECA的肠溶包衣溶解而产生空隙，由此增加基质的孔隙度并减少基质的弯曲度。这允许水渗透更快，从而药物的释放更多。在10％ w/w的ECA浓度下，药物释放曲线变平坦，与没有ECA的制剂的溶出曲线相比具有明显的零级释放速率。释放曲线的曲率降低是由于两个因素造成的：第一小时释放速率降低（在酸性介质中溶出）;在该过程的第二部分释放速率增加（在碱性介质中溶出）。3.2.3.3 增加药物的分配Sutinen等人通过加入有机硅增加微球中部分未离子化药物的分配来获得马来酸噻吗洛尔的非pH依赖性释放曲线。当药物加入普通硅酮微球中时，释放仅为20％。为了提高药物的释放，将pH调节剂（磷酸一钠，磷酸二钠和磷酸三钠）加入到微球中，观察到药物在这些微球的释放速率比普通微球高3.3-8.2倍。在该研究中，药物释放是通过从基质中分离未电离的药物来控制的。加入pH调节剂提高了微球内的pH值结果大部分药物仍保持未电离（噻吗洛尔pKa~9.3），因此可能从制剂中分离出来，引起药物释放更多。通过pH调节剂（缓冲剂）维持药物在配方中的未电离部分的程度取决于其基本性质。因此，磷酸三钠具有最高的碱性强度，加速药物的释放速率到最大，因为大部分药物仍然处于未电离状态，因此可以容易地分开。pH调节剂的有效性排序是磷酸一钠<磷酸二钠<磷酸三钠，药物释放与pH无关。4结论上述研究已经证明：为了改善弱酸和弱碱药物的溶出并获得非pH依赖性释放曲线，使用酸性或碱性赋形剂调整制剂微环境的pH是最好的方法，并已广泛使用。虽然利用剂型渗透性策略也有使用，但是就渗透性增强聚合物或低分子量赋形剂的用量和其它制剂考虑而言，涉及许多处方优化，因此改变制剂的渗透性不是优选的。然而，同时使用这两种机制（即调节微环境pH和增加孔隙）的设计可能是有用的。5专家意见在处方开发时，弱酸性或弱碱性药物是研究的重大挑战，因为其溶解度很大程度上取决于溶出介质的pH。本文着重于克服上述挑战，从而促进制剂的发展，使其溶出不依赖于pH。通过使用聚合物包衣或改变药物特性来调节制剂的孔隙度和可蚀性，可以获得非pH依赖性释放曲线。聚合物包衣的缺点是需要小心地改变包衣量以及必须使用SR聚合物和肠溶聚合物百分比。控制药物的结晶度和分配行为的方法具有特异性，不适用于全部弱酸性和弱碱性药物。因此，使用pH调节剂（酸性或碱性赋形剂）是最有效且最常用的方法。pH调节剂的广泛适用性使得这个研究领域具有潜在的重要性。这些策略适用于大多数化合物。这些策略也适用于传统的片剂和胶囊，与上市的且未使用新剂型相比，其仍是使用最广泛的剂型。该研究也可以用于商业规模。此外，这项研究还还适用于新的药物递送系统，如微球，透皮贴剂等。然而，该领域在影响药物的最终剂型设计和释放特征的使用策略的因素方面缺乏广泛的研究。例如，在使用有机酸之前必需了解有机酸的溶解度和pKa、有机酸开始显示其缓冲作用的阈值水平、有机酸与其它成分的相容性、有机酸对SR聚合物粘度的影响、对制剂的整体渗透压的影响等等。使用pH调节剂的范围不限于获得非pH依赖的药物释放，而是扩展到药物开发的其他领域。以下实例说明pH调节剂的应用。使用pH调节剂维持药物释放。这些试剂改变微环境pH值并使pH值达到抑制的聚合物电离的值，降低聚合物的溶解度，进而导致聚合物溶蚀和降低持续性释放。柠檬酸作为挤出滚圆方法中的增塑剂，用于开发结肠靶向给药系统。使用pH调节剂来提高制剂的稳定性。原文：pH modulation: a mechanism to obtain pH-independent drug release原文作者：Pallavi Bassi，Gurpreet Kaur来源：Expert Opin. Drug Deliv. (2010) 7(7)：845-857

自2017年，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了国际上第一部“冠状动脉微血管疾病（CMVD）诊断和治疗的中国专家共识”以来，国际上关于CMVD的共识文件迅速增加，例如2019年，AHA发表了MINOCA诊断和治疗的科学声明，指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠脉慢血流是MINOCA的重要病因。2020年，欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和ESC联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)的共识性文件，提出CMVD和/或心外膜下冠脉痉挛是INOCA 的主要病因。2020年，ESC发表了心血管疾病中冠状动脉微血管功能异常的立场文件，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的重要类型，提出了相应的诊断和治疗策略。尽管部分文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但并未提供推荐分类和证据等级。2023版中国专家共识总结CMVD近年进展，更新旧版共识中过时的观点，规范CMVD诊断和治疗，以及凝练科学问题和研究方向。近日，在2024长安国际心血管病论坛（CIC2024）上，来自山东大学齐鲁医院的张运院士对《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识（2023版）》进行详细解读，该共识提出了新的CMVD分类，，推荐诊断途径、标准及治疗策略。本文梳理重点内容，以分享各位同道。CMVD的定义冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。CMVD的临床分型心肌缺血相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌缺血(IOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)相关的CMVD心肌梗死相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌梗死(MIOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)相关的CMVD血运重建相关的CMVD：急诊PCI相关的CMVD择期PCI手术相关的CMVDCABG相关的CMVD非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD：合并心肌肥厚的CMVD不合并心肌肥厚的CMVD冠状动脉血流的调节机制冠脉血流量是指心脏冠状动脉血液在单位时间内的流量。影响冠脉血流量大小的主要因素是心肌的活动。此外，神经和激素对冠状动脉血流量也具有一定的调节作用。调节冠脉血流量的因素主要有物理因素、代谢因素、神经体液因素和自身调节。其中最重要的是代谢因素，即心肌本身的代谢水平。不同冠脉节段的血管舒缩受不同机制调节：血流介导的血管扩张：主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉；冠脉血流自动调节：机制可能为前小动脉远端的肌源性反应，即冠脉灌注压上升时前小动脉收缩，反之则扩张；心肌耗氧量：心肌耗氧量增加时，冠脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，称为功能性充血，NO、前列环素、内皮素等参与调节；心肌代谢产物：当心肌缺血缺氧时，代谢产物的堆积首先使冠状小>动脉扩张，冠脉阻力和前小动脉的压力下降，触发冠脉的肌源性反应，血管进一步扩张，触发血流介导的血管扩张，使心外膜下的冠脉和较大的前小动脉扩张(级联式反应)。冠脉血流储备1974年Gould 首次提出冠脉血流储备(CFR)的概念。CFR是指冠脉接近最大程度扩张时，冠脉血流量(coronary bloodflow，CBF)或心肌血流量(myocardⅡal blood flow，MBF)与静息状态下相应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标。CFR受到4个因素的影响：静息状态的冠脉血流量(静息状态血流量增大可使CFR降低)、单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁增厚可使CFR降低)、冠脉血管外的压力(室壁张力增加可使CFR降低)和冠脉灌注压(血压下降可使CFR降低)。CMVD的发病机制CMVD发病机制较为复杂，在疾病发展进程中受诸多因素影响。新共识在此方面新增了冠脉血流的调节机制、微血管阻塞，同时对冠脉微循环结构和功能异常方面的机制进行了更新。1、冠状动脉微血管结构异常：遗传因素(RAAS、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性)；血流动力学因素(持续血压升高引起的剪切力变化)；神经体液机制(高血压状态下RAAS激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚)。2、冠状动脉微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)3、冠状动脉微血管功能异常：内皮依赖性血管舒张异常非内皮依赖性血管舒张异常微血管痉挛心脏交感神经元功能障碍评价冠脉微血管功能的血管活性药物通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR。1、内皮非依赖型血管扩张剂：主要作用于血管平滑肌细胞腺苷：静注剂量140μg/Kg/min，冠脉内注射剂量2-16μg/Kg/min，注射时间1.5-6分钟。常见的副作用有AVB、SAB、支气管痉挛。半衰期仅10秒，副作用可很快消失。双嘧达莫：通过抑制腺苷降解而发挥作用，药理作用类似于腺苷。静注剂量0.56-0.84 mg/Kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠脉微血管舒张功能异常，临床上推荐CFR<2.0作为判断微血管功能障碍的临界值。2、内皮依赖型血管扩张剂：主要作用于血管内皮细胞乙酰胆碱的双重性：刺激内皮细胞释放NO扩张血管，结合毒碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管。内皮功能正常时，乙酰胆碱的扩血管作用占主导地位，但如出现内皮功能异常乙酰胆碱的缩血管作用占优势，从而导致血管痉挛。用法和用量：乙酰胆碱稀释后冠脉内递增式注射，注射1分钟后行冠脉造影，利用定量造影法测量冠脉内径以明确有痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠脉微血管痉挛。瑞加诺生：选择性激活腺苷A2A受体使冠脉扩张，增加冠脉血流量，具有选择性扩张冠脉和起效迅速的特点。用法和用量：10秒内一次性固定剂量弹丸式快速静脉注射给药，0.4 mg/5 ml。尼可地尔：硝酸酯类和腺苷三磷酸敏感性钾通道开放剂，激活细胞内的鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，兼具舒张心外膜动脉及冠脉微血管的功能。用法和用量：冠脉内弹丸式注射2~4 mg，作用效果及维持心肌最大充血状态的持续时间存在一定的剂量依赖性。CMVD的诊断CMVD的临床表现多样、机制复杂，且常规药物疗效有限，因此早期检出CMVD具有十分重要的临床意义。新共识更新了评价冠脉微血管功能的相关内容，指出诊断流程，同时整理了各亚类疾病的临床表现和诊断标准。临床评价冠状动脉微血管功能的检查主要包括：血管活性药物试验、无创伤性诊断技术和创伤性诊断技术等三类：血管活性药物试验：除了腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱，共识新增了腺苷A2A受体选择性激动剂Regadenoson和尼可地尔。无创伤性诊断技术：经胸超声冠脉血流显像（TTDE）、心肌声学造影（MCE）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、心脏磁共振成像（CMR）、CT灌注扫描（CTP）。      1）经胸多普勒超声(TTDE)：测量LAD近端分支的血流速度，诊断标准CFVR<2      2）心肌声学造影(MCE)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2      3）单光子发射断层扫描(SPECT)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2      4）正电子发射断层扫描(PET)：检测负荷后与负荷前MBF，诊断标准CFR<2      5）心脏核磁共振(CMR)：测量负荷后与负荷前MBF，计算心肌灌注储备指数(MPRI)，诊断标准MPRI<2      6）CT灌注显像(CTP)：诊断标准心肌灌注储备MPR<2诊断CMVD无创性技术的推荐创伤性诊断技术：冠脉造影、冠脉内温度-压力测量、冠脉内多普勒流速测量、冠脉痉挛诱导试验。     1）选择性冠状动脉造影(CAG)：TIMI血流分级：诊断标准TIMI分级≤2TIMI血流计帧法(TFC)：诊断标准TFC>25帧TIMI心肌显影分级(TMBG)，分为0-3级心肌显影密度分级(MBG)，分为0-3级TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)：我国学者提出     2）温度稀释法：弹丸注射温度稀释法：诊断标准微血管阻力指数(IMR)>25连续温度稀释法：诊断标准微血管阻力储备(MRR)<2.1     3）冠状动脉内多普勒流速法：CFR<2.5,充血性微血管阻力(HMR)>1.7 mmHg/cm/s诊断CMVD有创技术的推荐图：CMVD诊断流程图CMVD的临床表现和诊断标准(一)心肌缺血相关的CMVD（1）INOCA相关的CMVD：也称原发性稳定性微血管心绞痛(MVA)临床表现：持续心肌缺血的症状，冠脉血流储备较低或有微血管痉挛的实验室证据，但没有心外膜冠脉的阻塞性病变。主要症状是劳力性胸痛，与严重冠脉狭窄患者的胸痛很难区分。以下特征提示CMVD：女性常见，大多数发生在绝经后；大多数患者经历分娩引起的胸痛，极少数在休息时出现胸痛；胸痛单次发作持续时间较长，50%以上发作持续10 min以上，停止运动后不适持续数分钟；硝酸甘油对胸痛无效，甚至使胸痛加重。诊断标准：典型的心肌缺血临床症状；具有至少一项心肌缺血的客观证据(心电图ST段压低、心肌负荷SPECT示可逆性心肌灌注缺损、多普勒超声检测CFR减低(<2.0)、CMR检测MPRI减低(<2.0)、PET检查发现有心肌缺血的代谢性证据；冠脉造影正常、管壁不规则或管腔狭窄≤50%；如临床高度疑诊CMVD但CFR≥2.0，可在严密监护下冠脉内注射乙酰胆碱进行负荷试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变可确诊CMVD；排除非心源性胸痛和其他心脏病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或心脏瓣膜病。（2）IOCA相关的CMVD临床表现：CMVD和心外膜冠脉阻塞性病变共同导致心绞痛症状；患者可能经历长时间的心绞痛发作；触发心绞痛的体力活动闽值具有高度变异性；舌下含服硝酸甘油无效；心绞痛的严重程度往往超过冠脉狭窄程度所预期的程度。诊断标准：典型的心肌缺血症状；PCI成功后早期负荷试验仍呈阳性；解除心外膜冠脉狭窄病变后，CFR<2.0或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变；择期 PCI患者，TIMI血流分级<3级和(或)TMPG<3级；PCI 后出院前 SPECT 显像显示心肌局部无灌注区或CMR显像显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(二)心肌梗死相关的CMVD（1）MINOCA相关的CMVD临床表现：休息或清晨时反复出现胸痛，以及轻度体力活动诱发的胸痛，可能持续1~2小时，硝酸甘油无效，胸痛发作时或动态心电图可记录到缺血和动态ST-T变化诊断标准；NSTEMI的临床表现；CMVD的实验室证据：CFR<2.0或CFR≥2.0但冠脉微血管痉挛试验阳性排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。（2）MIOCA相关的CMVD临床表现：成功PCI后发生CMVD相关的心绞痛，并伴有左室重构、心功能减退和心血管事件。诊断标准：具有冠脉阻塞性病变；CMVD的实验室证据；成功PCI后无创评估：SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化；成功PCI后有创评估：TIMI血流分级0-2级和/或TMBG 0-2级；IMR>40。(三)血运重建相关的CMVD（1）急诊PCI相关的CMVD临床表现：在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，MVO的发生率为5%~50%。诊断标准：PCI术后TIMI血流分级0~2级；PCI术后TIMI心肌灌注分级0~2级；PCI术后90分钟心电图ST段抬高回落<50%；出院前SPECT显示局部心肌无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（2）择期介入治疗相关的CMVD临床表现：PCI术后肌钙蛋白升高，心绞痛复发，发生MACE、死亡、MI和再次PCI的风险增加。诊断标准：成功PCI后仍有心绞痛症状；PCI术后冠脉内多普勒超声测量CFR<2.0；PCI术后即刻测量IMR≥25；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（3）CABG相关的CMVD临床表现：CABG术后反复发生心绞痛，在大多数情况下应考虑合并CMVD；心脏移植受者的异体冠脉血管病变中CMVD也很常见，它独立于心外膜冠状动脉病变，且与死亡风险有关。诊断标准：CABG术后反复发生心绞痛；实验室检查：CFR<2.0；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(四)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD（1）合并心肌肥厚的CMVDHCM、Fabry病、心脏淀粉样变、主动脉瓣狭窄等原发病表现；CMVD的实验室证据。（2）不合并心肌肥厚的CMVD应激性心肌病、扩张型心肌病、 HFpEF、糖尿病心肌病等原发病表现；CMVD的实验室证据。CMVD治疗策略和药物(一)INOCA相关CMVD的治疗控制危险因素：高血压、高脂血症、糖尿病、血栓栓塞。改善生活方式：戒烟、减轻体重、运动、心脏康复、避免应激。CMVD分层治疗：微血管心绞痛(MVA)的治疗血管痉挛型心绞痛(VSA)的治疗MVA合并VSA的治疗MVA和VSA的鉴别：行有创压力导丝的冠脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验。MVA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IMR25，HMR ≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄<90%。VSA的诊断标准：腺苷负荷试验，冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR≥2.0，IMR<25，HMR <1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥90%。MVA合并VSA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IM≥25，HMR≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥290%。MVA的治疗推荐(Ⅰ-Ⅱa)β受体阻滞剂(Ⅰ,A)：高选择性β1受体抑制剂奈必洛尔，可增加NO释放而扩张冠脉，减轻心绞痛症状。卡维地洛同时具有α和β受体阻滞作用，对微血管病变有益。CCB(Ⅰ,B)：复合型L型和T型CCB咪拉地尔，可减少冠脉慢血流患者的心绞痛发作频率；氨氯地平或贝尼地平减轻MVA症状。尼可地尔(Ⅱa,B)：有效扩张冠脉微血管，对MVA效果较好。雷诺嗪(Ⅱa,B)：显著减少MVA患者心绞痛症状，增加运动耐量。曲美他嗪(Ⅱa,B)：显著增加INOCA合并微血管病变患者的运动耐量。ACEI/ARB(Ⅱa,B)：改善CMVD患者的心绞痛症状、提高CFR。伊伐布雷定(Ⅱa,B)：能够减轻INOCA患者的MVA症。中药 (Ⅱa,B)：通心络改善血管内皮功能；麝香保心丸增加CFR，降低IMR。MVA的治疗推荐(Ⅱb)内皮素受体拮抗剂(Ⅱb,B)：内皮素受体拮抗齐泊腾坦可改善CMVD患者的血管内皮功能。三环类药物(Ⅱb,B)：阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪。非药物治疗(Ⅱb,B)：脊髓电刺激或增强型体外反搏。VSA的治疗推荐(Ⅱa-Ⅱb)CCB(Ⅱa,B)：VSA的药物治疗首选CCB对于冠脉痉严重者，CCB的剂量需要加倍。硝酸酯类(Ⅱa,B)：长效硝酸酯类单独或与CCB合用可缓解因VSA导致的顽固性心绞痛。尼可地尔(Ⅱa,C)：通过开放ATP敏感钾离子通道，扩张微血管。Rho激酶抑制剂(Ⅱb,B)：法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少VSA发作。VSA的治疗推荐(Ⅱb-Ⅲ )磷酸二酯酶抑制剂(PDE)(Ⅱb,B)：PDE3抑制剂西洛他唑可抑制腺苷降解而发挥抗血小板、抗炎和扩张血管的作用，可缓解自发性VSA或麦角碱诱发的VSA以及CCB和硝酸酯无法缓解的顽固性心绞痛。PDE5抑制剂西地那非可改善冠心病患者内皮依赖性的血管舒张功能，改善CFR、缓解心绞痛。β受体阻滞剂(Ⅲ,C)：VSA患者应避免使用β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂(如普萘洛尔等)。MVA合并VSA的治疗推荐CCB(Ⅱa,B)：推荐氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓尼可地尔(Ⅱa,B)曲美他嗪(Ⅱa,B)ACEI或ARB (Ⅱa,B)他汀类药物(Ⅱa,C)(二)IOCA相关CMVD的治疗推荐改善生活方式：健康饮食、戒烟、体育锻炼、心脏康复治疗、控制体重、避免应和心理疏导等。抗动脉粥样硬化治疗CMVD的分层治疗及冠脉血运重建治疗(三)MINOCA相关CMVD的治疗推荐MINOCA相关CMVD的二级预防(四)MIQCA相关CMVD 的治疗推荐(五)STEMI介入治疗成功后CMVD的治疗(六)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD的治疗（1）合并心肌肥厚的CMVD原发病治疗：高血压性心肌肥厚：ACEI/ARB(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱa,B)肥厚型心肌病：室间隔切除或化学消融术(Ⅰa,B)主动脉瓣狭窄：主动脉瓣置换术(Ⅰ,A)CMVD治疗：ACEI/ARB(Ⅰ, A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱb,B)（2）不合并心肌肥厚的CMVDACEI/ARB(Ⅰ,A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，别嘌呤醇(Ⅰb,B)问题和展望目前对CMVD发病机制的认识是基于AS动物模型和血管细胞的发现，CMVD动物模型的建立和微血管内皮细胞的培养是深入了解CMVD发病机制的基础。CMVD在不同人群和种族以及不常见病因的患者(如心肌病患者)中的流行病学数据缺乏。因此，需要在这些人群中加强流行病学研究。同时，未来发展无创性成像技术来评估整个左心室微血管的结构和功能非常必要。目前评估CMVD患者药物疗效的随机临床试验均使用替代终点(主要是CFR)，而使用硬终点如心血管死亡率的临床试验应是未来的发展方向。本文整理自山东大学齐鲁医院的张运院士CIC大会上发言撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 热议！拒绝饿肚子下班！“关爱不是空话，请科室、带教老师给我们点饭！”华西刘进曾建议，规培生每年补贴10万！从吃饭开始，能做到吗？● 重磅！医德医风考核低于80分，不得申报高级职称、不得晋升！检举同事属实，每次加2分！重庆市出了新政策● 警惕这种氨基酸！Nature子刊：中山大学最新，这一“必需氨基酸”吃太多，恐加速肿瘤生长，抑制抗癌疗效！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！