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点击蓝色字体关注我们吧 作者简介：杨莉萍，福州大学法学院副教授。 文章来源：《科技与法律（中英文）》2025年第4期。（原文注释已省略） 摘要：药品行业关系公众健康福祉，其市场竞争秩序的良性发展对保障药品可及性和可负担性影响很大。专利药品与仿制药品存在共生与竞争的关系，专利药品相关市场的界定是整个反垫断案件得以顺利分析的重要一环，也影响着仿制药品市场可竞争的范围。然而，由于专利药品研发周期长、成本高，以及药品消费者、使用决策者和费用承担者三重主体不一致等特殊性，传统相关市场界定方法适用于专利药品领域面临诸多挑战。用途替代性方面，ATC分类标准面临范围过宽的困境；价格替代性方面，三重主体的不一致性影响着需求交叉弹性的分析；SSNIP方法层面又面临着数据难以获得的适用困境。为实现药品行业创新发展与药品可负担性提升之间的平衡，可以竞争损害为起点界定相关市场，并依据ATC3分类标准初步厘定用途替代性范围，通过多要素甄别药品之间的需求替代性，同时考虑非价格因素，慎用SSNIP方法。 关键词：专利药品；相关市场；ATC分类系统；非价格因素 一、问题的提出 党的二十届三中全会《中共中央关于进一步全面深化改革、推进中国式现代化的决定》明确指出，在发展中保障和改善民生是中国式现代化的重大任务。药品作为一项普惠性、保障性的民生行业，关系人民群众的健康福祉，影响人民对美好生活的向往的实现程度。专利药品一般是针对重大疾病面研发的创新药品，而仿制药则是在专利药品的专利权到期之后，由竞争对手药企根据公开的药品专利生产的一类药品。仿制药品与专利药品之间一直存在共生与竞争的关系。一方面，专利药对提高投资激励，提升制药水平，促进创新型国家建设具有重要作用；另一方面，仿制药对提高药品可及性，促进国家医疗保障体系建设具有举足轻重的作用。2023年2月，国家市场监管总局明确提出，要重点开展民生领域反垄断执法。2025年2月，国务院反垄断反不正当竞争委员会又印发了《关于药品领域的反垄断指南》（以下简称《指南》）。这表明，作为基础性的民生问题，药品行业一直是国家反垄断规制的重点领域。 由于专利药品兼具创新性和公共性的双重特点，因此，这一领域的反垄断规制应当实现保护创新激励和维护社会公共健康之间的平衡。相关市场是评估某一企业从事合法竞争行为的边界，其界定是否恰当影响着反断案件竞争分析结果的准确性。对于药品行业而言，既需尊重专利药品依据专利授权所获得的排他性权利，以保障药企对重大疾病等治疗药物的持续研发激励；又要实现专利到期后仿制药及时进入市场参与竞争，以降低药品价格、提高公众药品可负担性。可以说，专利药与仿制药构成药品行业生态的“创新一普及”循环：专利药为突破性疗法提供动力，仿制药则保障可持续的医疗可及性。当前，药品专利反向支付协议案件、过期专利药超高定价案件、药品行业产品跳转行为案件等药品专利垄断领域案件在国外频发，如英国的辉瑞/弗林案、意大利的As-pen案“等。国内亦有第一例药品专利反向支付协议案件出现。经营者用知识产权排除和严重限制竞争的行为不能从反垄断法得到豁免。然而，由于药品研发过程耗时长且投入成本高，流通过程消费者、决策者和费用承担者三重主体不一致，以及药品行业受监管程度高等特点，专利药品相关市场界定尤为复杂和困难。这种不确定性严重影响着药品市场竞争秩序的良性发展，从而影响专利药的创新和仿制药的普及，最终影响公众对于药品质量和药品价格之间的良性获得。基于此，在既要维持专利药创新激励，又要保障低价仿制药民生供给的双重背景之下，如何合理界定专利药品相关市场对于促进药品市场竞争、实现创新激励与公共健康保障之间的平衡就成为亟待解决的重要问题。 二、专利药品市场的特殊性 专利药品不同于普通商品，其研发和流通过程具有特殊性，也成为影响相关市场竞争的因素。 （一）研发过程：耗时长且成本高 专利药品研发的过程耗时漫长，且需投入巨额成本。专利药品在进入市场之前，必须经历漫长的研发流程，以确保它们不会对患者的生命安全构成威胁。此外，专利药品还必须具有相较于市场上现有药品的独特治疗效果。概括来说，专利药品的研发过程可以划分为研究阶段和发展阶段两大类，见图1。 第一，专利药品研发周期长。由图1可知，药品研发周期十分漫长。（1)化合物的初步开发需要4—6年。这一阶段主要是通过分析病原体，识别能够削弱病原体的靶点，着手开发新的药品化合物。（2)临床试验前阶段耗时1年左右。这一阶段主要是在动物模型或试管内进行试验，最后确定约5种化合物进入临床试验阶段。(3)临床试验阶段耗时约6一7年。这一阶段的所有试验都以人为主体进行，以测试药品制剂对人体的有效性及其可能存在的副作用。临床试验阶段平均持续6一7年，实验结束时大多数化合物将由于安全性问题被淘汰，最后仅剩1种化合物用于药品的上市审批。不过也可能出现最坏的情况，即最终并未出现符合条件的化合物。这意味着投人大量的研发成本最终可能由于概率风险而一无所获。（4)行政审批阶段耗时6个月至2年。药品上市之前，专利药品企业需要向药品行业监管机构申请上市许可，这一审批过程可能长达2年。在我国，由于多种原因，药品审批积压问题也屡治不止。2015年，国家药监部门所积压的药品审评建达到21783件，且每年承办的新药申请量仍突破7000个。以上流程意味着，从专利药品早期研究到最后投放市场，基本需要12一14年的时间才能供患者使用。由于专利药品研发周期通常较为漫长，而回收成本的过程亦需时良久，因此，建立一个充分的投资激励保护制度就显得尤为重要。 第二，专利药品投入成本大。药品研究的三个阶段是其市场化过程中投入成本最高的阶段。2019年，全球排名前12的生物制药巨头的研发投资回报率仅为1.8%。研发费用是药品生产过程中最大的投人部分，同时也为药企带来巨大的固定成本和沉没成本。相比之下，生产过程中所增加的边际成本则微乎其微。因此，为了维持企业投资和研发的激励机制，各国政府通常会授予药品一定期限的合法专利权。一般情况下，专利药品享有20年的排他性保护期。在这一阶段，药企拥有自主定价权，其通常会设定较高的价格以确保能够回收研发投资。当药品专利期满后，该药品即进入公有领域，允许其他制药企业合法生产仿制药。这些仿制药以较低的价格进入市场，因此，会减少专利药品的利润空间。专利药品企业则通常会在专利保护期内尽可能多地赚取利润，把研发成本叠加销售成本转移给消费者，以弥补专利到期后失去市场独占权的药品研发成本。 （二）流通过程：三重主体不一致 专利药品与一般商品的流通路径有着明显的不同。在一般商品市场中，通常呈现的是生产者一消费者"的标准双边供求模式；然而，专利药品市场打破了传统的双边供求关系，其涉及产业链中众多层面的参与者，展现出其独特的复杂性。药品流通过程中各参与方之间的互动关系可通过图2展示。 从图2中我们可以观察到：专利药品的消费者、使用决策者与费用承担者三者之间存在不一致性。在专利药品的流通过程中，消费者虽然是最终使用者，但他们通常无法决定使用哪种药品；医生通过开具处方来决定使用哪种药品，而药品的费用通常由国家医保机构承担（这里不包括自费药品，指在国家基本医疗体制下的流通情况）。消费者、药品使用决策者和费用承担者三者角色的分离从根本上影响了专利药品的需求和使用。 首先，消费者与使用决策者之间具有不一致性。与其他商品不同，消费者之所以会购买专利药品，根本原因在于其健康出了问题。不过，在未经医生诊断出何种疾病之前，消费者很可能无法知道其所需要的具体药品。在这一过程中，医生扮演着第三方市场参与者的角色，其通过开具处方药物，对药品的需求侧市场产生影响。然而，医生作为药品使用的决策者，并非药品费用的承担者，因此，他们对药品价格的敏感度相对较低。在开具处方时，医生可能主要关注治疗效果，而对药物价格考虑不足。其次，消费者与费用承担者之间具有不一致性。在药品领域，消费者仅扮演药品使用者的角色，而实际承担药品费用的往往是医疗保险机构。消费者往往缺乏控制药品支出数量和质量的激励，同时也缺少关于药品使用的专业知识。人们为延长生命或改善生活质量而付出高价的意愿可能导致药品价格需求缺乏弹性，特别是对基本药物而言尤为如此。这也是政府干预药品市场竞争，以降低药品价格的根本原因。 药品定价机制的核心是平衡“可及性一创新性一可持续性”。对患者而言，须降低药价以提高可及性；对药企而言，须保证合理利润以激励创新；对国家而言，须控费以保持稳定的支出成本，避免医疗体系崩盘。如果药品消费者、费用决策者和费用承担者之间角色一致，那么其市场竞争状况就会比较容易分析。然而，实践中三重主体的不一致性则实质影响着专利药品市场的竞争状况。药品的消费者不能选择其所服用的药品，这意味着市场竞争不以消费者主观购买意愿为转移，或者说消费者主观购买意愿对药品市场的竞争格局影响较小。而医生作为药品使用的决策者对于市场竞争的影响较大，被纳人国家医保系统中的药品具体如何成功被消费者使用，医生具有决定权。也即，医生在药品市场竞争中以第三方的身份发挥着隐形“需求者“的作用，以“技术中介”的身份替代了忠者成为事实上的“需求者”。对于医保机构而言，在面对不同的药物时，其对药品市场的竞争的作用也各有不同。目前，国家实施的“药品集中带量采购制度"在很大程度上降低了仿制药的药品价格，也影响着进入医保范围内的可以被选用的药品。然而，对于专利药而言，医保集中采购制度的降价作用有限。据不完全统计，前五批化合物药品集采中，外企中标品种数约为27个，占比仅3.8%。2025年3月，国务院总理李强做政府工作报告时明确提出，健全药品价格形成机制，制定创新药目录，支持创新药发展。从中可以看出，国家层面在统筹考虑如何构建合理的药品价格形成机制，以平衡药企的创新和仿制药的普及。 （三）监管属性：受监管程度高 药品流通过程还具有受监管程度高的明显特点。当前各国一般都规定了“基本药物”制度”。“基本药物"制度是基本公共医疗卫生服务的重要内容，也是国家药品保障体系的构建基础。其在保障安全有效、价格合理的药品供应方面发挥着重要作用，能够有效缓解“看病贵"问题。因此，它也成为国家指引药品报销和医疗保险制度设计的工具。药品报销涉及政府公共医疗成本，“基本药物"目录内的药物价格由国家统一制定。 当前，中国政策实施的医保集中采购制度（以下简称集采制度）短期内实现了医疗费用的断崖式下降。也说明药品行业受监管程度高的典型特点。集采制度已不可逆转地改变了中国医药市场，体现了政府主导的集中议价能力对控费的直接效果。然而，鉴于实践中出现的医保“价格战“导致药效塔优、药企为了赚取利润又去套利税收政策而导致违法的问题，也让社会公众更加理性地去思考我国集采制度未来亟须在控费、创新与质量之间找到平衡点。而这一途径的核心在于集采制度不应当仅仅以价格为导向，也要注重药品的质量，纳入或者扩大专利药品进入国家医保的范围。如果专利药品价格过高，则适用反垄断法规制其价格的不合理性。这一调整思路背后的逻辑在于，即使药品是特殊行业，其依然是市场经济下的特殊行业，仍然应当发挥市场对价格的决定性作用，而不应该是医保集采制度一刀切式的过度压价。如果出现市场中的反竞争行为，如超高定价、药品专利反向支付和解协议、产品跳转等垄断行为，则在合理划分好专利法与反垄断法规制边界的前提下，通过适用反垄断法恢复其竞争秩序。 三、传统相关市场界定方法适用于专利药品领域的实践困境 反垄断法目的是促进竞争。然而，竞争并非发生于真空之中，一个企业必须在某个市场上与其他企业竞争。在专利药品反望断案件中，传统的相关市场界定方法可能面临很大挑战。 (一)用途替代性分析：ATC分类标准适用的困境 相关市场界定中的替代性分析主要分为需求替代和供给替代分析。用途替代分析本质上是需求替代分析的范围。这是因为，对于专利药品这一特殊商品而言，其治疗用途（治疗适应症）是判断药品之间是否有需求替代性的关键起点。ATC药品分类系统事实上就扮演了需求替代分析的关键起点角色。(AnatomicalTherapeuticChemicalClassifi-cationSystem，解剖一治疗一化学分类系统)是根据药品活性物质的治疗学、药理学和化学性质在人体器官或系统上的作用将药品进行分类的一个标准体系。一般来说，ATC分类系统被划分为解剖学组（ATCI）、治疗学组（ATC2）、药理学组（ATC3）、化学组（ATC4）以及化合物组(ATC5)五个级别"。其中，ATC3分类系统是根据药理作用进行的分类，被认为是判断药品是否具有治疗用途替代性的一个重要工具，也是评估一种药品能否对另外一种药品施加显著竞争约束的一个重要前提。能够治疗相同适应症且具有相同药理作用的药物又被称为同类药物。相同适应症且其有相同药理作用的药品，其临床价值非常接近，具有相似的疗效与安全性。实践中,ATC3常被欧盟法院作为专利药品竞争案件相关市场界定的起点。然而，单纯的ATC3治疗功能标准在专利药品相关市场界定时存在很大局限性。 首先，ATC3标准本身存在一定的宽泛性，不足以精准地界定相关市场。除治疗用途外，用药强度或给药途径在很大程度上会影响ATC的分类。药品的每种给药途径只有一个ATC代码，比如具有相似成分和强度的口服制剂具有相同的ATC代码。但是，如果一种药品活性物质存在两种以上强度或给药途径，且具有明显不同的治疗用途，则可以具有两种以上不同的ATC代码。以波尼松龙为例，由于治疗用途不同，其被赋予几个ATC代码。包括A07EA01肠道抗炎剂（灌肠剂和泡沫剂）、C05AA04外用抗药（栓剂）D07AA03皮肤病制剂（霜剂、软膏剂和洗剂）、H02AB06全身用皮质类固醇（片剂、注射剂）、R01AD02鼻减充血剂（喷鼻剂/滴剂）、S01BA04眼科（滴眼液）、S02BA03耳科（滴耳剂）"。这就要从ATC4级和ATC5有关的化学分子水平和活性化学物质层面进行更为细致的级别分类。由此表明，ATC3的分类标准可对初步界定相关药品的范围具有比较好的提示作用；然而，其也存在范围过于宽泛的不足之处，实践中不利于从分子水平、给药途径等方面辨识药品，也不利于相关市场的精准界定。因此，有可能会导致药企在相关市场的支配地位难以认定，最终导致规制的逃逸。 其次，ATC3分类标准是界定两种药物在同一市场上的必要条件，但不是充分条件。在AstraZeneca案件中，欧盟委员会认定相关市场是从ATC4级别进行界定，也即从药品的化学分子组进行界定。而在意大利Aspen案件中，意大利竞争局从ATC5(药品活性成分)层面界定Aspen公司的四种药品各自构成单独的相关市场"。其认为，ATC3分类标准可以确定一组药品的范围，然而并不能确定这组药品之间是否具有真正的可替代性。尽管所涉抗瘤药物早已过了专利期，但是市场上并没有与这些药物活性成分相同的其他任何替代性仿制药品，其他药物在ATC4层面上也不具备治疗上的可替代性。因此，需要从ATC5活性成分层面界定相关市场，即Aspen公司的四种药物各构成一个单独的相关市场。 ATC3分类标准下治疗用途的可替代性在界定相关市场时存在一定的困境。治疗用途的可替代性是判断其他药物是否构成竞争约束的前提条件。一般来说，医疗指南可以作为治疗功效可替代性的判定依据。医疗指南通常由该领域的顶尖专家撰写，当此类指南建议两种或两种以上的药物可以相同的方式用于特定的医疗疾病时，这可能是治疗用途可替代性的一种迹象。然而，有时两种药物即使在治疗用途上存在一定程度上的可替代性，它们也可能不会对彼此产生重大的竞争限制。因此，治疗用途的可替代性是两种药物进入同一产品市场的必要条件，但不是充分条件。同一相关市场的药品，其在价格上也应当相互制约。换句话说，不具有同一价格水平的两种药物，即使其治疗用途相同，也不能将二者纳人同一个相关市场范围之内。意大利竞争局在Aspen案中也特别强调医学上的可替代性优先于价格上的可替代性，并认为如果一组药品在医学上认定是不可替代的，那么再进行价格可替代性的分析并无助益。 （二）价格替代性分析：需求交叉弹性的适用困境 虽然，治疗用途的可替代性是界定相关产品市场的第一步，但用途的互换性本身并不足以充分说明两个产品是否符合需求替代性。只有那些真正能够对被调查药品的市场条件变化产生反应的药品才可以被视为同一相关市场。Doryx案中，法院认为，Do-ryx品牌专利药与其他治疗痤疮的口服四环素药之间具有很强的互换性和需求交叉弹性，应为同一相关产品市场。而Lundbeck案中，法院认为两种药品的需求交叉弹性很低.不构成同一相关市场”。然而，这种市场界定具有较大的机械性和局限性。 一是药品使用决策者、消费者与费用承担者之间的不一致性将降低需求交叉弹性的真实水平。在药品市场中，消费者和医生并非药品费用的直接承担者，因此，对药品价格的变动不够敏感。然而，这两个群体最有可能被视为反望断法中“消费者”概念所涵盖的对象。由此，从消费者的角度出发，即使两种药品之间存在治疗用途上的替代性，两种药品之间的需求交叉弹性可能因为患者和医生欠缺价格敏感性而呈现较低的水平。三是需求交叉弹性无法解释非价格因素的作用问题。质量竞争和消费者选择权问题是反断法考量的重要因素，需求交叉弹性则仅仅考虑价格方面的竞争因素。药品行业的独特属性使其竞争焦点往往集中在非价格因素上。产品差异化可能带来正反两方面效应，一种药物可能比另一种更有效，但也同时呈现出更严重的副作用。此种情形下，将药品副作用等质量问题排除在相关市场界定考量的因素之外显然并不合适。三是消费者对药品的依赖性导致可替代选择的药品有限。普通商品价格的上涨会导致消费者立刻转向购买其竞争性产品，如可口可乐价格上涨消费者会转而购买百事可乐。然而，专利药品行业则大为不同。每种药品治疗用途的针对性很强，消费者对特定药品具有很强的依赖性，即使其价格大幅上涨，也不会导致消费者转向。如治疗乳腺瘤的药品价格大幅上涨，消费者不会转向购买另一种治疗肺癌的药物。在瘤症治疗药物的案例中,欧盟委员会指出，药物疗效、风险、副作用以及药物定价的差异是制约药品替代性的重要因素。因此，在专利药品领域，消费者可替代的具有相同治疗用途标准的替代物非常受限。鉴于药品市场销售体系的特点，从忠者或医生的视角来看，需求交叉弹性无法通过药品支付水平和选择范围的限制来准确体现药品的真正用途和替代性。此外，需求交叉弹性还受到市场结构的进一步限制，即使两种具有治疗用途替代性的药品也可能不具备经济上的替代性（价格上的替代性）。 综上，需求替代性标准可以理解为通过分析产品功能和价格来评估产品是否具有可互换性的一种分析工具。当它无法达到预期目的时，不建议再予以适用。事实上，一些法院也已经明确承认某些情况下无须依赖需求可替代性而决定产品之间的可互换性。 （三）SSNIP方法：数据难以获得的适用困境 SSNIP是一种常用的经济学市场界定方法，即通过分析特定时间内企业非临时性的、幅度不大但有意义的价格上涨之后，其消费者是否转向选择其他具有紧密替代关系的商品。SSNIP分析的逻辑起点是商品的价格，且普避适用于传统以价格竞争为主的各类行业。不管是起点价格的确定，还是涨价幅度的范围，均是围绕价格进行反复测试。例如，由于消费者经常光顾的商店、喜欢的牛奶品牌以及牛奶的价格数据能够通过销售记录获取，只要对这些数据进行经济学分析，就可以预估特定品牌牛奶的需求弹性。因此，SSNIP可以精准地界定出牛奶行业案件中的相关市场。然而，由于药品市场的特殊性，适用SSNIP方法无法体现真正的需求替代。 其一，药品消费者、决策使用者与费用承担者三主体分离的情况致使药品数据难以获得。医生通过开处方决定患者使用何种药品，但医生不是药品费用的实际承担者。药品费用多为忠者本人或第三方医保机构负担，药企则通过促销活动等鼓励医生开处方时使用自身药品，进而影响药品价格。实践中，药品的价格变化并不像一般商品那样能够清晰地反映在零售价格和销售数据信息之中。目前，也尚无统一的、权威的数据系统能捕获所有替代性药品的价格及其变化信息。鉴于相关药品销售以及价格数据的难以获得，SSNIP方法助力该领域相关市场界定的作用甚微。界定市场要有实际意义，应当着重从可用的数据出发，这对竞争执法机构（或司法机构）而言更加容易理解和操作。 其二，SSNIP方法无法考虑案件中非价格因素对市场竞争的影响。药品案件中，非价格因素在竞争中占重要地位，比如药品的治疗效果、毒副作用、治疗可持续性的事实等，都影响着药品的选择和使用。Accord案中，英国竞争与市场管理局认为，市场上仅有一个药企垄断者，根据经验就可以观察到实际情形下是否发生了消费者转换，因而不需要进行假设的SSNIP测试。辉瑞/弗林案中，英国竞争与市场管理局特别提出，“治疗的可持续供应"体现了患者的用药偏好，也体现了医生开具处方的倾向性，对界定相关市场来说极为重要。此时，界定相关市场的关键在于既有患者是否可以从他们当前使用的药品中转换为其他竞争性药品，特别是当他们的病情已经得到稳定控制（比如癫痫病问题得到控制）的情形下，是否能够转而使用别的药品。 总而言之，相较于其他商品而言，专利药品的需求价格弹性较低。当某种药品价格上升，出于药品消费的及时性、不可预见性和实际治疗需要，需求并不会大幅减少，即药品需求的变动幅度小于价格变动幅度，加之药品行业的销售价格数据信息难以及时获得，治疗可持续性等导致的非价格因素对消费者是否可以转向选择替代性药品而言非常重要。因此，应当慎用SSNIP方法界定专利药品断案件中的相关市场，以免由此产生的不精准而导致干预不当。此外，SSNIP方法的分析路径是通过确定某种最低限度的价格上涨比例来证明损害救济的合理性。事实上，竞争损害的救济（反望断法的干预）应当以价格上涨后社会的总损害量来确定，而不是一个单纯假定的上涨价格比例6。这也说明了SSNIP方法适用的局限性。 四、因应专利药品相关市场界定困境的优化路径 专利药品相关市场界定的分析思路不仅适用于反垄断执法部门，同样适用于反垄断司法部门。实践中，《指南》对手专利药品领域的相关市场界定具有重要意义。《指南》第六条规定：“可以综合考虑药品的用途或者功效（适应症或者功能主治）、价格、疗法（给药途径、用药次序等）产品特性、禁忌和不良反应、医忠用药偏好、监管和医保政策等因素进行需求替代分析"从上述规定可以看出，《指南》提供了专利药品相关市场界定的具体分析要素。然而，仔细分析可发现，《指南》未明确将竞争损害作为相关市场界定的起点，也未明确这些要素之间的具体适用关系。因此，可以说对于专利药品领域而言尚未形成一般性的分析路径。也即如何将这些具体要素形成有序的分析路径，还需要批判性借鉴国外案件的经验并结合我国实际进一步分析。本文即从以上情形出发，试图在《指南》所规定的具体考量要素上优化形成专利药品相关市场界定的一般路径。 （一）以竞争损害作为界定相关市场起点 相关市场的界定本质上是识别竞争限制的过程，是评估竞争损害的分析工具。基于这一本质，其界定应当有助于识别可能存在的竞争违法行为。如果没有特定竞争损害理论的支撑，相关市场的界定将不可能。相关市场界定可以为事实调查者评估竞争损害证据提供重要的背录景分析。作为一种分析建构行为,其必须与相应的分析对象相连接，也即必须与相应的竞争损害理论相连接。对相关市场的界定不能背离关注竞争的本质。专利药品（或者与其相竞争的仿制药)之间必须能够充分地相互竞争，以至能够合理地被视为在同一市场上。专利药品领域与一般商品领域不同，仿制药的进入对市场竞争影响较大，非价格竞争也起着非常重要作用。为了准确界定专利药品相关市场，建议将界定的重点聚焦于“竞争损害”，依据实际或潜在的竞争损害而进行。以竞争损害为导向的“相关市场”界定方法，其创新之处在于能够识别反竞争行为尚未出现时的相关市场范围。如果一个案件中存在多重竞争损害，那么就存在多个相关市场。 1.竞争损害理论决定了相关市场的初步范围 竞争损害理论可以解释某种行为为什么违反竞争法及其对市场竞争造成的损害。其主要目的有两个：一是解释所涉行为为什么违反了反望断法，特别是会对市场竞争造成的什么损害；二是解释为什么竞争执法机构应当投人其执法资源来调查这一行为。反过来说，竞争损害理论可解释反事实状态下的基本情形，即没有反竞争行为存在情形下的一种理想竞争状态。竞争损害理论中的损害效应包括：市场排他效应；对于价格的消极效应（提升了消费者价格）；对于质量的、创新和消费者选择权的消极效应。在界定相关市场之前确定相应的竞争损害理论不意味着在相关市场界定之前就必须对该行为进行详细的分析。此时，只需要大致勾勒出涉案行为可能行使的市场力量范围，就可以为相关市场的分析厘定一个初步的范围，也即候选市场的范围。费城国家银行案中，法院通过分析直接且迫切的竞争影响来界定相关市场。印第安纳州牙医联合会案件中，法院则重申了这一点，“界定市场的目的是确定行为是否对竞争产生真正的潜在不利影响"。有的案件中，竞争执法机构倾向于在介绍当事人基本情况、案件来源等基本问题之后，直接界定相关市场。这就使得相关市场的界定成为一个单独的问题，与竞争损害的关联程度不紧密。此时，可能会影响相关候选市场的评估范围。 2.竞争损害明显的情况下可不界定相关市场 专利药品行业研发投人大、流通过程三重主体存在不一致性、受监管程度高，这些情形决定了药品市场的动态竞争情形十分复杂。基于市场份额和价格变化的传统市场力量衡量标准所能提供的信息有限，在竞争损害证据明显的情况下可不界定相关市场。 一是特定情形下市场份额的重要性降低。市场份额通常被用作衡量市场力量的首要筛选工具。然而，存在产品差异化和非价格竞争的情况下，市场集中度与消费者福利的之间的映射关系远非清晰。当企业通过价格和非价格工具共同进行竞争时，相关市场的界定情况可能非常复杂。如果价格和利润畸高，则可以作为具有市场支配地位的直接证据，计算市场份额就变得不那么重要。2010年，美国《横向合并指南》中，特别提出竞争执法机构可以考虑合并所产生的“直接竞争影响”，而不必首先界定相关市场”。无独有偶，荷兰竞争管理局也认为，相关市场的界定仅仅是竞争关系评估的一种工具，如果直接证据足够丰富，不界定相关市场也不会影响合并的竞争评估"。Staple案中，法院认为，有大量事实表明特定地区相互竞争的办公用品超市之间对商品的定价差异如此之大，Sta-plesandOfficeDepot之间的合并可能会影响损害消费者利益，因此，就不需要再界定相关市场”。 二是相关市场界定并非评估竞争损害的必要步骤。Aggrenox药品专利反向支付和解协议案中，法院认为，界定相关市场不是评估被告是否具有市场支配地位或被告是否损害竞争的必要步骤，超过竞争水平的价格足以直接证明竞争损害。IndianaFederationofDentist案中，美国联邦最高法院认为，若存在限制产出等明显有害竞争的证据，则市场界定与市场力量分析不具有必要性。也有法院在仿制药品被迫延进入市场的案例中，还曾依据价格影响等事实因素判断反竞争行为是否存在，甚至将仿制药品进人市场对专利药品价格限制的程度作为专利药品具备市场支配地位的事实基础"。Aspen案中，Aspen将过期专利抗瘤药品在意大利的价格大幅提高300%一1500%。意大利竞争管理局认为，Aspen超高定价的事实也说明市场上不存在相同化学分子的仿制药品，该企业是相关抗瘤药品分子市场上的事实望断者；否则，Aspen迫于竞争压力不可能如此肆意提价。 由此，建议竞争执法机构可对比分析反事实状态下药品的价格、数量和利润等因素，对行为违法性进行综合分析。在竞争损害明显的情形下，可以不界定相关市场，而直接认定违法行为。 （二）以ATC3分类标准初步厘定用途替代性的范围 ATC3分类标准可助力于初步厘定用途替代性的范围。Accprd-UK案中，英国竞争与市场管理局依据ATC分类系统初步聚焦四类相关药品，进而通过参考医药协会临床指南和医生处方，评估不同药品的化学成分、作用机理和价格的可替代性等来界定相关市场。Aspen案中，意大利竞争管理局以ATC3为起点初步聚焦关涉药品，再通过比对不同药品的剂型、副作用价格方面的差异，以及需求侧的可替代性来界定相关市场。Leadiant案中，意大利竞争管理局同样是基于ATC3框定相关的焦点产品。 虽然执法或司法部门未明确采用ATC3分类标准厘定相关市场的初步范围，不过，实践中已有相应案件采取此种做法。辉瑞/惠氏经营者集中案中，商务部曾采用ATC3分类标准界定相关市场，认为案件所涉相关人类药品市场为交易双方在中国境内重叠的广谱青霉素（ATC3的分类代码为JIC)以及抗抑郁和情绪稳定剂（ATC3的分类代码为N6A）的药品市场。诺华与爱尔康经营者集中案中.商务部同样基于ATC3分标准，认定眼科抗炎（ATC3的分类代码为SIB)/抗感染药物（ATC3的分类代码为S1A)用于治疗眼睛发炎眼部感染，特别适用于眼科手术后的眼晴发炎眼部感染，该类产品构成独立的相关商品市场。实践中，2024版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录》中明确规定，药品分类西药品种主要依据解一治疗一化学（ATC)分类。国家基本药物目录（2018)》也明确规定："化学药品和生物制品主要依据临床药理学分类。"药理学的分类标准其实也是ATC3分类系统的另一种表达。 （三）多要素甄别药品之间的需求替代性 ATC3分类系统可以帮助竞争执法机构聚焦初步的竞争药品范围。然而，仅仅治疗用途具有相似性这二事实本身并不能完全说明药品一定就应当被纳人相关市场的范围。在确定专利药品是否具有治疗用途的替代性时，仅仅说明不同的药品针对相同的疾病还远远不够，还应当考虑不同的药品在多大程度上可能对药企的行为产生显著的竞争制约。这就需要进一步详细分析不同专利药品之间的差异。差异性主要体现在消费者转向选择竞争性药品的事实、药品剂型、药品剂量、药品副作用、医疗指南等。 1.药品剂型影响药品的使用场景 Aspen案中，意大利竞争执法机构认为，Aspen的抗瘤药品为口服制剂，可在药店购得，适合病人在家中治疗使用；这点与那些只能在医院使用的ATC4类别的其他药品不同。剂型所导致的使用场景不同影响着药品之间是否具有可替代性。 2.药品的剂量影响药品的可替代程度 英国Accord-UK案中，英国竞争与市场管理局认为，10毫克和20毫克氢化可的松片药品市场呈现不同的竞争态势和不同的价格，因此二者处于不同的药品市场。这也反映了不同剂量药品之间竞争限制的不对称性，即药品剂量的不同对同一药物所形成的竞争约束存在差异，这种差异削弱甚至消除了二者之间的可替代性。 3.药品的副作用影响药品的耐受程度 Aspen案中，意大利竞争执法机构认为，Aspen药品无副作用，其药品具有较高的耐受性。这与ATC4级别中其他类似药品毒性较强存在根本差异。辉瑞/弗林案中，英国竞争执法机构分析了撤痫病对个人工作、生活以及身体健康的危害，突出了其他药物副作用、治疗失败的严重性。 4.医疗指南影响实践中药品的临床治疗方案 医疗指南乃为相关领域经验半富的专家制定的治疗标准，如果医疗指南推荐特定疾病可以相互替代地使用两种成更多的药品，则可谓这些药品之同具有治疗用途上的可替代性。 （四)考虑非价格因素慎用SSNP方法 相关市场的界定不是抽象地，单梵地去发现是否存在有违反竞争法的事实，而是评估某一企业从事合法竞争行为的边界，以确定其是否具有排除，限制或扭由竞争的目的或效果，药品之间必领能够充分地相互竞争，以至能够合理地被观为在网一市场上，市场本身的竞争状态，消费者转向选择的情况，消费者群体的不同类导等非价格国索对相关市场的界定同样具有重要影响，这些因索的存在意咪看药品的成本没有实质增加，仅仅是药企利用特殊的事实提高了药品价格。非价格国索是一种更为广泛且透街的分析思路。 1.相关市场缺乏竞争的事实 在药品超高定价案件中，如果相关市场缺乏竞争，无法吸引竞争对于进入市场，可直接考量非价格因索的影响国，由于市场上不存在其他药物的菩代产品，此种因素的考退也诠释了一不公平“的核心理念，用不公平不仅仅是价格上的不公平，还包括竞争过程的不公平，欧盟有关药品超高定价的案件围体现了不同于传说租高定价案件中经济学意义上的不公平“同题，这费案件在很大程度上还关注了相关市场竞争过程的不公平同医，竞争过程的公平公正是实现公共健康利益的重要保障，在缺乏竞争的情形下，妞高定价本身可能会以辆性惠者利益和国家公共医疗卫生系统的利益为代价增加企业利润，进而导致不公平情形出现，在Li案中，意大利竞争执法机构从ATCS级出发界定了相关市场，认为Lead的CDCA(鸭去氧胆酸药物是治疗融壁氧绩病（CTX）患者的重要药物，患者对其有严重依额性，因此这一市场为合有CDCA活性药物成分的市场.雨Leadam是这一药物的唯一供应商”。 2.消费者转向选择竞争性药品的事实 消费者是否转向选择其他替代性药品是判断药品是否属于同一相关市场的重要事实，英国Acnd-UK案中，CMA认为，B使Aa/Acui将药品价格大幅提升至超竞争水平，消费者也末转而购买其他药品的事实有力证明了相关产品市场的范围仅限于氢化可的松片剂”，环瑞串林案中。英国药品岳管机构建议已经使用环瑞品药品稳定有效的思者不应替换为其他药企的苯要英药物，有消费者群体对药品的依费性并非一期一多能够改变：热而，这种意愿的产生并非消资者白主决定.也非市场正常运行规律所造成.面是专利药企业从中作梗，通过阻碍仿创药选人市场变相提高了消费者的依费程度，架了消费者，从面遇过高价提取望断利润日，如果一种药品的价格明量高于竞争水平时，消费者仍热不会转面购买其他药物.部么这就意味看丙种药物末对改此构成显著的竞争约束， 3.“治疗可持续供应”的事实 在专利药和仿制药的竞争中药企和潜在竞争者之屏的竞争主要是对有惠者群体的用户争专，再非是针对新患者群体的用户争存，这是国为，专利药已经在市面上销售，使用相当长的一段时间，并形成相对稳定的患者体，即使存在商业上的替代性选择，但是由于药物的圖作用，惠者和医生均损向于长期维持使用降一种药物选行治疗，此时，界定相关市场的关键在于既有思者是否可以从他们当前使用的药品中转换为其他竞争性药品，特聘是当他们的病情已经得到稳定控划（比如最确病同题得到控利）的情形下，是否能够转而使用别的药品，思治疗的可持续供应国索，指南》也明确规定：界定药品相关商品市场时，可以综合考是药品的用途或著功效（适皮症或者功能主落），价格、疗法（格药途径、用药次序等）.产品特性，禁忌和不良反应，医惠用药偏好、监管利医保政策等因素进行需求替代分析，一治疗可持读供应一事实涉及医惠用药偏好，产品特性利不良反应同题，也正是用药偏好，产品的特性和不良反应，产生了治疗可持续供应的同题。 五、结语 知识产权法对知识产权人账予的专有权利不能阻碍社会公众对知识产品的合理需求，也不能损害社会公共利益，专利药品对于个人生命质量的提升程社会公共健康水平的提升具有重要作用，这一领域相关市场的界定是分析反基断案件中竞争损害的重要工其。其可以为评估药企行为的竞争效应提供基既的场域。为更好规制专利药品市场反竞争行为。建议在结合我国选需促选伤制药品发展又要促进专利药品产业发展的现实基就之上.首先.应将竞争损害作为界定相关市场的起点，利用竞争提害理论柜定所涉药品的初步范用，且在竞争损害行为明量的情况下不需要界定相关市场，可直接分析其违法行为。其次，以ATC3分类标准韧步量定药品用途可替代性的范围。再次，通过药品剂型，剂量，副作用，医疗指南实践等多样甄别药品之间的需求替代性，最后，通过缺乏竞争，消费转向选择情况以及药品可持续优度事实等非价格因索综合界定最终的相关市场，慎用SSNP分析方法，最整实现专利药品与仿制药品-创新一善及-的良性竞争，提升药品可负担性，提高公众公共健康水平的多重目的。 END 后台编辑：徐诺 后台审核：闫旭 邮箱：zzujjf2025@163.com 电话：17203883935 【涉及内容转载、推送事宜请联系我们】

文章首发在“药理毒理开发”微信公众号，作者：曾子像，欢迎关注。每日允许暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE）指的是，人类若终生每日通过任何途径暴露于该剂量或以下剂量的物质，预计不会产生任何不良影响的剂量。欧洲药品管理局（EMA）的指南指出，PDE和ADE在实际应用中含义相同。推导PDE的目的是将药品中污染物的暴露限制在无不良健康影响的剂量范围内。基于健康的暴露限值（HBEL）方法会考虑物质的特定属性，包括药理学特性、效价、药代动力学特征、不良作用类型以及非临床和临床安全性数据等。PDE的计算公式PDE=PoD×BW/（UFC×MF×PK）其中，PDE指允许日暴露量（毫克/天）；PoD指基准值，通常基于动物、临床或流行病学数据中的无观察（不良）效应水平（NO(A)EL）、最低观察（不良）效应水平（LO(A)EL）。对于非临床数据，通常采信GLP条件下开展的研究。偶尔，当无法确定NOAEL、LOAEL，可将最低治疗剂量水平（TDL）或每日治疗剂量（TDD）用作基准值；BW指体重（千克）。MF指修正系数，视数据的完整性情况，考虑是否有必要设置修正因子MF。在存在较大的数据缺口，且无法从其他数据方面得到间接的安全性支持，导致可能存在严重的毒性效应无法评估的情况下，可以设置MF因子。MF因子不同于常规的校正因子，需要根据评估目标的具体情况确定，取值范围一般为1-10。PK指药代动力学调整系数，需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程，与此相关的需要考虑药代动力学因子的调节，PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子。UFC指复合不确定系数。UFC由5个因子组成，F1×F2×F3×F4×F5，不同因子的意义在ICH Q3C和ICH Q3D中均有介绍，F1为种属间差异调整的因子，F2为种属内，即个体间差异校正因子，F3为暴露时间校正因子，F4为毒性严重效应调节因子，F5为未确定NOEL/NOAEL的可变因子。比如在只有 LOEL 可用时，根据毒性的严重程度，可以使用高达 10 的因子。显而易见，各种调整因子有助于实现总体安全边际，它是多个独立因子的乘积，这些因子用于解释PoD相较于目标人群的变异性和不确定性（例如从动物外推至人类、个体间差异等）。种属间差异调整因子F1（AFA）种属差异比较容易理解，大部分化学物质的毒性暴露是在动物中研究的，将动物实验结果外推至人体时，需考虑不同种属在毒代动力学（TK）和毒物效应动力学（TD）方面可能存在的差异。很早之前，使用10这一默认值，且不考虑物种（US EPA,1993），US EPA在近几年才开始推荐将异速生长缩放作为推导依据。这种早期方法可能源于Lehman和Fitzhugh（1954）提出的100倍安全因子的理念。目前已不再沿用。EMA、ICH Q3C、FDA等指南均给出了推荐使用的调整因子F1（取值在2-12之间），如下表所示。未罗列的种属可以基于异速生长缩放的模型推导。不同机构的缩放指数略有区别，US EPA推荐BW的0.75次方，ICH Q3C和FDA则推荐0.67次方。有观点认为，BW 0.75反映了代谢和生理参数的差异，而BW 0.67与表面积/体积比的相关性更紧密。当然，对于异速缩放方法是否能同时覆盖TK和TD种属间变异，还是仅能覆盖TK的跨物种变异，不同指南之间还有争议，尚未完全达成一致。当已有足够 TK/TD 数据，且想取代默认或异速生长因子时，用化学物质特异性调整因子（CSAF）更科学。将AFA细分为TK和TD组分/子因子，以及化学物特异性数据的使用，可参考Reichard等人（2016）的相关资料，种属间计算公式如下。个体间差异调整因子F2（AFH）F2也可称为种内或人与人之间的差异调整因子，用于解释人群内部在TK和TD方面的变异性，其目的是保护敏感亚群。相较于用于确定“关键效应”的研究人群，这些亚群可能因年龄、性别、遗传因素、既往疾病等原因更易受影响。EMA、ICH Q3C（R9）、ICH Q3D（R2）以及我国浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布的《药品每日允许暴露量评估方法》指南中推荐用调整因子F2“解释个体间差异”，而Risk-MaPP为此推荐使用术语UFH，这些文件在该调整因子的应用上是一致的。F2默认值通常为10。设定合理F2的关键考量因素是，敏感亚群接触另一种药物中的微量污染物时，可能出现的效应的发生概率和严重程度。例如，对于已获批药物，其产品标签（如包装说明书）会明确亚群（如性别、种族、年龄）以及是否需要针对特定群体调整剂量。通过作用机制也能识别敏感亚群（如血管紧张素转换酶抑制剂的作用机制提示可能对胎儿产生影响）。这些数据能更全面地反映毒代动力学和毒效动力学对变异性的影响，还可为设定非默认的个体间差异因子提供依据。10倍默认因子，源于美国FDA早期开展的风险评估，当时生物数据有限，将种间外推和种内个体间变异性的因子均设为10，二者结合形成了“100倍安全因子”。数十年间，随着科学知识体系的发展，风险评估范式逐渐转变。这种脱离默认因子的转变，始于Renwick（1991）的提议，他建议将种属间和种属内各自10的默认值细分为两个子因子，一个解释TK差异，另一个解释TD差异。当有数据可用时，这种细分十分有用，因为可根据情况，分别利用TK和TD数据替代默认值的部分内容。在后续研究中，Renwick（1993）发现，TK差异通常大于TD差异，因此建议将AFH（种属间差异调整因子）和AFA（种属内个体间差异调整因子）的安全因子进行不等分：TK部分设为4，TD部分设为2.5。IPCS采纳了Renwick（1993）提出的原则，但建议仅对种间因子进行不等分，TK部分为4倍，TD部分为2.5倍；而种内因子应进行等分（TK和TD部分均为3.16），原因是所分析的数据库不足以支撑对人类变异性10倍因子进行不等分。除已知特定基因多态性（如CYP2D6）与特定亚群的易感性相关的情况外，默认值10对大多数化学物质和大多数人群而言，似乎具有足够的保护作用。不过，该因子并非要覆盖人类敏感性的全部分布范围，而是涵盖从普通人群到敏感人群的范围。国际化学品安全规划署（IPCS）在其关于设定耐受摄入量的指导文件中明确指出，“少数个体的特异质性高敏感性（与大多数接受相同剂量暴露的个体相比，对特定剂量物质产生过度反应）不应作为推导某化学物质耐受摄入量的依据”。已有指南指出，当有充足的化学物质特异性数据时，可使用数据推导的调整值替代默认调整因子。从定义上讲，默认调整因子仅应在缺乏相关数据时使用。美国EPA方法中所述的数据推导外推因子（DDEF）以及IPCS方法中所述的化学物质特异性调整因子（CSAF），旨在有TK和TD数据时替代默认因子。使用化学物质特异性数据时需考虑多个因素，包括该化学物质本身还是其代谢物为活性物质、TK或TD数据与关键终点的相关性，以及数据对受保护患者人群的代表性等。CSAF用于量化目标人群相关亚群在TK和TD方面的“变异性”。若该亚群能代表总体人群，且能提供关于他们之间差异（或相似性）的定量信息，那么“不确定性”程度能大幅降低。在CSAF框架内，通过多个TK和TD参数评估个体间差异，这些参数可反映所评估化学物质的全身暴露情况和药理活性。Reichard等（2016）更详细地介绍了进行这些调整所需的TD和TK数据以及相关流程，公式如下。AFH指的就是个体间差异因子，由分布尾部与集中趋势的比值决定。如果某个亚群（如人群分布的尾部）与普通人群存在显著差异（即在相同剂量下，AUC或Cmax显著更高），则应降低（向下调整）可接受暴露量，以与正常（平均）健康个体的暴露量一致。所以，TK不再是默认因子3.16，而是以该公式计算获得的因子为准。使用CSAF并不一定意味着设定基于健康的限值时所用的“安全因子”会降低。有时，某化学物质的现有数据显示，其个体间变异性高于默认值10所对应的水平。用于计算TD变异性的参数与药物的药理学特性相关，例如抗高血压药物的降血压效果，或针对贫血患者的红细胞计数升高效果。可通过接受相同剂量的受试者的相关终点的离体数据来评估TD的变异性。若测量了受试者的反应变异性，这些数据可直接用于推导CSAF，因为它也反映了TK的变异性（CSAF_TK+TD）。总体而言，各监管机构推荐的个体差异默认调整因子是一致的。难点在于如何处理偏离这些默认值的情况，缺乏关于何时以及如何替换默认因子的明确统一的指南。在健康风险评估中，DDEF和CSAF方法已被广泛采用。暴露时间调整因子F3若ADE计算所用的PoD（基准剂量）来自非终身研究，需根据“暴露时长越长，化学物引发不良效应的剂量阈值越低”的假设，应用暴露时长调整因子。根据ICH、浙江省相关指南规定。F3=1，研究时间至少为动物寿命一半（啮齿动物或兔为1年，猫、狗和猴为7年）。F3=1，涵盖整个器官形成期的生殖研究。F3=2，为期6个月的啮齿动物研究，或为期3.5年的非啮齿动物研究。F3=5，为期3个月的啮齿动物研究，或为期2年的非啮齿动物研究。F3=10，持续时间更短的研究。当然，这些都是默认的调整因子。默认调整因子仅适用于“无法获取研究细节”的场景。理想情况下，应结合以下信息综合确定调整因子：1）观察到的效应是否随时间“加重”或“在更低剂量下出现”；2）若缺乏直接数据，需评估效应的作用机制（如药效学蓄积潜力）和化合物的动力学蓄积情况。反之，对于以下情况：1）未观察到化合物蓄积，且效应未随时间增强；2）已有更长暴露时长的研究数据；3）效应为“短暂药理作用”（除非发生动力学蓄积，部分情况下甚至可能出现药物耐受/快速耐受）；4）已有慢性动物研究数据，且效应未随时间增强；5）PoD来自“有限时长的临床试验”，但已有重复给药动物研究可评估“长期暴露的潜在效应”。满足以上条件之一时，从短期研究外推至长期暴露无需应用调整因子。所以，并不是机械的套用默认调整因子，如果已经获得足够多研究细节，风险明确，可以灵活调整。毒性严重效应调节因子F4在推导PDE时，各机构对“效应严重性”这一独立调整因子的使用并不统一，且该因子的预期应用场景也未完全明确。比如EMA和ICH纳入设立调整因子F4，适用于“严重毒性”场景，例如非遗传毒性致癌性、神经毒性、致畸性。规定，F4=1，与母体毒性有关的胎儿毒性；F4=5，无母体毒性的胎儿毒性；F4=5，有母体毒性的致畸反应；F4=10，无母体毒性的致畸反应。反观，Risk-MaPP、EPA、REACH并未单独设立F4这个因子。若使用严重性调整因子，需严格遵循以下原则，避免评估偏差：1）避免重复计算：需确保严重性相关考量未在其他因子中体现。例如，当LOAEL的依据是“严重效应”（即远高于NOAEL与LOAEL的边界值）时，有时会采用更大的LOAEL-to-NOAEL外推系数。此时若再单独加入严重性调整因子，即属于重复计算。2）与数据库完整性因子的区分：数据库完整性因子用于应对“现有数据未识别出最敏感终点，可能遗漏严重终点”的担忧，而严重性调整因子则针对“已确认的严重/不可逆毒性”，二者针对场景不同，不可混淆。3）核心作用：仅当化合物产生“PoD未直接覆盖的严重/不可逆毒性”时，才需引入严重性调整因子，以补充安全边际。其本质是回答“若其他所有因子未提供足够安全边际，‘评估偏差’的可接受程度如何”这一问题，常见应用场景包括化合物存在遗传毒性、致癌性、致畸性或雌雄生殖毒性等情况。4）依赖科学判断：应用时需结合科学证据判断——通常基于药效学效应的PoD对应的暴露量，远低于产生更严重不良反应的暴露量。例如，若动物研究显示某药物在高剂量下致畸形，但评估认为其仍有足够安全边际支持治疗用途，则为PDE评估额外加入严重性调整因子F4即不恰当；反之，若PoD本身基于“观察到严重效应的LOAEL”，则需加入该因子以提升PDE的安全边际。未确定NOEL/NOAEL的可变因子F5当无NOAEL作为PoD，仅能获得LOAEL其它毒性效应剂量时，需借助调整因子计算PDE。EMA/ICH或者国内浙江省相关指南推荐的调整因子F5是“在未确立无效应水平时可能适用的可变因子，若仅能获得LOAEL，可根据毒性严重程度使用最高达10的因子”。值得注意的是，因子F4也涉及严重程度，因此EMA/ICH的方法存在一定重叠。在缺乏充分剂量-反应模型结果时，可变因子的选择需依靠科学判断，以估算需将剂量降低多少才能避免效应发生（比如估算NOAEL）。影响估算的因素包括观察到的效应类型与严重程度、剂量-反应斜率等。风险评估指南中通常推荐3-10的默认因子。若严重程度已作为修正因子的一部分或单独因子（如依据ICH指南），需注意避免过度补偿。通常，关于原料药的药理和临床不良反应有充足数据，理想情况下应将这些效应的NOAEL作为PoD。但在某些情况，如临床给药始于最低预期生物效应水平（MABEL）时，或对于老旧/仿制药，化合物药理效应的NOAEL可能未在临床研究中确定或不易获取。此时，需通过对LOAEL、MABEL或人类治疗剂量应用调整因子，外推至NOAEL。从LOAEL外推至NOAEL的因子，最佳做法是基于观察到的效应的临床意义和严重程度、剂量-反应曲线及药代动力学/药效学数据，逐案进行数据驱动的决策。但需注意，严重程度的评估具有主观性，不同毒理学家可能有不同看法，因此需在PDE文件中详细说明专业判断的依据。例如，若仅某一临床病理参数出现轻微效应，且无其他效应（如无组织病理学效应），或生物标志物仅有微小变化（如酶抑制、基因表达改变等）但临床或功能参数未变，又或临床病理的微小变化处于所研究动物物种的正常变异范围内，通常需用较小的因子。其中部分效应可能非不良反应，实际上应视为NOAEL而非LOAEL。反之，若靶器官（如肝、心、肾等）出现组织坏死，则需用较大的因子。若仅能获得FEL（即出现明显甚至严重毒性效应的剂量），可能需要大于10的因子，但更建议用修正因子替代大于10的LOAEL到NOAEL的外推因子。若无法获得低于引起药理效应剂量的临床研究数据，可将与任何效应相关的最低剂量作为PoD。最佳选择是使用最敏感亚人群的最低治疗剂量，且将其作为PoD时，可使用较低的个体间变异性因子。人类最低治疗剂量的10%通常无相关效应，但抗癌药物需谨慎，因其即使在治疗剂量下也常出现显著不良反应。这类药物给的是最大耐受剂量，处于剂量-反应曲线的另一端，可能需要应用更高的因子，需逐案考虑，且最好通过更大的修正因子处理。肿瘤药物的综合调整因子，即UFC，常超过1000。修正因子MF修正因子（Modifying Factor,MF）是PDE推导中用于“补偿其他调整因子未覆盖的残余不确定性”的灵活工具，其应用需基于科学依据且避免与其他因子重复计算。数据是否存在缺口，即数据库完整性是MF中的一项重要内容。数据库完整性因子是对物质现有毒理学信息“数量”与“质量”的综合判断工具，其核心作用是量化因数据缺失或质量不足带来的评估不确定性，为PDE推导提供科学依据。若物质具备“完整的药理毒理学数据集”，该因子取值为1（表示无额外不确定性需补偿）；若数据存在缺失或质量缺陷，则需根据缺口程度提高因子数值（如3或10）。EMA不单独划分“数据库完整性因子”，但将“数据缺失”（如生殖发育毒性数据缺失）纳入“潜在修正因子”的考量范围。ICH及国内浙江省药品监督管理与产业发展研究会相关指南未明确提及“数据库完整性”相关独立调整因子。Risk-MaPP则设立“未开展研究因子（UFD）”，专门应对“未进行的关键研究（如生殖/发育毒性研究）可能得出比当前PoD更低的NOAEL”这一风险。完整的数据包应包含以下信息，缺一即可能需调整因子：1）PK与PD数据：涵盖临床与非临床研究，包括二者关联模型；2）非临床毒理学研究：急性毒性、重复给药毒性（需覆盖相关暴露途径）、生殖毒性、慢性毒性及致癌性研究；3）专项毒性研究：针对特定担忧的研究，如免疫毒性研究。如果出现数据缺口，建议根据缺失数据的“关键程度”，因子取值需科学判断：1）高优先级缺口（因子取3或10）：若缺失“生殖/发育毒性”“致癌性”等关键数据，且结合物质作用机制或已知风险存在担忧，因子通常取3或10；2）低优先级缺口（因子取较低值）：若仅缺失“男性生育力”等局部数据，且多数核心终点已覆盖，可选取较低因子（如1-3之间）。尤其当物质属于“通常不与该类效应相关的治疗类别”时，可进一步降低；3）特殊豁免情况（因子取1）：若物质无遗传毒性、动物研究中无增殖效应，且已选择“高敏感性PD终点”作为PoD，即使缺失“非临床致癌性研究”，也可认为无需调整因子（因现有数据已足够降低不确定性）。数据库完整性因子不仅关注“数据数量”，还需评估“数据质量”，质量缺陷可能导致因子取值高于1。评估数据质量需覆盖以下维度：1）科学有效性与稳健性：数据是否符合科学原理，结果是否可重复；2）评估关联性：数据是否与当前PDE评估的场景（如暴露途径、种属）匹配；3）文档完整性：数据记录是否清晰、完整，可追溯性强；4）数据变异性：现有数据的波动范围是否在合理区间，是否存在异常值；5）研究方法合规性：研究是否采用“当前公认的科学方法”，而非未验证的新型方法。若数据在上述维度存在缺陷，不仅可能影响PoD的选择，还需提高数据库完整性因子的数值，以补偿质量不足带来的不确定性。包括数据库相关调整因子在内，根据文献（Dankovicetal.,2015），MF的典型考量方向涵盖11类关键不确定性，具体如下：1）关键效应的剂量-反应曲线斜率（如曲线过陡可能增加低剂量暴露风险，需通过MF补偿）；2）关键效应的选择合理性（如是否遗漏更敏感的效应端点，需MF补充验证）；3）效应的严重性（与前文“严重性因子”的残余缺口互补，非重复计算）；4）暴露途径间的外推不确定性（如动物经口毒性数据外推至人类吸入暴露的缺口）；5）易感亚人群的识别（如儿童、孕妇等特殊人群的额外风险未被基础因子覆盖）；6）关键效应的临床意义（如动物实验中观察到的效应在人类临床场景中的实际影响程度）；7）关键效应的可逆性（不可逆效应的长期风险未被充分补偿时）；8）数据库的整体质量（与“数据库完整性因子”的残余缺口互补，如数据虽完整但部分研究可靠性不足）；9）关键效应与患者亚人群的相关性（如动物效应是否适用于目标治疗人群）；10）与同类化学品的相似性/差异性（如缺乏目标物质数据时，基于同类物质推断的不确定性）；11）各独立调整因子间的非独立性（如两个因子均依赖同一数据集，可能导致不确定性被低估，需MF修正）。PK因子PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子。对于这两个因子的计算，浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布的《药品每日允许暴露量评估方法》指南中有详细介绍，不再赘述。综合调整因子由于部分独立因子的评估范围可能存在交叉，直接相乘易导致综合因子数值远超实际需求，即“重复补偿同一不确定性”。举两个例子。案例1：暴露时长因子与数据库完整性因子的重叠场景：若仅存在28天大鼠研究（无90天或慢性研究），需同时考虑两个因子：1）暴露时长因子：因28天亚慢性研究外推至慢性暴露，需提高该因子数值以补偿“长期暴露可能出现更低NOAEL”的风险；2）数据库完整性因子：因缺乏慢性研究，可能考虑通过该因子补偿数据缺口。问题：二者本质均针对“慢性研究缺失导致的不确定性”，若同时提高两个因子，属于“双重补偿”（double-dipping），不合理。合理做法：数据库完整性因子更应保留用于“核心终点数据缺失”（如无生殖发育毒性研究），而非与暴露时长因子重叠。案例2：LOAEL-to-NOAEL外推因子与严重性因子的重叠场景：若以“治疗剂量”（如抗肿瘤药的LOAEL或FEL，即有害效应水平）作为PoD，需考虑两个因子：1）LOAEL-to-NOAEL外推因子：因PoD为有害效应水平，需更大外推因子以推导安全的NOAEL；2）严重性因子：治疗剂量下观察到的效应可能具有严重性，可能考虑额外补偿。问题：外推因子已隐含“有害效应需更大安全边际”的考量，再叠加严重性因子易导致过度补偿。合理做法：优先通过修正因子（MF）补偿残余不确定性，而非重复使用独立因子。另外，提醒一下，PDE通常以毫克/天为单位呈现。因此，若基准值来自药理学或毒理学研究，可能需要将其转换为质量/天单位。进行单位转换时，可假设体重为50千克，体表面积为37千克/平方米或1.35平方米。有观点认为，与其他文献中建议的60千克或70千克体重相比，以50千克体重为标准可提供额外的安全系数。关于PDE和OEL另外，有时会用到职业暴露限值（OEL）推导PDE，但PDE与OEL还是有些区别的。在为评估选择用于计算PDE的调整因子时，必须明确评估的目标人群，并确定是否存在易感亚群。例如，PDE的目标人群可能与OEL不同，OEL主要针对健康的在职成年人。工作场所中可能也存在一定规模的敏感亚群（如育龄女性、哮喘患者等），但在OEL场景中，推导暴露限值时纳入儿童、老年人或重病患者可能并不合适；而计算PDE时，可能需要考虑这些亚群及其他群体，因为PDE值通常适用于使用药品的全体人群。OEL和PDE的其他差异还包括暴露途径和暴露持续时间，因此用于推导PDE的调整因子可能与OEL不同。鉴于这些差异，OEL仅应作为估算PDE的筛选工具，用于识别高风险产品，且需在合格毒理学家或其他专家的协助下进行。但OEL和PDE的推导基础相似，通常都基于相同的基础数据库，采用许多相同的科学原理，且在OEL或PDE推导方面的进展通常对两种限值都适用。PoD选择治疗效应、亚治疗效应与药效学（PD）效应将临床剂量用作PoD时，可把最敏感人群中推荐的最低治疗剂量作为基准值。在进行PDE外推时，需考虑药品的给药方案：对于每日给药不止一次的原料药（例如每日两次分剂量给药），应采用人类每日总治疗剂量；对于每日给药不足一次的原料药（如每周一次等给药方案），通常可将按比例折算的每日剂量用作基准值，即单次剂量除以给药间隔天数。若剂量（如抗癌药物剂量）按体表面积计算，可采用50千克成年人体表面积1.35平方米的数据。治疗剂量虽可作为合适的基准值，但在某些情况下，来自药效学数据的基准值可能更为精确。在部分案例中，可从PK/PD模型中确定最小预期生物效应水平（MABEL），或从人类PK/PD模型中外推得出无预期生物效应水平。尽管1期临床试验的药效学数据不如2期和3期数据全面，但由于该阶段会测试亚治疗剂量并测定敏感生物标志物，因此对于基准值的选择仍具有重要价值。无不良效应报告的剂量水平也可作为基准值。根据药效学效应推导PDE时，所采用的不确定系数通常低于基于治疗剂量或不良效应计算时的系数。仿制药的PoD仿制药通常已经上市很多年，推导HBELs时，常面临的问题是详细数据的可获得性。在许多情况下，仅能获取药品的摘要或说明书，而缺乏非临床或临床研究中的NOAEL或剂量反应相关信息。这种情况下，可谨慎将临床剂量、后期临床试验的人类数据、药物警戒数据、遵循良好流行病学实践指南的流行病学研究及病例报告用作PoD。对于相同终点（如药代动力学、药理效应及不良效应的剂量依赖性），人类数据比动物数据更具相关性。遗传毒性物质的PoD推导遗传毒性物质的PDE时，ICH M7指南中描述的原则十分有用。该指南建议在以下情况应用毒理学关注阈值（TTC）：（i）在细菌试验中显示有致突变性，但缺乏充足的体内啮齿类动物致癌性数据的化合物；（ii）无法确定遗传毒性阈值的化合物；（iii）通过计算机模型预测在细菌试验中可能有致突变性，但无致突变性数据的化合物。若缺乏体外数据，ICH M7要求采用两种计算机建模方法预测致突变性。对于无致突变性结构警示的非致突变遗传毒性化合物，ICH M7建议采用假设存在阈值机制的风险评估方法。在体外和/或体内染色体畸变试验中呈阳性，但在体外Ames试验（或其他等效致突变性试验）中呈阴性的化合物，可能不会直接与DNA发生反应。对于仅体外细胞遗传学毒性数据呈阳性的化合物，在最终确定PDE前，需对该化合物和/或其所属化学类别的现有数据进行进一步评估。若能确定致突变性的阈值机制，可将估算的NOAEL用作推导PDE的基准值。若已证实明确的遗传毒性作用机制，且有可靠的动物致癌性数据，可对肿瘤数据进行建模，基于1/10⁵超额癌症风险的基准值推导PDE。若化合物显示出遗传毒性作用机制，但缺乏可靠的体内数据，可将1.5μg/天的TTC视为PDE。用于严重或危及生命适应症的原料药（API）的PoD对于用于严重或危及生命适应症（如癌症）的药物，NOAEL缺失是常见问题。此外，抗癌药对患者的风险容忍度更高。用于严重适应症的原料药的剂量选择通常由耐受性和疗效决定，且由于无法规要求建立NOAEL，这类药物的研发往往在缺乏该信息的情况下推进。抗癌药非临床研究中得出的10%严重毒性翻译剂量（STD10）或未引发严重毒性反应的最高剂量（HNSTD）可用作基准值。此类适应症的临床研究通常在不良事件背景发生率较高的患者人群中开展，难以确定适用于PDE计算的关键效应。在这些情况下，建议考虑有充足临床信息支持的治疗日剂量数据。生物药物的PoD生物药物的PoD选择与小分子药物类似，但也有些差异。就生物药而言，受其固有特性影响，部分数据（如遗传毒性和致癌性数据）无法获取。生物药大多不会表现出脱靶毒性，但可能因放大的药理学作用和/或免疫原性而产生不良效应。因此，研究中可能在最高剂量下确定NOAEL，但较低剂量下仍可能存在药理效应。所以在这类情况下，PK/PD模型和人体数据对于基准值的选择更具相关性。抗生素、抗病毒药和抗真菌药的PoD非人类靶点药物（即抗生素、抗病毒药和抗真菌药）的PoD选择应个案处理。这些药物以外来病原体为靶点，而非人体自身。在这种情况下，药理效应可能并不相关，因为对于无外来病原体的人群而言，药物不会产生作用。同时还需考虑：药物残留水平不应导致外来病原体对药物产生耐药性，且药物不应影响正常的肠道菌群。微生物学PDE的推导可借鉴兽医领域的方法——该领域会利用体外或体内抗菌数据，为消费品（如肉类和牛奶）中的抗菌残留制定基于健康的限值。数据存在缺口的药物的PoD在药物研发过程中，由于许多研究仍在开展或尚未开展，必然会存在数据缺失的情况。因此，随着时间推移，更多数据得以获取后，PoD可能会发生变化。对于此类情况，应选定基准值并进行后续的PDE计算，同时在计算中纳入考虑数据不确定性或不完整性的系数。由于该方法存在不确定性，在某些情况下，根据数据的可获得性，或许可放弃PDE推导，转而采用危险分级或TTC方法。此外，也可采用交叉参照法，借助同类相关化合物或结构相似化合物的数据来选择基准值。眼部药物的PoD若缺乏动物或人体眼部给药途径的研究数据，应将最小局部眼部治疗剂量或最低药理有效剂量（以毫克/眼/天表示）用作PoD。根据观察到的效应的显著性，该剂量可视为LOAEL或NOAEL。根据已发表的文献，局部眼部药物的眼内生物利用度低于5%。因此，生物利用度因子可按以下方式推导：生物利用度因子（α）=5%（局部给药）/100%（静脉给药）由于自然屏障的存在，用于全身给药的药物在眼部的生物利用度预计也在5%或以下。若需将全身PDE转换为眼部允许日暴露量，可使用系数150，如下式所示：眼部PDE[微克/眼/天]=静脉给药ADE[微克/天]/（3000×0.05）=静脉给药ADE[微克/天]/150成人单眼重量约为7.5克，占总体重的比例不足0.05%——与全身重量相比，这相当于约3000的系数（假设双眼重量为15克，人体体重为50千克，则转换系数为：50千克/15克=3333，取整为3000）。妥布霉素眼部PDE计算以妥布霉素（CAS号：32986-56-4）为例，一种氨基糖苷类抗生素，市售有吸入剂、静脉注射剂和眼用制剂等剂型。该药物无遗传毒性、生殖毒性及致癌性。其眼用制剂为0.3%溶液（3mg/ml），对于轻、中度眼部疾病，推荐每4小时向患病眼滴入1-2滴；若为严重感染，则需每小时滴2滴，直至病情好转。妥布霉素眼用溶液的不良反应包括过敏反应和局部眼部毒性，如眼睑瘙痒、肿胀及结膜充血，这些反应在受试患者中的发生率低于3/100。在计算眼部PDE时，考虑到每日总滴数为4滴，按每毫升20滴的标准计算，每滴含药0.15mg（3mg÷20滴），以此确定最低剂量为0.6mg，即PoD。眼部PDE的计算公式为：PDEocular=PoD÷（UF×PK）=LOAEL÷（UF×PK）计算过程如下：PDEocular=0.6÷（10×3×1）=20μg/天其中，考虑的系数情况为：人群内变异系数取10；由于局部不良反应仅在少数患者中报告，故将最低治疗剂量视为观察到的LOAEL，系数取3；因给药途径与暴露途径相同，生物利用度系数取1。发育和生殖毒性（DARTs）的PoD对于数据丰富的化学品，可采用标准风险评估方法，包括种属结合差异，基于最相关种属的DART数据来选择PoD。ICH建议，针对发育毒性、生殖毒性等潜在严重效应，默认调整因子（AF）最高为10。不过，根据PoD对应的DART效应可能性、效应的严重程度或可逆程度，以及是否存在母体毒性，AF可能会降低。TTC概念已从致癌性和慢性全身毒性扩展到发育和生殖毒性领域。有研究提出分级TTC法：根据作用机制、化学结构和药理活性，对DART可能性低的化合物，PDE设为100μg/天；DART风险中等的，PDE设为10μg/天；具有高风险生殖毒性（即涉及细胞增殖或生殖/发育功能机制）的化合物，PDE设为1μg/天。通过对大量抗肿瘤药的DART数据进行分析，建议：疑似发育毒性药物的DART-TTC值为1μg/天；发育和生殖毒性未知的，为3μg/天；若药物非激素调节剂，則为6μg/天。免疫调节剂的PoD当I型超敏反应为关键效应时，毒理学家在设定PDE时需考虑多个方面。首先，即时过敏反应被视为阈值效应。PoD的确定应基于诱导或激发I型超敏反应的剂量。若无法针对这些效应估算NOAEL，则需根据现有LOAEL与NOAEL的差值大小，以及致敏个体中是否引发超敏反应的剂量相关信息，对LOAEL应用额外的调整因子。尽管尚未明确具体阈值，但将暴露量降至低于药理活性剂量，应能减少对表现出极罕见II型和III型超敏反应的化合物的担忧。皮肤IV型致敏通常属于职业性问题，不用于推导口服或胃肠外给药的PDE。不过，它可用于推导经皮给药制剂的PDE。对于免疫抑制剂，PoD为不会对个体免疫反应产生不利影响的剂量。临床应用中罕见的IV型过敏反应报告（如皮疹），并不意味着该药物因在另一种药物中存在微量污染而可能引发严重的全身性过敏。局部淋巴结试验预测的IV型过敏反应，无法预测人类的全身性过敏，因此，若没有来自人类的其他阳性数据，不能仅凭此就认为这些药物需要在专用设施中生产。抗体药物偶联物（ADCs）的PoDADC由针对肿瘤细胞抗原的特异性抗体与非特异性细胞毒剂（或称为“载荷”）连接而成。虽然整个ADC对患者的毒性可能低于载荷，但与抗体连接的载荷具有极强的活性，因此存在显著危害。尽管ADC的设计初衷是使载荷仅作用于患病靶细胞，但这一目标的实现依赖于连接子技术的结合效率和抗体的特异性。ADC的脱靶效应可能源于抗体并非100%针对靶细胞——尽管这些抗体被选择用于靶向过度表达特定蛋白的细胞，但可能存在其他细胞（虽表达量较低）仍会吸引这些抗体。HBEL值的推导需综合评估临床前和临床数据。快速估算时，结合载荷的分子量与ADC的总分子量，以及药物的HBEL，可较好地近似得出ADC的HBEL。例如，若某载荷的PDE为1μg/天，且ADC总分子量的10%为该载荷分子，则该ADC的PDE约为10μg/天。对于含抗肿瘤载荷的ADC，不同暴露途径（如口服、吸入）的PDE相同。原因是，即使ADC的大分子部分在胃肠道中被分解代谢，药物分子仍会被吸收；或在肺部，药物分子会在沉积部位发挥局部作用。因此，蛋白质类产品通常关于生物利用度的假设（即口服途径为0%，吸入途径<5%）在此不适用。因此，需重点考虑载荷毒性、偶联物的稳定性（在靶组织中释放前与抗体保持连接的能力）以及观察到相关结果的毒性测试模型。早期开发中ADC的PDE推导方法需考虑：载荷在ADC中的分子量占比、载荷-抗体偶联率（DAR）以及连接子/载荷与抗体的解离百分比（游离载荷比例）。ADC的分子量约为150kDa。PDE(ADC)基于载荷在ADC中的质量占比，分子量占比将作为调整因子应用于根据载荷数据确定的PoD。在缺乏其他数据的情况下，该方法假设残留ADC的毒性主要源于载荷。由于载荷的分子量远小于ADC的分子量，估算的PDE(ADC)将远大于PDE(载荷)。计算公式如下：PDE(ADC)=PDE(载荷)÷（DAR×MWR×D）其中：PDE(ADC)：抗体药物偶联物的PDE（μg/天）；PDE(载荷)：游离载荷的PDE（μg/天）；DAR：药物-抗体比率（摩尔载荷/摩尔抗体）；D：游离载荷比例；MWR：分子量贡献比=（载荷的克/摩尔）÷（ADC的克/摩尔）。大分子的PoD在操作层面，影响小分子与大分子APIs生产的因素存在一些重要差异。蛋白质类产品在清洁过程中易降解为小分子片段或氨基酸，尤其是在pH值变化、高温等极端条件下。鉴于可通过适当方法和分析技术证实大分子的降解/灭活情况，因此有建议提出，可将证实大分子降解/灭活作为PDE的替代方法。目前已提出多种分析方法，包括总有机碳（TOC）检测，或通过ELISA证实降解等其他方法。在评估蛋白质类治疗药物经口服或皮肤给药的PDE时，无需关注生物利用度。当蛋白质进入酸性消化道后，会被降解为人体自身含有的小分子肽和氨基酸；同时，蛋白质无法穿过完整的皮肤屏障。因此，口服或经皮给药的生物利用度可视为可忽略不计，通常无需确定口服PDE（PDEoral）或经皮PDE（PDEdermal）。玻璃体内（IVT）给药药物的PoD玻璃体内给药药物的玻璃体内PDE（PDEIVT）可基于人体治疗剂量或非临床玻璃体内给药剂量推导。若缺乏玻璃体内给药剂量数据，有建议提出可采用500的默认系数——将其应用于静脉注射PDE（PDEiv），虽属保守方法，但被认为对患者安全。由于眼后段属于相对封闭的腔室，因此更适合通过比较玻璃体液体积（4-5mL）与血浆体积（50kg患者约2500mL），从全身静脉注射PDE（PDEiv）推导玻璃体内给药途径的PDE。从血浆体积（2500mL）外推至玻璃体液（5mL）的系数约为500，计算公式如下：PDEIVT（μg/天）=PDEiv（μg/天）÷500当无法针对特定化合物通过数据驱动计算PDEIVT时，应采用500的系数。儿科人群的PoD儿科人群的PDE可基于治疗每日剂量计算，因为相关的临床前或临床研究可能尚未开展。对于儿科人群，应采用更低的体重数值（儿童=10kg，新生儿=3.5kg，早产儿=0.5kg）。针对额外不确定性（如儿童酶系统未成熟）的额外修正因子，需由专家基于科学判断确定。非原料药（APIs）类化学品的PDE要求除原料药外，其他化合物也需确定PDE，具体如下文所述。起始物料（SMs）与工艺中间体（PIs）起始物料与工艺中间体可在用于其他原料药或其他与原料药相关的起始物料及工艺中间体的设备中生产。针对起始物料和工艺中间体的毒理学测试通常仅限于急性研究，要么是为确保职业安全，要么是为按照ICH M7指南解决与致突变杂质相关的问题。若预测某化合物具有危害性（例如致突变性）或具有较强的药理学活性，则应考虑设定更低的控制限度。下图展示了针对数据有限的物质（原料药、起始物料、工艺中间体、清洁剂等）确定PDE的流程。清洁剂清洁剂通常是多种物质的混合物，例如酸、碱、洗涤剂等。然而，其中许多已明确的成分往往缺乏推导允许日接触量（PDE）所需的可靠毒理学数据。鉴于这些数据方面的限制，清洁剂的限度通常通过不够全面的默认方法来推导，比如将急性终点指标（如半数致死量 LD50）除以较大的调整系数，或是采用其他默认数值。可提取物与浸出物（E&Ls）对于可提取物与浸出物（E&Ls），需对现有毒理学信息进行全面审查，以确定是否可通过调整系数、动物研究与人体的安全边际对比来计算基于健康的暴露限度；若存在显著数据缺口，则需确定是否可采用类推法或通用默认限度。临时PDEs在原料药的早期开发阶段，由于数据不完整而无法得出PDE数值时，需采用临时方法设定PDE。设定临时PDE的方法有多种：此前，针对各类化学品/药物采用了TTC法（如下表所示）。该方法通常用于数据匮乏的物质，根据原料药是否具有致突变性、致敏性，是否为生殖或发育毒物，或是否具有高毒性，存在多种TTC数值。较新的临时PDE设定方法是利用现有工人安全/职业暴露限度（OELs）中已包含的信息。在原料药早期开发阶段设定OELs面临的挑战，可通过在设定OELs之前确定职业暴露带（OEBs）来解决（见下表）。由于OEBs的设定早于残留限度所需的PDE，且两者所依据的基础数据集相似，因此这些OEBs可用于确定临时PDE。阿司匹林的PDE计算示例阿司匹林是一种非甾体抗炎药，在治疗中用作抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂和血小板聚集抑制剂。ASA的理化性质、药理学、作用机制、药代动力学、非临床及临床安全性数据在公共领域可大量获取，其中包括部分监管机构和科学机构对这些数据的评估结果。采用4个不同的PoD来推导ASA的PDE数值：两个非临床PoD分别为ASA在大鼠和兔子中生殖毒性研究的NOAEL。相比兔子，大鼠对阿司匹林的生殖毒性更敏感。人类PoD分别为儿童和成人不同适应症的最低临床治疗剂量。虽然非临床NOAEL数据可用作PoD，且能提供剂量-反应曲线，但这些数据可能与人体不相关。临床试验中的多剂量研究数据优先于非临床数据，但这类数据并不容易获取。将药物的最低治疗剂量作为PoD是另一种选择，因为治疗剂量是经过大量临床试验及对不同剂量下不良反应的研究后确定的。类风湿关节炎患者服用阿司匹林的最大剂量可达每日4000mg。成人中与双嘧达莫联用作为抗血小板药物时的最低口服剂量50mg（Aggrenox说明书），以及12岁以下儿童用作镇痛/退热药时的口服剂量400mg（10mg/kg，24小时内共4次给药，平均体重为10kg）。由于ASA在治疗中可通过口服、直肠和吸入途径给药，因此计算了这三种给药途径的PDE，如下表所示。成人人群的体重调整采用50kg，儿童剂量的体重调整采用10kg。种属间转换系数方面，从大鼠到人类的外推采用系数5，从兔子到人类的外推采用系数2.5。种属内变异系数方面，方法1、2和4采用10，而方法3因采用了儿童剂量（儿童是极为敏感的亚人群），故采用系数3。对于涵盖整个器官发生期的生殖毒性研究，持续时间系数采用1。儿童剂量因用于退热时为急性给药，故持续时间系数采用10；成人治疗剂量因用于抗血栓时需长期给药，故持续时间系数采用1。美国预防服务工作组（US PSTF）建议，50-59岁成人若10年心血管疾病（CVD）风险≥10%、无出血风险增加、预期寿命至少10年且愿意每日服用低剂量阿司匹林至少10年，可服用低剂量阿司匹林预防CVD和结直肠癌。在从LOAEL到NOAEL的转换中，方法1和2因采用NOAEL作为PoD，故转换系数采用1；方法3和4因采用治疗剂量作为PoD，故转换系数采用3。数据完整性系数采用1，通常而言，获批药物无需使用该系数，因为获批前已生成所需数据。阿司匹林的半衰期较短，约为0.35小时，因此给药后1-2小时血浆中基本检测不到其含量，不存在生物蓄积的可能，故生物蓄积系数采用1。ASA的口服生物利用度为50%，直肠生物利用度为20%，因此将口服综合不确定系数乘以0.4（20/50=直肠/口服生物利用度），即可得到直肠途径的综合不确定系数。吸入生物利用度与静脉注射相同，均为100%，因此将口服综合不确定系数乘以2（100/50=吸入/口服生物利用度），即可得到吸入途径的综合不确定系数。方法1和2得出的PDE数值处于治疗剂量范围内，因此我们认为其不具相关性。有研究表明，即使低剂量服用阿司匹林（每日30-50mg），也可能导致严重的胃肠道出血；另有研究报道，每日服用10mg、持续3个月会造成胃黏膜损伤。因此，推荐采用方法4推导的PDE，即口服PDE为1.7mg/天，该数值对阿司匹林长期给药时的所有不良反应和药理学效应均具有充分的保护性。此示例表明，只有对现有完整的非临床和临床数据进行全面审查后，才能推导出基于健康的暴露限度（HBEL）数值。数据来源浙江省药品监督管理与产业发展研究会给出了PDE计算数据来源的一些建议。优先选择国际主流药品监管机构的公开数据信息，如EMA、FDA、NMPA和PMDA等，确认以上来源是否有完整的动物数据及人体数据。如遇到药品监管机构公开数据有限的情况，应进行其它权威数据库和文献的检索，可用数据库包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化学物质毒性数据库）、NTP（美国国家毒理学计划）、CPDB（致癌性数据库）、IARC（国际癌症研究机构）、HSDB（有害物质数据库）、EFSA（欧洲食品安全局）、ECHA（欧洲化学品管理局）等。药理毒理开发1-6群已满，7群还有名额，进群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-6群的朋友就不要跨群了。