Cromolyn Sodium

乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，约占乳腺癌总体人群15%左右的三阴性乳腺癌，因恶性程度高、患者生存时间较短，素有最“毒”乳腺癌之称。以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法已经成为三阴性乳腺癌的重要治疗手段，然而，超过50%患者会发生免疫治疗耐药。如何能让这部分耐药患者从免疫治疗中获益？相关领域有待深入研究。2025年6月25日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表的一项研究成果显示，该团队基于AI技术，整合528例三阴性乳腺癌患者多模态信息，首次明确非典型的抗原呈递肥大细胞（apMC）是抗PD-1免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答。研究团队还发现，临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠可以诱导抗原呈递肥大细胞，从而逆转肿瘤患者免疫治疗耐药的情况。基于此，该团队构建全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的临床研究平台——“复兴”（Renaissance），并针对既往免疫治疗耐药、后续几乎“无药可医”的转移性三阴性乳腺癌患者，开展“色甘酸钠+免疫治疗”创新靶向免疫治疗策略临床研究。结果显示，采用该种创新靶免方案的患者治疗有效率，从既往的约10%大幅提升到50%。邵志敏表示，该研究瞄准三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药痛点，聚焦肿瘤微环境，探究解析发生耐药的分子机制，进而完善“临床-基础-临床”的“反转化”研究模式，发现了破解临床难题的关键“密码”，打通了分子机制到临床转化的研究“壁垒”，为免疫治疗耐药后“无药可治”的三阴性乳腺癌患者提供精准治疗新希望。 填补最“毒”乳腺癌免疫治疗耐药研究空白：首次鉴定既往被忽视的抗原呈递肥大细胞邵志敏介绍，肿瘤生态对于肿瘤的分子生物学行为和治疗响应具有重要意义，三阴性乳腺癌的微环境相较于其他亚型的乳腺癌更为复杂，从而导致治疗策略更难以制定。对于抗PD-1免疫治疗耐药的研究更是三阴性乳腺癌治疗领域的重要挑战。肥大细胞是人体免疫细胞的一种，主要位于黏膜等机体屏障组织，发挥重要的免疫调节功能。既往研究发现，肥大细胞在不同肿瘤中的特征存在巨大差异，即便在同一种肿瘤中也存在明显不同的表型。在三阴性乳腺癌研究领域，肥大细胞是否参与肿瘤进展，是否影响肿瘤免疫逃逸，如何干预从而逆转免疫治疗耐药？迄今尚无研究深入阐明。基于这一思考，邵志敏、江一舟研究团队结合AI技术与多模态数据分析，整合来源于亚洲、欧美人群患者的多维度信息，构建首个匹配免疫治疗疗效的初治三阴性乳腺癌高分辨率检测队列，避免既往治疗与肿瘤转移差异导致的偏倚，实现对乳腺肿瘤微环境复杂调控网络的精确鉴定。研究发现，三阴性乳腺癌肥大细胞具有显著的系统异质性与表型可塑性，并首次揭示其在不同人群中稳定存在3种独立功能状态：代谢旺盛、致敏激活以及抗原呈递；其中，抗原呈递状态的肥大细胞浸润水平与抗PD-1免疫治疗临床获益显著相关。为更深入探究该机制，研究团队通过对细胞空间定位的精确解析发现，抗原呈递肥大细胞在三阴性乳腺癌微环境的三级淋巴样结构中显著富集，与肿瘤特征响应性T细胞具有紧密的空间互作。同时，抗原呈递肥大细胞表达MHC-II、CD40、CD80、CD86、IL-12等抗原呈递途径的关键功能分子，抗原呈递的金标准体外研究模型OT-II、OT-I进一步证实，抗原呈递肥大细胞可以发挥抗原吞噬、加工、呈递的全链条功能，激活肿瘤特异反应性T细胞。进一步，研究团队构建Cpa3CreERT2Cd74fl/fl条件性基因敲除实验动物小鼠等细胞研究的金标准体内模型，夯实了三阴性乳腺癌“肥大细胞-CD74-肿瘤响应性T细胞-三级淋巴样结构”的正反馈通路，驱动机体对肿瘤细胞的精准免疫杀伤。 耐药患者治疗有效率大幅提升：常用抗过敏药色甘酸钠逆转免疫治疗耐药困境为了探索抗原呈递肥大细胞的靶向治疗价值，研究团队进行深入探索。在充分论证该种细胞具有免疫激活潜力后，研究团队纳入了484例三阴性乳腺癌患者，发现无论对于原发性、转移性患者，基线肿瘤抗原呈递肥大细胞浸润均为抗PD-1免疫治疗获益的独立预测因素。随后，团队关注到抗原呈递肥大细胞相比于其他肥大细胞亚群，表现为过敏表型较弱、细胞发育较晚的特征，结合6种小鼠模型、超过100例人源患者类器官混合培养模型，在2个基因背景的实验平台进行平行、重复论证，发现临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠具有促进抗原呈递肥大细胞功能、逆转免疫治疗耐药的潜在应用价值。基于此，研究团队启动“复兴”（Renaissance）临床研究平台。在纳入该项研究的患者中，100%接受过免疫治疗、100%接受过紫杉类化疗药物、90%接受过抗血管靶向治疗、40%具有超过3处的转移灶、30%接受过2线以上治疗，目前在临床上认为几乎“无药可治”。既往开展的各项临床试验中，这类患者接受后线治疗的有效率仅为约10%；而联合使用色甘酸钠的靶免联合方案的肿瘤客观缓解率高达50%，治疗有效率提高近4倍。并且，该联合方案安全性可控，尚未观察到新的不良反应，可实现临床的安全管理。“针对潜在的创新分子或抑制剂开发可以实际临床应用的药物，常常需要数以10年计的时间”，江一舟表示，“目前长周期的药物研发链条下，在明确肿瘤耐药分子机制的基础上，应用现有的药物打出‘组合拳’，是临床上最经济、高效的方案。‘复兴’平台是目前国际上首个针对免疫治疗耐药三阴性乳腺癌患者的新药/新方案应用平台，核心目的是将在基础研究中发现的具有创新应用潜力的治疗策略实现临床转化，从而真正让患者获益。研究中，色甘酸钠联合治疗方案获得可喜结果，后续有望实现快速的临床应用。”搭建中国特色乳腺癌转化研究平台：推动新药物、新技术、新方案的研发与应用据了解，邵志敏领衔团队早在十余年前便开始致力于破解三阴性乳腺癌精准治疗难题。自主研发建立三阴性乳腺癌“多基因预后模型”；建立全球最大的三阴性乳腺癌多组学队列、绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱，并开拓性地提出“基于‘复旦四分型’的三阴性乳腺癌精准治疗策略”……在此基础上开展的FUTURE、FUTURE-SUPER、BCTOP-A-01、CamRelief等系列临床试验中，研究团队利用基础研究发现的新思路、新靶点，实现了从基础到临床新方案的初步探索，并搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，推动新型药物和新型技术的研发；将转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗的治疗有效率提高至同期国际最高的81.3%。此次三阴性乳腺癌“反转化”研究模式的创新和“复兴”（Renaissance）研究平台的建立，将打通既往基础研究与临床应用之间的壁垒，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。邵志敏表示，肿瘤医院还牵头成立了乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），旨在协作开展多中心乳腺癌精准治疗的临床研究，推进医产融合，搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，有望诞生更多中国原创方案造福全球广大乳腺癌患者。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴松阳、金希、刘引为本论文共同第一作者，邵志敏、江一舟为共同通讯作者。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03776-7原文链接：https://shmc.fudan.edu.cn/2025/0626/c1960a146082/page.htm本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

点击上方蓝字 关注我们三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗效果不佳。近年来，激活人体自身抗癌免疫力的程序性死亡蛋白PD-1抑制剂对少数三阴性乳腺癌患者已经取得持久疗效，但是对多数三阴性乳腺癌患者原发耐药或者继发耐药。寻找新的分子机制进而逆转免疫治疗耐药，并有效评定其对人体的有效性和安全性，是三阴性乳腺癌免疫治疗领域的核心难题，了解错综复杂的肿瘤微环境及其对治疗的影响，有助于启动验证概念的临床试验。2025年6月25日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表复旦大学附属肿瘤医院吴松阳①、金希①、刘引①、王子彧、左文佳、马丁、肖毅、傅彤、肖玉铃、陈力、刘西禹、范蕾、王中华、沈敏洪、柴文君、邵志敏✉️和江一舟✉️、复旦大学生物医学研究院刘荣花等学者的基础转化研究成果，首次发现大家熟悉的肥大细胞能够成为逆转三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的新角色，利用一种抗过敏老药可以促进其功能、激活抗癌免疫力，作者并将该基础研究发现转化为二期临床试验：文艺复兴。Renaissance (NCT05076682): Reverse Triple Negative Immune Resistant Breast Cancer肥大细胞属于人体免疫细胞，不过其广为人知的传统角色是受到寄生虫或过敏原刺激以后，释放炎症因子，并吸引其他免疫细胞，共同产生过敏反应。近年来，对于肥大细胞的抗肿瘤免疫作用，既往研究结果有好有坏、互相矛盾。为了解决这些相互矛盾的既往研究结果，本研究作者认为有必要摆脱全部肥大细胞都扮演相同角色的传统观念，并提出不同的肥大细胞具有不同角色和多种功能的新概念。此外，必须探究肥大细胞的不同角色是否与PD-1抑制剂疗效有关、是否仅仅作为生物学指标还是对该过程发挥因果作用。本研究采用反转化模式，首先利用人工智能技术对复旦大学附属肿瘤医院44例三阴性乳腺癌患者治疗前肿瘤标本的单个细胞全部基因转录测序数据进行整合分析，揭示患者体内肥大细胞不同角色与PD-1抑制剂治疗临床获益存在关联，再对484例三阴性乳腺癌患者进行独立平行验证，表明只有乳腺组织肥大细胞中的抗原呈递肥大细胞越多，PD-1抑制剂疗效越好。随后，通过转基因小鼠功能实验，发现抗原呈递肥大细胞主要位于肿瘤微环境中的三级淋巴样结构与淋巴样聚集，能够高效地进行抗原呈递和交叉呈递，并表达共刺激分子。有选择地抑制肥大细胞的抗原呈递作用，可以抑制抗肿瘤免疫细胞。已被研发整整60周年的抗过敏老药色甘酸钠能够稳定肥大细胞、激活抗原呈递肥大细胞诱发抗肿瘤细胞免疫，并增强肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性，从而克服免疫治疗耐药。最后，全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的二期临床试验于2022年6月29日至2023年2月21日从复旦大学附属肿瘤医院入组PD-1抑制剂治疗无效的晚期三阴性乳腺癌女性患者10例，给予色甘酸钠鼻喷雾剂联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗为基础的免疫治疗方案，确认客观缓解率达50.0%，相比经典方案提高近4倍，而且安全性良好。因此，该研究结果表明，肥大细胞对癌症免疫控制具有关键作用，将抗原呈递肥大细胞作为靶点，利用抗过敏老药色甘酸钠，有望克服PD-1抑制剂耐药，故有必要进一步开展多中心大样本随机对照三期临床试验进行验证。该研究瞄准临床痛点，关注肿瘤生态，构建临床→基础→临床的反转化模式，打通机制研究到临床应用的壁垒，为肿瘤精准免疫治疗带来概念进步，并将直接影响临床治疗，为三阴性乳腺癌精准免疫治疗再添新策略。对此，西班牙纳瓦拉大学和英国牛津大学的免疫学家发表同期报道：抗原呈递肥大细胞是乳腺癌免疫治疗的新角色。从临床角度看，研究这些新发现的肥大细胞生物标志物能否用于筛选可能对免疫治疗获益的三阴性乳腺癌患者将意义非凡，评价这些发现能否扩展至乳腺癌以外的其他实体肿瘤也至关重要。该二期临床试验样本量有限，仅10例患者，虽然足以验证概念，但是无法精确评定新治疗组合的疗效指标，三期临床试验结果令人翘首以盼。总体而言，该研究最引人注目的新认识是一部分肥大细胞能够非常有效地将从肿瘤细胞捕获的抗原呈递给抗肿瘤免疫细胞，并且这种功能可以用于临床治疗。这一概念对于免疫学领域具有广泛的意义，可能有助于了解自身免疫和移植排斥的发病机制以及抗病毒反应和疫苗接种，所有这些都为确定治疗可针对的机制提供了机会。该研究是改变游戏规则的研究，以观察到的关联为基础定义免疫学机制，最终（至少在目前）成功地将一种抗过敏老药重新用于肿瘤治疗。相关链接自然杀伤细胞与乳腺肿瘤生物学和治疗三阴性乳腺癌精准医学时代治疗新策略三阴性乳腺癌一线双靶三联新方案中国晚期三阴性乳腺癌未来可期一滴血预测三阴性乳腺癌免疫疗效医学封面：三阴性乳腺癌杀手猎头Nat Med. 2025 Jun 25. IF: 50.0Mobilizing antigen-presenting mast cells in anti-PD-1-refractory triple-negative breast cancer: a phase 2 trial.Song-Yang Wu, Xi Jin, Yin Liu, Zi-Yu Wang, Wen-Jia Zuo, Ding Ma, Yi Xiao, Tong Fu, Yu-Ling Xiao, Li Chen, Xi-Yu Liu, Lei Fan, Zhong-Hua Wang, Minhong Shen, Ronghua Liu, Wen-Jun Chai, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang.Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China; Shanghai Academy of Natural Sciences (SANS), Fudan University, Shanghai, China.The central challenge in triple-negative breast cancer (TNBC) immunotherapy is to identify novel mechanism-derived strategies for anti-programmed death-1 (PD-1) resistance and efficiently assess their efficacy and safety in humans. Understanding the intricate heterogeneity of the tumor microenvironment and its impact on treatment could guide the initiation of proof-of-concept clinical trials. Here, integrating single-cell transcriptome of 44 treatment-naive patients with TNBC, we unveiled an association between intrapatient mast cell heterogeneity and clinical benefit of PD-1 blockade. Upon independent parallel validation in 484 patients with TNBC, high levels of breast tissue antigen-presenting mast cells (apMCs) were associated with enhanced anti-PD-1 efficacy. Mechanistically, apMCs largely located within tertiary lymphoid structures and were efficient in performing presentation and cross-presentation of antigens and expressed co-stimulatory molecules. Conditional deletion of antigen-presenting machinery in mast cells dampened tumor-reactive T cells. A widely prescribed allergy medication, cromolyn, was identified to mobilize apMC-mediated T cell immunity and sensitize tumors to PD-1 blockade. We subsequently initiated a phase 2 clinical trial in female patients with anti-PD-1-refractory metastatic TNBC. Here we report the results of the cromolyn arm (cromolyn plus anti-PD-1 backbone). The prespecified primary endpoint of this arm was met, with a confirmed objective response rate of 50.0%. Our study defines a crucial role of mast cells in cancer immune control, identifies an apMC-directed approach to overcome anti-PD-1 resistance and highlights a reverse-translational framework that offers conceptual advances in precision immuno-oncology with direct implications for clinical therapy.ClinicalTrials.gov identifier: NCT05076682DOI: 10.1038/s41591-025-03776-7Nat Med. 2025 Jun 25. IF: 50.0Antigen-presenting mast cells are new players in breast cancer immunotherapy.Carlos Luri-Rey, Alvaro Teijeira, Ignacio Melero.Cima Universidad de Navarra, Pamplona, Spain; Navarra Institute for Health Research (IDISNA), Pamplona, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Madrid, Spain; Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain; University of Oxford, Oxford, UK.A new study identifies a novel subset of mast cells that cross-present tumor antigens in patients triple-negative breast cancer — and a pilot clinical trial shows how these can be exploited in immunotherapy strategies.DOI: 10.1038/s41591-025-03740-5（来源：SIBCS）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。