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从“跟跑”到“引跑”,中国抗流感药物研发实现新突破!
撰文 | 呼吸频道编辑组
当前,呼吸道感染仍是全球范围内导致死亡的重要原因之一。随着病原诊断技术的革新、新型抗微生物药物的涌现以及对宿主免疫机制的深入理解,呼吸感染的诊疗策略正迈向更精准、更个性化的新时代。
在由中华医学会呼吸病学分会指导,“医学界”主办的《“医”呼百应——2025呼吸领域年度盘点》学术活动中,北京大学第三医院沈宁教授结合最新研究、指南与临床实践,梳理并解读了2025年呼吸道感染领域关键进展,为临床工作者提供了系统、前沿的参考。
病原诊断:进入分子、宿主免疫时代
呼吸道感染的病原诊断正步入分子生物学诊断与宿主免疫诊断的新时代。传统病原学检测方法存在周期长、灵敏度有限等不足,分子生物学诊断技术具有快速、高效、可检测多种病原体等优势,且不断向自动化与床旁化方向发展,为呼吸道感染等疾病的早期诊断提供了重要工具[1]。
近年研究已探索了分子诊断对患者预后的积极影响,一项多中心随机对照试验[2]首次表明,在重症肺炎患者中,基于支气管肺泡灌洗液(BALF)的宏基因组下一代测序(mNGS)检测相较于传统微生物检测,可显著缩短临床改善时间并提高14天内临床改善率。荟萃分析[3]进一步揭示,mNGS的应用能显著提高抗菌药物调整率,并与院内死亡风险降低相关。值得注意的是,目前支持该结论的研究主要来源于中国,其在全球不同医疗环境中的价值仍需进一步验证。
目前,分子诊断技术在常规临床实践中尚未全面普及。沈宁教授指出,该技术仍存在成本较高、操作复杂、结果依赖专业解读等局限[1]。
除直接检测病原体外,如何在诊断层面分析宿主免疫反应也是备受关注的重点。目前,侵袭性曲霉病(IPA)诊断体系忽视了“宿主免疫反应”这一重要维度,而通过检测特异性T细胞反应、中性粒细胞功能及可溶性免疫标志物,可为了解感染进程与宿主反应提供重要信息[4]。
病原解析:细菌、真菌、病毒
▌细菌
细菌耐药是全球公共卫生的重大挑战。全球抗微生物药物耐药性和使用监测系统(GLASS)数据显示[5],2016至2023年间,向其报告数据的国家数量持续增加,全球监测网络正在扩大,但耐药形势依然严峻。中国细菌耐药监测网(CHINET)监测数据[6]显示,呼吸道标本在临床送检中常年占比最高,提示呼吸系统感染中的耐药问题尤为突出。此外,除铜绿假单胞菌耐药率呈现波动下降,多种病原菌对碳青霉烯类等关键抗菌药物的耐药率居高不下(图1)[6]。
图1 CHINET 2024年全年细菌耐药监测结果
2025年,多款新型抗菌药物陆续上市,以β-内酰胺类及其酶抑制剂复合制剂为主。从抗菌谱[7]来看,新型抗菌药物的抗菌谱主要覆盖产碳青霉烯酶细菌,其中多数对KPC酶有效,金属酶及非发酵菌感染的治疗仍是临床难点(图2)。CACTUS研究[8]证实,头孢洛生-他唑巴坦治疗多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)感染的临床成功率优于头孢他啶-阿维巴坦;PERSEUS研究[9]显示,头孢德罗对包括碳青霉烯耐药菌在内的铜绿假单胞菌感染具有良好疗效;REVISIT研究[10]则表明,氨曲南-阿维巴坦治疗多重耐药革兰氏阴性菌(包括产金属β-内酰胺酶细菌)引起的感染非劣效于美罗培南。
图2 新型抗菌药物抗菌谱比较
此外,碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)感染因其死亡率高和治疗选择有限等因素,在临床尤为棘手。当前药物中,头孢德罗和舒巴坦-度洛巴坦已成为应对CRAB的重要武器。随着CRAB的潜在治疗靶点日益明确,其治疗手段正逐步通过多维度策略拓展[11]。
沈宁教授指出,目前仍有多种抗菌药物处于研发中[12](表1),同时细菌感染应对策略正向“非抗菌药物”领域拓展[13,14],如噬菌体、单克隆抗体、抗菌肽等新型疗法,旨在提供替代或协同解决方案。
表1 其他正在研发的抗菌药物(主要针对金属酶)
▌真菌
世界卫生组织(WHO)已发布真菌优先病原体清单,将新型隐球菌、烟曲霉、耳念珠菌和白念珠菌列为“严重优先”级别。当前真菌感染流行病学呈现出复杂变化趋势[15]:免疫缺陷宿主群体持续扩大,病原体分布谱系不断变迁且地域差异显著,气候变化也对真菌生态与疾病传播产生明确影响。与此同时,真菌耐药问题日益凸显,进一步加大了临床防控的挑战。
面对上述挑战,抗真菌药物研发也在持续推进[15]。新药探索不仅涉及不同作用机制,也涵盖新的给药途径(如吸入制剂)和递送系统(如纳米载体),为未来应对真菌耐药和难治性感染提供了潜在手段。
表2 新型抗真菌药物
▌病毒
在病毒性感染领域,流感依然是季节性防控的重点。2025年,我国更新了《流行性感冒诊疗方案(2025年版)》和《中国流感疫苗预防接种技术指南(2025-2026)》,强调早期诊断、重症识别、抗病毒药物合理应用及高危人群疫苗接种的重要性,旨在降低疾病负担。
令人瞩目的是,我国在抗病毒药物研发领域取得重要进展。两款国产新型RNA聚合酶抑制剂——昂拉地韦与玛舒拉沙韦相继完成关键临床研究。昂拉地韦的Ⅲ期研究[16]显示,其缓解流感症状的时间显著短于安慰剂,病毒转阴迅速,且安全性良好。玛舒拉沙韦关键Ⅱ、Ⅲ期研究证实[17,18],其能快速缓解症状、清除病毒,且耐药率低。这标志着我国在流感治疗药物研发方面已进入国际前列,为临床提供了更多治疗选择。
疾病聚焦:CAP、HAP、肺真菌病
一、 社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性/呼吸机相关肺炎(HAP/VAP)
▌指南更新
作为呼吸系统最常见感染之一,CAP的诊疗与管理在过去一年仍是学术焦点,多篇重要综述相继发表[19]。值得关注的是,美国胸科学会(ATS)于2025年发布了新的CAP管理指南(以下简称“ATS指南”)[20],其核心更新聚焦于四个方面:
诊断:若医疗机构具备相应专业技能,肺部超声可作为胸部X线片的一种可接受的替代方法。
抗菌药物治疗:对于呼吸道病毒检测阳性的患者,无合并症的轻症门诊患者可考虑不使用抗菌药物;而对于有合并症的门诊患者及所有住院患者,仍建议使用。
抗菌药物疗程:对病情已稳定的非重症患者(包括门诊和住院)采用短于5天的疗程,但重症肺炎患者仍需5天或更长的疗程。
全身糖皮质激素使用:糖皮质激素不用于非重症住院患者,但建议可用于重症住院患者(流感肺炎除外)以降低死亡率。
沈宁教授特别指出,此次指南由ATS独立发布,打破了以往与感染病学会(IDSA)联合发布的惯例,且IDSA随后发表观点文章,明确指出其无法完全认可ATS指南中关于“病毒检测阳性且需住院的患者应使用抗菌药物”的推荐,认为这可能导致抗菌药物滥用。这一分歧本质上反映了对CAP患者进行更精细化、个体化分层管理的临床需求。
除ATS指南外,英国NICE指南[21]及法国指南[22]也进行了更新,其核心推荐(如推广超声应用、缩短抗菌药物疗程、对重症CAP考虑使用激素)基本一致。英国NICE指南于2025年合并,并取代此前关于成人和儿童CAP及HAP的多个独立指南,旨在提供统一的管理意见。日本的肺炎指南[23]则基于其超高龄化社会现状,特别强调了综合防治在老年肺炎管理中的重要性。
▌焦点问题
在糖皮质激素的应用方面,多项高质量研究为其在特定重症CAP患者中的获益提供了证据。一项个体患者数据荟萃分析[24]提出,基线C-反应蛋白(CRP)>204mg/L可作为预测激素治疗有效的简易生物标志物之一。临床决策流程[25]建议,对于重症患者,若CRP显著升高(提示强烈全身炎症反应)、已排除流感肺炎,且医疗单元具备监测与管理高血糖等副作用的能力,则应考虑尽早启用激素治疗(图3)。这一观点在资源匮乏地区也得到了印证。在肯尼亚开展的SONIA试验显示[26],在缺乏高级诊断支持的一级医院,对于临床判断为重症的CAP成人患者,使用糖皮质激素可将30天死亡风险降低约16%,且不良反应可控。这为医疗条件有限地区的重症CAP管理提供了重要参考。
图3 CAP患者使用糖皮质激素流程图
▌疾病认知
对于HAP与VAP的认识,正从依赖简单“时间线”到综合生态与宿主反应评估转变[27]。如今,经验性治疗不再机械划分时间,而是依据抗菌药物暴露史、定植状态及本地耐药流行病学进行风险分层;诊断也因多重PCR、二代测序等技术的应用而更快、更精准;同时,呼吸机相关下呼吸道感染(VA-LRTI)连续体概念、生物标志物引导的疗程优化以及机械通气的HAP(VHAP)等新理念,进一步推动管理策略的演变。未来,该领域正朝精准诊断、免疫导向与人工智能整合的方向发展,从而构建起新一代的系统化管理体系。
▌关注机制
对肺炎背后免疫机制的深入理解,正为未来治疗提供新靶点。研究发现,重症细菌性肺炎患者外周免疫呈现显著重塑特征[28]:淋巴细胞数量大幅减少,单核细胞异常扩增,形成“炎症风暴+免疫瘫痪”的双重困境。此外,CAP的免疫应答涵盖固有免疫、训练免疫及适应性免疫多个层面[29],其动态平衡与失调决定了疾病转归,针对特定环节的免疫调节策略展现出潜力。
二、 肺真菌病
2025年,中华医学会呼吸病学分会发布了《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南(2025年版)》[30],系统提出了16条推荐意见,以应对临床治疗和管理难题。同年,ATS发布的IPA和侵袭性念珠菌病(IC)指南[31]展现了当前对呼吸与危重症患者侵袭性真菌感染管理的精细化与个体化趋势。在IPA的管理中,从“一律单药”转向基于风险分层的决策;在IC的管理中,从“广泛预防/经验性覆盖”转向保守和精准的策略。
IPA诊断的标准也在同步进行更新。过去,IPA 多见于免疫功能低下患者(如血液系统恶性肿瘤、器官移植等),但近年来在重症监护室(ICU)的无传统风险因素的重症患者中也日益常见。然而,传统的诊断标准(如EORTC-MSG等)敏感度和特异性有限。研究指出[32],未来分类系统应纳入更广泛的风险因素,如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和心脏外科术后状态,以提高对无传统风险因素重症患者中IPA的诊断敏感性。
小结
正如沈宁教授所说,呼吸道感染的诊疗正处于快速演变之中。病原诊断手段持续更新,新型抗感染药物不断涌现,疾病管理策略更加强调分层、精准与个体化。未来,整合病原、宿主免疫与临床多维度信息的诊疗模式,以及人工智能等新技术的应用,将进一步推动呼吸道感染领域向更高效率、更低耐药、更好预后的方向发展。
专家简介
沈宁教授
北京大学第三医院主任医师、教授、博士生导师
北京大学第三医院副院长、感染疾病中心主任、呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长
中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会副主任委员
中国女医师协会呼吸专业委员会常委委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会常务委员
北京女医师协会内科专委会主任委员
《中华医学杂志》《中华结核和呼吸杂志》编委
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本文来源:医学界呼吸频道
责任编辑:大晨
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