Eicosapentaenoic acid

诚意药业鱼油软胶囊车间。 受访者供图 约占地球总面积71%的海洋，蕴含着丰富多样的生物资源，被誉为“21世纪人类药物开发的新宝库”。今年7月召开的中央财经委员会第六次会议提出，要做强做优做大海洋产业，发展海洋生物医药、生物制品。 浙江海域广阔，依托丰富的海洋生物资源和科技力量，2024年，浙江海洋药物和生物制品业增加值340亿元，位居全国首位。海洋生物医药已成为浙江特色海洋产业一个新增长极。 今年，浙江“蓝色药库”的新产品、新技术频繁亮相：浙江博锐生物制药有限公司（以下简称博锐生物）研发的靶向抗肿瘤药物进入临床II期；浙江工业大学搭建的全球首款海洋微生物次级代谢潜力预测平台，正式对外开放…… 从概念走向量产，从传统产品到创新药“金字塔尖”，浙江如何向海问药？ 攀创新药塔尖 精准打击癌细胞 海洋生物量约占地球生物总量的87%，低温、高压、黑暗的环境造就了其独特的结构与活性，开发潜力巨大。来源多样、结构新颖的海洋生物资源，为疾病治疗提供了新思路。 浙江大学海洋学院教授马忠俊向记者展示了一组数据：目前，全球已发现4万种海洋天然产物，其开发成创新海洋药物的成药比例约为2000∶1，而其他来源的小分子化合物成药比例仅为10000∶1。 研发治疗恶性肿瘤等重大疾病的创新药物，便是向海洋创新药的“金字塔尖”进发。 今年6月，台州首家省级“独角兽”企业——博锐生物自主研发的1类创新型治疗用生物制品——注射用BR111完成I期临床试验首例受试者给药。这是一款靶向ROR1双表位的抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates,以下简称ADC），适用于ROR1阳性血液瘤和实体瘤的治疗。 ADC药物是一种用于治疗恶性重大疾病的新兴靶向药。“传统的小分子毒素药物半衰期短，且因毒性强，在用药时要着重考量药效与安全的平衡。”博锐生物研究院院长聂磊博士解释，ADC药物将靶向抗体与小分子毒素偶联，宛如为药物装上了“制导系统”，让毒素药物从“地毯式轰炸”升级为“精准打击”。 ADC药物选用的有效载荷有的来源于植物，博锐生物研发的两款ADC药物的有效载荷均来源于海洋生物：BR111采用的有效载荷是一种海绵毒素衍生物艾日布林（Eribulin），另一款BRY812用的是海兔毒素10（Dolastatin 10）的类似物——单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。 海兔是一种头上有两对触角的海洋生物，长相可爱，其分泌的挥发性神经毒素，具有极强的抗癌活性，尤其对乳腺癌以及卵巢癌、前列腺癌等生殖类疾病有良好的抑制效果。目前，BRY812已进入临床Ib/II期试验阶段，有望为患者带来新的治疗希望。 业界经常用“三个10”形容创新药物研发的难度——10个亿资金投入、10年时间、不到10%的成功率。 目前，包括博锐生物在内的多家药企，都在布局以小分子药物艾日布林或其衍生物为载荷的ADC药物。艾日布林的诞生可以追溯到1986年，科学家从海绵中分离出软海绵素B（Halichondrin B）。该化合物展现出极强的体外抗肿瘤活性。但是每吨海绵仅能提取约400毫克化合物，而临床研究需要10克以上。为破解天然提取的供给瓶颈，科学家经过数十年努力，不断改进软海绵素B的结构，终于合成出被称作“化药合成界珠穆朗玛峰”的艾日布林。 “海洋药物研发的风险和难度比其他药物更大，周期更长、成本更高。” 聂磊说，目前全球已获批的ADC药物也仅约20款。博锐生物聚焦自身免疫、肿瘤免疫等重大疾病领域开发海洋创新药，注定是一条“艰难而漫长的路”。 勇闯三道关 在大海捞针 我国在海洋天然产物发现领域具有优势，但创新海洋药物的成药比例偏低，在应用上的潜力仍待发掘。 以抗肿瘤药物为例，2021年至2024年间全球面世21种抗肿瘤首创新药，中国只占据3席，且在已进入研发临床阶段的首创新药中，针对我国高发肿瘤的新靶点较少，急需新的抗肿瘤新药。 “从大海中筛选出海洋天然产物，发掘靶向作用药源分子，再开发成治疗重大疾病的创新药物。在真正走向产业化之前，这条道路需要突破重重关卡。”马忠俊说。 首先是采样关。 获取结构新颖、活性良好的深海抗肿瘤药源分子，需要科考船和先进深海装备的支撑。2018年起，浙江大学海洋学院教授陈家旺团队开始从事“建设深渊生物资源勘探、获取、培养及保藏技术体系”相关设备的研发工作。历经4年，他的团队成功研制了深渊沉积物取样装置等装备，填补了国际上全海深保压取样设备的技术空白。 在先进设备助力下，科考团队的脚步遍及四大洋和南极、北极，并首次挺进万米深渊马里亚纳海沟。这些广泛而深入的采样工作，已经形成一个多达3万余株深海微生物菌种的菌种库，助力相关团队寻找到200余个具有自主知识产权的药源分子。 第二是筛选关。在海量化合物中筛选并发现新药物，难度堪比大海捞针。破局点，在于平台建设。 “我们需要建立自己的数据库，打通海洋创新药物先导物高效发现的‘卡脖子’技术。” 浙江工业大学药学院教授，中国药学会海洋药物专委会副主任委员王鸿说。 今年，王鸿团队基于人工智能技术构建的两大数据平台，正式对外开放。 其一，是国产高度自定义化分子网络分析与注释平台，涵盖全球54万天然产物（含海洋生物来源）的200多万一级质谱数据库和47万天然产物的147万二级虚拟质谱数据库。 其二，是全球首款海洋微生物次级代谢潜力预测平台，目前已完成全球21万细菌（含4万余海洋细菌）编码的130余万基因簇地图绘制。 从获取海洋天然产物，到了解药源作用机制，最终能制作成药还要通过优化关。 “我们利用人工智能辅助药物设计，挖掘与重大疾病有关的新靶标、新作用机制。”马忠俊介绍，团队搭建了基于深度学习的药源分子结构优化平台，通过海量数据训练，可对海洋天然产物进行结构改造，核心优势是提升化合物活性与成药性。 以银屑病治疗为例，马忠俊团队针对ROCK2靶点，从深海的放线菌中提取出化合物，经AI优化后，活性提高100倍以上。实验显示，这种名为A31的抑制剂20毫克/千克给药剂量的疗效，已优于一线药物阿普斯特40毫克/千克剂量的药效。 “我国的银屑病患者超600万人，用药需求很大。”马忠俊说，2012年至今，其团队联合浙江中医药大学陈喆研究员团队，已完成8种小分子的临床前成药性评价。 虾兵蟹将新作为 掘金海洋“一糖一油” 海洋生物医药不只有“高精尖”，还在“接地气”上持续发力。 氨糖、鱼油等起步较早的传统优势品类，便是浙江海洋生物医药扎根大众健康、筑牢产业根基的重要载体。近年来，这些走进日常的“海洋馈赠”，在原料提取、功效升级、应用场景拓展等方面屡获新进展、新突破。 最近，浙江首家海洋生物医药上市企业——浙江诚意药业迎来两件喜事： 位于温州洞头的生产车间里，含量98%的超高纯度EPA鱼油软胶囊正加紧生产，预计于近期上市，将成为国内外已上市鱼油保健品中EPA含量最高的新品。 约500公里外，诚意药业的子公司——福建华康药业有限公司的2000吨医药级氨基葡萄糖（即氨糖）原料药项目主辅车间顺利结顶。投产后，将作为全球产量最大的标准化氨糖智能生产车间，满足国内外对医药级氨糖原料的庞大需求。 一“糖”一“油”，原料正是人们熟悉的海鲜——鱼、虾、蟹。“虾兵蟹将”是如何一步步变为海洋生物医药的？ “节肢动物虾、蟹、昆虫的外壳中存在一种叫甲壳素的多糖类生物分子，被誉为糖类、蛋白质、脂肪等之外的‘人体第六生命要素’。”诚意药业党委书记、总经理赵春建解释，废弃的虾蟹壳曾是沿海环境污染的来源之一。人们最初将其粗加工后，用做饲料、饵料。随着技术提升，从中提取附加值更高的甲壳素，成为医药企业研发的焦点。 走进诚意药业，展架上摆放的10多罐世界各地不同种类的虾蟹壳，诉说着药品转化的“前世今生”。 虾蟹壳经脱钙、脱脂、去蛋白后，即可提取出甲壳素，再进一步经过水解、精制等流程，转化为水溶性更好、人体更易吸收的氨糖。无添加、无辅料、纯天然的氨糖原料药，被行业内认定为氨糖制剂产品唯一合法原料药来源，由此也被称为“绿色氨糖”。 目前，诚意药业生产的氨糖原料药及胶囊为国内同类产品中销量最大，在全国医院中占有41%以上的市场份额，单品年销售额超5亿元。 位于舟山的浙江仟源海力生制药有限公司，则将两种已知药物进行复方再造，成功研发出由氨糖与吲哚美辛组成的复方制剂——海洋药物新剂型“氨糖美辛缓释胶囊”，有效解决了传统镇痛药副作用强的问题。 不只氨糖，通过构建海洋来源的甲壳类多糖、寡糖及其衍生物的化学结构信息，浙江多家海洋生物医药企业已打造出一座海洋“糖库”。 “我们生产的壳聚糖系列产品，是天然多糖中唯一的碱性多糖，具有良好的生物相容性。”台州玉环的金壳药业负责人林荣业，向记者展示企业新推出的医用敷料和康复凝胶产品，利用壳聚糖天然修复、保湿和抑菌特性，能高效修复受损肌肤，广泛用于医美领域。 作为国内首家取得壳聚糖药用辅料药品生产许可证的企业，金壳药业的雄心不止于此。“我们正在开发高端壳聚糖药用辅料与医用材料，推进壳聚糖医用材料在创伤急救、术后护理、眼科治疗等场景的国产化替代，让壳聚糖不再论吨计，而是以克卖。”林荣业说。 再来看看海洋“油库”。 天然鱼油中的EPA被誉为“血管清道夫”，近两年，诚意药业利用自主研发的工业制备柱超级色谱分离技术，将EPA含量由70%左右提纯至98%以上。今年9月，该企业研发的EPA软胶囊药品，以化药4类通过国家仿制药质量与疗效一致性评价，产品质量和疗效均与国外原研药一致。 面对这片无尽的蔚蓝，海洋生物医药的“宝库”才刚刚开启。 （本文作者 肖淙文 杨群 王艳琼 黄宁璐） 来源：浙江日报 版权声明：我们分享文章、图片来自网络，版权归原作者及原出处所有。此文出于学习分享、传播更多资讯之目的，无商业用途。若涉及作品内容、版权或其他问题，敬请原作者联系我们(邮箱：xianghaiwenyao@126.com)，立即处理。

来源：肿瘤界 抗体药物偶联物（ADC）药物将单克隆抗体的高特异性靶向能力和细胞毒活性小分子的高效杀伤作用相结合，实现了对肿瘤细胞的精准高效清除，已成为肿瘤治疗药物研发的热点之一。目前，全球已有多款ADC药物获批用于治疗血液肿瘤，包括靶向CD19的loncastuximab tesirine（Lonca）、靶向CD22的奥加伊妥珠单抗（InO）、靶向CD30的维布妥昔单抗（BV）、靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin（GO）、靶向CD79b的维泊妥珠单抗（PV）和靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的玛贝兰妥单抗（BM）等。随着临床研究持续推进，ADC药物在我国的应用也正在逐步增加。 1 ADC药物的结构及作用机制 ADC由单克隆抗体（antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（payload，有效载荷）组成，是一种通过特定连接子将单克隆抗体和细胞毒药物连接起来所形成的免疫偶联物［1］。ADC药物抗肿瘤作用的核心机制为：药物通过静脉给药进入体内后，抗体与肿瘤细胞上的靶抗原特异性结合，ADC药物被内吞或内化形成初级内体，随后成熟为次级内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过溶酶体中的化学或酶环境介导释放，靶向脱氧核糖核酸（DNA）或微管导致细胞凋亡或死亡［2⁃3］。ADC药物其他的作用机制为：抗体成分可与免疫效应细胞结合，从而诱导抗肿瘤免疫，包括补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用［4⁃5］；ADC药物的抗体成分还可特异性地结合肿瘤细胞的表面抗原，通过抑制抗原受体的下游信号转导从而抑制肿瘤生长［6］。 2 ADC药物获批适应证 BV、InO、PV均已在我国获批上市；BM于2025年4月经英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准上市，于2025年5月经日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市；GO和Lonca分别于2017年和2021年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（表1）。 目前BV已经被批准用于CD30阳性淋巴瘤成年患者，包括复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、既往接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）；InO于2021年12月在我国被批准用于复发难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者；PV于2023年1月在我国获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植（HSCT）的复发难治DLBCL成年患者。 3 ADC药物关键临床研究进展 3.1  ADC药物在白血病中的研究进展 白血病是血液系统常见的恶性肿瘤之一，我国2015年统计数据显示，中国白血病发病人数为75300人/年，死亡人数为53400人/年，且病例数呈逐渐上升趋势。其中，急性白血病发病率约为2/10万［7］。 2000年，抗CD33靶向药物GO成为美国FDA批准的首个ADC［8］，但因安全性问题于2010年撤市。随后，基于更新的临床证据［一项Ⅲ期试验ALFA-0701研究（NCT00927498）结果］，2017年9月美国FDA重新批准GO用于治疗新诊断CD33阳性急性髓系白血病（AML）成年患者、复发难治CD33阳性成年和2岁以上儿童AML患者。ALFA-0701研究结果显示［9］，在标准化疗方案中加用GO可延长初治AML患者无事件生存（EFS）时间（17.3个月比9.5个月，HR＝0.56），且不良事件无明显增加。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐在新诊断或复发难治CD33阳性或中低危AML患者中使用GO［10］。但GO至今未在中国获批。 基于一项国际多中心、随机、开放标签、Ⅲ期INO-VATE临床研究结果，InO于2021年12月20日被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批用于治疗复发难治前体B细胞ALL成年患者。该研究显示，与化疗相比，InO在多个评价指标方面均表现出显著改善，尤其是在完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率（80.7%比29.4%）、无进展生存（PFS）时间（5.0个月比1.7个月）和微小残留病（MRD）转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT患者的比例高于标准化疗（48.2%比22.2%），有助于进一步延长患者生存时间［11］。INO-VATE亚洲人群的数据结果与全人群数据保持一致，同样能够显著提高复发难治B细胞ALL患者的疗效［12］。 一项全球多中心InO对比标准化疗治疗ALL的Ⅲ期研究［13］纳入326例年龄≥18岁费城染色体阴性或阳性复发难治ALL患者，按照1∶1随机分组：164例接受InO挽救治疗，起始剂量为每个周期1.8mg/m2，即每个周期第1天0.8mg/m2，第8、15天0.5mg/m2，21～28d为1个周期，用药≤6个周期；162例接受标准化疗，给予FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案（≤4个周期）或阿糖胞苷+米托蒽醌（≤4个周期）或高剂量阿糖胞苷（≤12剂）。研究结果显示，与标准化疗相比，InO可显著改善多个评价指标，尤其是CR/CRi率（80.7%比29.4%）、中位PFS时间（5.0个月比1.7个月）、MRD转阴率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治疗后接受HSCT的患者比例显著高于标准化疗（42.7%比11.1%），有助于进一步改善患者生存。无论肿瘤负荷情况如何，InO治疗组CR/CRi率均超过70%。 一项美国多中心Ⅱ期研究采用改良的低强度Hyper-CVD方案（Mini-Hyper-CVD方案）联合InO治疗复发难治B-ALL，研究纳入133例CD22阳性年龄≥18岁的复发难治B-ALL患者，接受InO+Mini-Hyper-CVD联合或不联合贝林妥欧单抗的前瞻性治疗［14］。在132例可评估患者中，总体缓解率（ORR）达到86%，MRD阴性率达85%。中位随访40个月，总人群3年总生存（OS）率为45%，3年无复发生存（RFS）率为44%，为复发难治ALL患者带来了长期生存获益。 我国开展的一项采用剂量调整的InO治疗成年人B-ALL的回顾性研究纳入44例前线治疗（诱导3例，巩固/维持9例）和MRD阳性（19例）、复发难治（13例）情况下至少接受过一剂InO治疗的B-ALL患者［15］。静脉注射InO的剂量为1次或多次，每次1mg（约0.6mg/m2），可作为单药或与其他抗白血病药物联合使用。复发难治组均为高危患者，包括费城染色体阳性6例，费城染色体阴性7例。InO的中位剂量为2剂（范围：1～3）。到缓解的中位时间为30d（16～78d）。8例（61.5%）患者实现CR/CRi，5例患者实现MRD转阴。7例接受了异基因造血干细胞移植，其中4例为二次移植。1年OS率为（36.9±13.8）%，所有患者均未发生肝静脉闭塞症。这项研究结果表明，剂量调整后的InO是一种耐受性良好且有效的治疗方案，可作为一线诱导、巩固、维持、MRD清除和挽救疗法。 根据《2025 CSCO恶性血液病诊疗指南》［16］，在诱导治疗中，推荐InO+mini-CVD方案用于诱导治疗年龄40～＜65岁无合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）；推荐InO+mini-CVD方案/地塞米松方案用于诱导治疗年龄≥65岁有合并疾病的费城染色体阴性B-ALL患者（Ⅱ级推荐）。在缓解后治疗中，对于年龄＜65岁的B-ALL标危组MRD持续阴性患者，推荐InO巩固治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）；对于年龄＜65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后桥接异基因造血干细胞移植（Ⅱ级推荐）；对于年龄≥65岁B-ALL高危组或MRD阳性患者，推荐InO清残治疗后进入维持治疗（Ⅱ级推荐）。对于复发难治B-ALL患者，推荐InO用于治疗费城染色体阴性、费城染色体阳性患者（I级推荐）。 3.2  ADC药物在淋巴瘤中的研究进展 3.2.1 ADC药物在霍奇金淋巴瘤（HL）中的研究进展 在我国，HL占淋巴瘤的8%～11%。2019年中国HL年发病率为0.57/10万，死亡率为0.15/10万［17］。中位发病年龄为38岁。80%的HL患者经一线治疗后能够治愈，但初始治疗对约30%～40%的晚期HL患者无效，或在治疗后疾病复发［18］。 基于BV在复发难治cHL患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0003、C25010［19⁃20］，我国批准BV用于复发难治cHL患者。Younes等［19］、Chen等［20］的研究结果确认了BV对于复发难治cHL患者的疗效，首次治疗后随访5年，使用BV获得CR的复发难治cHL患者5年OS率为64%，获得潜在临床治愈［20］。一项Ⅱ期、开放标签、多中心SGN35-006研究［21］评估了既往BV治疗后出现缓解［CR或部分缓解（PR）］的患者再治疗的效果，研究结果显示，对于既往有BV治疗史的复发难治cHL患者，接受BV再治疗依然可以取得临床获益。 基于AETHERA研究的结果［22⁃23］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于复发或进展高风险cHL患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）后的巩固治疗。AETHERA研究显示cHL患者接受高剂量化疗（HDC）/ASCT后，与安慰剂相比，使用BV治疗的患者疾病进展风险下降48%，BV巩固治疗延迟了患者后续治疗的开始时间［22⁃23］。ASCT对cHL有治愈作用现已明确，而BV巩固治疗有助于进一步增加患者获得治愈的机会［20］。 基于ECHELON-1研究结果［24］，美国和欧盟等国家或地区批准BV联合化疗用于初治的Ⅲ～Ⅳ期cHL患者。ECHELON-1研究5年随访结果证实，在初治Ⅲ～Ⅳ期cHL患者中应用BV+AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪）方案较ABVD（多柔比星、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）方案的患者PFS获益更显著，且无论中期正电子发射计算机断层显像（PET-2）阴性或阳性，在5年的随访中，超过80%接受BV+AVD方案治疗的患者持续缓解，与ABVD方案相比，发生疾病进展和死亡事件的风险降低32%（HR＝0.68，P＝0.002）［24］。 随机、多中心、平行、开放标签Ⅲ期HD21研究显示，在初治Ⅱ期预后不良及Ⅲ～Ⅳ期cHL中，中位随访48个月时，与eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）方案组相比，BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪和地塞米松）方案组4年PFS率显著提高，分别为94.3%和90.9%，疾病进展或死亡风险降低34%（P＝0.035）。BrECADD方案组的治疗相关发病率显著低于eBEACOPP方案组（42%比59%，P＜0.0001），耐受性更好［25］。基于该研究结果，欧盟批BrECADD方案用于治疗成年人初治CD30阳性ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期HL。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+AVD方案或BrECADD方案用于诱导治疗Ⅰ～Ⅱ期预后不良的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV+AVD方案±放射治疗（RT）用于治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅰ级推荐）；BrECADD方案±RT用于诱导治疗Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者ASCT后的维持治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅱ级推荐）。推荐BV用于不符合移植条件的复发难治患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 3.2.2 ADC药物在DLBCL中的研究进展 DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型［27］，在中国约占所有B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%［28⁃29］。DLBCL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后PFS时间能达到24个月的患者后续生存与一般人群相似［28⁃29］。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可实现CR，但仍有约40%的患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发［30⁃31］。 基于全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期POLARIX临床试验结果，Pola-R-CHP（PV、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，可使用表柔比星替代多柔比星）方案在我国获批用于DLBCL一线治疗。中位随访时间为28.2个月的结果显示，意向治疗（ITT）群体中Pola-R-CHP方案组2年时发生疾病进展或患者死亡的风险显著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%，P＝0.02）。两组的不良事件发生率相似。亚洲人群亚组（281例）中位随访时间24.2个月时，Pola-R-CHP方案组获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者2年疾病进展风险下降36%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。2年PFS率从R-CHOP方案组的66.5%提升至74.2%，同样优于全球研究人群的PFS改善率。2年OS数据尚不成熟，但观察到相比全球研究人群更佳的OS获益趋势，Pola-R-CHP方案组患者死亡风险下降36%（HR＝0.64，95%CI：0.29～1.42）。Pola-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致［31⁃32］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-R-CHP方案可使治疗应答的患者取得持久获益。 PV、利妥昔单抗联合化疗，如Pola-BR、Pola-R-GemOx等方案体现出对复发难治DLBCL的疗效。Pola-BR（PV、苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案用于复发难治DLBCL治疗是基于一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期试验（GO29365）。该临床试验Ⅱ期随机部分（Pola-BR方案40例；BR方案40例）的结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比，Pola-BR方案显著改善患者的缓解率，治疗期间最佳CR率达58%，ORR为70%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）；治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组：CR率为20%，ORR为32.5%）。同时改善了PFS（9.5个月比3.7个月，P＜0.001）和OS时间（12.4个月比4.7个月，P＝0.002），死亡风险降低了58%［33⁃34］。随访5年时，随机对照队列的获益改善与之前一致，表明Pola-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益［35］。 Pola-R-GemOx（PV、利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期试验［36］。中位随访24.6个月后，与R-GemOx方案相比，Pola-R-GemOx方案显著改善患者的OS，中位OS时间为19.5个月（对照组为12.5个月，P＝0.0017）。同时延长了中位PFS时间（7.4个月比2.7个月，P＜0.0001）、提高了ORR（52.7%比24.6%）和CR率（40.3%比19.0%）。 基于随机、双盲、多中心Ⅲ期ECHELON-3研究，FDA批准BV+来那度胺+利妥昔单抗方案用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。中位随访16.4个月结果显示，BV+来那度胺+利妥昔单抗组比安慰剂+来那度胺+利妥昔单抗组的死亡风险降低了37%（中位OS时间：13.8个月比8.5个月，P＝0.009）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组疾病进展或死亡风险降低了47%（中位PFS时间：4.2个月比2.6个月，P＜0.001）。BV+来那度胺+利妥昔单抗组的ORR显著改善（64%比42%，P＜0.001），CR率更高（40%比19%）。并且无论CD30表达如何，均观察到接受BV+来那度胺+利妥昔单抗治疗的患者OS、PFS和ORR一致获益。BV+来那度胺+利妥昔单抗耐受性良好，不良事件与各试验药物已知的安全性特征一致［37］。 基于多中心、单臂设计的Ⅱ期LOTIS-2研究，2021年美国FDA批准了全球首个靶向CD19抗原的ADC药物Lonca单药治疗既往接受过至少二线系统性治疗的成年复发难治DLBCL患者［38］。LOTIS-2研究显示，治疗结束时患者的ORR和CR率分别为48.3%和24.1%，缓解持续时间（DOR）达10.3个月，其中大部分患者在治疗6周后即开始出现缓解，且该药在高危亚组患者中也显示出良好抗肿瘤活性［39］。在经过更长时间随访后，该药仍可保持持久的治疗反应，达到CR患者的疗效持续时间可达13.37个月，进一步证明了Lonca单药可能提供持久的缓解效果［40］。同时，在LOTIS-2研究的高级别B细胞淋巴瘤亚组中，患者经Lonca治疗后的ORR为45.5%，可见该药在治疗高风险淋巴瘤人群中同样发挥着积极作用，具有与其他风险级别人群相当的缓解率，可实现长期的疾病控制［41］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐PV+R-CHP方案用于年龄≤60岁低危伴大肿块、中低危和高危以及年龄60～80岁无心功不全DLBCL患者的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐PV+BR方案用于复发难治DLBCL患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐Lonca单药用于治疗≥2次复发难治的DLBCL患者（Ⅱ级推荐）。 3.2.3 ADC药物在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的研究进展 基于BV在复发难治系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者中开展的关键Ⅱ期研究SGN35-0004和C25010［42⁃43］，我国批准BV用于复发难治sALCL患者。Pro等［42］使用BV治疗复发难治sALCL的Ⅱ期临床研究SGN35-0004结果显示，首次治疗后随访5年，中位OS时间未达到，5年OS率约为60%，66%的CR患者中位PFS和OS时间均未达到，提示BV单药方案是一种潜在的治愈性治疗选择。Song等［44］在我国开展的一项Ⅱ期注册研究（C25010）结果提示，BV在我国cHL和sALCL患者的治疗中具有积极的风险收益比，随访12.4个月时，患者中位PFS时间为13.5个月，随访16.6个月时，患者中位OS时间未达到，为我国cHL和sALCL患者提供了新的治疗选择。 基于一项针对初治CD30阳性PTCL患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期ECHELON-2研究［45⁃46］，美国和欧盟等国家或地区批准BV用于治疗初治sALCL或其他表达CD30的PTCL患者。BV+CHP（环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）组的中位PFS时间为48.2个月（95%CI：35.2个月至未达到），CHOP组为20.8个月（95%CI：12.7～47.6个月）（P＝0.0110），BV+CHP组疾病进展或死亡风险降低29%［30］。该研究5年随访结果显示，BV+CHP组的5年PFS率显著高于CHOP组（51.4%比43.0%）；5年OS率也高于CHOP组（70.1%比61.0%）。一线选用BV+CHP方案相较于CHOP方案，为CD30阳性PTCL患者在PFS和OS方面持续带来具有临床意义的改善，且安全性可控［46］。 一项Ⅱ期研究评估了在复发CD30阳性PTCL患者中应用BV的疗效，共纳入35例患者，其中受试者不包括ALCL，包括13例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和22例外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。研究结果显示，ORR为41％（其中AITL患者ORR为54％，中位PFS时间为6.7个月；PTCL-NOS患者ORR为33%，中位PFS时间为1.6个月），疾病控制率为59%［47］。 基于ALCANZA Ⅲ期研究针对CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的结果［48］，我国批准BV用于既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或MF。BV单药治疗达到持续4个月ORR患者比例为56.3%，甲氨蝶呤或贝沙罗汀组仅为12.5%，组间差异为43.8%（P＜0.0001）。BV组中位PFS时间为16.7个月，显著优于对照组的3.5个月（P＜0.0001），BV治疗CD30阳性CTCL患者具有更持久的治疗反应和更长的PFS，疾病进展风险降低73%［32］。亚组分析显示，无论CD30最低表达水平（CD30min）＜10%或≥10%，以及MF患者是否伴大细胞转化，BV均显著提高了ORR和PFS［49］。 根据《2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南》［26］，推荐BV+CHP方案用于sALCL的一线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV用于sALCL二线治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BV或联合苯达莫司汀用于CD30阳性PTCL的二线治疗（Ⅰ级推荐）。 3.3 ADC药物在多发性骨髓瘤（MM）中的研究进展 MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10％［50］。2019年中国骨髓瘤年龄标化发病率为0.93/10万，年龄标化死亡率为0.67/10万［51］。 基于BM在复发难治MM中开展的2项关键开放性、Ⅲ期、多中心研究DREAMM-7和DREAMM-8研究［52⁃53］，其分别于2025年4月和2025年5月在英国和日本获批上市。DREAMM-7研究显示与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）方案相比玛贝兰妥单抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）方案可显著改善多个评价指标。中位随访28.2个月的结果显示，BVd组疾病进展或患者死亡的风险显著降低59%（P＜0.001）中位PFS时间比DVd组延长23个月（36.6个月比13.4个月）。在所有预先规定的亚组中，BVd组均维持了PFS，与DVd组相比，BVd组达到了CR或更好的疗效且MRD阴性率高（25%比10%）。在随访约3.3年后，BVd组的OS较DVd组具有显著且有临床意义的改善（P＝0.00023），BVd组患者死亡风险较DVd组下降42%，在36个月时BVd组和DVd组的OS率分别为74%和60%。目前两组中位OS时间未达到。此外，72例中国亚组人群中位随访26.5个月时，BVd方案获得相较于全球研究人群更佳的PFS终点改善，患者疾病进展风险下降76%，成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标。18个月的PFS率从DVd组的37%提高至BVd组的85%。BVd组患者死亡风险下降71%。BVd方案在中国患者中耐受性良好，其中3级及以上眼部事件的发生率低于全球研究人群（20%比34%），其他安全性结果也与全球研究队列相似［54］。 DREAMM-8临床研究显示，在接受过来那度胺治疗的复发难治MM患者中，中位随访21.8个月时，BM、泊马度胺和地塞米松（BPd）组中位PFS时间为32.6个月，较PVd组的12.5个月显著延长，12个月时PFS率为71%；PVd组疾病进展或患者死亡的风险为48%，低于BPd组的51%（P＜0.001）；BPd组缓解（PR或更好疗效）率为77%，PVd组为72%；BPd组、PVd组获得CR或更好疗效的患者比例分别为40%和16%。 根据《2025 CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》［55］，推荐BM+硼替佐米+地塞米松、BM+泊马度胺+地塞米松用于1～3种既往治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。推荐BM用于既往3种治疗失败后的复发难治MM患者的挽救治疗（Ⅰ级推荐）。 4 ADC的不良事件管理 ADC可选择性地将活性成分（也称为有效载荷）递送至肿瘤细胞，同时使健康体细胞免受损伤。然而，由于有效载荷提前释放或靶基因交叉表达导致正常细胞附带损伤，仍可能发生不良事件［56］。不良事件的发生主要取决于非肿瘤组织中抗原的阳性率和生理功能、连接子的稳定性、有效载荷的数量和特性以及旁观者效应等。 ADC最常见的不良反应包括输液相关反应、血液学不良反应、消化道不良反应、神经系统不良反应、肝脏不良反应等。不同ADC药物的不良反应具有一定特异性［57］，如接受InO的患者可能出现肝小静脉闭塞病（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS），接受BV治疗的患者可能发生可导致进行性多灶性脑白质病（PML）和致死性的JC（John Cunningham）病毒感染等［7］。临床应用中应密切监测、积极预防并及时处理不良反应，适当调整方案。具体治疗措施可参照药物说明书或相应药物的指导原则。 4.1  输液相关反应 输液相关反应是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%［58⁃61］。输液期间应监测患者情况，如果发生输液相关反应，应中断输液，根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物；对于严重或危及生命的输液反应建议永久停用［59］。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素等。 4.2  血液学不良反应 血液学不良反应也是ADC药物常见的不良反应［58⁃61］，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液学指标恢复正常或给予支持治疗血液学指标恢复正常后用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑通过预防性用药进行二级预防［49⁃51］。 如果患者发生3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，应考虑提高血常规监测频率和（或）延迟或终止给药，同时在后续考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）［59⁃61］。 4.3  消化道不良反应 消化道反应是ADC药物又一个常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。 接受BV治疗的患者曾报告急性致死性胰腺炎。其他致死性和严重胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发胃肠道症状或胃肠道症状恶化，包括重度腹痛，应立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗［59⁃61］。 4.4  肿瘤溶解综合征 肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前进行预处理以降低尿酸水平和水化碱化［59⁃61］。 4.5  肝脏不良反应 肝脏不良反应也是ADC药物常见的不良反应。GO、InO说明书中均有肝脏相关不良反应的黑框警告，其他可能导致肝脏不良反应的ADC药物还有BV、PV等。既往有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加接受ADC药物治疗患者的肝脏不良反应发生风险，给药期间应监测肝酶和胆红素水平，出现新发肝脏不良反应、肝脏不良反应恶化或复发性肝脏不良反应的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止给药［59⁃61］。 对于接受InO治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往有肝脏疾病、既往接受HSCT、高龄、接受过多线挽救治疗或多个周期InO治疗。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的InO治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第3个周期的治疗。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1个月应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率［59⁃61］。 4.6  周围神经病变 PV和BV均有导致周围神经病变的风险，但以1～2级为主。既往有周围神经病变的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。在治疗过程中，应积极监测是否有感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛等周围神经病变发生［59⁃61］。 当患者出现周围神经病变时，可给予维生素B1、B6和B12营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当治疗过程中出现较为严重（3级）的周围神经病变时，如患者因肢体无力步态不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生命质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重（4级）的神经性病变，危及患者生命时，应立即终止ADC治疗［59⁃61］。 4.7  PML PV和BV均有导致PML的风险。在用药过程中，应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。如果疑似PML，应暂停上述药物及任何化疗；如果确诊，应永久停药［59⁃61］。 4.8  感染 接受PV和BV治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症、败血症、疱疹感染、巨细胞病毒感染和（或）感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染的体征，应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用上述药物和任何化疗［59⁃61］。 4.9  眼部不良反应 BM治疗可能出现眼部不良反应。眼部不良反应是可控的，通过剂量调整（包括延迟给药和剂量降低）可管理，使患者能够继续治疗。在临床研究中，34%～35%的患者报告，最佳矫正视力（BCVA）下降至20/50或更低。首次事件的发生通常是在治疗的第11至16周，大多数患者在3～4周内会有所改善。对于视力模糊的患者，暂停治疗约9周后，视力模糊的症状就会消失，目前未观察到患者因使用BM导致永久失明。总体而言，在DREAMM-7研究中，88%（213/242）的BVd组患者和93%（144/155）的BPd组患者经历了≥1次剂量延迟。 所有接受治疗的患者应在前4次给药每次给药前和后续治疗期间出现临床指征时进行眼科检查，包括视力评估和裂隙灯检查。建议患者在治疗期间使用不含防腐剂的人工泪液，每天至少4次。患者在治疗结束前应避免使用隐形眼镜。可在眼科医生的指导下使用绷带型隐形眼镜。在驾驶或操作机器时应谨慎用药；如视力受到影响，应避免进行这些活动。 出现眼部不良反应，需要进行分级：1级无需采取措施；2级和3级暂停给药，改善至1级或基线水平后降低剂量恢复给药；4级暂停给药，恢复至1级或基线水平后降低剂量恢复给药，如在给予适当治疗后症状未见改善且仍恶化，则考虑永久停药。BM的起始剂量为2.5mg/kg，建议患者在1～2个周期后需要调整给药间隔，随着治疗进行，剂量间隔时间可逐渐延长至8～12周。 5 总结与展望 ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时凭借其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前，中国已经有三款ADC药物获批用于血液肿瘤的治疗，这些药物单药、联合治疗的疗效和安全性研究也均在积极开展。期待未来这些研究结果可为中国患者人群提供更多参考，从而为更多血液肿瘤患者带来获益。此外，尚有多项新型ADC药物正处于研发阶段，期待未来有更多研究进展，带给血液肿瘤患者更多的治疗选择。 点击“阅读原文”，下载共识