Eicosapentaenoic acid

▎药明康德内容团队编辑 Boston Pharmaceuticals今天宣布了一项2期试验的积极结果，该研究评估了每月一次的长效人类成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物efimosfermin alfa（BOS-580）对具有F2/F3期肝纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的疗效与安全性。分析显示，BOS-580的治疗可显著改善肝纤维化≥1级，且MASH不会恶化，并且在24周内MASH缓解且肝纤维化不会恶化。详细数据将在美国肝病研究协会（AASLD）肝脏会议当中公布。根据此积极结果，该公司预计于2025年将临床项目推进到后期开发阶段。 MASH曾名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因之一，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦MASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。据统计，全球有超过2.5亿MASH患者，且预计到2030年，晚期患者数量将翻倍。研究显示，在超重或肥胖人群中，超过三分之一个体同时患有MASH。MASH患者在疾病早期通常症状不明显，甚至无明显症状，这常导致诊断延迟。与普通人群相比，MASH患者进展为晚期肝病（包括肝癌）的风险更高。 这次所公布的试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究（N=84），旨在评估试验24周，在活检确诊的F2或F3纤维化MASH患者中，每月一次皮下注射300毫克BOS-580的疗效和安全性。 图片来源：123RF 关键疗效分析显示，45.2%的药物组患者在无MASH恶化的情况下获得≥1级的肝纤维化改善，而安慰剂组这一比例为20.6%（p=0.038）。有67.7%的药物组患者在无肝纤维化恶化的情况下实现MASH缓解，而安慰剂组这一比例为29.4%（p=0.002）。此外，38.7%的药物组患者实现MASH缓解并获得≥1级的肝纤维化改善，安慰剂组在此一数值上为17.6%（p=0.066）。 接受BOS-580治疗的患者在研究期间表现出纤维化生物标志物的快速显著改善，肝损伤和肝脏脂肪的非侵入性标志物显著减少。患有2型糖尿病受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平也有显著且具临床意义的改善。在24周的治疗期间，接受BOS-580治疗的患者因不良事件而停药的比率低，患者发生胃肠道副作用和注射部位反应的总体发生率亦低。 ▲试验疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]） 目前BOS-580的2期临床开发计划正在继续进行，包括针对F2和F3患者的开放标签延长期研究，提供额外的24周治疗以评估长期安全性和疗效，并进一步验证BOS-580的低免疫原性。 BOS-580是一种每月一次皮下注射的长效人类FGF21变体，通过调节代谢通路来降低肝脂肪、改善肝损伤和炎症，并逆转MASH患者的肝纤维化。BOS-580在哺乳动物细胞中制造，具有类似人类的糖基化特性。目前该疗法正在开展针对MASH的2期临床试验。在早期的2a期12周临床研究中，BOS-580展现良好的安全性特征，并显示出在统计学上显著降低患者的肝脂肪含量、肝损伤标志物和纤维化标志物，同时改善患者的代谢生物标志物。 ▲在之前公布的2a期试验中，MASH患者在接受BOS-580治疗12周后在晚期脂肪肝纤维化代谢组学复合生物标志物上获得改善（图片来源：参考资料[2]） MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月，美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化的MASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款MASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。 这个月初，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其减重疗法Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）在ESSENCE关键临床3期试验中，与安慰剂相比，可显著缓解MASH患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退。诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。Sagimet Biosciences则在今年10月宣布，其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验FASCINATE-2的结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology。结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。 同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的FGF21类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗MASH的3期试验也已经开展。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Boston Pharmaceuticals to Announce Positive Phase 2 Data on Efimosfermin Alfa (BOS-580) in F2/F3 MASH During Late-Breaking Oral Presentation at AASLD 2024, The Liver Meeting®. Retrieved November 15, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20241115839453/en/Boston-Pharmaceuticals-to-Announce-Positive-Phase-2-Data-on-Efimosfermin-Alfa-BOS-580-in-F2F3-MASH-During-Late-Breaking-Oral-Presentation-at-AASLD-2024-The-Liver-Meeting%C2%AE [2] BOS-580, a long-acting FGF21 analogue, treatment shows beneficial changes in the circulating lipidome and improves MASEF score in patients with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in a Phase 2a randomized, placebo-controlled, 12-week study. Retrieved November 15, 2024 from https://static1.squarespace.com/static/639a279aa2f7e15993210ea2/t/66e1d2827634e51ef9149505/1726075523483/WED-220+BOS-580+Part+A+Lipidomics+EASL+2024+Poster+5.9.24+Final.pdf 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点击蓝字 关注我们 引用本文：龙腾，陈锦滨，陈敏山．乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌起源细胞的研究进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（4）：96-100． 通信作者：陈敏山 E-mail ：chenmsh@sysucc.org.cn 肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）又称肝内胆管癌，是原发性肝癌的一种类型。目前在全世界范围内，ICC发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但其治疗方式仍比较局限，总体治疗效果不佳。对于不能手术的ICC患者，全身化疗仍是主要治疗手段。尽管已有研究结果证实，以IDH1/2、FGFR2等为靶点的靶向药物有可能使ICC患者生存获益，免疫治疗[如程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂]联合化疗等联合治疗方案也展现出一定效果[1-4]。但靶向免疫治疗有效靶点突变率低、生存获益不明显等问题仍是制约ICC患者长期生存的重要因素。ICC可分为肿块型、管周浸润型和管内生长型3个亚型[5]。其中肿块型ICC大多数位于肝外周的肝实质中，以肝脏肿块形式出现，亦称为外周型ICC，是本文所讨论的类型（以下ICC均指肿块型ICC）。探究ICC起源，对提高疾病的认识，制订合理治疗策略具有重要意义，而对于ICC的起源，目前尚存在争议，主流观点认为其可能起源于胆管上皮细胞或肝细胞。 既往ICC的发生多与胆道疾病相关，如胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫等引起胆管上皮损伤及局部的慢性炎症[6]。但近年来，越来越多的研究显示，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是ICC的危险因素[7-10]。但HBV感染导致ICC的起源及具体机制尚未明确[11-12]。早期研究发现，在ICC的组织内可以检测到HBV DNA[13]，且HBV可能感染胆管上皮细胞[14-15]。因此，早期的学者认为，HBV诱导ICC的形成是由于HBV直接感染胆管上皮细胞并导致胆管上皮细胞癌变。然而HBV感染胆管上皮细胞的机制尚未得到充分论证。而HBV属于嗜肝DNA病毒，具有非常严格的宿主范围和嗜肝性的特点[16-17]。最新的研究亦发现，HBV并不能感染正常的胆管上皮细胞，并进一步推测在HBV感染背景下发生的ICC[HBV相关ICC，即HBV感染者发生的ICC，即乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性患者发生的ICC]可能来源于肝细胞[18]。基于此，本文旨在论证HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞，而不是胆管上皮细胞。   1. 肝细胞可作为肝胆管细胞癌起源细胞的研究   1.1 肝细胞具有分化为胆管细胞的潜能 肝细胞与胆管上皮细胞有相互转化的潜能。在肝细胞增殖受到抑制时，起源于胆管细胞的肝祖细胞会转化为肝细胞；而如果胆管细胞受到抑制，门静脉周围的肝细胞就会转化为胆管细胞，类似于胚胎发育过程中发生的转化[19]。Tarlow等[20]发现肝细胞自身有高可塑性，在慢性肝损伤期间可通过重编程去分化形成Sox9+的类肝前体细胞，这些细胞具有再分化形成肝细胞和胆管细胞的能力。Yanger等[21]也发现，使用肝细胞特异性启动子的腺病毒可将肝细胞重编程为具有部分胆管形态的HNF4a+/Sox9+/OPN+/HNF1β+双相细胞，实现肝细胞部分转分化。 1.2 动物模型中的肝细胞可以诱导形成ICC 近年来，高压水动力注射基因转染法作为一个新的小鼠肝癌造模方式备受关注。该方法通过对小鼠尾静脉注射大量的质粒溶液，导致短暂性心功能障碍和下腔静脉积液，巨大的水压使质粒溶液逆行进入肝脏，同时增加了肝窦内皮细胞窗孔，最终使质粒DNA到达肝细胞[22]。透射电子显微镜在注射后可见到肝细胞中出现大量囊泡结构，免疫组织化学法也可显示肝细胞被转染并表达目的质粒[22-23]。这表明该种转染方法有较高的特异性，可使目的质粒主要进入肝细胞并表达。 研究者们已经使用高压水动力注射基因转染法建立了多种肝癌模型，包括ICC模型。Fan等[24]通过将NICD质粒与AKT质粒共同注射到小鼠尾静脉中激活Notch和AKT信号通路，同时用肝细胞特异性启动子甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）进行谱系追踪，发现正常分化的肝细胞转化为不典型的胆管细胞从而导致ICC的形成。Wang等[25]也采用谱系追踪技术，经小鼠尾静脉注射原癌基因AKT和YAP，建立了小鼠肝细胞来源的ICC模型，并发现Notch2是导致肝细胞来源ICC的主要决定因素。Yamamoto等[26]于小鼠尾静脉注射AKT、YAP和c-Myc这3种原癌基因后，在小鼠体内成功诱导出ICC。Wang等[27]通过小鼠尾静脉注射AKT与Fbxw7的突变体也成功建立了小鼠ICC模型。这种将质粒转染进肝细胞内诱导出ICC，并建立小鼠ICC模型的方法，证明了ICC可起源于肝细胞。 1.3 部分肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）亚型病理特点与ICC相似 Lu等[28]在研究中发现了双表型肝细胞癌（dual-phenotype hepatocellular carcinoma，DPHCC）。DPHCC是HCC一种独特的亚型，临床表现与典型的HCC相似，如有肝炎感染史、肝硬化背景等。组织学上也表现出HCC特征，包括癌细胞多边形，梁索状排列，衬覆血窦，可有假腺管结构。DPHCC患者可以同时出现血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，也可以表达肝细胞性标志物和肝毛细胆管标志物，又表达ICC的免疫组织化学蛋白。 《肝胆肿瘤外科病理学》[29]指出，HCC的组织学类型包括细梁型、粗梁型、假腺管型、致密型、硬化型、紫癜型、菊形团型、列兵样排列、自发坏死型等。其中，假腺管型HCC与ICC、粗梁型HCC与缺少纤维间质的梁索型ICC在组织和细胞形态学上易混淆。假腺管型HCC常表现为腺管衬覆单层立方上皮样的HCC细胞，高度扩张的管腔内常有淡染嗜酸性的蛋白性渗出物，当这种假腺管结构弥漫出现时，与ICC的真性腺管十分相似。   2. 乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的临床病理特征与肝细胞癌比较   2.1 HBV相关ICC的临床表型与HCC相似 相比无合并HBV感染的ICC患者，HBV相关ICC患者的平均年龄更小、男性比例更高，且年龄分布和性别比例与HBV相关HCC患者相似[8,30-31]。HBV相关ICC患者中AFP升高的比例高于非HBV感染的ICC患者，CA19-9升高的比例低于非HBV感染的ICC患者。 Peng等[31]的研究发现，HBV相关ICC患者相比HBsAg阴性ICC患者的男女比例更高（5.67∶0.75），平均年龄更小[ （49.30±10.59）岁∶（55.24±9.57岁）]。Wang等[32]的Meta分析也证实，HBV相关ICC在男性患者中更常见（OR＝1.91，95%CI为1.06～3.44），血清谷草转氨酶和AFP水平较高（OR＝1.93，95%CI为1.11～3.35；OR＝3.86，95%CI为2.58～5.78），血清CA19-9水平较低（OR＝0.47，95%CI为0.34～0.65）。Zhou等[8]研究发现，HBV相关ICC患者较非HBV感染的ICC患者AFP水平升高的比例显著更高（37.66%∶ 13.50%，P＜0.001），CA19-9水平升高的比例显著更少（44.16%∶60.74%，P＜0.001）。 2.2 HBV相关ICC的病理组织学与HCC相似 在病理组织学方面，HBV相关ICC由立方形肿瘤细胞组成，更多地表现为胆小管型[33]。在肿瘤大体方面，HBV相关ICC多为肿块型，具体表现为富肝细胞的肝实质内巨大肿块[34]。Zhou等[8]的研究发现，HBV相关ICC患者相比无肝炎感染的ICC患者，肝硬化（50.00%∶ 11.04%，P＜0.001）与包膜形成（19.48%∶6.13%，P＜0.001）发生率显著更高，微血管侵犯（20.25%∶11.04%，P＝0.012）与淋巴结转移（10.39%∶23.31%，P＝0.002）发生率显著更低。Wang等[32]的Meta分析也证实，在HBV相关ICC患者中，肝硬化（OR＝6.44，95%CI为4.33～9.56）、包膜形成（OR＝6.04，95%CI为3.56～10.26）发生率显著高于无HBV感染的ICC患者，而淋巴结转移（OR＝0.39，95%CI为0.25～0.58）发生率则显著更低。 2.3 HBV相关ICC的基因改变与HBV相关HCC相似 有研究发现，在HBV相关ICC中突变的基因也在HBV相关HCC中被检测到，如TP53、KRAS、IDH2、RB1、ARID1A、AXIN1等[35-38]。尤其是相较于非HBV感染患者，TP53的突变在HBV相关ICC患者中更常见，突变频率也与HBV相关HCC患者更相似[38]。   3. 治疗肝细胞癌的方法用于治疗乙型肝炎病毒相关肝胆管细胞癌的疗效   《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》[39]指出，合并HBV感染的HCC患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。已有研究表明，抗病毒治疗可以抑制病毒复制和再激活，减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，提高HBV相关患者的总生存（overall survival，OS）率[37,40-41]。Lei等[38]对经手术治疗的HBV相关ICC患者研究发现，切除术前接受抗病毒治疗的患者、未接受抗病毒治疗且低HBV-DNA（＜2 000 kU/L）的患者和未接受抗病毒治疗且高HBV-DNA（≥2 000 kU/L）的患者病毒再激活率分别为3.3%、8.3%和15.7%。术前接受抗病毒治疗组患者的5年复发率（70.5%∶86.5%，P＜0.001）、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率（46.9%∶20.9%，P＜0.001）和OS率（43.0%∶20.5%，P＜0.001）均显著优于未接受抗病毒治疗组。术前或术后接受过抗病毒治疗的患者远期预后均优于未接受过抗病毒治疗的患者（无复发生存率：HR＝0.44∶0.54，CSS率：HR＝0.38∶0.57，OS率：HR＝0.46∶0.54）。 尽管尚无研究对比局部治疗在HBV相关的HCC与ICC患者中的疗效，但现有的研究证明，相比非HBV感染的ICC患者，已应用于HCC的局部治疗可在HBV相关ICC患者中取得更好的疗效。 对于中晚期HCC患者，局部治疗如经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、联合系统治疗，如靶向治疗、免疫治疗等是主要治疗方式。目前，吉西他滨联合铂类药物或替吉奥是晚期ICC患者主要的一线标准治疗方案[42-46]。而不同于主要为肝动脉供血且血运丰富的HCC，多数ICC呈现相对乏血供状态，导致介入治疗的效果往往弱于HCC[47]。然而，Ning等[48]研究发现，在接受TACE联合仑伐替尼治疗的ICC患者中，HBV感染患者的中位OS时间（47.0个月∶21.3个月）显著长于无肝炎患者（P＝0.042 7）。Jeong等[49]研究发现，在接受肝切除术后的HBV相关ICC患者中，相比非TACE组患者，TACE组患者的1年OS率（88.9%∶63.6%，P＜0.001）、3年OS率（77.8%∶30.8%，P＜0.001）和5年OS率（66.7%∶13.0%，P＜0.001）均显著提高。   4. 展望与总结   基于目前已有的研究成果，结合临床观察与实践，HBV相关ICC可能主要起源于肝细胞。HBV相关ICC的治疗策略可以更多地参考HCC。但目前仍有许多问题亟需通过进一步的基础研究进行解答，如HBV感染是否与ICC的形成有直接的因果关系；HBV感染是否直接诱导肝细胞发展为ICC，或通过感染肝细胞改变局部免疫微环境等因素间接诱导胆管上皮细胞发展为ICC。对HBV相关ICC的起源细胞进行更加深入的研究，有助于理解ICC和精准制订HBV相关ICC治疗策略，最终改善ICC患者的预后。 参考文献 [1] ABOU-ALFA G K, MACARULLA T, JAVLE M M, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangi-ocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6):796-807. [2] ABOU-ALFA G K, SAHAI V, HOLLEBECQUE A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(5):671-684. [3] PIHA-PAUL S A, OH D Y, UENO M, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab for the treatment of advanced biliary cancer: results from the KEYNOTE-158 and KEYNOTE-028 studies[J]. Int J Cancer, 2020, 147(8):2190-2198. [4] VILLANUEVA L, LWIN Z, CHUNG H C, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for patients with previously treated biliary tract cancers in the multicohort phase Ⅱ LEAP-005 study[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(Suppl 3):321. [5] 国际肝胆胰学会中国分会，中华医学会外科学分会肝脏外科学组．胆管癌诊断与治疗——外科专家共识[J]．中国实用外科杂志，2014，34（1）：1-5． [6] BANALES J M, MARIN J J G, LAMARCA A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(9):557-588. [7] LEE T Y, LEE S S, JUNG S W, et al. Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea: a case-control study[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103(7):1716-1720. [8] ZHOU H, WANG H, ZHOU D, et al. Hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma may hold common disease process for carcino-genesis[J]. Eur J Cancer, 2010, 46(6):1056-1061. [9] ZHOU H B, HU J Y, HU H P. Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(19):5721-5729. [10] MATSUMOTO K, ONOYAMA T, KAWATA S, et al. Hepatitis B and C virus infection is a risk factor for the development of cholangiocarcinoma[J]. Intern Med, 2014, 53(7):651-654. [11] BLECHACZ B, GORES G J. Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment[J]. Hepatology, 2008, 48(1):308-321. [12] GATTO M, BRAGAZZI M C, SEMERARO R, et al. Cholangiocarcinoma: update and future perspectives[J]. Dig Liver Dis, 2010, 42(4):253-260. [13] WU Y, WANG T, YE S, et al. Detection of hepatitis B virus DNA in paraffin-embedded intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma tissue in the northern Chinese popula-tion[J]. Hum Pathol, 2012, 43(1):56-61. [14] BLUM H E, STOWRING L, FIGUS A, et al. Detection of hepatitis B virus DNA in hepatocytes, bile duct epithelium, and vascular elements by in situ hybridization[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1983, 80(21):6685-6688. [15] LEE J Y, CULVENOR J G, ANGUS P, et al. Duck hepatitis B virus replication in primary bile duct epithelial cells[J]. J Virol, 2001, 75(16):7651-7661. [16] KARAYIANNIS P. Hepatitis B virus: virology, molecular biology, life cycle and intrahepatic spread[J]. Hepatol Int, 2017, 11(6):500-508. [17] QUASDORFF M, PROTZER U. Control of hepatitis B virus at the level of transcription[J]. J Viral Hepat, 2010, 17(8):527-536. [18] SONG Z, LIN S, WU X, et al. Hepatitis B virus-related intra-hepatic cholangiocarcinoma originates from hepatocytes[J]. Hepatol Int, 2023, 17(5):1300-1317. [19] MICHALOPOULOS G K, BHUSHAN B. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 18(1):40-55. [20] TARLOW B D, PELZ C, NAUGLER W E, et al. Bipotential adult liver progenitors are derived from chronically injured mature hepatocytes[J]. Cell Stem Cell, 2014, 15(5):605-618. [21] YANGER K, KNIGIN D, ZONG Y, et al. Adult hepatocytes are generated by self-duplication rather than stem cell differentiation[J]. Cell Stem Cell, 2014, 15(3):340-349. [22] LIU F, SONG Y, LIU D. Hydrodynamics-based transfection in animals by systemic administration of plasmid DNA[J]. Gene Ther, 1999, 6(7):1258-1266. [23] SUDA T, LIU D. Hydrodynamic gene delivery: its principles and applications[J]. Mol Ther, 2007, 15(12):2063-2069. [24] FAN B, MALATO Y, CALVISI D F, et al. Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice[J]. J Clin Invest, 2012, 122(8):2911-2915. [25] WANG J, DONG M, XU Z, et al. Notch2 controls hepatocyte-derived cholangiocarcinoma formation in mice[J]. Oncogene, 2018, 37(24):3229-3242. [26] YAMAMOTO M, XIN B, WATANABE K, et al. Oncogenic determination of a broad spectrum of phenotypes of hepatocyte-derived mouse liver tumors[J]. Am J Pathol, 2017, 187(12): 2711-2725. [27] WANG J, WANG H, PETERS M, et al. Loss of Fbxw7 synergizes with activated Akt signaling to promote c-Myc dependent cholangiocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2019, 71(4):742-752. [28] LU X Y, XI T, LAU W Y, et al. Hepatocellular carcinoma expressing cholangiocyte phenotype is a novel subtype with highly aggressive behaviorv[J]. Ann Surg Oncol, 2011, 18(8): 2210-2217. [29] 丛文铭．肝胆肿瘤外科病理学[M]. 北京：人民卫生出版社， 2015． [30] LEE C H, CHANG C J, LIN Y J, et al. Viral hepatitis-associated intrahepatic cholangiocarcinoma shares common disease processes with hepatocellular carcinoma[J]. Br J Cancer, 2009, 100(11):1765-1770. [31] PENG N F, LI L Q, QIN X, et al. Evaluation of risk factors and clinicopathologic features for intrahepatic cholangiocarcinoma in Southern China: a possible role of hepatitis B virus[J]. Ann Surg Oncol, 2011, 18(5):1258-1266. [32] WANG Z, SHENG Y Y, DONG Q Z, et al. Hepatitis B virus and hepatitis C virus play different prognostic roles in intrahepatic cholangiocarcinoma: a Meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(10):3038-3051. [33] YU T H, YUAN R H, CHEN Y L, et al. Viral hepatitis is associated with intrahepatic cholangiocarcinoma with cholan-giolar differentiation and N-cadherin expression[J]. Mod Pathol, 2011, 24(6):810-819. [34] BLECHACZ B, KOMUTA M, ROSKAMS T, et al. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(9):512-522. [35] DONG L, LU D, CHEN R, et al. Proteogenomic characte-rization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Cancer Cell, 2022, 40(1):70-87,e15. [36] ZHOU S L, ZHOU Z J, SONG C L, et al. Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1):24. [37] WU C Y, CHEN Y J, HO H J, et al. Association between nucle-oside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepato-cellular carcinoma recurrence following liver resection[J]. JAMA, 2012, 308(18):1906-1914. [38] LEI Z, XIA Y, SI A, et al. Antiviral therapy improves survival in patients with HBV infection and intrahepatic cholan-giocarcinoma undergoing liver resection[J]. J Hepatol, 2018, 68(4):655-662. [39] 中华人民共和国国家卫生健康委员会．原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2022，8 （2）：16-53． [40] HUANG G, LAI E C, LAU W Y, et al. Posthepatectomy HBV reactivation in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma influences postoperative survival in patients with preoperative low HBV-DNA levels[J]. Ann Surg, 2013, 257(3):490-505. [41] YEO W, LAM K C, ZEE B, et al. Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy[J]. Ann Oncol, 2004, 15(11):1661-1666. [42] VALLE J, WASAN H, PALMER D H, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med, 2010, 362(14):1273-1281. [43] OKUSAKA T, NAKACHI K, FUKUTOMI A, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan[J]. Br J Cancer, 2010, 103(4):469-474. [44] GRENADER T, NASH S, PLOTKIN Y, et al. Derived neutrophil lymphocyte ratio may predict benefit from cisplatin in the advanced biliary cancer: the ABC-02 and BT-22 studies[J]. Ann Oncol, 2015, 26(9):1910-1916. [45] MORIZANE C, OKUSAKA T, MIZUSAWA J, et al. Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase Ⅲ clinical trial[J]. Ann Oncol, 2019, 30(12):1950-1958. [46] KIM S T, KANG J H, LEE J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase Ⅲ, noninferiority trial[J]. Ann Oncol, 2019, 30(5):788-795. [47] BRIDGEWATER J, GALLE P R, KHAN S A, et al. Guide-lines for the diagnosis and management of intrahepatic cholan-giocarcinoma, J Hepatol[J]. 2014, 60(6):1268-1289. [48] NING Z, XIE L, YAN X, et al. Transarterial chemoembolization plus lenvatinib with or without a PD-1 inhibitor for advanced and metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective real-world study[J]. Br J Radiol, 2023, 96(1150):20230079. [49] JEONG S, ZHENG B, WANG J, et al. Transarterial chemoe-mbolization: a favorable postoperative management to improve prognosis of hepatitis B virus-associated intrahepatic cholang-iocarcinoma after surgical resection[J]. Int J Biol Sci, 2017, 13(10):1234-1241. 推荐阅读 ●   Molecular Cancer | 陈敏山/侯嘉杰团队合作发现肝细胞YTHDF2在肝脏中促进治疗诱导的抗肿瘤免疫反应的新作用 ●   BMC Medicine | 陈敏山教授牵头全国多中心研究为不可切除肝细胞癌免疫联合靶向治疗临床获益提供新的证据 ●   盘点2023 | 陈敏山教授：2023年度肝癌治疗研究现状与问题 ●   陈敏山教授执行主编｜肝癌多学科综合治疗重点号专题 ●   中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-肝癌部分 ●   中国肝癌多学科综合治疗专家共识 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 排版：lagertha 校对：松月