Megestrol Acetate

引言 一年前的此刻，我在《2024年报分析及估值调整》中写下“未来发展的不确定性太大，即便估值再便宜，不惑个人暂时也不会投资”的判词。彼时长春高新归母净利润尚余25.83亿元，扣非净利28.30亿元，市场已因增长停滞而给予30%的跌幅惩戒。未曾想，2025年的财报竟以更加惨烈的方式，将“不确定性”三个字演绎得淋漓尽致——全年归母净利润仅1.55亿元，同比暴跌94%；扣非净利润3.78亿元，同比下滑86.66%。曾经那个ROE动辄30%以上的“生长激素茅”，如今ROE跌至0.69%，净利率跌至约1.3%，几乎触碰盈亏平衡线。 这份年报，是长春高新上市以来最沉重的一份答卷。它既暴露了核心产品纳入医保后的价格断崖，也揭示了多元化转型期的剧痛与失血。暴雷之后，长春高新是就此沉沦，还是能在创新药的黎明中找到第二曲线？下面请跟随不惑的脚步，逐层剥开这颗“带血的洋葱”。 一、主要经营业绩 1.关键数据分析 从营业收入来看，2025年实现120.83亿元，同比下降10.27%，连续两年负增长（2024年已下滑8%）。如果说2024年的下滑尚可归咎于行业整顿与出生率下降，那么2025年的双位数下滑则明确宣告：生长激素的黄金时代，真的结束了。 利润的崩塌远比收入更为惊心，下降86%以上。2025年归母净利润仅1.55亿元，较上年减少24.28亿元；扣非净利润3.78亿元，较上年减少24.52亿元。这意味着，公司几乎在一夜之间失去了过去一年的全部利润。分季度看，前三个季度尚能维持微利（Q1 4.73亿、Q2 5.10亿、Q3 1.82亿），但第四季度单季就暴亏10.10亿元，直接将全年拖入深渊。四季度的巨亏，主要源于医保谈判后产品降价的发货节奏调整、存货减值计提、资产减值损失以及一次性费用集中确认。 至此，核心收益指标全面沦陷。加权平均净资产收益率从2024年的11.66%跌至0.69%，创历史新低；销售净利率从2024年的约20%骤降至约1.3%。尽管制药业务毛利率仍维持在89%以上的高位，但高昂的三费如同黑洞，吞噬了所有毛利。 现金流方面，经营活动现金流净额仅为8.02亿元，同比下降74.16%，与1.55亿的净利润相比看似充裕，但相较2023年的51.04亿已不可同日而语。更值得关注的是，公司期末货币资金仅21.64亿元，较年初的60.97亿元锐减64.5%，“失血”速度触目惊心。 2.利润结构分析 2025年营业总成本高达113.26亿元，其中营业成本21.61亿元（同比+12.4%），在收入下降的背景下成本逆势上升，主要系制药业务直接材料、人工成本增加所致。但真正压垮利润的是期间费用： 销售费用50.91亿元，同比增长14.68%，销售费用率首次突破42%，创历史新高。公司为巩固生长激素市场份额、推广新产品金蓓欣（伏欣奇拜单抗）及美适亚，持续加码学术推广与医院准入，但投入产出比严重恶化。 管理费用14.99亿元，同比增长24.75%。主要是金赛药业基于“组织效能升级”实施的阶段性人员优化，导致离职补偿金大幅增加，叠加管理人员薪酬与折旧摊销上升。这暴露出公司在战略收缩期的阵痛——既要支付高昂的研发与销售人力成本，又要为“裁员”买单。 研发费用24.72亿元，同比增长14.11%，研发费用率提升至20.5%。全年研发投入29.36亿元，资本化率从19.45%降至15.79%，会计处理趋于保守，但也意味着更多费用直接冲击当期利润。 此外，资产减值损失3.70亿元（存货跌价、固定资产减值等），信用减值损失776万元，叠加营业外支出中高达3.90亿元的捐赠性收支净额，共同将利润碾压至尘埃。 3.收入结构分析 从业务类别看，基因工程/生物类药品收入104.16亿元，同比下降12.50%，占比降至86.20%（2024年为88.41%）。这是公司上市以来核心板块首次出现如此幅度的收入萎缩，直接印证了生长激素纳入医保后的价格雪崩与市场竞争加剧。 中成药收入7.56亿元，微降0.87%，在风暴中展现出难得的稳定性，但基数过小（占比6.25%），无力托底。 房地产业务收入8.16亿元，同比增长8.00%，占比6.76%。地产业务在2025年反而成为收入端唯一的“亮色”，但这是一种危险的亮色——在房地产下行周期中，占比提升意味着风险敞口扩大，且该板块利润贡献依旧微薄。 从销售区域看，华东（37.91%）、华南（13.08%）等传统强势区域均出现10%以上的收入下滑；东北大本营（12.17%）逆势增长5.17%，可能受益于医保落地后的基层放量。国际市场收入1.44亿元，同比增长10.71%，占比仍不足1.2%，“国际化”依然停留在概念阶段。 4.成本结构分析 制药业营业成本中，直接材料6.09亿元（+11.56%）、制造费用5.90亿元（+3.37%），在收入下滑背景下成本刚性凸显。房地产业成本中，分包成本、基础设施成本、总包成本均大幅上升（增幅38%-64%），反映存量项目去化过程中的成本挤压。 二、经营成果盘点 1.资产端 2025年末总资产300.81亿元，同比减少3.13%。资产结构呈现“现金减少、存货与固定资产增加”的恶化态势： 类现金资产（货币资金+交易性金融资产）合计约35.95亿元，较年初的66.22亿元减少近30亿元，占比从21%降至12%。货币资金从60.97亿骤降至21.64亿，主要用于理财产品（交易性金融资产增至14.31亿）购买、固定资产投资及股东分红。 而存货58.33亿元，同比大增22.7%，其中开发成本从11.15亿激增至26.19亿（高新地产项目投入增加），库存商品与原材料亦有所增长。存货高企不仅占用资金，更在下行周期中蕴含减值风险。 另外，固定资产72.62亿元，同比大增19.9%，在建工程27.92亿元。金赛药业新生产基地、百克生物产能扩建等持续投入，使公司资产愈发“沉重”。在利润大幅萎缩的背景下，如此庞大的固定资产折旧将成为未来数年的沉重负担。 长期股权投资6.93亿元，较年初增加4.02亿元，主要系对传信生物增资并达到重大影响（持股比例升至33.32%），由其他权益工具投资转为权益法核算，以及新增对山东仕达思等的投资。 2.负债端 负债合计52.11亿元，较年初增加。有息负债明显攀升：短期借款6.21亿元（+156%），长期借款12.34亿元（基本持平），有息负债合计约18.55亿元，偿债安全边际收窄。 而经营负债中，应付职工薪酬从3.48亿增至4.86亿（+39.4%），应交税费从1.66亿降至0.85亿，其他应付款维持12亿水平。合同负债4.31亿，略有下降。 股东权益方面，未分配利润从174.83亿降至162.60亿，减少12.23亿元；库存股从6.31亿增至7.20亿，回购持续进行。 三、财报印象深析 1.医保谈判：生长激素的“戴维斯双杀” 2025年6月，金赛增（长效生长激素）成功纳入国家医保目录。这本是惠及患者的善举，却成为公司业绩的“绞索”。纳入医保意味着价格大幅下调，而公司为配合医保谈判，在第四季度集中调整了发货节奏与价格体系，导致相关收入及净利润显著减少。更深远的影响在于，医保支付价将成为市场定价的锚点，竞争对手（如特宝生物的怡培生长激素等）的步步紧逼，将使生长激素从“高毛利现金牛”沦为“普通处方药”。金赛药业2025年净利润仅4.87亿元，较2024年的约26亿元级别暴跌超过80%，这便是“戴维斯双杀”的残酷写照。 2.费用失控：销售费用突破50亿的“内卷”困局 2025年三费合计高达78.62亿元（销售50.91亿+管理14.99亿+研发24.72亿），三费率高达65%，同比2021年的约46亿增长超过70%。其中销售费用率42.1%，意味着每卖出100元产品，就要花掉42元做推广。在核心产品增长见顶、新产品尚需培育的过渡期，这种“烧钱换市场”的模式已难以为继。更讽刺的是，销售人员从2024年约3530人增至3767人，研发人员却从1264人裁至1049人（-17%）——这究竟是一家创新药企，还是一家销售驱动的仿制药企？ 3.百克生物：从“希望之星”到“亏损包袱” 百克生物2025年营收仅6.05亿元，归母净利润亏损2.63亿元，与2023年营收18亿、净利润5亿的高光时刻形成惨烈对比。带状疱疹疫苗受新生儿出生率下降、竞品价格战及退货影响，销售断崖式下跌；水痘疫苗同样承压。百克生物不得不主动降价推进“惠民项目”，但短期已沦为失血点。疫苗板块的不确定性，再次证明其难以扛起第二增长曲线的大旗。 4.创新药：远水难解近渴，但曙光初现 研发投入29.36亿元，占营收24.3%，这一比例在国内药企中堪称激进。2025年，伏欣奇拜单抗（金蓓欣）获批上市，成为国产首款急性痛风性关节炎1类创新药；GenSci098注射液（甲状腺眼病）完成海外独家授权，潜在里程碑款13.65亿美元，7000万美元首付已于2026年1月到账。此外，亮丙瑞林注射乳剂、长效促卵泡激素等NDA获受理，管线梯队日趋丰富。 然而，创新药商业化是另一场马拉松。金蓓欣上市半年，尚处市场培育期，难以对冲生长激素的下滑；海外授权的首付款虽能充盈现金储备，但无法持续贡献利润。在研的35个1类新药中，多数仍处于临床早期，距离商业化至少还需3-5年。公司正从“投入驱动”向“价值驱动”转型，但转型的代价是短期利润的毁灭。 5.地产累赘：甩不掉的“资金黑洞” 其他应收款中，政府款项（康达地块拆迁款）期末余额9.77亿元，较年初的12.86亿元有所减少（2026年初返还约4.97亿），但仍占用大量资金。房地产业务库存（开发产品+开发成本）高达43.50亿元，在房地产市场下行周期中，减值风险如达摩克利斯之剑高悬。公司虽提出“代建+资产运营”的轻资产转型，但进度缓慢，地产业务仍是报表中的“不良资产”。 6.现金流与分红：“借钱研发”的窘迫 2025年经营现金流8.02亿元，而2024年度分红高达10.44亿元（每10股派26元），2025年度拟分红仅0.64亿元（每10股派1.60元），分红断崖式缩水。更严峻的是，期末货币资金21.64亿已无法覆盖有息负债18.55亿与存货增长之和。公司启动赴港上市（H股）筹备工作，并出售GenSci098海外权益回血，均指向同一个事实：账上没钱了，必须融资。 四、未来展望及估值调整 展望未来，长春高新正经历“凤凰涅槃”前最黑暗的时刻。生长激素的医保降价影响将在2026年全年体现，收入与利润将继续承压；百克生物短期内难以扭亏；创新药放量仍需要时间。2026年，公司大概率仍将处于“增收不增利”甚至“减收减利”的阵痛期。 但长远来看，若创新管线能如期兑现，公司并非没有翻盘可能： 一是2026-2027年伏欣奇拜单抗、长效促卵泡激素、亮丙瑞林等新产品陆续放量，有望贡献10亿级别增量收入； 二是GenSci098等海外授权后续里程碑款及销售分成，将改善现金流；  三是赴港上市若成功，可为研发与国际化提供弹药。 然而，对于生物医药企业而言，最大的风险在于“时间”。一款新药从上市到放量需要3-5年培育，而公司目前的现金储备与融资能力，能否支撑到黎明到来，我是打个大大的问号的？ 考虑到公司正处于产品周期切换的至暗时刻，传统PE估值已失真（当前利润被一次性费用与降价严重扭曲）。我们采用“远期利润折现+资产重置”法进行毛估： 假设2028年（三年后）公司完成转型，新药贡献增量，利润恢复至20-25亿元（中性假设22亿）。考虑到创新药企的高投入、高不确定性，给予25倍PE并按80%折价，则三年后2028年的合理估值为：22亿×25×80%=440亿元。 若要求三年一倍的安全边际，则理想买点约为440亿×0.5=220亿元；一年内卖点按合理估值1.5倍计算为660亿元。 截至本报告撰写时（2026年9月30日），公司市值约为293亿，已处于合理估值下沿，距离理想买点不足25%，但“便宜”不等于“会涨”或“值得买入”。就我个人而言，长春高新已从“可以观察”降为“极度谨慎”——除非看到以下三个信号： ①2026年Q1-Q2扣非净利润环比企稳（半年报披露扣非净利同比下降超过50%，似乎没有好转的迹象）； ②金蓓欣销售超预期（2026年上半年国内创新药已完成81笔对外授权交易，合同潜在总额逼近1100亿美元，达到2025年全年总额的约八成，增长趋势似乎还可）； ③赴港上市顺利推进且估值合理。 否则，即便股价再跌，进入所谓的“理想买点”，有钱不惑也只会给予不超过1-2%的观察仓位。 郑重声明：以上仅为不惑个人观点，不构成任何买卖建议！投资有风险，决策需独立。                                     2026年10月7日

整理者：Tony 审核人：张宇教授、鹰版 快速阅读指引：（约9000字，阅读约20分钟） ·ALK阳性肺癌发生骨、肝、胸膜、肾转移的特点？ ·初诊存在转移灶和治疗后复发转移的应对策略？ ·ALK骨转移的治疗策略？什么情况下需要联合骨保护剂？ ·药物性肝损伤和肺癌肝转移该怎么区分？如何针对性治疗？ ·胸水、腹水、心包积液，在症状表现和处理方式上有什么不同吗？ ·肾上腺转移、肾实质转移和肾功能异常，分别应该如何理解？ 在肺癌精准治疗时代，ALK靶点一直被大家称为「钻石突变」，靶向治疗效果好、慢病化概率更高。但在长期的治疗过程中，很多病友仍可能会出现骨、肝脏、胸膜、腹膜、肾脏等部位转移，不仅影响生存质量，也为大家带来了不同困惑：一旦出现远处转移，是不是就意味着病情失控？不同部位的转移，治疗优先级有什么区别？还有就是，明明一直吃着ALK靶向药，却依然出现新发转移，这是耐药或病情进展，还是随访不到位导致的遗漏？ 10月8日，南京市胸科医院张宇教授在科普直播中，就围绕ALK阳性肺癌转移到骨、肝脏、胸膜、肾脏这些部位的常见问题，帮助大家答疑解惑，稳稳地打好每一场治疗“阵地战”！ 常见问题答疑 问：相较于EGFR常见靶点，ALK阳性肺癌发生骨、肝、胸膜、肾转移的整体概率、发病特征有哪些独特性？有哪些部位是ALK阳性患者特别需要警惕的？ 张宇教授：相较于EGFR等其他靶点，ALK阳性肺癌恶性程度更高，侵袭性也更强，更加容易发生淋巴道转移和远处转移，比如脑转移、胸膜转移等。 脑转移在初诊患者中的发生率大概在20%-30%，在整个疾病过程中，脑转移的发生率能够接近50%。胸膜转移大概在20%-30%，骨转移大概在10%-30%，肝转移大概在10%-20%。 肾转移发生率非常低，没有确切的统计数字，有文献报道肾转移的发生率不足 1%。但我们要重视的是——出现像肾转移这样的少见部位转移时，往往提示肿瘤侵袭性更强，预后也更差。 问：ALK阳性肺癌出现远处转移后，和过去相比，预后是不是已经有了很大的改善？目前晚期患者的五年生存率能达到多少，有没有十年生存率的数据？ 张宇教授：ALK这条通路，跟过去相比，晚期ALK阳性肺癌患者的预后已经有了非常大的改善。 今年报道的CROWN研究最新7年随访数据显示：使用洛拉替尼一线治疗，有55%——超过一半的患者——都能够获得7年以上的无进展生存，也就是说一半的患者吃了7年药以后，疾病还没有进展。还有一些模型预测，这个数字能够达到8～10年。正是因为这么优秀的数据，我们把ALK称为"钻石突变"。晚期肺癌的慢病化，也是在 ALK 这条通路上最先实现的。 此外，更早的二代ALK抑制剂阿来替尼，在ALEX研究当中数据可能更充分一点——一线治疗OS达到81个月，接近7年的时长，5年生存率达到59.5%，7年生存率是48.6%。目前 ALK 阳性晚期患者的5年生存率，无论是二代还是三代ALK抑制剂，都应该能够达到60% 以上。 10年生存率的具体数字目前还没有，相信随着随访时间的延长应该也会有亮眼的数据。 问：在ALK-TKI治疗过程中，如果出现了新发转移灶，这是不是就意味着耐药了？患者初诊存在转移灶和治疗后复发转移的应对策略是否存在区分？ 张宇教授：肺癌属于实体肿瘤，按RECIST标准，任何新发现的明确恶性病变都提示肿瘤进展（PD）。但从治疗策略上，需要区分寡进展和广泛进展。 寡进展是指原发灶和多数转移灶控制良好时，出现小于3～5个新发病灶，或原发灶进展。广泛进展则是多器官、多病灶的弥散性进展。 如果新发转移是局部进展，可以继续原ALK-TKI，同时联合局部治疗；如果是广泛进展，则提示获得性耐药，需要更换全身治疗方案。 对于初诊时就有转移的晚期患者，应选择疗效更好、缓解率更高、脑穿透力更强的ALK-TKI。 如果是治疗后复发，原因可能是一线ALK-TKI获得性耐药，或特殊部位（如中枢神经系统）药物穿透不足。对应策略：寡进展继续原TKI加局部治疗；中枢神经系统进展可局部放疗，或换用脑穿透力强的药物；系统性进展则需再活检——看病理有无组织学转化，同时做NGS明确耐药机制，再决定换用ALK-TKI，还是采用化疗联合抗血管生成治疗。 问：对于多发转移的Ⅳ期ALK患者，在服用二代或三代靶向药一定时间后，如果转移灶都已消失，唯独原发灶或个别淋巴结还有一定活性，是否有必要对有活性病灶进行局部处理？后续治疗中原有靶向治疗方案是否需要调整？ 张宇教授：这种情况称为寡残留。寡残留病灶也可以考虑局部治疗，比如放疗，适合的也可以手术。 局部治疗方式应由医生选择创伤较小的方案，同时继续原来的ALK-TKI。因为残留病灶可能对靶向药不敏感，或存在异质性肿瘤细胞，对药物效果不好，这时就采用原ALK-TKI加局部治疗。 至于选什么局部手段，第一看病灶位置，第二看各中心的习惯和擅长。如果中心手术经验丰富，能做到最大程度消瘤且创伤最小，就选手术；如果手术不可及，放疗也是很好的替代。对于周围型、小于3cm的病灶，也可以做消融。总体原则是：最大疗效，最小创伤。 问：骨转移是肺癌患者常见的转移部位，临床上常说的“溶骨性”和“成骨性”转移是什么意思？ALK阳性肺癌骨转移有什么特点或早期可识别的症状吗？ 张宇教授：骨转移分为三种：溶骨性、成骨性和混合性。 溶骨性转移有较严重的骨质破坏，机制是肿瘤细胞刺激破骨细胞，导致骨组织大量破坏和吸收。影像学表现为骨密度降低，常见虫蚀样骨质破坏。症状上会导致转移部位剧烈疼痛，同时降低骨质强度，容易发生病理性骨折，还会因骨钙释放引起高钙血症。 成骨性转移机制不同——肿瘤细胞刺激的是成骨细胞，导致异常骨组织增生。影像学表现为骨密度增高，呈象牙样高密度改变。成骨性转移疼痛相对轻，病理性骨折风险也较低，血生化会表现为碱性磷酸酶升高。 ALK阳性肺癌的骨转移符合肺癌骨转移的一般规律，约70%以溶骨性为主，常见于肋骨，或胸腰椎、骨盆等承重骨。 早期可识别的症状，首先是疼痛，尤其是持续性疼痛。有的患者不是因肺部症状就诊，而是因不明原因的病理性骨折，才发现肺部肿块——这也是早期识别信号。此外还有神经压迫症状，比如腰椎转移压迫神经根时，可表现为腰痛，以及肢体麻木、刺痛、酸胀、无力等。 问：原有骨转移部位在靶向药治疗后不疼了，但治疗过程中又出现转移部位疼痛，怎么区分是病情进展还是普通劳损？该怎么缓解疼痛？ 张宇教授：在病程中出现骨痛加重时，第一要判断症状——这个疼痛是不是原来的骨痛位置？是间歇性疼痛还是持续性疼痛？是同样程度的疼痛，还是逐渐加重的疼痛？ 第二看影像学——磁共振显像对于细节的区别是有优越性的，可以看到有没有软组织增长、骨转移范围有没有增大、有没有病理性骨折的发生。 普通劳损导致的疼痛，经过一段时间对症处理是能够减轻的，影像学也不会出现骨质破坏等恶性征象。 问：今年《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》将骨转移治疗首次“独立成章”，这是一个非常重大的变化。请问目前针对ALK骨转移患者的标准治疗策略是什么？单纯依靠ALK靶向药是否足够？什么情况下需要联合骨保护剂，或者放疗、局部介入治疗？ 张宇教授：的确，今年《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》将骨转移的治疗独立成章，强调了肺癌骨转移的规范化管理，也特别明确了分级推荐。 目前，对于所有的骨转移——包括ALK骨转移——标准治疗策略是使用ALK-TKI，同时特别强调要早期、长期、规律地使用骨保护药物。 骨保护药物有几种分级推荐：1级推荐是地舒单抗和唑来膦酸，2级推荐是伊班膦酸，3级推荐是其他的双膦酸盐。 对于经过全身治疗后仍然没有改善的顽固性骨痛、病理性骨折或者脊髓压迫的患者，考虑局部放射治疗，特别可以考虑SBRT（立体定向放射治疗）。 同时，对于肺癌溶骨性骨转移的病灶，特别是胸椎、腰椎这些承重骨，也可以使用消融联合骨水泥，能够起到很好的支撑作用，防止骨的压缩性骨折，恢复承重骨的稳定性。 问：病友中有一种观点，认为肺癌大部分都是溶骨性骨转移，这种溶骨性骨转移好像放疗的效果不像成骨性骨转移放疗效果那么好，请问从专业角度是如何看待的？ 张宇教授：对于有靶向药可吃的患者，很多是溶骨性骨转移。在TKI治疗过程中，一部分患者会转变成成骨性转移，骨稳定性会增加。同时要重视的是，有些患者觉得有靶向药吃就不使用骨保护药物了。其实对每一个骨转移患者来说，骨保护药物都要早期、长期、规律使用，才能更好地减少骨相关事件。 问：骨改良药物要用多久？有患者打地舒单抗两年多，担心副作用下颌骨坏死，想停药，又怕突然停药有骨折风险，请问能不能停用或者拉长给药间隔？如果治疗中出现下颌骨坏死，应该如何处理？ 张宇教授：对于骨转移患者，地舒单抗有标准用法：每四周一次皮下注射，持续用药直至不可耐受。不建议停药或拉长给药间隔，因为研究显示停药会增加骨相关事件风险。若因不良事件必须停药，停药时间不应超过六个月。 也有患者改用唑来膦酸。唑来膦酸一般用满两年后，可以拉长给药间隔。但使用地舒单抗时不提倡停药或拉长间隔。 如果出现下颌骨坏死——我前段时间碰到一位口腔医院转来的患者，颌面部肿胀、局部流脓、伤口不愈合、颌骨外露——这时应与口腔颌面外科共同讨论。保守治疗可用抗生素和局部小清创；严重时需手术干预，比如大范围清创或颌骨部分切除。 问：使用骨改良药物期间出现哪些信号或症状是低钙的信号？该怎么补钙和维生素D？ 张宇教授：低钙是骨改良药物的不良反应之一。轻症是慢性低钙血症，通常没有特殊症状。严重时可能出现感觉异常，比如低钙抽搐——手足抽搐伴疼痛、肌肉痉挛，以及口周、四肢末端麻木或刺痛。 接受地舒单抗的患者，说明书要求每天补充500mg钙和400单位维生素D。钙尔奇D含钙600mg，但维生素D只有125单位，剂量不够，所以有些患者会再加服400单位的维生素D胶囊。同时，抽血时要关注血清钙，及时发现并补充。 问：肝功能指标如ALT、AST升高多少需要警惕？药物性肝损伤和肺癌肝转移该怎么区分，在化验指标上有什么区别吗？ 张宇教授：从药物性损伤来说，首先要做严重程度分级：1级是1.5～3倍正常值，2级是3～5倍，3级是5～20倍，超过20倍是4级。3级以上的肝损需要特别警惕。 怎么区分药物性肝损伤和肺癌肝转移？可以从几个方面看： 第一，病史和症状。药物性肝损伤有明确的抗肿瘤药物使用史——无论是靶向、化疗还是免疫治疗，通常发生在用药早期，或后续用药期间有诱发因素时。停药或保肝治疗后，指标恢复较快。通常无症状，或仅表现为乏力、胃口差、消化道不适，少部分有皮疹、瘙痒。肺癌肝转移则多见于肿瘤晚期、病情进展时，常伴有原发肿瘤进展，或表现为肝脏寡进展，与用药时间没有特别对应关系。症状多为右上腹或右肋下轻微胀痛，严重者有进行性消瘦、黄疸及腹水，整体状态更差。 第二，影像。药物性肝损伤——无论超声、CT还是肝脏MRI，通常没有肝脏占位性病变，仅表现为肝脏弥漫性肿大。肺癌肝转移则经常发现肝脏内有明确占位性病灶，即肝转移瘤。 第三，化验指标。药物性肝损伤通常是转氨酶升高，严重者胆红素升高，肿瘤标志物可能比较稳定。肿瘤肝转移通常是转氨酶轻中度升高，肿瘤标志物进行性上升；当肝转移压迫胆管引起胆道梗阻时，会出现黄疸，血清胆红素显著升高。 问：ALK阳性肺癌治疗期间出现肝转移或肝病灶增多，怎么判断是单纯局部肝脏进展，还是全身靶向耐药？如果肺部病灶稳定，肝转移灶进展，局部处理的手段有哪些，能否和ALK靶向药联合使用？ 张宇教授：如果出现肝转移或肝病灶增多，需要做全面评估——比如PET-CT，或包含骨、肾上腺、头颅等肺癌好发部位的影像学检查，明确是仅有肝脏局部进展，还是全面进展。 如果是多发进展，那无疑就是ALK-TKI耐药了。如果肺部和其他部位都稳定，只有肝脏转移灶进展，那可能是局部进展，可以在原ALK-TKI不变的基础上联合局部治疗——比如肝脏寡转移灶放疗；小于3cm的肝脏寡转移灶也可以消融；此外还有肝动脉灌注化疗、经导管动脉化疗栓塞等。 问：胸膜转移常伴随恶性胸水，也是ALK阳性肺癌比较常见的情况。请问患者出现胸水，是不是意味着靶向药失效？胸水检查能帮医生获得哪些关键信息？ 张宇教授：有一种情况提示靶向药耐药：患者在吃ALK-TKI期间新出现胸腔积液，抽胸水找到肿瘤细胞，这种新发的胸膜转移就说明耐药了，建议胸水送检NGS查找耐药机制。 另一种情况是非肿瘤进展性原因，比如胃口差、营养差、低蛋白血症，或本身有心脏基础病、心功能不全，也会出现胸腔积液。这时通过胸水的常规、生化、肿瘤标志物和病理检查，有助于鉴别。 问：患者使用洛拉替尼后出现胸水增多，在减剂量服药后，胸水恢复正常，全身控制的也很好，这种情况下是继续维持减量服用，还是恢复到标准剂量？ 张宇教授：我觉得这种情况，可能是洛拉替尼药物相关的不良反应——水肿，就是药物相关的液体潴留。 这个时候，关键点是：患者在减量之后胸水恢复正常，全身病灶控制非常好——那强烈提示全身肿瘤仍然是在洛拉替尼的有效控制之下，没有出现耐药。胸水是剂量相关的药物不良反应，而不是肿瘤的进展，继续减量吃药就可以了。 问：有患者反馈胸水抽完很快又长，该怎么办？除了引流，还有哪些胸腔局部治疗手段？什么时候需要考虑胸腔灌注治疗，需要警惕哪些不良反应？ 张宇教授：抽胸水只是暂时去除积液。内科胸腔镜下可以看到，胸膜转移患者的壁层和脏层胸膜上都有病灶——抽胸水并没有解决肿瘤侵犯和渗出的根本原因，所以需要更有效的局部控制。 一般先做胸腔闭式引流，充分引流、肺复张后，再往胸腔内打药控制胸水。可选药物包括化疗药（如顺铂）、抗血管生成药（如恩度）、生物制剂（如白介素-2），还可以考虑胸腔热灌注化疗。 胸腔内注药后可能出现发烧、胸痛，化疗药也可能引起消化道反应。此外还有置管相关并发症，如导管感染、穿刺部位破溃、沿导管壁的肿瘤播散。大量引流胸水还可能引起复张性肺水肿，所以要控制引流速度和单次引流量。 问：ALK阳性患者如果出现腹膜转移或腹水，医生通常会从哪些方面判断下一步策略？ALK靶向药的选择和用药剂量等方面有没有特殊考量？ 张宇教授：腹水、胸水、心包积液都属于浆膜腔积液。首先要明确腹水的性质和原因——出现腹水不一定就是肿瘤进展，也可能是营养差、低蛋白血症、肝转移导致蛋白合成差，或合并心功能不全等。 如果腹水病理找到肿瘤细胞，就提示明确的肺癌腹膜转移。恶性腹腔积液通常考虑系统性进展，建议送检NGS查找耐药机制；明确耐药后，换用二代或三代ALK-TKI，必要时局部腹腔灌注，思路与胸腔积液类似。用药剂量没有特殊考量，按标准剂量给药。 问：同样都是“积水”，心包积液和胸水、腹水在症状表现、处理方式上有什么不同吗？ 张宇教授：心包积液最常见的原因是肿瘤相关——肿瘤直接侵犯心包或转移到心包，既可以发生在初诊时（患者以心包积液发现肿瘤），也可以发生在疾病进展时。和前面一样，也可能与治疗相关，比如化疗、放疗、免疫治疗相关的心包炎，这几种通常是少量心包积液。 胸水、腹水、心包积液分别是胸腔、腹腔和心包腔的浆膜腔积液。但心包腔隙小，中间又是心脏，所以危险度更高，症状也更凶险。轻的可能有胸痛、胸闷、呼吸困难；如果积液量特别多，或短期内快速增多，会出现心包填塞，表现为严重呼吸困难、端坐呼吸、烦躁、心率快、血压下降，甚至休克或意识丧失。 通过CT或超声心动图可以辅助诊断，判断积液位置和量。治疗上同样是心包穿刺置管引流，快速缓解心脏压迫，同时局部注药控制积液生长，并加用全身抗肿瘤治疗。无论心包积液还是胸腔积液，都是在全身抗肿瘤基础上做局部控制。 问：肾上腺转移、肾实质转移和肾功能异常，分别应该如何理解？以及会采取什么样的应对策略？ 张宇教授：第一个，肾上腺转移。肾上腺是肺癌相对好发的转移部位。如果是孤立性肾上腺转移，其他部位控制得很好，可以考虑手术或放疗等局部治疗。肾上腺位于腹膜后，做腹腔镜手术创伤不大。如果同时有全身多处转移、又没有症状，重点应放在全身治疗上，不必单独处理肾上腺。寡转移时，仍要考虑局部治疗。 第二个，肾实质转移。肾转移在肺癌中比较少见，一旦出现，应启动多学科会诊，包括泌尿外科、放疗科、介入科和肿瘤科。如果肾转移属于寡转移或寡进展，可以在有效全身治疗基础上联合局部治疗；否则仍以全身抗肿瘤治疗为主。 第三个，肾功能异常。它可能是独立的器官功能问题，比如高龄患者本身有慢性肾炎、高血压肾病等基础肾病，或受药物影响；也可能由肿瘤或其他共病引起。肿瘤方面，如肾上腺或肾转移及其并发症导致尿路梗阻，会引起肾功能异常；共病方面，糖尿病肾病也会引起。 如果患者肾功能异常，通常要仔细阅读药物说明书，看ALK抑制剂是否需要调整剂量。我特别关注了常用的两个药：对于轻度或中度肾功能受损患者，阿来替尼和洛拉替尼都不需要调整剂量。 在标准三期临床研究中，重度肾功能损伤患者不能入组，一般也没有重度肾功能受损患者接受ALK抑制剂的文献报道。但阿来替尼说明书提到，虽然它主要经肾脏排泄，但影响基本可以忽略不计，重度肾功能受损患者不需要调整剂量。洛拉替尼说明书提到，重度肾损患者应将起始剂量从每天100mg减到每天75mg。 怎么判断轻度、中度和重度？医生有公式，根据患者年龄、性别和血肌酐计算肌酐清除率，并以30 ml/min、50 ml/min等作为界值，来判断肾功能异常程度。 问：ALK合并肾转移的患者，选择靶向药物时肾功能指标需要控制在什么范围？肾功能指标持续下降是调整剂量、换药，还是吃保肾药？ 张宇教授：肾转移患者比较少见，但肾转移并不代表肾功能就差。选择靶向药物时，无论有没有肾转移，都应关注肝肾功能。 肾功能评估主要看血生化中的尿素氮、肌酐水平，以及尿常规有无尿蛋白，综合判断。也常通过年龄和血肌酐计算肌酐清除率。同时还要关注尿量和电解质是否平衡。 对肾转移患者，还要警惕肿瘤是否累及肾实质，或压迫肾门淋巴结、输尿管，导致梗阻性肾病。必要时做泌尿系超声、CT或磁共振排除梗阻，并启动MDT会诊。 如果肾功能持续下降，首先要明确原因。最常见的是梗阻性肾病——通过CT、超声看有无肾盂积水、肾门淋巴结或输尿管受压，需要泌尿外科植入输尿管支架或做经皮肾造瘘。解除梗阻后，肾功能常明显改善，原靶向方案可继续。 如果肿瘤明显进展，出现肾多发转移、肾实质浸润，说明当前ALK-TKI耐药，需调整抗肿瘤方案。 如果是基础共病（如糖尿病肾病）或合并肾毒性因素（如使用造影剂、非甾体类消炎药），需积极对症处理，改善肾功能，并请肾内科会诊共同处理。 问：ALK 患者初诊时就出现一处或多处转移，刚发现转移期和稳定维持治疗阶段，复查随访方案应该如何制定？复查项目、间隔时间怎么调整？ 张宇教授：如果患者病情变化、出现转移，经专科医生评估进展后，通常会调整治疗方案。更换方案后，一般1～2个周期评估疗效，同时监测不良反应。 比如，患者原本吃阿来替尼，耐药后检测出G1202R，这是最常见的耐药突变位点，改用洛拉替尼有效，就换用洛拉替尼。通常一个月复查影像学——因为开药一般是一个月——评估病灶是否退缩、药物是否有效。同时，洛拉替尼会引起高脂血症，可能两周就让患者到门诊复查肝肾功能和血脂，血脂高就及时加瑞舒伐他汀等降脂药。 病情稳定阶段，一般每三个月复查影像学和血检，做全面评估，包括骨、肾上腺、肺部等，至少每年一次。 特别重要的是，患者出现任何新发症状，都要及时做针对性检查。无论是肿瘤相关还是高龄共病相关，都要到门诊检查。我们医生也会重视患者主诉——比如新发胸背部疼痛，发现骨转移；咳嗽气短加重，发现肺部病灶进展或胸腔积液；胸痛、气喘气短，发现下肢血栓、急性肺栓塞，及时抗凝；心前区疼痛或胸闷，发现心绞痛，及时置入冠脉支架。 所以，患者有任何新发症状，都要及时找医生做针对性检查。病友要重视不适主诉，及时就诊；医生要重视每一个主诉，做好甄别和及时处理。 问：患者常会遇到多种症状叠加：如骨痛、肝区不适、胸水憋气、食欲差等，在抗肿瘤治疗之外，如何做好支持治疗来平衡抗肿瘤疗效和生活质量？有些患者同时吃中药调理身体或改善症状，请问靶向药和中药有没有冲突风险？ 张宇教授：对于居家吃靶向药的患者，首先要保证充分的营养、睡眠和适当活动。很多人不爱活动、不爱喝水，容易出现下肢血栓，严重的会发展成肺栓塞，所以适当活动很重要。肺癌已进入慢病化管理时代，保证整体实力很关键——治疗武器多了，需要有足够的体力、营养、免疫状态和器官功能，才能打好持久战。 支持治疗应该从确诊开始，贯穿肿瘤治疗全病程。不仅要关注抗肿瘤疗效，也要关注患者的疼痛、营养、焦虑抑郁、疲乏等，通过支持治疗减轻不良反应、提高生活质量。比如骨痛，有三阶梯镇痛，骨改良药物能避免骨相关事件，局部放疗、椎体成形术等也有对应方法。胸水憋气，引流是最有效的缓解方式，必要时胸腔内注药减少胸水反复生长。胃口不好会导致体重下降，在靶向和免疫治疗时代要特别重视。今年甲地孕酮混悬液已纳入医保，能很好改善食欲。营养上优先选蛋白质、热量较高的食物，必要时口服营养补充剂，如瑞能、安素。这样胃口不好和体重下降都能得到改善。同时要重视疲乏问题，特别建议适度活动，越躺越没劲。适度活动加上良好的精神状态、胃口、睡眠和情绪，疲乏也会减轻。 关于中药，并不需要排斥，但有几个点要注意。第一，服靶向药时如果联合中药，肝毒性有时会增加，腹泻发生率也可能增加。所以刚开始吃靶向药时不建议吃中药，以免分不清是靶向药还是中药引起的肝毒性，干扰正规治疗。如果病情控制得很好、不良反应也管理得好，患者要求加服中药，可以调理，但要注意每2-4周查一次肝肾功能。 第二，大多数ALK抑制剂通过CYP3A4肝药酶代谢，很多中药成分恰恰是这种肝药酶的诱导剂或抑制剂。比如圣约翰草（贯叶连翘）是强诱导剂，会导致ALK靶向药浓度下降，药效降低。甘草、白芷、黄芩是肝药酶抑制剂，会导致靶向药血药浓度增加，加重腹泻、皮疹、肝毒性等不良反应。 第三，建议去正规中医院肿瘤科开方。中医师对药物有深刻认识，你一定要告诉中医你在吃哪些药，才能做好安全管理。 问：免疫双抗、PD-1/VEGF双抗，以及针对不同靶点的ADC药物，对于存在不同转移情况的ALK阳性肺癌患者，有没有临床价值？ 张宇教授：这个问题目前没有循证医学数据。今年ASCO会议报道了一个有意思的研究——洛拉替尼新辅助治疗，术前口服洛拉替尼。研究对治疗前后、手术后的配对肿瘤样本进行分析，发现新辅助治疗前后肿瘤样本广泛表达TROP2。这就提示，ALK靶点与TROP2 ADC可能有联合探索的空间。 我觉得在当下，对ALK阳性患者来说，双抗也好、ADC也好，目前都不是主流武器，某种程度上是后线武器库的补充。可能ADC更值得探索，特别是TROP2 ADC；双抗应该还停留在个案和试验阶段。 无论怎样，耐药后的再活检——再做病理检测和NGS检测，明确耐药机制——在当下是我们更需要先行的。 问：患者肺腺癌Ⅳ期，KLC1-ALK 融合，PD-L1 90% 高表达，伴 MET 扩增。一线洛拉替尼原发耐药，两个月就快速进展。停靶向后化疗+免疫+贝伐珠单抗 12 周期，目前病情稳定维持中。后续还有机会再用回靶向药吗？ALK 融合同时伴 PD-L1 高表达的患者，有机会从免疫治疗长期获益吗？ 张宇教授：我觉得这个患者有两个点。第一，他原发耐药的原因就是MET扩增，虽然没提到拷贝数。第二，ALK通路中PD-L1高表达的发生率远高于EGFR患者，但这不一定是ALK抑制剂原发耐药的原因。 治疗过程中要做好疾病监测。这个患者未来有没有可能重启靶向治疗？我觉得是可能的。如果出现进展，建议再做活检，进行充分的NGS检测，最好做DNA和RNA层面的双检，同时再完善PD-L1表达，可能会对他未来的治疗有一定指导帮助。 问：患者肺腺癌ⅢB 期 ALK 突变，同侧锁骨淋巴结转移，纵隔肿瘤 2.2×2.4cm，用药一个月以后肿瘤变成 1.1×1.3cm。建议后续进行手术切除吗？或者还有什么其他推荐方案？ 张宇教授：患者有同侧锁骨上淋巴结转移。首先，新辅助治疗疗程至少需要两个月左右，做充分评估。 关键看锁骨上淋巴结能消退到什么程度。如果淋巴结仍然存在，手术就不太合适。如果PET-CT检查显示所有病灶都控制得很好，可以请胸外科会诊，不能完全丧失手术机会。 如果不手术，放疗也是一个选项——它是ⅢB期患者，放疗对一些寡残留病灶也可以考虑。 结束语 张宇教授最后总结道，在整个治疗过程中，我们欢迎每一位患友和家属都与医生充分互动。我也特别喜欢学习型的家属——这也是推动我们医生不断学习和成长的动力。我们将以专业与温暖，陪伴每一位患者和家属，携手走过抗癌之路。也祝愿各位患友都能取得好的疗效，拥有好的生活质量。我们一起加油，谢谢！ 张宇 教授 主任医师 硕士生导师 南京市胸科医院 呼吸内科主任 中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会常委 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会非小细胞肺癌罕见靶点学组委员 江苏省医学会呼吸病学分会委员兼肺癌学组成员 江苏省医师协会呼吸医师分会委员 南京医学会呼吸病学分会副主任委员 江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员 澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者 IASLC（国际肺癌协会）会员 专注肺癌的早期诊断、精准治疗和全程管理 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