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鼻脑递药系统在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展 来源（转自凡默谷公众号） 《药学学报》2026年 作者 岳霄，陈慕飏，陈创鑫，王冠林，吴传斌，张雪娟 暨南大学药学院； 中山大学中山医学院； 中山大学药学院 摘要 中枢神经系统疾病是全球残疾与死亡的重要诱因, 阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁及成瘾等疾病负担持续攀升, 临床亟需更高效、安全的精准靶向干预策略。但血脑屏障的存在极大地限制了外周药物向脑实质及脑脊液的有效递送, 这也是中枢神经系统疾病新药研发和临床转化的核心瓶颈之一。鼻脑递送技术利用鼻腔与中枢神经系统的解剖学连接特性, 可绕过血脑屏障, 直接递药入脑。目前该技术已从机制探索进入临床转化阶段, 展现出广阔的应用前景。本文梳理了鼻脑递药系统的解剖生理基础、关键神经通路和影响递药效率的因素, 重点分析了药物结构设计、纳米药物功能化修饰策略、脑靶向递送机制及基于鼻脑轴神经环路靶向的潜在递药策略, 并综述了该领域从基础研究到早期临床管线的研究进展, 以期为开发新一代安全、精准、高效的鼻脑递药系统提供理论依据与参考。 关键词 鼻脑药物递送系统; 中枢神经系统疾病; 嗅球与脑区的联系; 临床转化; 研究进展 _ 正文 _ 随着全球人口老龄化加剧, 阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、脑胶质瘤情绪障碍等中枢神经系统(central nervous system, CNS)疾病发病率逐年上升, 给患者和社会医疗带来沉重负担。病理学与神经影像学证据显示, CNS疾病的发生与演变通常与特定脑区的微环境紊乱、蛋白异常聚集、神经元损伤有关。精准干预或逆转病变脑区的病理状态, 是治疗的主要方向。然而血脑屏障(blood brain barrier, BBB)将脑组织与外周循环分隔开来, 限制了药物入脑。BBB由脑毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及紧密连接共同构成, 具有高度选择通透性, 可阻挡98%以上的小分子化学药物及几乎全部大分子生物药进入脑实质。为克服BBB限制, 临床上常采用鞘内注射、颅内植入、高渗溶液短暂开放BBB等侵入性手段, 将少量药物递送至脑实质。此类方法虽能提高局部药物暴露，但感染风险高、患者耐受性差、操作复杂且可能损伤神经组织, 难以用于长期给药。因此, 开发能安全、高效靶向特定脑区的递药系统, 已成为打破CNS药物治疗僵局的关键。 鼻脑递送(nose-to-brain, N2B)策略利用其独特的生理通路, 为上述问题提供了极具前景的解决方案。它利用鼻腔与中枢神经系统的直接连接, 绕过BBB, 使药物快速入脑, 同时避免肝脏首过代谢和全身循环中的药物降解, 提高靶部位药物浓度, 减少外周非特异性暴露, 降低全身不良反应风险。此外, 利用嗅球与不同脑区的神经环路连接或脑区特异性受体表达差异, 通过设计纳米载体的结构, 可引导药物沿特定神经元迁移或直接富集至病变脑区。鉴于鼻脑递送策略在CNS疾病治疗中的潜力, 本文梳理了该策略的解剖生理基础、关键神经通路和影响递药效率的因素, 重点介绍了药物结构设计、纳米药物功能化修饰策略和脑靶向递送机制, 以及从基础研究到早期临床管线的进展, 希望能为开发新一代鼻脑靶向递药系统提供参考。 1 鼻脑递送的解剖学基础与生理机制 鼻腔按功能和结构可分为前庭区、呼吸区与嗅觉区(图1)。其中, 前庭区覆盖复层鳞状上皮, 几乎无吸收功能, 呼吸区面积较大(约130mm2)且血管化程度较高, 主要介导药物的全身吸收; 而鼻腔后上部的嗅觉区(约10mm2)及部分呼吸区是嗅神经和三叉神经的起始部位, 二者经筛板筛孔延伸至脑部嗅球, 是实现鼻脑递药的主要通路, 后文也将具体介绍嗅神经通路和三叉神经通路。 1.1 嗅神经通路: 直达嗅球的直接路径 嗅区黏膜覆盖特殊的嗅上皮, 内含大量双极嗅感觉神经元。其树突末端深入鼻腔表面形成纤毛, 可直接接触沉积的药物分子。药物经跨细胞或细胞旁路途径穿透嗅上皮后, 进入下方固有层。固有层内富含由嗅鞘细胞包裹的嗅神经束, 其轴突直接穿过筛骨的多孔筛板, 与颅内嗅球形成无BBB的直接连接。药物可沿嗅神经鞘周围的细胞外间隙快速扩散至蛛网膜下腔, 或随轴突逆向运输进入嗅球。 在解剖结构上, 嗅球(olfactory bulb, OB)属于端脑皮质的一部分, 位于大脑半球额叶眶面嗅沟的下方和前端, 即前颅底筛板上方, 是嗅觉系统信息传递的第一级中枢。作为嗅觉信号从外周传入大脑的关键中继站, 嗅球在整合、编码、调控信号及神经可塑性中扮演核心角色（图2）。嗅球并非独立完成嗅觉信息处理, 也可接收嗅皮层、基底前脑、中缝核、蓝斑等脑区的下行神经投射, 协同参与气味辨识、情绪联动及学习记忆等生理活动。其通过梨状皮层与杏仁核、海马体等边缘系统建立神经通路, 实现气味信息与情绪、记忆的联动整合, 例如情境触发式嗅觉记忆。同时, 嗅球可在前额叶调控下, 进一步完成嗅觉感知偏向调控与气味类别判定等高级嗅觉认知调控。 1.1.1 嗅球与海马的环路连接 嗅球与海马同为调控气味识别与情景记忆的核心脑区, 也是阿尔茨海默病、帕金森病等的常见受累区域。与经典的传统感觉系统不同, 嗅球并非直接投射至海马, 而是将外侧内嗅皮层(lateral entorhinal cortex, LEC)作为二者投射的中转站。随着近几年病毒示踪技术、神经解剖学的不断深入, 已明确嗅球与海马神经的核心连接模式为“传入−处理−反馈”的闭环调控网络。嗅球−海马神经环路主要由以下部分组成: 僧帽细胞/丛状细胞投射至LEC, LEC的II/III层锥体细胞将这些气味信息整合后, 进一步投射至海马的齿状回(dentate gyrus, DG)与CA1区, 最后通过海马内部的三突触环路(DG→CA3→CA1)完成对信息的分析和处理。随后, CA1区的神经元投射回内嗅皮质, 再由内嗅皮质反馈投射回嗅球, 形成闭环调控。研究显示, 海马不同功能亚区的生理差异是决定嗅球−海马环路的功能特异性的重要基础。Biane等研究发现, 腹侧海马(ventral hippocampus, vHPC)主要接收来自LEC的与气味相关的情绪信息, 并与杏仁核等脑区紧密连接, 介导气味−情绪记忆的编码与提取。而背侧海马(dorsal hippocampus, dHPC)则更多参与气味−空间关联记忆的处理, 其与内嗅皮质的连接主要负责空间信息的整合与存储。 1.1.2 嗅球与杏仁核的环路连接 杏仁核作为大脑重要情绪调控中枢, 负责恐惧、焦虑、奖赏感知及各类社交情绪的信息编码、整合与输出工作, 在癫痫、情绪障碍等疾病的发病机制中扮演重要角色。嗅球与杏仁核之间的环路投射可分为直接单突触投射与间接多突触投射两大通路。嗅球僧帽/丛状细胞发出的单突触神经纤维经外侧嗅纹(lateral olfactory tract, LOT)直接投射到内侧核(medial amygdalar nucleus, MeA)、前皮质核(cortical amygdalar area, ACo)、中央杏仁核(central amygdalar nucleus, CeA)。间接多突触投射通路则是通过梨状皮质(piriform lobe, Pir)/外侧内嗅皮质传递至基底外侧杏仁核(basolateral amygdalar complex, BLA), 并经BLA再投射至中央杏仁核(central Amygdala, CeA), 最终通过CeA投射至下丘脑、脑干等下游脑区。除了以上这两条投射通路, 还有研究报道了一条由副嗅球(accessory olfactory bulb, AOB)介导的信息素传递的通路。该通路由副嗅球传递至内侧核, 再传递至下丘脑。杏仁核不同亚核接受嗅球投射的类型和强度不同, 所发挥的生理功能也有差异。已有研究结果指出, MeA主要接受来自OB与AOB的直接投射, 接受天敌/危险气味信号, 参与快速启动先天防御行为和调控信息素介导的社交行为。ACo主要接收来自AOB的直接投射, 参与气味与情绪的编码和调控。CeA是恐惧输出的关键区域, 主要接受副嗅球的直接投射和BLA的间接投射, 参与OB传来的气味信号与其他脑区的情绪信号的整合, 在调控冻结、逃跑、自主神经反应等防御行为起到作用。CeA主要通过间接通路接收OB信号, 参与条件性恐惧与奖赏情绪的编码, 与海马发挥协同作用, 形成与气味相关的情绪记忆。 综上, 嗅神经通路不仅实现了药物向嗅球继而到脑脊液的直接递送, 更可依托嗅球与海马、杏仁核等边缘系统及特定皮层脑区的紧密神经环路投射, 构建“鼻腔嗅区−嗅球−脑区靶向”的天然定向递送通道, 为阿尔茨海默病、癫痫、情感障碍等累及特定脑区的中枢神经系统疾病的精准干预提供了解剖与生理学依据。 1.2 三叉神经通路: 广泛投射的脑干−皮层网络 三叉神经的感觉分支密集分布于鼻腔呼吸区与部分嗅区黏膜。药物经黏膜吸收后, 可被三叉神经末梢摄取, 或通过神经周围间隙沿神经束逆向迁移。与嗅神经只投射至嗅球不同, 三叉神经中枢突直接终止于脑桥的三叉神经感觉主核与脊束核, 并进一步与脑干网状结构、丘脑、下丘脑及广泛的大脑皮层形成多突触投射网络。因此, 经此通路递送的药物可迅速分布于脑干、额叶、颞叶及运动/感觉皮层等高级脑区, 为帕金森病、脑卒中、偏头痛等累及多脑区或脑干核团的疾病提供了独特的递药途径。 2 鼻脑递送效率的关键影响因素与挑战 尽管鼻脑递送可绕过血脑屏障, 但其在实际应用中仍面临多重固有生理与理化限制, 导致实际上鼻脑递药效率与脑区富集度常远低于理论预期。这些限制主要来自鼻腔局部微环境、屏障结构及药物性质等的综合影响。 2.1 嗅区递送效率低下 人类鼻腔中真正介导鼻脑递送通路的嗅上皮面积仅约10cm2, 不足鼻腔总表面积的10%。受限于有限的嗅区黏膜面积, 直接参与“鼻−脑”神经轴突转运的药物总量严重受限, 从根本上限制了N2B途径对中大剂量药物的递送能力, 使其临床适用对象多局限于高活性、低剂量需求的药物。鼻腔黏膜表面的黏液−纤毛清除系统进一步增大了药物在嗅黏膜的吸收难度。生理状态下, 纤毛以约5mm·min-1的频率定向摆动, 将附着药物的黏液层持续推向口咽部, 大幅缩短药物与嗅上皮的接触时间, 导致药物在鼻腔内的有效驻留通常不足20min。部分药物在尚未完成跨膜或轴突转运前即被物理性清除, 直接降低了脑内靶向递送的累积剂量与起效速度。 2.2 上皮紧密连接屏障阻碍黏膜吸收 鼻腔黏膜上皮由假复层纤毛柱状细胞构成, 细胞间通过致密的紧密连接相互锚定, 形成一道高选择性的物理−化学屏障。细胞旁通道的孔径通常仅为3.9~8.4Å, 使得亲水性药物、多肽及核酸等大分子难以通过细胞间隙扩散。跨细胞途径则依赖药物的脂溶性, 极性分子或大分子须穿透脂质双分子层或借助于特异性转运蛋白。研究表明, 分子质量<300Da且具有适度脂溶性的非解离态小分子最易经鼻吸收, 而分子质量>1kDa或高极性药物的鼻内通透性则明显下降。这种天然的渗透屏障导致大分子及亲水性药物的鼻内生物利用度普遍低于5%, 也是蛋白及基因药物等新型CNS疗法经鼻递送的核心瓶颈。 此外, 鼻黏膜上皮细胞及腺体中富含多种代谢酶系, 包括羧酸酯酶、肽酶、醛脱氢酶及细胞色素P450家族等。药物在穿透上皮屏障或滞留于黏液层时, 极易被局部酶系降解, 产生所谓的“鼻内伪首过效应”。该效应不仅加速了多肽、前药及不稳定小分子的失活, 还迫使上调理论给药剂量, 降低了N2B递送的整体药代动力学稳定性。 2.3 个体/病理性鼻腔结构变化 N2B递送效率与鼻腔的生理完整性直接相关。在慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或过敏等病理状态下, 鼻腔解剖结构常发生较大变化。黏膜充血水肿可致鼻阀狭窄甚至闭塞, 影响药物向鼻深处嗅区的沉积。黏液层增厚与高黏滞化不仅影响纤毛的定向清除功能, 还会阻碍药物扩散。鼻中隔偏曲或鼻甲肥大等结构变化会扰乱局部气流分布。这些病理改变都会造成药物沉积模式与吸收动力学的剧烈波动, 引发显著的个体间或个体内差异, 影响鼻脑递送制剂的临床可重复性与靶向性。 3 鼻脑递药系统设计 鼻−脑递药途径突破了血脑屏障的物理限制, 为中枢神经系统疾病提供了一种非侵入性给药思路。然而, 鼻腔解剖结构复杂、黏膜屏障存在生理防御、药物被转运至嗅球后在脑内分布不均, 使得传统剂型难以实现高效、精准的病理性脑区递送。新型鼻脑递药系统的设计已从“单纯黏膜促渗”转向“多模态协同”, 目的在于同步优化嗅区沉积效率、延长嗅区滞留时间、优化黏膜渗透效率、脑实质靶向分布及神经环路干预能力。本章梳理了当前递药系统的核心设计策略, 重点探讨脑区特异性纳米粒的理性设计, 并简要展望基于鼻−脑轴调控的下一代递药方案。 3.1 嗅区药物递送效率的提高策略 药物在鼻腔嗅区的吸收是鼻脑转运的前提。针对嗅区位置深、面积小、鼻黏膜酶解屏障、纤毛清除效应及上皮渗透困难等问题。目前研究者主要从前药策略、制剂理化性质优化、给药装置设计、酶抑制剂与促渗剂添加等方面着手。 3.1.1 药物理化性质优化与前药策略 亲脂性药物易跨膜递送但水溶性差, 亲水性分子则黏膜渗透有限。通过前药修饰可双向调节药物溶解性与渗透性。例如, 左旋多巴水溶性极差, 其水溶性前药却可快速溶解并吸收入血后转化为母药。而高极性药物睾酮经亲脂化改造后, 跨上皮运输能力显著增强。前药策略亦可改善酶稳定性, 如阿昔洛韦的L-天冬氨酸-β-酯前药兼具高渗透性与抗水解特性。首个合成的促甲状腺素释放激素前药他替瑞林通过环状结构优化, 减少了肽酶降解, 中枢兴奋作用比天然促甲状腺素释放激素高出10~100倍。 3.1.2 酶抑制剂与促渗剂 鼻黏膜存在由肽酶、蛋白酶等构成的代谢屏障, 因此鼻脑递送制剂中常添加酶抑制剂以提高药物稳定性。使用抑肽酶、杆菌肽、嘌呤霉素和柠檬酸/柠檬酸盐体系等可以改善鲑降钙素、人生长激素和脑啡肽在黏膜局部的稳定性。乙烯二胺四乙酸二钠也可减少β片层阻断肽在鼻腔的酶降解。 促渗剂则常通过改变细胞膜磷脂分子层、增加膜流动性或打开上皮细胞间的紧密连接, 开放细胞旁路通道改变上皮细胞通透性, 进一步促进药物在鼻黏膜的吸收。常用促渗剂主要有表面活性剂、聚合物促进剂和新型吸收促进剂等。传统表面活性剂(如胆盐、二甲基亚砜)多通过膜破裂机制损伤上皮细胞、破坏黏膜结构而增加药物吸收, 虽促渗性强但黏膜毒性极大, 长期给药受限。其中, 最早使用的二甲基亚砜高浓度使用时, 会导致水疱等不可逆损伤, 已被停止使用。壳聚糖等阳离子聚合物通过静电作用可逆性打开上皮紧密连接, 将吗啡在健康志愿者的鼻内生物利用度提高至60%以上。环糊精则通过与促黄体生成激素释放激素发生络合作用, 改善鼻黏膜通透性以增强药物吸收。但不同于难以被上皮细胞吸收的高分子聚合物壳聚糖, 环糊精及其衍生物易导致鼻腔组织和纤毛摆动速率改变, 溶血毒性和细胞毒性也有报道。近年的新型促渗剂更注重安全、可逆的作用。烷基糖苷类可通过短暂可逆地打开细胞间紧密连接, 促进药物渗透。十二烷基-麦芽糖苷已成功应用于地西泮鼻喷雾剂(Valtoco®)和舒马曲坦鼻喷雾剂(Tosymra®), 地西泮的绝对生物利用度高达97%。Kamiya等合成的聚乙二醇化聚-L-鸟氨酸也可大幅增强异硫氰酸荧光素葡聚糖对Caco-2细胞的通透性, 安全性良好, 具有极大的应用潜力。 3.1.3 纳米载体 脂质体、微球、纳米乳、脂质纳米粒等纳米载体可通过改善药物稳定性、膜渗透性、释放行为和鼻腔滞留时间以提高鼻腔药物递送效率。Zheng等设计了H102肽脂质体, 经鼻给药的生物利用度比游离药物提高了2.69倍。Guo等制备的依托泊苷壳聚糖微球的鼻腔滞留时间可达3~4h。Pawar等合成了氟哌啶醇纳米粒, 可稳定释药24h, 鼻内给药后的鼻脑转运比高达95.77%, 脑靶向性较好。Su等设计的麦胚凝集素修饰的聚乳酸纳米粒, 可特异性识别鼻黏膜高表达的N-乙酰氨基葡萄糖受体, 长时间黏附于鼻黏膜, 将脑组织药物暴露量提高了1.7倍。Chen选用马铃薯凝集素修饰PEG−聚乳酸−羟基乙酸纳米粒, 其经鼻给药后, 纳米粒可迅速靶向鼻腔黏膜, 小鼠脑部药物暴露量显著提高, 认知损伤和空间记忆障碍得到改善。Alcantara等开发的壳聚糖包覆法匹拉韦海藻酸盐纳米粒, 在鼻腔生理pH下, 质子化氨基与黏液层中带负电的糖蛋白发生静电相互作用, 从而大幅提高鼻黏膜黏附与渗透能力。 3.1.4 制剂理化性质调控 制剂理化性质是影响嗅区药物沉积比例的关键因素, 通过协同调控雾滴动力学特征、鼻腔沉积轨迹与黏膜微环境提高嗅区药物递送效率。其中, 黏度主要影响雾滴成型与喷雾形态。适当提高制剂黏度可改善喷雾羽流形状, 收窄羽流角度, 促使喷雾更好地穿过狭窄的鼻阀结构。黏度为39mPa·s时, 嗅区药物沉积量可提高至PBS溶液的35倍。但黏度过高会增大雾滴粒径, 导致雾滴过早沉降在鼻前部, 且高黏基质会阻碍药物的扩散释放。Yue等研究表明, 随黏度增加(2.95~77.76mPa·s), 鼻喷雾剂的喷雾面积和羽流角度逐渐减小, 嗅区药物沉积增加。当喷雾趋近正圆形、喷雾面积<500cm2、羽流角度<45°时, 嗅区药物沉积率较高。表面张力与雾滴粒径相关, 降低制剂表面张力可减小雾滴粒径, 使含药雾滴更易随气流沉积于鼻腔后部。添加Tween80、泊洛沙姆188等表面活性剂均可有效降低药液表面张力, 提高嗅区药物沉积率。pH值和渗透压则主要影响纤毛清除功能, 当pH值在4.5~6.5的生理范围内时, 既可最大化非电离态药物比例以促进跨膜渗透, 又能避免对鼻黏膜和纤毛的刺激。渗透压的调节则具有双向性, 适度偏高可降低纤毛摆动频率、延缓纤毛清除速率、延长药物滞留时间, 但过高的渗透压却会导致鼻上皮细胞脱水收缩, 反而减少有效接触面积, 降低吸收效率。 3.1.5 给药装置设计 鼻脑递送制剂作为典型的药械组合产品, 其嗅区递送效率不仅取决于制剂处方, 也依赖于给药装置的结构设计与雾化动力学特性。传统鼻用装置多针对鼻腔局部疾病开发, 雾滴多沉积在鼻前部的呼吸区, 嗅区沉积率不足10%。鼻脑递送制剂专用装置多通过精密调控喷雾速度、雾滴粒径、羽流形状, 或结合人体生理特点设计, 提高嗅区药物沉积比例。一般认为, 较小的羽流角度便于减少雾滴与鼻甲的撞击阻力, 可以更好地穿透鼻阀向上鼻腔递送。研究表明, 在速度为10~30L·min-1的气流中, D50在15~25µm制剂的雾滴鼻内沉积更佳。此类鼻喷装置有Aptar Group, Inc. 的单剂量和双剂量鼻腔给药系统、Mystic Pharmaceutical的VeriDoser®及Nemera的UniSpray®等。这也是大部分已上市鼻脑递送制剂所使用的装置, 如Imitrex®、Tosymra®、valtoco®、Zavzpret®等。呼气递送系统则是利用患者自主呼气驱动给药。呼气时软腭自然上抬封闭鼻咽, 形成密闭腔室, 携药气流沿一侧鼻腔深入, 经对侧鼻孔排出。该设计不依赖患者吸气动作, 嗅区递药效率可达18.3%, 双向呼气递送系统更已应用于舒马曲坦鼻粉剂(Onzetra Xsail®)。Impel开发的嗅区精准递送系统则采用加压气体推进与“药−气分室储存”设计, 给药瞬间混合释放。其专利喷嘴可实现极窄羽流, 无需患者吸气配合即可将药液直接靶向喷射至嗅区。临床研究显示, 使用该装置的甲磺酸二氢麦角胺(Trudhesa®)的生物利用度是传统装置的4倍以上。Kurve的ViaNaseTM平台通过特殊流道产生高涡度锥形气流, 主动破坏鼻腔层流, 携带雾滴沿切向轨迹深入上鼻甲, 可大幅提高深部鼻窦穿透率, 同时优化液滴轨迹以延长鼻腔滞留时间。微创储库技术则突破喷雾给药局限, 通过微创手段将药物直接植入至嗅上皮鼻黏膜下层, 规避纤毛清除, 实现预期剂量的100%局部递送。 3.1.6 鼻脑递药系统设计策略对比分析 尽管药物分子修饰、处方调控、纳米载体、促渗剂及给药装置均能有效提高鼻脑递药效率, 但它们在适用药物及临床转化路径上存在较大差异。系统对比以上策略, 对指导鼻脑递药系统的理性开发具有重要意义。①药物理化性质优化与前药策略: 通过结构修饰(如增加脂溶性、引入特定转运体配体等)或前药设计(如被鼻腔特异性酶切释放药物, 或入脑后代谢为原药等), 可从分子源头提高药物跨膜能力与神经靶向性。该策略主要适用于小分子化学药, 也是新药开发时的首要考虑项。在临床转化时, 由于涉及分子结构的改变, 通常需要按照新化学实体进行完整的IND申报与临床研究, 研发周期长、成本高, 但一旦获批, 其技术壁垒和临床优势最为显著。②制剂理化性质策略: 通过调节制剂的pH值、渗透压、黏度等理化性质, 可最大化药物在鼻腔中的溶解度、黏膜附着力与嗅区递药效率。该策略适用于几乎所有类型的药物。其优势在于不改变药物结构, 工艺相对成熟且易于放大生产, 是目前鼻脑递药产品开发中最基础且必不可少的环节。③纳米载体策略: 纳米载体通过受体介导、黏膜黏附及释放行为调控, 能最大程度保护药物免受酶解、改善黏膜吸收效率进而提高鼻脑递药效率。其特别适用于易降解的生物大分子及难溶性小分子药物。然而, 在临床转化中, 纳米药物面临制备工艺复杂、批间差异大、长期鼻腔毒理学数据缺乏等瓶颈, 目前绝大多数产品仍处于临床前研究阶段。④促渗剂与酶抑制剂策略: 化学促渗剂可通过打开鼻黏膜上皮紧密连接直接促进药物吸收, 适用于小分子及多肽类药物。随着烷基糖苷类等新型安全促进剂开发, 该策略已成功跨越产品转化鸿沟, 如基于十二烷基麦芽糖苷的地西泮鼻喷雾剂、纳洛酮鼻喷雾剂等已获FDA批准, 证明了其在商业化应用中的高度可行性。⑤给药装置策略: 先进的给药装置可通过流体力学设计将药物精准递送至嗅区, 几乎适用于所有剂型(如溶液、混悬液、粉末等), 且不引入额外的化学辅料, 鼻黏膜安全性极高, 目前已有多个产品实现商业化。 3.2 脑靶向纳米粒的理性设计与功能化修饰 药物经鼻递送至嗅球后, 多经脑脊液循环被动扩散至脑实质, 呈弥散性分布, 难以满足中枢神经系统疾病对特定脑区的精准干预需求。近年来, 基于理化参数调控、表面功能化修饰、微环境响应设计的纳米粒, 已成为鼻腔向特定脑区(如黑质−纹状体、海马−皮层、胶质瘤、脱髓鞘病灶等)的定向递送的核心策略。 3.2.1 理化参数调控 纳米粒的粒径、表面电荷与亲疏水性与其神经摄取直接相关。研究表明, 粒径在20~100nm的纳米药物最易通过嗅神经鞘间隙, 被三叉神经末梢内吞, 且能随着脑脊液对流优先富集于海马与皮层区。粒径>150nm则易被纤毛清除, 脑部递药效率降低。表面电荷则是影响黏膜屏障渗透效率的关键, 适度的正电荷(+10~30mV)可增强纳米药物与带负电黏蛋白的静电吸附, 延长滞留时间, 但也可能引发纤毛毒性。两性离子聚合物(磺基甜菜碱、羧基甜菜碱)与低密度聚乙二醇可在维持较高黏膜渗透效率的同时降低免疫识别, 提高嗅球与边缘系统的递送效率。此外, 疏水性内核与亲水性外壳的Janus结构设计可模拟脂蛋白转运特性, 促进跨细胞旁路迁移, 并借助脑脊液对流定向迁移至海马沟回。 3.2.2 仿生脑靶向修饰 通过在纳米药物表面偶联特异性识别分子, 可引导其在脑脊液循环中富集至目标脑区, 实现药物精准递送。针对帕金森病黑质−纹状体通路, 多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)配体修饰的PLGA纳米粒经鼻给药后, 可特异性结合三叉神经末梢DAT, 沿轴突逆行至中脑黑质, 黑质药物暴露量相对未修饰载体提高3.8倍。针对阿尔茨海默病海马区, 低密度脂蛋白受体相关蛋白靶向肽修饰的脂质体, 可借助嗅神经元内吞−轴突转运机制, 定向递送至海马CA1区, 改善认知功能。基于海马神经元表面胰岛素受体高表达的特征, Kamei设计的胰岛素B链衍生物修饰海马靶向蛋白(hippocampal neuron-targeting, Ht), 经鼻入脑后自发富集于海马神经元, 实现脑深部精准靶向。靶向Aβ42的纳米粒, 经鼻递送后可特异性识别海马区沉积的Aβ斑块, 并通过受体介导的跨突触传递实现原位清除。单链抗体片段靶向神经胶质细胞特异性标志物, 可引导纳米药物向炎症活跃的额颞叶皮层富集。霍乱毒素B亚单位偶联于β-淀粉样蛋白后, 经鼻递送, 可特异性识别嗅神经末梢上的神经节苷酯寡糖受体, 沿嗅神经通路转运入脑, 富集于海马区。近年开发的脑区偏好性细胞穿透肽通过序列优化, 可优先结合嗅球与边缘系统神经元表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖, 实现海马−杏仁核通路的选择性递送。 3.3 基于鼻−脑轴神经环路靶向的潜在递药策略 3.3.1 神经退行性疾病的环路靶向潜在递药策略 神经退行性疾病的临床病理特征以进行性神经元凋亡、异常蛋白聚集、慢性神经炎症为核心。海马作为边缘系统的核心脑区, 主导学习、记忆与认知调控, 对衰老与神经退行性损伤高度易感。近年研究证实, 嗅球是该类疾病最早发生病理改变的脑区, 其神经退行性变化往往早于海马与大脑皮层。Ohm等指出, 阿尔茨海默病病理侵袭始于嗅球, 患者嗅球内早期即出现大量淀粉样蛋白沉积, 导致僧帽细胞/簇(M/T)细胞凋亡及嗅球神经纤维变性。这一病理改变直接中断了OB→LEC→HPC的信息传递环路, 进而引发嗅觉识别、记忆与情景记忆等认知功能的早期损伤。同理, 嗅觉减退也是帕金森病最常见的非运动症状, 且早于运动症状出现。研究表明, α-突触核蛋白在嗅球的异常沉积同样会损害M/T细胞功能, 通过破坏OB→LEC→HPC环路传递, 诱发嗅觉障碍与轻度认知损害。 鉴于嗅球−海马环路在早期病理演进中的关键地位, 靶向调控该环路已成为早期干预和阻断病理扩散的重要策略。在临床实践中, 非药物干预手段已初步验证了该环路的治疗潜力。例如, 系统性嗅觉训练可通过反复的气味刺激靶向激活嗅球神经活动, 重塑OB→HPC环路的突触可塑性, 从而改善阿尔茨海默病患者的认知障碍与记忆衰退。一项纳入70名帕金森病患者, 为期6个月的随机对照试验结果也表明, 相比于对照组, 接受系统性嗅觉训练的患者的记忆力、整体认知功能、抑郁和焦虑水平均有显著好转。此外, 经鼻嗅觉电刺激、无创脑刺激与颅磁刺激等神经调控技术, 亦在卒中、颅脑损伤及海马术后患者认知康复中展现出修复环路功能的疗效。这些基于物理或感官刺激的干预策略, 为靶向嗅球−海马通路提供了概念验证。在此基础上, 研究者开始探索通过药物调控嗅球等上游脑区, 再通过内源性神经环路的电信号或递质传导, 远程调控深部下游脑区的病理活动的可行性。 在这一潜在递药策略中, 嗅球被视为干预下游深部脑区病变的重要环路入口。例如, Marks等证实, 经鼻腔递送胰岛素会优先富集于与嗅神经直接相连的嗅球, 通过调节嗅球内Kv1.3钾通道重塑主导神经元的兴奋性, 随后, 该药理信号沿内源性投射通路调控下游海马体及边缘系统的神经活性, 在不引起外周血糖改变的情况下显著改善了小鼠空间记忆能力和焦虑样行为。这一研究也为临床上通过鼻脑递送靶向早期受损的嗅觉系统, 进而调控疾病脑区提供了关键的理论证据, 也为基于神经环路调控的鼻脑递送系统的设计提供了新的思路。未来的鼻脑递送系统有望突破“药物必须经物理转运至深部靶点”的局限, 转而通过经鼻递药精准干预易于药物沉积的浅表上游脑区(如嗅球、前额叶皮层等), 利用大脑天然的神经网络和传导机制, 实现对下游深部中枢神经系统疾病的无创、高效与精准治疗。 3.3.2 情绪障碍的环路靶向潜在递药策略 情绪障碍是以情绪调节功能持续紊乱为核心特征的精神疾病, 具有高患病率、高致残率、高复发率及高自杀风险, 已成为全球重大公共卫生负担。临床研究证实, 抑郁/焦虑患者普遍伴随嗅觉减退, 且嗅觉损伤程度与疾病严重度呈正相关。神经影像学亦显示其嗅球体积显著缩小。基础研究表明, 嗅球切除可稳定诱导动物抑郁样行为, 而嗅觉刺激/嗅球电刺激则能快速逆转该表型, 提示嗅球不仅是嗅觉初级中枢, 更是情绪调控网络的关键节点。随着神经环路解析的深入, 已证实嗅球可通过直接、双向的神经投射与杏仁核、海马、前额叶、外侧缰核等情绪核心脑区形成紧密联系, 深度参与情绪编码、奖赏感知与应激响应调控。 基于上述环路机制, 以嗅球−海马/杏仁核/内侧前额叶皮层轴线为靶点的神经干预策略已成为情绪障碍精准治疗的前沿方向。例如, Jin等开发了一种负载细胞外囊泡的菊粉原位凝胶, PKH26示踪实验证实, 该体系经鼻给药后, 细胞外囊泡可经鼻腔−嗅球−海马体通路定向转运并广泛分布于海马体各亚区, 进而通过负向调控神经毒性星形胶质细胞的活化, 显著促进海马神经发生和突触可塑性修复, 最终逆转小鼠焦虑样和抑郁样行为。在针对皮层环路的调控中, Laboute等在应激诱导的抑郁症小鼠模型中, 经鼻递送工程化纳米抗体Nb20, 发现其可特异性增强前边缘皮层II-III层锥体神经元的兴奋性, 从而发挥快速抗抑郁作用。在靶向嗅球局部微环路方面, 近期研究证实, 经鼻递送GABA受体激动剂修饰的脂质纳米粒, 可通过特异性增强嗅球M/T细胞间的GABA突触抑制, 纠正局部神经元的过度兴奋与节律紊乱状态。该策略不仅有效改善了模型小鼠的抑郁样行为, 还同步修复了受损的嗅球功能, 有效规避了传统抗抑郁药对全脑GABA系统的非特异性干扰。此外, 针对抑郁状态下嗅球−前额叶皮层谷氨酸能突触传递异常(如突触密度降低、突触传递效率下降), 开发靶向强化该通路神经投射的鼻脑递送系统, 也有望快速缓解患者的快感缺失症状。此类基于环路靶向的递药策略不仅起效速度优于传统口服抗抑郁药, 且因其作用位点精确, 大幅减少了代谢紊乱、镇静等脱靶不良反应。综上所述, 靶向嗅球−情绪调控环路的经鼻递送及其机制验证, 不仅开辟了情绪障碍的无创、精准治疗的新途径, 也为下一代基于神经环路的鼻脑靶向递药系统设计提供了坚实的实验依据。 4 鼻脑递送制剂在中枢神经系统疾病中的应用与临床转化 鼻脑递送的核心临床价值在于其绕过血脑屏障、快速起效、降低给药剂量的递药特征。相较于鞘内注射或颅内穿刺, 其无创性提高了患者耐受性, 尤其适用于需快速干预或长期居家用药的场景。 4.1 已上市制剂的临床应用格局 截至2025年, 全球已获批上市的鼻脑递送制剂逾15款, 主要覆盖偏头痛急性发作、癫痫丛集性发作、阿片类药物过量急救及难治性抑郁症等未被满足的临床需求领域, 验证了该递药路径的疗效可靠性与安全性(表1)。其中, 急性发作治疗领域商业化较为成熟, 已有5-HT1B/1D受体激动剂或CGRP受体拮抗剂等6款产品上市(如佐米曲普坦、舒马曲普坦、扎维吉泮等), 经鼻给药5~15min内迅速缓解症状, 满足了急性期快速起效、自主给药的临床需求, 解决了口服制剂起效慢、注射制剂无法自行用药、依从性低的痛点。癫痫急性发作领域则以咪达唑仑、地西泮鼻喷雾剂为代表, 通过黏膜快速吸收与鼻脑转运实现中枢GABA能系统抑制, 已成为院前急救与居家护理的重要替代方案。用于阿片类药物过量的盐酸纳洛酮与用于过敏性休克的肾上腺素鼻喷雾剂的获批, 标志着鼻脑递送在急救场景的突破。其无创性给药特性极大地提高了非专业人员的施救可及性, 降低了传统肌肉/静脉注射的用药门槛与交叉感染风险。精神神经调控类药物更是取得里程碑式突破。艾司氯胺酮鼻喷雾剂于2019年获批用于难治性抑郁症, 通过快速调节谷氨酸能突触传递, 打破了传统抗抑郁药数周起效的局限。盐酸右美托咪啶鼻喷雾剂在术前镇静中的应用进一步拓展了这类药物的临床应用边界。不同于以上药物, 伐尼克兰鼻喷雾剂通过刺激三叉神经副交感通路调节泪液分泌治疗干眼症, 去氨加压素滴鼻剂用于中枢性尿崩症, 更体现了鼻脑通路在神经−内分泌/自主神经反射调控中的应用潜力。 4.2 早期临床研究与在研管线进展 当前在研管线正从缓解症状的小分子药物向疾病修饰型大分子/核酸药物扩展, 阿尔茨海默病、帕金森病及难治性精神疾病是各药企布局重点。在阿尔茨海默病领域, 靶向病理蛋白清除与神经微环境调控成为研发主线。鼻腔胰岛素给药已进入III期临床, 旨在通过调节脑内胰岛素信号通路改善遗忘型轻度认知障碍患者的认知功能, 并延缓海马与杏仁核皮层萎缩。基于人脂肪间充质干细胞的外泌体鼻喷雾剂也已进入II期临床阶段, 中剂量组治疗12周即可显著改善认知评分, 且疗效可持续至36周。影像学结果证实其可延缓海马萎缩, 提示其可能通过抗炎与促修复机制实现神经元保护。此外, 靶向Aβ/Tau的寡核苷酸药物, 免疫调节剂Protollin(临床I期)及α-突触核蛋白调节剂APH-1105(临床II期)均处于早期临床阶段, 初步安全性良好, 部分研究已观察到脑脊液炎症标志物下调信号。在帕金森病领域。研发侧重于多巴胺能替代与神经营养支持。广州新济医药研发的XJN010鼻喷雾剂已进入临床II期阶段, 用于成年帕金森病患者OFF期发作的紧急治疗。胰岛素联合谷胱甘肽鼻内给药(临床II期)尝试通过协同调节氧化应激与能量代谢通路改善运动症状。非造血型重组促红细胞生成素鼻腔制剂在临床前模型中显示出明确神经保护作用, 可能延缓黑质多巴胺能神经元退变。精神疾病中, 奥氮平鼻喷雾剂(临床I期)药代动力学数据显示, 其达峰时间快于肌注与口服途径, 为精神分裂急性期干预提供了新选择。值得注意的是, 当前在研管线广泛采用脂质体、纳米乳、壳聚糖微球等新型载体, 并结合嗅区精准递送装置以实现高效嗅区药物沉积、延长鼻腔滞留时间、提高脑靶向效率, 这也说明新型鼻脑药物递送系统正从实验室研究向临床转化推进。 5 总结与展望 鼻脑药物递送系统凭借嗅神经与三叉神经双通路及嗅球与脑区的连接优势, 可绕过血脑屏障, 将药物高效、靶向递送至特定脑区, 为中枢神经系统疾病精准干预提供了新思路。但其临床转化仍面临多重瓶颈, ①人鼠解剖生理差异及个体变异: 小鼠嗅区比例及脑脊液动力学与人类存在本质差异, 加之个体生理和病理状态导致的鼻腔药物沉积与吸收动力学变异, 使得动物模型中的高脑靶向性在人体中往往难以复现; ②递送效率瓶颈: 受限于黏液纤毛清除机制与极小的嗅区面积, 药物入脑的绝对剂量通常较低, 难以达到有效治疗浓度; ③长期给药的鼻黏膜与中枢神经系统安全性: 神经退行性疾病通常需要长期用药, 频繁给药极易对鼻黏膜及嗅感觉神经元造成嗅觉损失等不可逆损伤, 且必须严格控制药物非特异性分布伴随的中枢神经系统毒性风险; ④深部脑区精准递送挑战: 药物入脑后的被动弥散难以实现对特定深部病灶的精准靶向, 未来可结合经颅聚焦超声、靶向肽修饰等物理化学手段, 或利用“嗅球−深部脑区”的内源性神经环路, 实现从被动弥散向主动靶向的跨越。本文梳理了鼻脑途径的生理机制、嗅球与大脑边缘系统的神经环路连接、鼻脑递送的限制因素、新型鼻脑药物递送系统设计及临床转化现状, 以期为下一代安全、精准、高效的鼻脑递送制剂开发提供理论依据与参考。 参考文献 岳霄负责全文框架、文献检索及文章撰写; 陈慕飏负责部分文献检索与神经环路部分文章撰写; 陈创鑫与王冠林负责部分文件检索和图片制作; 吴传斌和张雪娟负责指导论文撰写与修改。 参考文献 详见 《药学学报》2026年 知识星球 国内上市的改良型新药 技术详解国内已上市的改良型新药 国内上市复杂注射液 技术详解国内已上市复杂注射剂 药物递送技术 药物递送技术文章合集 付费阅读 付费阅读文章合集 其他原创 其他原创合集 好书推荐 好书推荐合集 加微信交流群/商务/媒体合作/转载授权，扫下方二维码 药物递送技术文献共享2000人QQ群，扫下方二维码 本公众号长期征稿：征稿启事

鼻脑递药系统在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展 来源 《药学学报》2026年 作者 岳霄，陈慕飏，陈创鑫，王冠林，吴传斌，张雪娟 暨南大学药学院； 中山大学中山医学院； 中山大学药学院 摘要 中枢神经系统疾病是全球残疾与死亡的重要诱因, 阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁及成瘾等疾病负担持续攀升, 临床亟需更高效、安全的精准靶向干预策略。但血脑屏障的存在极大地限制了外周药物向脑实质及脑脊液的有效递送, 这也是中枢神经系统疾病新药研发和临床转化的核心瓶颈之一。鼻脑递送技术利用鼻腔与中枢神经系统的解剖学连接特性, 可绕过血脑屏障, 直接递药入脑。目前该技术已从机制探索进入临床转化阶段, 展现出广阔的应用前景。本文梳理了鼻脑递药系统的解剖生理基础、关键神经通路和影响递药效率的因素, 重点分析了药物结构设计、纳米药物功能化修饰策略、脑靶向递送机制及基于鼻脑轴神经环路靶向的潜在递药策略, 并综述了该领域从基础研究到早期临床管线的研究进展, 以期为开发新一代安全、精准、高效的鼻脑递药系统提供理论依据与参考。 关键词 鼻脑药物递送系统; 中枢神经系统疾病; 嗅球与脑区的联系; 临床转化; 研究进展 _ 正文 _ 随着全球人口老龄化加剧, 阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、脑胶质瘤情绪障碍等中枢神经系统(central nervous system, CNS)疾病发病率逐年上升, 给患者和社会医疗带来沉重负担。病理学与神经影像学证据显示, CNS疾病的发生与演变通常与特定脑区的微环境紊乱、蛋白异常聚集、神经元损伤有关。精准干预或逆转病变脑区的病理状态, 是治疗的主要方向。然而血脑屏障(blood brain barrier, BBB)将脑组织与外周循环分隔开来, 限制了药物入脑。BBB由脑毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及紧密连接共同构成, 具有高度选择通透性, 可阻挡98%以上的小分子化学药物及几乎全部大分子生物药进入脑实质。为克服BBB限制, 临床上常采用鞘内注射、颅内植入、高渗溶液短暂开放BBB等侵入性手段, 将少量药物递送至脑实质。此类方法虽能提高局部药物暴露，但感染风险高、患者耐受性差、操作复杂且可能损伤神经组织, 难以用于长期给药。因此, 开发能安全、高效靶向特定脑区的递药系统, 已成为打破CNS药物治疗僵局的关键。 鼻脑递送(nose-to-brain, N2B)策略利用其独特的生理通路, 为上述问题提供了极具前景的解决方案。它利用鼻腔与中枢神经系统的直接连接, 绕过BBB, 使药物快速入脑, 同时避免肝脏首过代谢和全身循环中的药物降解, 提高靶部位药物浓度, 减少外周非特异性暴露, 降低全身不良反应风险。此外, 利用嗅球与不同脑区的神经环路连接或脑区特异性受体表达差异, 通过设计纳米载体的结构, 可引导药物沿特定神经元迁移或直接富集至病变脑区。鉴于鼻脑递送策略在CNS疾病治疗中的潜力, 本文梳理了该策略的解剖生理基础、关键神经通路和影响递药效率的因素, 重点介绍了药物结构设计、纳米药物功能化修饰策略和脑靶向递送机制, 以及从基础研究到早期临床管线的进展, 希望能为开发新一代鼻脑靶向递药系统提供参考。 1 鼻脑递送的解剖学基础与生理机制 鼻腔按功能和结构可分为前庭区、呼吸区与嗅觉区(图1)。其中, 前庭区覆盖复层鳞状上皮, 几乎无吸收功能, 呼吸区面积较大(约130mm2)且血管化程度较高, 主要介导药物的全身吸收; 而鼻腔后上部的嗅觉区(约10mm2)及部分呼吸区是嗅神经和三叉神经的起始部位, 二者经筛板筛孔延伸至脑部嗅球, 是实现鼻脑递药的主要通路, 后文也将具体介绍嗅神经通路和三叉神经通路。 1.1 嗅神经通路: 直达嗅球的直接路径 嗅区黏膜覆盖特殊的嗅上皮, 内含大量双极嗅感觉神经元。其树突末端深入鼻腔表面形成纤毛, 可直接接触沉积的药物分子。药物经跨细胞或细胞旁路途径穿透嗅上皮后, 进入下方固有层。固有层内富含由嗅鞘细胞包裹的嗅神经束, 其轴突直接穿过筛骨的多孔筛板, 与颅内嗅球形成无BBB的直接连接。药物可沿嗅神经鞘周围的细胞外间隙快速扩散至蛛网膜下腔, 或随轴突逆向运输进入嗅球。 在解剖结构上, 嗅球(olfactory bulb, OB)属于端脑皮质的一部分, 位于大脑半球额叶眶面嗅沟的下方和前端, 即前颅底筛板上方, 是嗅觉系统信息传递的第一级中枢。作为嗅觉信号从外周传入大脑的关键中继站, 嗅球在整合、编码、调控信号及神经可塑性中扮演核心角色（图2）。嗅球并非独立完成嗅觉信息处理, 也可接收嗅皮层、基底前脑、中缝核、蓝斑等脑区的下行神经投射, 协同参与气味辨识、情绪联动及学习记忆等生理活动。其通过梨状皮层与杏仁核、海马体等边缘系统建立神经通路, 实现气味信息与情绪、记忆的联动整合, 例如情境触发式嗅觉记忆。同时, 嗅球可在前额叶调控下, 进一步完成嗅觉感知偏向调控与气味类别判定等高级嗅觉认知调控。 1.1.1 嗅球与海马的环路连接 嗅球与海马同为调控气味识别与情景记忆的核心脑区, 也是阿尔茨海默病、帕金森病等的常见受累区域。与经典的传统感觉系统不同, 嗅球并非直接投射至海马, 而是将外侧内嗅皮层(lateral entorhinal cortex, LEC)作为二者投射的中转站。随着近几年病毒示踪技术、神经解剖学的不断深入, 已明确嗅球与海马神经的核心连接模式为“传入−处理−反馈”的闭环调控网络。嗅球−海马神经环路主要由以下部分组成: 僧帽细胞/丛状细胞投射至LEC, LEC的II/III层锥体细胞将这些气味信息整合后, 进一步投射至海马的齿状回(dentate gyrus, DG)与CA1区, 最后通过海马内部的三突触环路(DG→CA3→CA1)完成对信息的分析和处理。随后, CA1区的神经元投射回内嗅皮质, 再由内嗅皮质反馈投射回嗅球, 形成闭环调控。研究显示, 海马不同功能亚区的生理差异是决定嗅球−海马环路的功能特异性的重要基础。Biane等研究发现, 腹侧海马(ventral hippocampus, vHPC)主要接收来自LEC的与气味相关的情绪信息, 并与杏仁核等脑区紧密连接, 介导气味−情绪记忆的编码与提取。而背侧海马(dorsal hippocampus, dHPC)则更多参与气味−空间关联记忆的处理, 其与内嗅皮质的连接主要负责空间信息的整合与存储。 1.1.2 嗅球与杏仁核的环路连接 杏仁核作为大脑重要情绪调控中枢, 负责恐惧、焦虑、奖赏感知及各类社交情绪的信息编码、整合与输出工作, 在癫痫、情绪障碍等疾病的发病机制中扮演重要角色。嗅球与杏仁核之间的环路投射可分为直接单突触投射与间接多突触投射两大通路。嗅球僧帽/丛状细胞发出的单突触神经纤维经外侧嗅纹(lateral olfactory tract, LOT)直接投射到内侧核(medial amygdalar nucleus, MeA)、前皮质核(cortical amygdalar area, ACo)、中央杏仁核(central amygdalar nucleus, CeA)。间接多突触投射通路则是通过梨状皮质(piriform lobe, Pir)/外侧内嗅皮质传递至基底外侧杏仁核(basolateral amygdalar complex, BLA), 并经BLA再投射至中央杏仁核(central Amygdala, CeA), 最终通过CeA投射至下丘脑、脑干等下游脑区。除了以上这两条投射通路, 还有研究报道了一条由副嗅球(accessory olfactory bulb, AOB)介导的信息素传递的通路。该通路由副嗅球传递至内侧核, 再传递至下丘脑。杏仁核不同亚核接受嗅球投射的类型和强度不同, 所发挥的生理功能也有差异。已有研究结果指出, MeA主要接受来自OB与AOB的直接投射, 接受天敌/危险气味信号, 参与快速启动先天防御行为和调控信息素介导的社交行为。ACo主要接收来自AOB的直接投射, 参与气味与情绪的编码和调控。CeA是恐惧输出的关键区域, 主要接受副嗅球的直接投射和BLA的间接投射, 参与OB传来的气味信号与其他脑区的情绪信号的整合, 在调控冻结、逃跑、自主神经反应等防御行为起到作用。CeA主要通过间接通路接收OB信号, 参与条件性恐惧与奖赏情绪的编码, 与海马发挥协同作用, 形成与气味相关的情绪记忆。 综上, 嗅神经通路不仅实现了药物向嗅球继而到脑脊液的直接递送, 更可依托嗅球与海马、杏仁核等边缘系统及特定皮层脑区的紧密神经环路投射, 构建“鼻腔嗅区−嗅球−脑区靶向”的天然定向递送通道, 为阿尔茨海默病、癫痫、情感障碍等累及特定脑区的中枢神经系统疾病的精准干预提供了解剖与生理学依据。 1.2 三叉神经通路: 广泛投射的脑干−皮层网络 三叉神经的感觉分支密集分布于鼻腔呼吸区与部分嗅区黏膜。药物经黏膜吸收后, 可被三叉神经末梢摄取, 或通过神经周围间隙沿神经束逆向迁移。与嗅神经只投射至嗅球不同, 三叉神经中枢突直接终止于脑桥的三叉神经感觉主核与脊束核, 并进一步与脑干网状结构、丘脑、下丘脑及广泛的大脑皮层形成多突触投射网络。因此, 经此通路递送的药物可迅速分布于脑干、额叶、颞叶及运动/感觉皮层等高级脑区, 为帕金森病、脑卒中、偏头痛等累及多脑区或脑干核团的疾病提供了独特的递药途径。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】 2 鼻脑递送效率的关键影响因素与挑战 尽管鼻脑递送可绕过血脑屏障, 但其在实际应用中仍面临多重固有生理与理化限制, 导致实际上鼻脑递药效率与脑区富集度常远低于理论预期。这些限制主要来自鼻腔局部微环境、屏障结构及药物性质等的综合影响。 2.1 嗅区递送效率低下 人类鼻腔中真正介导鼻脑递送通路的嗅上皮面积仅约10cm2, 不足鼻腔总表面积的10%。受限于有限的嗅区黏膜面积, 直接参与“鼻−脑”神经轴突转运的药物总量严重受限, 从根本上限制了N2B途径对中大剂量药物的递送能力, 使其临床适用对象多局限于高活性、低剂量需求的药物。鼻腔黏膜表面的黏液−纤毛清除系统进一步增大了药物在嗅黏膜的吸收难度。生理状态下, 纤毛以约5mm·min-1的频率定向摆动, 将附着药物的黏液层持续推向口咽部, 大幅缩短药物与嗅上皮的接触时间, 导致药物在鼻腔内的有效驻留通常不足20min。部分药物在尚未完成跨膜或轴突转运前即被物理性清除, 直接降低了脑内靶向递送的累积剂量与起效速度。 2.2 上皮紧密连接屏障阻碍黏膜吸收 鼻腔黏膜上皮由假复层纤毛柱状细胞构成, 细胞间通过致密的紧密连接相互锚定, 形成一道高选择性的物理−化学屏障。细胞旁通道的孔径通常仅为3.9~8.4Å, 使得亲水性药物、多肽及核酸等大分子难以通过细胞间隙扩散。跨细胞途径则依赖药物的脂溶性, 极性分子或大分子须穿透脂质双分子层或借助于特异性转运蛋白。研究表明, 分子质量<300Da且具有适度脂溶性的非解离态小分子最易经鼻吸收, 而分子质量>1kDa或高极性药物的鼻内通透性则明显下降。这种天然的渗透屏障导致大分子及亲水性药物的鼻内生物利用度普遍低于5%, 也是蛋白及基因药物等新型CNS疗法经鼻递送的核心瓶颈。 此外, 鼻黏膜上皮细胞及腺体中富含多种代谢酶系, 包括羧酸酯酶、肽酶、醛脱氢酶及细胞色素P450家族等。药物在穿透上皮屏障或滞留于黏液层时, 极易被局部酶系降解, 产生所谓的“鼻内伪首过效应”。该效应不仅加速了多肽、前药及不稳定小分子的失活, 还迫使上调理论给药剂量, 降低了N2B递送的整体药代动力学稳定性。 2.3 个体/病理性鼻腔结构变化 N2B递送效率与鼻腔的生理完整性直接相关。在慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或过敏等病理状态下, 鼻腔解剖结构常发生较大变化。黏膜充血水肿可致鼻阀狭窄甚至闭塞, 影响药物向鼻深处嗅区的沉积。黏液层增厚与高黏滞化不仅影响纤毛的定向清除功能, 还会阻碍药物扩散。鼻中隔偏曲或鼻甲肥大等结构变化会扰乱局部气流分布。这些病理改变都会造成药物沉积模式与吸收动力学的剧烈波动, 引发显著的个体间或个体内差异, 影响鼻脑递送制剂的临床可重复性与靶向性。 3 鼻脑递药系统设计 鼻−脑递药途径突破了血脑屏障的物理限制, 为中枢神经系统疾病提供了一种非侵入性给药思路。然而, 鼻腔解剖结构复杂、黏膜屏障存在生理防御、药物被转运至嗅球后在脑内分布不均, 使得传统剂型难以实现高效、精准的病理性脑区递送。新型鼻脑递药系统的设计已从“单纯黏膜促渗”转向“多模态协同”, 目的在于同步优化嗅区沉积效率、延长嗅区滞留时间、优化黏膜渗透效率、脑实质靶向分布及神经环路干预能力。本章梳理了当前递药系统的核心设计策略, 重点探讨脑区特异性纳米粒的理性设计, 并简要展望基于鼻−脑轴调控的下一代递药方案。 3.1 嗅区药物递送效率的提高策略 药物在鼻腔嗅区的吸收是鼻脑转运的前提。针对嗅区位置深、面积小、鼻黏膜酶解屏障、纤毛清除效应及上皮渗透困难等问题。目前研究者主要从前药策略、制剂理化性质优化、给药装置设计、酶抑制剂与促渗剂添加等方面着手。 3.1.1 药物理化性质优化与前药策略 亲脂性药物易跨膜递送但水溶性差, 亲水性分子则黏膜渗透有限。通过前药修饰可双向调节药物溶解性与渗透性。例如, 左旋多巴水溶性极差, 其水溶性前药却可快速溶解并吸收入血后转化为母药。而高极性药物睾酮经亲脂化改造后, 跨上皮运输能力显著增强。前药策略亦可改善酶稳定性, 如阿昔洛韦的L-天冬氨酸-β-酯前药兼具高渗透性与抗水解特性。首个合成的促甲状腺素释放激素前药他替瑞林通过环状结构优化, 减少了肽酶降解, 中枢兴奋作用比天然促甲状腺素释放激素高出10~100倍。 3.1.2 酶抑制剂与促渗剂 鼻黏膜存在由肽酶、蛋白酶等构成的代谢屏障, 因此鼻脑递送制剂中常添加酶抑制剂以提高药物稳定性。使用抑肽酶、杆菌肽、嘌呤霉素和柠檬酸/柠檬酸盐体系等可以改善鲑降钙素、人生长激素和脑啡肽在黏膜局部的稳定性。乙烯二胺四乙酸二钠也可减少β片层阻断肽在鼻腔的酶降解。 促渗剂则常通过改变细胞膜磷脂分子层、增加膜流动性或打开上皮细胞间的紧密连接, 开放细胞旁路通道改变上皮细胞通透性, 进一步促进药物在鼻黏膜的吸收。常用促渗剂主要有表面活性剂、聚合物促进剂和新型吸收促进剂等。传统表面活性剂(如胆盐、二甲基亚砜)多通过膜破裂机制损伤上皮细胞、破坏黏膜结构而增加药物吸收, 虽促渗性强但黏膜毒性极大, 长期给药受限。其中, 最早使用的二甲基亚砜高浓度使用时, 会导致水疱等不可逆损伤, 已被停止使用。壳聚糖等阳离子聚合物通过静电作用可逆性打开上皮紧密连接, 将吗啡在健康志愿者的鼻内生物利用度提高至60%以上。环糊精则通过与促黄体生成激素释放激素发生络合作用, 改善鼻黏膜通透性以增强药物吸收。但不同于难以被上皮细胞吸收的高分子聚合物壳聚糖, 环糊精及其衍生物易导致鼻腔组织和纤毛摆动速率改变, 溶血毒性和细胞毒性也有报道。近年的新型促渗剂更注重安全、可逆的作用。烷基糖苷类可通过短暂可逆地打开细胞间紧密连接, 促进药物渗透。十二烷基-麦芽糖苷已成功应用于地西泮鼻喷雾剂(Valtoco®)和舒马曲坦鼻喷雾剂(Tosymra®), 地西泮的绝对生物利用度高达97%。Kamiya等合成的聚乙二醇化聚-L-鸟氨酸也可大幅增强异硫氰酸荧光素葡聚糖对Caco-2细胞的通透性, 安全性良好, 具有极大的应用潜力。 3.1.3 纳米载体 脂质体、微球、纳米乳、脂质纳米粒等纳米载体可通过改善药物稳定性、膜渗透性、释放行为和鼻腔滞留时间以提高鼻腔药物递送效率。Zheng等设计了H102肽脂质体, 经鼻给药的生物利用度比游离药物提高了2.69倍。Guo等制备的依托泊苷壳聚糖微球的鼻腔滞留时间可达3~4h。Pawar等合成了氟哌啶醇纳米粒, 可稳定释药24h, 鼻内给药后的鼻脑转运比高达95.77%, 脑靶向性较好。Su等设计的麦胚凝集素修饰的聚乳酸纳米粒, 可特异性识别鼻黏膜高表达的N-乙酰氨基葡萄糖受体, 长时间黏附于鼻黏膜, 将脑组织药物暴露量提高了1.7倍。Chen选用马铃薯凝集素修饰PEG−聚乳酸−羟基乙酸纳米粒, 其经鼻给药后, 纳米粒可迅速靶向鼻腔黏膜, 小鼠脑部药物暴露量显著提高, 认知损伤和空间记忆障碍得到改善。Alcantara等开发的壳聚糖包覆法匹拉韦海藻酸盐纳米粒, 在鼻腔生理pH下, 质子化氨基与黏液层中带负电的糖蛋白发生静电相互作用, 从而大幅提高鼻黏膜黏附与渗透能力。 3.1.4 制剂理化性质调控 制剂理化性质是影响嗅区药物沉积比例的关键因素, 通过协同调控雾滴动力学特征、鼻腔沉积轨迹与黏膜微环境提高嗅区药物递送效率。其中, 黏度主要影响雾滴成型与喷雾形态。适当提高制剂黏度可改善喷雾羽流形状, 收窄羽流角度, 促使喷雾更好地穿过狭窄的鼻阀结构。黏度为39mPa·s时, 嗅区药物沉积量可提高至PBS溶液的35倍。但黏度过高会增大雾滴粒径, 导致雾滴过早沉降在鼻前部, 且高黏基质会阻碍药物的扩散释放。Yue等研究表明, 随黏度增加(2.95~77.76mPa·s), 鼻喷雾剂的喷雾面积和羽流角度逐渐减小, 嗅区药物沉积增加。当喷雾趋近正圆形、喷雾面积<500cm2、羽流角度<45°时, 嗅区药物沉积率较高。表面张力与雾滴粒径相关, 降低制剂表面张力可减小雾滴粒径, 使含药雾滴更易随气流沉积于鼻腔后部。添加Tween80、泊洛沙姆188等表面活性剂均可有效降低药液表面张力, 提高嗅区药物沉积率。pH值和渗透压则主要影响纤毛清除功能, 当pH值在4.5~6.5的生理范围内时, 既可最大化非电离态药物比例以促进跨膜渗透, 又能避免对鼻黏膜和纤毛的刺激。渗透压的调节则具有双向性, 适度偏高可降低纤毛摆动频率、延缓纤毛清除速率、延长药物滞留时间, 但过高的渗透压却会导致鼻上皮细胞脱水收缩, 反而减少有效接触面积, 降低吸收效率。 3.1.5 给药装置设计 鼻脑递送制剂作为典型的药械组合产品, 其嗅区递送效率不仅取决于制剂处方, 也依赖于给药装置的结构设计与雾化动力学特性。传统鼻用装置多针对鼻腔局部疾病开发, 雾滴多沉积在鼻前部的呼吸区, 嗅区沉积率不足10%。鼻脑递送制剂专用装置多通过精密调控喷雾速度、雾滴粒径、羽流形状, 或结合人体生理特点设计, 提高嗅区药物沉积比例。一般认为, 较小的羽流角度便于减少雾滴与鼻甲的撞击阻力, 可以更好地穿透鼻阀向上鼻腔递送。研究表明, 在速度为10~30L·min-1的气流中, D50在15~25µm制剂的雾滴鼻内沉积更佳。此类鼻喷装置有Aptar Group, Inc. 的单剂量和双剂量鼻腔给药系统、Mystic Pharmaceutical的VeriDoser®及Nemera的UniSpray®等。这也是大部分已上市鼻脑递送制剂所使用的装置, 如Imitrex®、Tosymra®、valtoco®、Zavzpret®等。呼气递送系统则是利用患者自主呼气驱动给药。呼气时软腭自然上抬封闭鼻咽, 形成密闭腔室, 携药气流沿一侧鼻腔深入, 经对侧鼻孔排出。该设计不依赖患者吸气动作, 嗅区递药效率可达18.3%, 双向呼气递送系统更已应用于舒马曲坦鼻粉剂(Onzetra Xsail®)。Impel开发的嗅区精准递送系统则采用加压气体推进与“药−气分室储存”设计, 给药瞬间混合释放。其专利喷嘴可实现极窄羽流, 无需患者吸气配合即可将药液直接靶向喷射至嗅区。临床研究显示, 使用该装置的甲磺酸二氢麦角胺(Trudhesa®)的生物利用度是传统装置的4倍以上。Kurve的ViaNaseTM平台通过特殊流道产生高涡度锥形气流, 主动破坏鼻腔层流, 携带雾滴沿切向轨迹深入上鼻甲, 可大幅提高深部鼻窦穿透率, 同时优化液滴轨迹以延长鼻腔滞留时间。微创储库技术则突破喷雾给药局限, 通过微创手段将药物直接植入至嗅上皮鼻黏膜下层, 规避纤毛清除, 实现预期剂量的100%局部递送。 3.1.6 鼻脑递药系统设计策略对比分析 尽管药物分子修饰、处方调控、纳米载体、促渗剂及给药装置均能有效提高鼻脑递药效率, 但它们在适用药物及临床转化路径上存在较大差异。系统对比以上策略, 对指导鼻脑递药系统的理性开发具有重要意义。①药物理化性质优化与前药策略: 通过结构修饰(如增加脂溶性、引入特定转运体配体等)或前药设计(如被鼻腔特异性酶切释放药物, 或入脑后代谢为原药等), 可从分子源头提高药物跨膜能力与神经靶向性。该策略主要适用于小分子化学药, 也是新药开发时的首要考虑项。在临床转化时, 由于涉及分子结构的改变, 通常需要按照新化学实体进行完整的IND申报与临床研究, 研发周期长、成本高, 但一旦获批, 其技术壁垒和临床优势最为显著。②制剂理化性质策略: 通过调节制剂的pH值、渗透压、黏度等理化性质, 可最大化药物在鼻腔中的溶解度、黏膜附着力与嗅区递药效率。该策略适用于几乎所有类型的药物。其优势在于不改变药物结构, 工艺相对成熟且易于放大生产, 是目前鼻脑递药产品开发中最基础且必不可少的环节。③纳米载体策略: 纳米载体通过受体介导、黏膜黏附及释放行为调控, 能最大程度保护药物免受酶解、改善黏膜吸收效率进而提高鼻脑递药效率。其特别适用于易降解的生物大分子及难溶性小分子药物。然而, 在临床转化中, 纳米药物面临制备工艺复杂、批间差异大、长期鼻腔毒理学数据缺乏等瓶颈, 目前绝大多数产品仍处于临床前研究阶段。④促渗剂与酶抑制剂策略: 化学促渗剂可通过打开鼻黏膜上皮紧密连接直接促进药物吸收, 适用于小分子及多肽类药物。随着烷基糖苷类等新型安全促进剂开发, 该策略已成功跨越产品转化鸿沟, 如基于十二烷基麦芽糖苷的地西泮鼻喷雾剂、纳洛酮鼻喷雾剂等已获FDA批准, 证明了其在商业化应用中的高度可行性。⑤给药装置策略: 先进的给药装置可通过流体力学设计将药物精准递送至嗅区, 几乎适用于所有剂型(如溶液、混悬液、粉末等), 且不引入额外的化学辅料, 鼻黏膜安全性极高, 目前已有多个产品实现商业化。 3.2 脑靶向纳米粒的理性设计与功能化修饰 药物经鼻递送至嗅球后, 多经脑脊液循环被动扩散至脑实质, 呈弥散性分布, 难以满足中枢神经系统疾病对特定脑区的精准干预需求。近年来, 基于理化参数调控、表面功能化修饰、微环境响应设计的纳米粒, 已成为鼻腔向特定脑区(如黑质−纹状体、海马−皮层、胶质瘤、脱髓鞘病灶等)的定向递送的核心策略。 3.2.1 理化参数调控 纳米粒的粒径、表面电荷与亲疏水性与其神经摄取直接相关。研究表明, 粒径在20~100nm的纳米药物最易通过嗅神经鞘间隙, 被三叉神经末梢内吞, 且能随着脑脊液对流优先富集于海马与皮层区。粒径>150nm则易被纤毛清除, 脑部递药效率降低。表面电荷则是影响黏膜屏障渗透效率的关键, 适度的正电荷(+10~30mV)可增强纳米药物与带负电黏蛋白的静电吸附, 延长滞留时间, 但也可能引发纤毛毒性。两性离子聚合物(磺基甜菜碱、羧基甜菜碱)与低密度聚乙二醇可在维持较高黏膜渗透效率的同时降低免疫识别, 提高嗅球与边缘系统的递送效率。此外, 疏水性内核与亲水性外壳的Janus结构设计可模拟脂蛋白转运特性, 促进跨细胞旁路迁移, 并借助脑脊液对流定向迁移至海马沟回。 3.2.2 仿生脑靶向修饰 通过在纳米药物表面偶联特异性识别分子, 可引导其在脑脊液循环中富集至目标脑区, 实现药物精准递送。针对帕金森病黑质−纹状体通路, 多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)配体修饰的PLGA纳米粒经鼻给药后, 可特异性结合三叉神经末梢DAT, 沿轴突逆行至中脑黑质, 黑质药物暴露量相对未修饰载体提高3.8倍。针对阿尔茨海默病海马区, 低密度脂蛋白受体相关蛋白靶向肽修饰的脂质体, 可借助嗅神经元内吞−轴突转运机制, 定向递送至海马CA1区, 改善认知功能。基于海马神经元表面胰岛素受体高表达的特征, Kamei设计的胰岛素B链衍生物修饰海马靶向蛋白(hippocampal neuron-targeting, Ht), 经鼻入脑后自发富集于海马神经元, 实现脑深部精准靶向。靶向Aβ42的纳米粒, 经鼻递送后可特异性识别海马区沉积的Aβ斑块, 并通过受体介导的跨突触传递实现原位清除。单链抗体片段靶向神经胶质细胞特异性标志物, 可引导纳米药物向炎症活跃的额颞叶皮层富集。霍乱毒素B亚单位偶联于β-淀粉样蛋白后, 经鼻递送, 可特异性识别嗅神经末梢上的神经节苷酯寡糖受体, 沿嗅神经通路转运入脑, 富集于海马区。近年开发的脑区偏好性细胞穿透肽通过序列优化, 可优先结合嗅球与边缘系统神经元表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖, 实现海马−杏仁核通路的选择性递送。 3.3 基于鼻−脑轴神经环路靶向的潜在递药策略 3.3.1 神经退行性疾病的环路靶向潜在递药策略 神经退行性疾病的临床病理特征以进行性神经元凋亡、异常蛋白聚集、慢性神经炎症为核心。海马作为边缘系统的核心脑区, 主导学习、记忆与认知调控, 对衰老与神经退行性损伤高度易感。近年研究证实, 嗅球是该类疾病最早发生病理改变的脑区, 其神经退行性变化往往早于海马与大脑皮层。Ohm等指出, 阿尔茨海默病病理侵袭始于嗅球, 患者嗅球内早期即出现大量淀粉样蛋白沉积, 导致僧帽细胞/簇(M/T)细胞凋亡及嗅球神经纤维变性。这一病理改变直接中断了OB→LEC→HPC的信息传递环路, 进而引发嗅觉识别、记忆与情景记忆等认知功能的早期损伤。同理, 嗅觉减退也是帕金森病最常见的非运动症状, 且早于运动症状出现。研究表明, α-突触核蛋白在嗅球的异常沉积同样会损害M/T细胞功能, 通过破坏OB→LEC→HPC环路传递, 诱发嗅觉障碍与轻度认知损害。 鉴于嗅球−海马环路在早期病理演进中的关键地位, 靶向调控该环路已成为早期干预和阻断病理扩散的重要策略。在临床实践中, 非药物干预手段已初步验证了该环路的治疗潜力。例如, 系统性嗅觉训练可通过反复的气味刺激靶向激活嗅球神经活动, 重塑OB→HPC环路的突触可塑性, 从而改善阿尔茨海默病患者的认知障碍与记忆衰退。一项纳入70名帕金森病患者, 为期6个月的随机对照试验结果也表明, 相比于对照组, 接受系统性嗅觉训练的患者的记忆力、整体认知功能、抑郁和焦虑水平均有显著好转。此外, 经鼻嗅觉电刺激、无创脑刺激与颅磁刺激等神经调控技术, 亦在卒中、颅脑损伤及海马术后患者认知康复中展现出修复环路功能的疗效。这些基于物理或感官刺激的干预策略, 为靶向嗅球−海马通路提供了概念验证。在此基础上, 研究者开始探索通过药物调控嗅球等上游脑区, 再通过内源性神经环路的电信号或递质传导, 远程调控深部下游脑区的病理活动的可行性。 在这一潜在递药策略中, 嗅球被视为干预下游深部脑区病变的重要环路入口。例如, Marks等证实, 经鼻腔递送胰岛素会优先富集于与嗅神经直接相连的嗅球, 通过调节嗅球内Kv1.3钾通道重塑主导神经元的兴奋性, 随后, 该药理信号沿内源性投射通路调控下游海马体及边缘系统的神经活性, 在不引起外周血糖改变的情况下显著改善了小鼠空间记忆能力和焦虑样行为。这一研究也为临床上通过鼻脑递送靶向早期受损的嗅觉系统, 进而调控疾病脑区提供了关键的理论证据, 也为基于神经环路调控的鼻脑递送系统的设计提供了新的思路。未来的鼻脑递送系统有望突破“药物必须经物理转运至深部靶点”的局限, 转而通过经鼻递药精准干预易于药物沉积的浅表上游脑区(如嗅球、前额叶皮层等), 利用大脑天然的神经网络和传导机制, 实现对下游深部中枢神经系统疾病的无创、高效与精准治疗。 3.3.2 情绪障碍的环路靶向潜在递药策略 情绪障碍是以情绪调节功能持续紊乱为核心特征的精神疾病, 具有高患病率、高致残率、高复发率及高自杀风险, 已成为全球重大公共卫生负担。临床研究证实, 抑郁/焦虑患者普遍伴随嗅觉减退, 且嗅觉损伤程度与疾病严重度呈正相关。神经影像学亦显示其嗅球体积显著缩小。基础研究表明, 嗅球切除可稳定诱导动物抑郁样行为, 而嗅觉刺激/嗅球电刺激则能快速逆转该表型, 提示嗅球不仅是嗅觉初级中枢, 更是情绪调控网络的关键节点。随着神经环路解析的深入, 已证实嗅球可通过直接、双向的神经投射与杏仁核、海马、前额叶、外侧缰核等情绪核心脑区形成紧密联系, 深度参与情绪编码、奖赏感知与应激响应调控。 基于上述环路机制, 以嗅球−海马/杏仁核/内侧前额叶皮层轴线为靶点的神经干预策略已成为情绪障碍精准治疗的前沿方向。例如, Jin等开发了一种负载细胞外囊泡的菊粉原位凝胶, PKH26示踪实验证实, 该体系经鼻给药后, 细胞外囊泡可经鼻腔−嗅球−海马体通路定向转运并广泛分布于海马体各亚区, 进而通过负向调控神经毒性星形胶质细胞的活化, 显著促进海马神经发生和突触可塑性修复, 最终逆转小鼠焦虑样和抑郁样行为。在针对皮层环路的调控中, Laboute等在应激诱导的抑郁症小鼠模型中, 经鼻递送工程化纳米抗体Nb20, 发现其可特异性增强前边缘皮层II-III层锥体神经元的兴奋性, 从而发挥快速抗抑郁作用。在靶向嗅球局部微环路方面, 近期研究证实, 经鼻递送GABA受体激动剂修饰的脂质纳米粒, 可通过特异性增强嗅球M/T细胞间的GABA突触抑制, 纠正局部神经元的过度兴奋与节律紊乱状态。该策略不仅有效改善了模型小鼠的抑郁样行为, 还同步修复了受损的嗅球功能, 有效规避了传统抗抑郁药对全脑GABA系统的非特异性干扰。此外, 针对抑郁状态下嗅球−前额叶皮层谷氨酸能突触传递异常(如突触密度降低、突触传递效率下降), 开发靶向强化该通路神经投射的鼻脑递送系统, 也有望快速缓解患者的快感缺失症状。此类基于环路靶向的递药策略不仅起效速度优于传统口服抗抑郁药, 且因其作用位点精确, 大幅减少了代谢紊乱、镇静等脱靶不良反应。综上所述, 靶向嗅球−情绪调控环路的经鼻递送及其机制验证, 不仅开辟了情绪障碍的无创、精准治疗的新途径, 也为下一代基于神经环路的鼻脑靶向递药系统设计提供了坚实的实验依据。 4 鼻脑递送制剂在中枢神经系统疾病中的应用与临床转化 鼻脑递送的核心临床价值在于其绕过血脑屏障、快速起效、降低给药剂量的递药特征。相较于鞘内注射或颅内穿刺, 其无创性提高了患者耐受性, 尤其适用于需快速干预或长期居家用药的场景。 4.1 已上市制剂的临床应用格局 截至2025年, 全球已获批上市的鼻脑递送制剂逾15款, 主要覆盖偏头痛急性发作、癫痫丛集性发作、阿片类药物过量急救及难治性抑郁症等未被满足的临床需求领域, 验证了该递药路径的疗效可靠性与安全性(表1)。其中, 急性发作治疗领域商业化较为成熟, 已有5-HT1B/1D受体激动剂或CGRP受体拮抗剂等6款产品上市(如佐米曲普坦、舒马曲普坦、扎维吉泮等), 经鼻给药5~15min内迅速缓解症状, 满足了急性期快速起效、自主给药的临床需求, 解决了口服制剂起效慢、注射制剂无法自行用药、依从性低的痛点。癫痫急性发作领域则以咪达唑仑、地西泮鼻喷雾剂为代表, 通过黏膜快速吸收与鼻脑转运实现中枢GABA能系统抑制, 已成为院前急救与居家护理的重要替代方案。用于阿片类药物过量的盐酸纳洛酮与用于过敏性休克的肾上腺素鼻喷雾剂的获批, 标志着鼻脑递送在急救场景的突破。其无创性给药特性极大地提高了非专业人员的施救可及性, 降低了传统肌肉/静脉注射的用药门槛与交叉感染风险。精神神经调控类药物更是取得里程碑式突破。艾司氯胺酮鼻喷雾剂于2019年获批用于难治性抑郁症, 通过快速调节谷氨酸能突触传递, 打破了传统抗抑郁药数周起效的局限。盐酸右美托咪啶鼻喷雾剂在术前镇静中的应用进一步拓展了这类药物的临床应用边界。不同于以上药物, 伐尼克兰鼻喷雾剂通过刺激三叉神经副交感通路调节泪液分泌治疗干眼症, 去氨加压素滴鼻剂用于中枢性尿崩症, 更体现了鼻脑通路在神经−内分泌/自主神经反射调控中的应用潜力。 4.2 早期临床研究与在研管线进展 当前在研管线正从缓解症状的小分子药物向疾病修饰型大分子/核酸药物扩展, 阿尔茨海默病、帕金森病及难治性精神疾病是各药企布局重点。在阿尔茨海默病领域, 靶向病理蛋白清除与神经微环境调控成为研发主线。鼻腔胰岛素给药已进入III期临床, 旨在通过调节脑内胰岛素信号通路改善遗忘型轻度认知障碍患者的认知功能, 并延缓海马与杏仁核皮层萎缩。基于人脂肪间充质干细胞的外泌体鼻喷雾剂也已进入II期临床阶段, 中剂量组治疗12周即可显著改善认知评分, 且疗效可持续至36周。影像学结果证实其可延缓海马萎缩, 提示其可能通过抗炎与促修复机制实现神经元保护。此外, 靶向Aβ/Tau的寡核苷酸药物, 免疫调节剂Protollin(临床I期)及α-突触核蛋白调节剂APH-1105(临床II期)均处于早期临床阶段, 初步安全性良好, 部分研究已观察到脑脊液炎症标志物下调信号。在帕金森病领域。研发侧重于多巴胺能替代与神经营养支持。广州新济医药研发的XJN010鼻喷雾剂已进入临床II期阶段, 用于成年帕金森病患者OFF期发作的紧急治疗。胰岛素联合谷胱甘肽鼻内给药(临床II期)尝试通过协同调节氧化应激与能量代谢通路改善运动症状。非造血型重组促红细胞生成素鼻腔制剂在临床前模型中显示出明确神经保护作用, 可能延缓黑质多巴胺能神经元退变。精神疾病中, 奥氮平鼻喷雾剂(临床I期)药代动力学数据显示, 其达峰时间快于肌注与口服途径, 为精神分裂急性期干预提供了新选择。值得注意的是, 当前在研管线广泛采用脂质体、纳米乳、壳聚糖微球等新型载体, 并结合嗅区精准递送装置以实现高效嗅区药物沉积、延长鼻腔滞留时间、提高脑靶向效率, 这也说明新型鼻脑药物递送系统正从实验室研究向临床转化推进。 5 总结与展望 鼻脑药物递送系统凭借嗅神经与三叉神经双通路及嗅球与脑区的连接优势, 可绕过血脑屏障, 将药物高效、靶向递送至特定脑区, 为中枢神经系统疾病精准干预提供了新思路。但其临床转化仍面临多重瓶颈, ①人鼠解剖生理差异及个体变异: 小鼠嗅区比例及脑脊液动力学与人类存在本质差异, 加之个体生理和病理状态导致的鼻腔药物沉积与吸收动力学变异, 使得动物模型中的高脑靶向性在人体中往往难以复现; ②递送效率瓶颈: 受限于黏液纤毛清除机制与极小的嗅区面积, 药物入脑的绝对剂量通常较低, 难以达到有效治疗浓度; ③长期给药的鼻黏膜与中枢神经系统安全性: 神经退行性疾病通常需要长期用药, 频繁给药极易对鼻黏膜及嗅感觉神经元造成嗅觉损失等不可逆损伤, 且必须严格控制药物非特异性分布伴随的中枢神经系统毒性风险; ④深部脑区精准递送挑战: 药物入脑后的被动弥散难以实现对特定深部病灶的精准靶向, 未来可结合经颅聚焦超声、靶向肽修饰等物理化学手段, 或利用“嗅球−深部脑区”的内源性神经环路, 实现从被动弥散向主动靶向的跨越。本文梳理了鼻脑途径的生理机制、嗅球与大脑边缘系统的神经环路连接、鼻脑递送的限制因素、新型鼻脑药物递送系统设计及临床转化现状, 以期为下一代安全、精准、高效的鼻脑递送制剂开发提供理论依据与参考。 参考文献 岳霄负责全文框架、文献检索及文章撰写; 陈慕飏负责部分文献检索与神经环路部分文章撰写; 陈创鑫与王冠林负责部分文件检索和图片制作; 吴传斌和张雪娟负责指导论文撰写与修改。 参考文献 详见 《药学学报》2026年 凡默谷近期的免费公开课 凡默谷将于 2026年9月22日（周二）19:30–21:00 举办公开课，届时将邀请 Simulations Plus 公司副总裁 张新元博士 和执行总监 周海英博士 共同分享 《PBPK在单抗和ADC药物开发中的应用》。欢迎您报名本次课程。 点击图片，查看详情 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容 封面图片来源于：https://pixabay.com/zh/