Canakinumab

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！TONACEA01从ifupinostat看中国创新药崛起的全球化坐标2025年7月初，中国国家药监局一日内连批四款由本土药企开发的新药，涵盖两款小分子两款抗体药物。这在惯常的新药审批节奏中并不罕见，但本次批准的品种却不容小觑。其中既包括全球首个机制类新药ifupinostat，也有对标国际重磅药的乳腺癌CDK4/6抑制剂tibremciclib，还有突破铂类耐药瓶颈的抗VEGF抗体，以及填补痛风治疗空白的IL-1β生物制剂。在这些产品背后，我们看到的已不再是“仿制替代”的逻辑，而是机制差异化、适应症先发、全球竞品对接的新路径。它们代表着中国本土生物科技在机制创新、临床设计、患者定位与国际竞争中的多重发力，也让从中国诞生的全球首创药不再只是个例。TONACEA02Ifupinostat：双靶点的中国式解法，打破“靶点孤岛”• Ifupinostat获批历程Ifupinostat（BEBT-908）是由必贝特医药（BeBetter Med）研发的小分子抗肿瘤药物，作用于HDAC（组蛋白脱乙酰酶）和PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）两个关键通路。在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，它成为全球首款获批的HDAC/PI3K双重抑制剂药物。国际上，美国Curis公司曾开发结构相似的fimepinostat，并于2018年获得FDA快速通道认定，但Curis最终将主要精力集中在了另一项B细胞淋巴瘤资产IRAK4抑制剂emavusertib项目上而终止了fimepinostat的开发。ifupinostat则在中国完成了关键性2b期试验，在经过两线以上治疗失败的DLBCL患者中获得33.8%的ORR；如果剔除疫情造成的脱落与偏差，ORR可达53.6%。更值得关注的是，在接受过CAR-T或双抗治疗仍无效的患者中，其ORR达67%，展现出在免疫治疗失败患者群体中的差异化价值。• Ifupinostat获批意义相比动辄百万元一疗程的CAR-T治疗，ifupinostat作为口服小分子药物，更具性价比优势，也更容易在医保体系中获得广泛应用。目前该药已进入三期验证性临床，联合利妥昔单抗（rituximab）用于二线DLBCL治疗，早期数据显示ORR达76.2%，在今年ASCO会议上获得关注。Ifupinostat 的获批意义并不仅在于“首创”这两个字，而在于它对靶点协同策略的首次商业化验证。HDAC 和 PI3K 作为两个独立存在于多种癌症进程中的关键酶靶点，曾长期被认为不易联用：前者影响表观遗传调控，后者主导细胞增殖与存活信号通路，双抑制可能导致毒性增强，亦可能信号互扰。而 ifupinostat 的成功，意味着通过合理分子设计和平衡抑制谱，这一“协同-非冗余”的靶点组合被首次转化为可行的临床药物。对全球血液瘤药物开发而言，这一里程碑事件无异于打开了非免疫类新机制的另一个入口。在 CAR-T 和双抗主导的当前格局下，小分子产品的空间逐渐被压缩，但 ifupinostat 提供了一个清晰的例证：在免疫疗法失败后的患者中，机制迥异的小分子依然能带来真实的治疗获益。这不仅为 PI3K 研发领域注入新活力，也可能推动其他多靶点协同策略如HDAC/BTK、PI3K/BRD4等组合加速向临床过渡。而从患者角度看，它更意味着一种可负担、易使用、作用机制不同的选择，尤其是对于那些曾被告知“CAR-T失败后别无选择”的患者而言，ifupinostat给出了一条全新的生路。TONACEA03Tibremciclib：后发突围的“精调”CDK4/6抑制剂• Tibremciclib获批经历乳腺癌领域的CDK4/6抑制剂早已形成全球三巨头格局：辉瑞的Ibrance、诺华的Kisqali、礼来的Verzenio。这类药物通过抑制细胞周期蛋白的活性，延缓HR阳性、HER2阴性乳腺癌的进展。此次由贝达药业 (Betta Pharma) 开发的tibremciclib，作为中国本土第八款同类药物，却并非简单复制。在一项中国III期临床研究中，tibremciclib联合fulvestrant用于激素治疗耐药患者，显著延长无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低69%。与Verzenio相似，tibremciclib也为可口服制剂，但在分子设计上对CDK9的抑制力更弱，可能减少常见的不良反应，如脱发和造血抑制。• Tibremciclib获批意义Tibremciclib 的批准，是对“精调式药物优化”的一次有效示范。CDK4/6 类药物自诞生以来已积累大量数据与经验，但非选择性抑制仍导致一定比例的骨髓抑制、肠道不适等毒副反应，特别是在亚洲女性患者中更为显著。Tibremciclib 通过在结构上降低对CDK9的亲和性，使其在确保肿瘤控制力的同时，可能减少脱发与造血系统毒性。这种选择性提高+耐受性优化的方向，正在成为后CDK4/6时代的国际共识。其III期数据的强劲表现，不仅巩固了中国本土产品的竞争地位，也为全球CDK4/6领域提供了一个新范例。尤其是在多国CDK4/6研发布局拥挤的当下，tibremciclib若能在亚洲乃至拉美、非洲等市场推进，或可重塑全球此类药物的定价与组合策略。从患者角度出发，它则带来了延长PFS的可能性，以及一款更适合长期治疗、日常生活影响更低的方案。对于中老年HR+/HER2-女性而言，这种治疗体验的改善尤为重要。TONACEA04Suvemcitug：重构抗血管生成治疗的卵巢癌版图• Suvemcitug获批历程抗VEGF治疗在多个肿瘤中早已被证实有效，Avastin（Bevacizumab）作为老牌抗体药物也被广泛用于卵巢癌。但在铂耐药这一高度未满足的患者群体中，国际上尚未取得明确的突破。由先声药业开发的人源化IgG1型抗VEGF单抗药物suvemcitug，选择从这一人群切入，并在中国开展随机III期临床试验Scores，获得显著成果。数据显示，suvemcitug联合化疗使患者疾病进展或死亡风险降低54%，并在总生存期方面展现出21%的初步风险降低。这是目前全球首个在“铂耐药卵巢癌”中由双盲RCT支持的抗血管生成治疗证据，为这一人群提供了新的治疗策略，也为中国原创抗体药物拓展全球路径提供了范例。• Suvemcitug获批意义Suvemcitug 所代表的，不仅是一种新抗VEGF药物，更是一种高选择性新适应症的临床策略。在铂耐药卵巢癌这一极具挑战的群体中，传统疗法几乎束手无策，且大部分患者属于既往反复治疗后的虚弱体质，对毒性忍耐度更低。suvemcitug 的成功，不仅在于其数据的显著性，更在于它作为国产生物药，首次在一个由国际大厂长期主导的靶点领域打出了差异化临床证据。其III期Scores研究是首个在该适应症中使用双盲设计的抗血管生成药试验，严格性远高于以往开放标签研究，也为其未来寻求FDA或EMA认可以及跨境许可合作提供了有力基础。对患者而言，这不仅仅是多一种药，更是从无到有的希望。对于年均OS不足12个月、且治疗选择匮乏的铂耐药卵巢癌患者来说，suvemcitug 不只延长生存，更可能延缓生活质量急剧恶化的过程。TONACEA05Firsekibart：在痛风治疗中填补“生物制剂空白”• Firsekibart获批历程急性痛风发作虽属常见炎性疾病，但对传统药物不耐受或有禁忌者，治疗手段极为有限。Firsekibart由长春金赛药业（Changchun GeneScience Pharmaceutical）开发，是一款靶向IL-1β的人源化单克隆抗体，与诺华的Ilaris机制相同。2023年Ilaris获得FDA批准用于急性痛风发作，但尚未在中国上市。Firsekibart则率先满足中国患者在生物制剂治疗方面的临床空白。它适用于不能耐受NSAIDs (非甾体抗炎药)、秋水仙碱，且不宜反复用糖皮质激素的特定患者群体，体现出高度精准的患者定位策略。• Firsekibart获批意义痛风是一种常见病中的严重病，尤其是在高尿酸人群不断扩大的当下，其急性发作对生活的干扰、对慢病共病（如心血管、糖代谢）的影响正受到临床高度重视。而传统的NSAIDs与秋水仙碱方案，对肾功能不全、老年人群乃至合并用药的患者群体已不再适用。Firsekibart 的出现，首次将炎症源头阻断引入这一领域。IL-1β 是痛风发作中关节急性炎症的关键因子，其作用远早于症状出现阶段。Firsekibart 的靶向机制，可在症状高峰前介入，从机制上抑制炎症级联反应，真正做到了对因治疗，而非传统解热镇痛的对症处理。全球市场上，Ilaris 虽已在美国等国获批，但因价格昂贵和适应症局限，且未在更多的国家落地。Firsekibart 不仅为中国本地患者提供了可及选择，也有望以“定价合理+患者精准识别”的优势，在新兴市场建立自己的生态。TONACEA06中国新药的全球接轨，进入“机制输出”时代这四款新药的集中批准，并非偶然巧合，而是中国医药产业从结构积累迈向全球输出的一个重要信号。我们正在见证一种转变：中国不再只是追逐国际标准的执行者，而逐步成为临床机制和治疗策略的制定者（表1）。表1. 中国近期四款获批药物全球对照表Ifupinostat 不仅开创了全球靶点组合的新局面，也打通了免疫疗法后用药的缺口；tibremciclib 用优化结构向世界证明，创新不必大刀阔斧，也可以精雕细琢；suvemcitug 在铂耐药卵巢癌中所释放出的信号，将推动全球对VEGF类药物的适应症再认知；而 firsekibart，则真正将源头治疗理念带进了一个多年未有突破的常见疾病领域。这些突破，最终都将回到一个最本质的问题：为患者带来了什么？答案是”选择自由”。是“失败后还有药可选”的局面，是“新药可负担”的解脱。这一切，正在从中国发生，并向世界传递新的答案。参考文献：1.ASCO 2025: Efficacy and safety of ifupinostat (BEBT-908) in combination with rituximab for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results from an exploratory phase Ib study. Retrieved on 03. 07. 2025.2.Zhang, L. et al. A phase I dose-escalation and dose-expansion study of tibremciclib, a novel CDK4/6 inhibitor, monotherapy and in combination with fulvestrant in HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer. EMSO Open. 2025, 10.3.Dou, Z. et al. Safety and Efficacy of the First Subcutaneous ICI, Envafolimab, in the Treatment of Advanced Lung Cancer Patients: A Real-World Study. Thorac Cancer. 2025, 16, e70101.4.Xue, Y. et al. POS1177: EFFICACY AND SAFETY OF FIRSEKIBART IN ACUTE GOUTY ARTHRITIS: A MULTICENTRE, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, DOUBLE-DUMMY, ACTIVE-CONTROLLED PHASE III STUDY. Annals of the Rheumatic Diseases. Volume 84, Supplement 1, 2025, Pages 1246-1247.5.Liu, A. China approves 4 new drugs, including a global first-in-class medicine. Fierce Pharma. 02. 07. 2025.

-01-引言抗体药物是生物技术制药领域的一个重要方面。抗体具有识别抗原的特异性，因而利用抗体诊断与治疗疾病是医药研究者长期以来追求的目标。抗体与靶抗原结合具有高特异性、有效性和安全性，临床用于恶性肿瘤、自身免疫病等各种重大疾病。抗体药物的发展并不是一蹴而就的，抗体的发现以及抗体药物的临床应用经历了一段漫长的历史进程。-02-一、免疫实践的起源抗体治疗的最早应用可以追溯到中国人接种“人痘”预防天花的记载算起，国际上一般公认的人痘接种术最早起源于中国公元１０世纪，但据中国的一些史书记载，种痘始于唐朝。只不过当时种痘只是在民间秘密流传，没有公布于世。随后，中国人痘接种法传入日本、俄罗斯、土耳其，并经由土耳其进一步传入欧洲。在康熙执政后，随着因得过天花而继承皇位的他开始推广人痘接种，这一技术逐渐从民间走向皇宫，得到了全国的提倡与推广。这种技术的传播对世界范围内的天花防治产生了重要影响。到后来的英国人爱德华·琴纳受到中国人痘接种法的启示，接种牛痘预防天花，琴纳的牛痘接种法因其安全性逐步取代人痘接种，成为现代医学的重要里程碑。-03- 二、抗体科学概念的萌芽早在19世纪末，抗体被动免疫疗法的创立为当时不发达的疾病治疗开辟了新途径。Ehrlich提出的侧链学说为免疫学与免疫疗法奠定了基础。他认为，细胞的表面具有特异性受体分子（或称侧链），这些侧链仅与毒素分子中特定的基团结合；如果细胞与毒素结合后能存活下来，将会产生过量的侧链，部分的侧链释放至血液中，即为抗毒素，这就是现在所称的抗体。1890年，德国生理学家 Emil von Behring 与日本微生物学家 Shibasaburo Kitasato 在研究中发现，暴露于白喉或破伤风毒素的动物血清中存在一种能中和毒素的物质（即抗体前身），将其命名为 “抗毒素”（antitoxin）。他们通过将免疫动物的血清输注给患病动物，成功治愈感染，首次证明了血清中活性物质的保护作用 。 Emil von Behring 与 Shibasaburo 1891年10月，Ehrlich在论文《免疫力的试验性研究》中首次使用德语词 “Antikörper”（抗体），并提出化学结构理论：抗体与抗原的结合遵循 “锁钥模型”（类似酶与底物），强调结构互补性是特异性结合的关键 。Ehrlich到现在，科学家们对于抗体有了一个公认的定义。抗体是一种由B细胞识别抗原后活化、增殖分化为浆细胞，并由浆细胞合成与分泌的、具有特殊氨基酸序列的，能够与相应的抗原发生特异性结合的免疫球蛋白分子。-04-三、抗体理论构建阶段在抗体发现早期，这种特异性的抗体物质勾起了科学家们极大的兴趣，科学家们前赴后继致力于解析抗体的结构，但由于落后的实验条件，进展缓慢。直到20世纪5O年代，科学家们对抗体的结构和抗原抗体识别机理的理解还非常浅显。1937年瑞典物理学家Arne Wilhelm Kaurin Tiselius通过电泳技术证明了抗体也是一种蛋白质，并将其称为γ球蛋白。1953年英国生物化学家Frederick Sanger成功解析了同样身为蛋白质的胰岛素的化学结构，从而为科学家们解析抗体结构指明了方向。Arne Wilhelm Kaurin Tiselius抗体结构的解析离不开美国生物学家Gerald Maurice Edelman，他受到Sanger解析胰岛素结构的启发，用B-巯基乙醇处理免疫球蛋白G，分解成两条链，根据分子量大小分别称为重链和轻链，并在此基础上提出了自己心目中的抗体结构：重链和轻链折叠形成奇特的袋状结构，从而识别抗原。Gerald Maurice Edelman1963年，Edelman与RodneyRobert Porter(Sanger的第一个博士研究生)结合两人多年的研究结果，提出了比较成熟的抗体分子模型。他们认为，抗体是由两条重链和两条轻链组成的“Y”型对称结构，一条轻链和一条重链的一半组成了“Y”型结构的分支。抗体识别抗原的特异性结合位点位于“Y”型结构的两个分支的顶端，轻链和重链都有一部分包含其中。1969年，Edelman和Porter完成了一项在当时了不起的成就，他们成功对抗体1300多个氨基酸序列进行了测定，是当时测定氨基酸序列的最大的蛋白质分子。随后Edelman继续深入研究抗体的结构，陆续提出了越来越精确的抗体分子结构，包括重链可变区、重链恒定区、轻链可变区、轻链恒定区以及抗体内部二硫键的位置，同时他认为抗体的差异是由可变区的差异决定的。通过对抗体结构的不懈研究，抗体识别抗原的结构基础得到了有效阐释，却仍无法回避抗体多样性的基本问题。抗体的分子序列并不固定，免疫系统能够产生不同抗体结合不同的抗原物质。若依据“一个基因编码一条多肽链”的理论，即使人类基因组都无法满足抗体多样性编码的需求。对于这个问题，Edelman和另一位同行Joseph Gaily于1967年提出了一个抗体多样性产生的最初的设想。他们认为编码抗体的基因存在染色体重排现象，识别抗原之后数量有限的抗体基因通过不同的组合形式编码无限种类的抗体分子。在Edelman提出的抗体多样性理论的基础上，1976年，日本科学家利根川进和同事在检测不产生抗体的胚胎细胞和产生抗体骨髓瘤细胞中抗体轻链基因的分布时发现，胚胎细胞中不同抗体基因距离较远，而骨髓瘤细胞中抗体基因距离接近，这个发现说明生殖细胞在发育成免疫细胞的过程中，抗体基因发生了重新分布现象。利根川进在此基础上用一系列确凿的实验数据确定了抗体多样性是由B淋巴细胞中抗体基冈的染色体重排和突变造成的。根据估算，抗体基因通过重组和突变甚至可以编码100亿种不同的抗体，很好解释了抗体多样性产生的原因。1987年，利根川进由于抗体多样性的突破性研究独享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。利根川进-05-四、治疗性抗体的蓬勃发展自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速的发展，其已成为现代生物医药的重要组成部分。到目前为止，全球已获批的抗体药物多达196种, 这些抗体都至少获得一个监管机构的批准。伴随现代科技的发展，治疗性抗体经历了鼠源性抗体，嵌合抗体，改性抗体和表面重塑抗体（部分人源化抗体），以及全人源化抗体等不同发展阶段。 第一代：鼠源单抗（momab）第一个单克隆抗体药Orthoclone OKT3来自于小鼠，它的氨基酸序列都是鼠源的。鼠源抗体在给病人服用过程中常常遇到一些问题：1）人体把这些单抗药当作异体蛋白，会产生免疫排斥。2）免疫排斥使单抗药很快从病人体内被清除掉，大大降低了它们应有的疗效。尤其治疗慢性疾病需要长期服用的情况下，鼠源单抗药在后续注射时疗效甚微；3）少数病例中，鼠源抗体会引起严重的过敏反应，甚至导致了个别病人的死亡。因此，早期单抗药的销售始终没有腾飞——Orthoclone OKT3的年销售额仅有1千万美元左右。因此，要想在医学上有更广泛的应用，鼠源抗体必须要转变成人源化抗体或人源抗体。第二代：人鼠嵌合单抗（ximab）和人源化单抗（zumab）人源化抗体一般是以鼠源抗体为基础，通过更换蛋白片断和置换部分氨基酸序列， 使抗体的最终氨基酸序列更接近人源的，其最终目的是既不引起人的免疫排斥，又不降低它对靶抗原的亲和性。抗体人源化又分为两个层次。第一个层次是嵌合抗体（Chimeric  antibody）:  抗体的恒定区都被置换成人的氨基酸序列。嵌合单抗蛋白约33%的氨基酸序列来自小鼠，其余67%为人源的。第二个层次是人源化抗体(Humanized antibody)，即拿到针对某抗原的小鼠抗体后，只取其识别抗原的几段区域（CDR区域），把它们移植到人源抗体中。人源化单抗中人源的序列占90%。人源化单抗显然比嵌合单抗更有优势，引起免疫排斥或超敏的风险更低。但即使这样，由于鼠源序列的存在，人源化单抗还是不能完全避免免疫排斥或超敏的风险。第三代：全人源化单抗（mumab）获得全人源单抗主要有两种途径：噬菌体展示和转基因小鼠。噬菌体展示和转基因小鼠在执行过程中各有千秋。一般来说，噬菌体展示技术“先快后慢”，即找到针对某种靶蛋白的抗体很快，但选出的这个抗体和靶蛋白的亲和性往往不高，需要人工细调，更换个别氨基酸。优化这一步费时费力，而且即使优化的抗体和通过转基因小鼠出来的抗体相比，亲和力可能还是相差一个数量级。另外，在优化的过程中需要替换一些氨基酸，也就引进了被免疫排斥的风险。转基因小鼠技术是“先慢后快”，将抗原注射到小鼠体内、产生特异抗体、制备杂交瘤细胞等前几步需要几个月的时间。但一旦最初的抗体产生，其优化过程在小鼠体内继续完成，又快又好，并且不用担心免疫排斥的问题。-06-五、抗体的筛选技术近年来，随着抗体药的需求越来越大，抗体筛选技术的发展也是日新月异，目前应用较普遍的有杂交瘤技术、抗体文库筛选技术、B细胞克隆技术和转基因小鼠抗体筛选技术。杂交瘤技术杂交瘤技术又称为单克隆抗体技术，是在体细胞融合的技术基础上发展而来的。这项技术将免疫动物的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，即可形成在体外长期存活并分泌免疫蛋白的杂交瘤细胞，通过克隆化可得到来自单个杂交瘤细胞的单克隆系，即杂交瘤细胞系，利用杂交瘤细胞可以大量的生产单克隆抗体。                           细胞融合技术是杂交瘤技术的基础，通过聚乙二醇（PEG）（最常用）、仙台病毒、电转等方法对细胞进行人工诱导，可使两个细胞通过膜融合形成单个细胞。融合细胞的筛选 HAT培养基筛选技术是杂交瘤技术中另一个关键的技术，在B淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合后，会产生多种融合结果（未融合的骨髓瘤细胞、未融合的B淋巴细胞、B淋巴细胞自身融合细胞、骨髓瘤细胞自身融合细胞、正确融合的杂交瘤细胞），为了得到所需的杂交瘤细胞，必须利用 HAT 培养基对融合后的细胞进行筛选。HAT培养基的筛选原理为：DNA合成途径有生物合成途径与应急合成途径两种，HAT培养基中含有次黄嘌呤（H）、氨基喋呤（A）和胸腺嘧啶核苷酸（T）等物质，氨基喋呤可以对 DNA的生物合成途径进行阻断，骨髓瘤细胞会因为生物合成途径被阻断且自身缺乏应急合成途径导致不能增殖进而快速的死亡；而B淋巴细胞因缺乏体外增殖的能力，一般在10天左右死亡；杂交瘤细胞具有体外增殖能力且由于次黄嘌呤与胸腺嘧啶核苷酸的存在，可以通过应急途径合成DNA并在 HAT培养基中正常生长，不会死亡。因此将融合后的细胞放于 HAT 培养基中培养，其他的融合结果会全部死亡，最终筛选出杂交瘤细胞。噬菌体展示技术1985年Smith GP利用基因工程，将外源基因插入丝状噬菌体(Filamentous bacteriophage，fd)的基因组，使目的基因编码的多肽以融合蛋白的形式展示，从而创建了噬菌体展示技术。噬菌体展示技术（phage display）是将外源编码多肽或蛋白质的基因通过基因工程技术插入到噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置，在阅读框能正确表达，使外源多肽或蛋白在噬菌体的衣壳蛋白上形成融合蛋白，随子代噬菌体的重新组装呈现在噬菌体表面，可以保持相对的空间结构和生物活性。然后利用靶分子，采用合适的淘洗方法，洗去未特异性结合的噬菌体。再用酸碱或者竞争的分子洗脱下结合的噬菌体，中和后的噬菌体感染大肠杆菌扩增，经过3-5轮的富集，逐步提高可以特异性识别靶分子的噬菌体比例，最终获得识别靶分子的多肽或者蛋白。除了噬菌体展示技术之外，基于文库展示的技术还包括：酵母展示技术、核糖体展示技术以及细胞展示技术等。B细胞克隆技术人和动物接受了外源性免疫原（如细菌、病毒、非同源蛋白等）的刺激后，获得性免疫（Adaptive Immunity）被激活，并在 T 淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞的协同作用下，由 B 淋巴细胞产生针对于该病原体（或免疫原）的抗体分子；B 淋巴细胞经过一系列的成熟和分化之后，最终形成浆细胞（Plasma cell）将大量的 IgG 分泌到血液等循环系统中；而特定的某一个 B 淋巴细胞在经历了 V-D-J 重排、Class Switch 和 Somatic maturation 之后，只含有一对编码 IgG 重链和轻链的基因。因此，经过 B 淋巴细胞表面标记物和抗原特异性筛选，可以获得针对特异性抗原的单个 B 淋巴细胞，然后通过分子生物学手段从中获得编码抗体 IgG 的重链和轻链基因，并在体外重组表达验证，是目前获得单克隆抗体最有效和快速的技术。基于单 B 细胞筛选的抗体发现技术发展，还得益于流式细胞技术、微流控技术（Microfluidic）以及光流体技术（Optofluidic）等相关生物技术的发展和成熟，使其成功的从实验室走向商业化应用，并在单克隆抗体特别是治疗性单克隆抗体的开发方面被广泛应用。基于单 B 细胞分选技术的单克隆抗体开发平台，和传统的单克隆抗体开发平台相比，最突出的优势在于能够从人体内直接筛选获得全人源单克隆抗体；同时，也能够大大缩短研发周期，从获得康复病人的外周血淋巴细胞开始，一般来说在 4-6 周内即可获得全人源单克隆抗体，并完成相应的生物学功能实验（如病毒结合和中和实验、ADCC 实验等）；并且由于所获得是全人源单克隆抗体，可以大大简化甚至于不需要抗体人源化改造工程，快速推进至临床试验。　　转基因小鼠全人源抗体筛选技术早在1985年，Alt等人就曾提出可以应用转基因技术得到具有人源序列的单克隆抗体。1989年，Bruggemann等人在小鼠中表达了人源重链，从而产生了转基因编码的免疫应答。而在1994年，Lonberg和Jakobovits的团队分别采用了不同的方法构建了能够表达人源抗体的转基因小鼠。Lonberg利用了核内显微注射的方法，而Jakovovits用的是酵母人工染色体（YAC）的方法。重链包含3个重链可变区（VH），16个D，所有的6个JH区。Abgenix的XenoMouse®是第一个同时有大部分人源VH和人源Vκ repertoire的转基因小鼠品系。这些XenoMouse®小鼠有百万碱基对大小的酵母人工染色体，在重链基因座，有34个有功能的VH基因，全部的DH和JH区域，作为Cμ和Cδ功能下游的人源Cγ2基因；κ轻链基因座含有18个Vκ基因，全部五个功能性的Jκ区，和Cκ基因。由于YAC可以整合到小鼠染色体中，这样得到的小鼠具有较好的基因稳定性。2005年，安进以22亿美元收购Abgenix。XenoMouse平台上开发出的第一个单抗药物是Abgenix和安进共同开发的抗EGFR单抗panitumumab（于2006.9被FDA批准），这也是基于转基因小鼠的第一个全人源单抗药物。另一个用于产生全人源抗体的小鼠是GenPharm International, Inc开发的HuMab™或者叫Ultimab®。1997年，Medarex收购了该公司获得这一技术平台。2009年，BMS以24亿美元收购Medarex，将Humab小鼠收入囊中。这一平台可产生高亲和力（纳摩到亚纳摩级别）的人源抗体。Ofatumumab是基于Ultimab平台开发出的抗CD20单抗，它和同为CD20抗体的rituximab靶向的表位不同。Ofatumumab于2009年十月被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。Ultimab平台还有一系列诸如Canakinumab（抗interleukin-1β的IgG1单抗，用于治疗一种罕见的自身炎症性疾病Cryopyrin蛋白相关周期性综合征）, Ustekinumab（靶向IL-12和IL-23所共有的p40亚单位，用于18岁及以上活动性银屑病关节炎患者的治疗）等单抗产生。-07-结语抗体药物从发现到进入临床应用，经历了曲折而又漫长的历程。在这段时间里，人们对于抗体药物的认识发生了巨大的变化。在过去的数十年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场必会呈现爆炸式增长的态势。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。