Canakinumab

摘要背景 施尼茨勒综合征（Schnitzler syndrome, SchS）是一种成人起病的自身炎症性疾病，以荨麻疹样皮疹、单克隆丙种球蛋白病为特征，常伴有发热和疲劳症状。尽管部分治疗方案在临床试验中显示出一定疗效，但目前尚无获批的治疗药物。本研究旨在评估抗 IL-1β 单克隆抗体卡那单抗在日本患者中的治疗效果。方法 本研究为Ⅱ 期、多中心、单臂、开放标签临床试验，从 4 家医院纳入 5 例活动性疾病患者。患者接受单次皮下注射150mg 卡那单抗，主要终点为治疗第 7 天基于医师总体评估（physician global assessment, PGA）达到完全临床缓解（complete clinical response, CR）的患者比例。若第 7 天或治疗后 8 周仍未达到完全临床缓解，将剂量增至 300mg，之后每 8 周给药一次，持续至 24 周。研究同时评估患者报告的疾病活动度、急性炎症标志物（包括白细胞计数、中性粒细胞计数、C 反应蛋白浓度和血清淀粉样蛋白 A 水平）的变化，并通过皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）和 36 项简明健康状况调查（36-item Short Form health survey, SF-36）评估生活质量，同时进行安全性评价。结果 60%（3/5）的患者在第 7 天达到完全临床缓解。剩余2 例患者中，1 例在剂量增至 300mg 后 7 天达到完全临床缓解。包括未达到完全临床缓解的患者在内，所有5 例患者的炎症标志物和生活质量评分均有所改善，且未发现新的不良事件。结论 本试验结果表明，卡那单抗在日本施尼茨勒综合征患者中具有潜在的治疗价值。 引言 施尼茨勒综合征是一种获得性自身炎症性综合征，通常在50 岁左右发病。该疾病于 1972 年由莉莲・施尼茨勒首次报道，截至目前，全球报告病例不足 300 例。基于利普斯克等人提出的诊断标准，施尼茨勒、利普斯克及其他专家制定了斯特拉斯堡标准。该标准包含两项核心标准：慢性荨麻疹样皮疹和单克隆 IgM（罕见为 IgG）丙种球蛋白病；次要标准包括复发性发热、异常骨重塑、皮肤活检显示嗜中性粒细胞真皮浸润，以及白细胞增多和 / 或 C 反应蛋白（CRP）升高。由于该疾病罕见，可能未被充分认识，许多病例可能被漏诊。在我们总结日本病例的研究中，患者平均确诊时间长达 3.3 年。患者常因发热和疲劳面临严重的生活质量问题，此外，约 15% 的患者可能发展为恶性 B 细胞淋巴瘤，包括华氏巨球蛋白血症。 施尼茨勒综合征的临床表型与冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）有诸多相似之处，后者由 NLRP3 功能获得性突变引起。NLRP3 是一种细胞内模式识别受体，其激活会导致炎症小体形成和 IL-1β 激活，IL-1β 是一种触发炎症反应的细胞因子。尽管以往认为施尼茨勒综合征与 NLRP3 突变相关，但近期大型队列研究未发现与该疾病相关的体细胞或生殖系突变。 目前，全球范围内尚无获批用于施尼茨勒综合征的治疗药物。随着斯特拉斯堡诊断标准的提出，相关治疗算法也已制定。对于生活质量未受显著影响且炎症标志物无持续升高的患者，治疗选择包括随访观察、秋水仙碱治疗，以及在疾病急性发作、出现关节痛和骨痛时使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。根据利普斯克等人的研究，秋水仙碱的有效率仅为 25%，但由于其获益 / 风险比良好，仍被推荐作为一线治疗药物。专家不建议使用全身性类固醇，尤其是泼尼松等效剂量超过 5mg / 天的方案，原因是担忧长期持续使用带来的副作用。然而，仅有少数患者属于这一情况，大多数施尼茨勒综合征病例治疗难度较大。相反，由于临床表现相似，针对 IL-1 的治疗（在冷吡啉相关周期性综合征中已证实有效）在施尼茨勒综合征中也显示出疗效。专家建议，对于生活质量受显著影响和 / 或炎症标志物持续升高的患者，可使用阿那白滞素。值得注意的是，若阿那白滞素治疗无效，应重新考虑诊断。 卡那单抗是一种全人源IL-1β 特异性单克隆抗体，具有半衰期长的优势，与半衰期仅 4-6 小时、需每日皮下注射的阿那白滞素相比，无需频繁给药。卡那单抗已获批用于治疗冷吡啉相关周期性综合征、高 IgD 综合征 / 甲羟戊酸激酶缺乏症、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、全身性幼年特发性关节炎以及秋水仙碱耐药的家族性地中海热。针对施尼茨勒综合征，首项卡那单抗 9 个月开放标签试验纳入 8 例患者，结果显示其具有疗效。随后，在德国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的研究者发起临床试验（IIT）中，7 例施尼茨勒综合征患者接受卡那单抗治疗，研究证实了其疗效和安全性，包括长期研究结果。 本研究开展了一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ 期研究者发起临床试验，评估卡那单抗在日本施尼茨勒综合征患者中的疗效，现将该 24 周研究的第一阶段结果报告如下。 方法研究设计 本研究为多中心、开放标签、单臂Ⅱ 期临床试验，给药剂量、给药间隔、疗效终点和入选标准均与此前德国的研究者发起临床试验一致。试验包括筛选期、第一阶段（24 周）、第二阶段（24 周）和第三阶段。第一阶段从首次给药持续至 24 周，主要分析首次给药后 7 天的疗效；第二阶段为首次给药后 24 至 48 周，评估持续给药的安全性和疗效；第三阶段将持续至卡那单抗用于施尼茨勒综合征的治疗获批或研发终止，重点关注长期安全性。 评估方法 采用医师总体评估（PGA）评分评估卡那单抗的治疗效果，该评分针对施尼茨勒综合征的 5 项关键症状（荨麻疹样皮疹、疲劳、发热 / 寒战、肌痛和关节痛 / 骨痛）进行5 分制李克特量表评分，0 分表示无疾病活动，4 分表示疾病活动严重，总 PGA 评分范围为 0-20 分。 采用改良施尼茨勒综合征活动评分评估患者自评的疾病活动度。患者需从首次给药前1 天开始至治疗 8 周，每晚对整体症状严重程度进行评分（0 分表示非常好，10 分表示非常差），之后在每次随访前一晚进行评分。 患者选择 研究纳入18 岁及以上、符合斯特拉斯堡标准、PGA 评分≥8 分、患者自评施尼茨勒综合征疾病平均评分≥3 分，且至少有一项实验室指标（白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP 浓度）超过机构参考范围的患者。受试者需完成所有研究访视和流程，妊娠试验结果为阴性，有生育潜力者需采取有效避孕措施。排除患有活动性结核病或慢性感染、有 IL-1 阻滞剂治疗史或任何恶性肿瘤的患者。从获得知情同意至第二阶段结束，禁止使用某些药物，包括免疫抑制剂、分子靶向治疗药物（如生物制剂和 Janus 相关激酶（JAK）抑制剂）、秋水仙碱、二苯砜、碘化钾、甲氨蝶呤、烷化剂、干扰素和类固醇（泼尼松等效剂量＞5mg / 天）。除上述药物外，在主要终点评估前，禁止同时使用抗组胺药和非甾体抗炎药。 本研究者发起临床试验已获得每家医院伦理委员会的批准（京都大学医院K085 号），随后提交了临床试验通知（2022-6745），并在日本临床试验注册中心（jRCT2051220139）注册。在开展任何与研究相关的流程前，所有患者均签署了书面知情同意书。 研究终点 筛选后，患者接受单次皮下注射150mg 卡那单抗。每次临床访视时采集血样，检测急性期标志物，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP 浓度、血清淀粉样蛋白 A（SAA）水平、碱性磷酸酶（ALP）和 ALP3 浓度、IgM 浓度，以及评估单克隆性的游离轻链 κ/λ 比值。患者完成两项问卷：皮肤病生活质量指数（DLQI）和 36 项简明健康状况调查急性版（SF-36），两项问卷的回忆期均为 1 周。 主要终点为卡那单抗治疗1 周后达到完全临床缓解（CR）的患者比例。次要终点包括总体完全临床缓解率、PGA 评分和患者自评施尼茨勒综合征疾病评分的变化、急性期标志物的变化以及生活质量评估的变化。其他次要终点与卡那单抗治疗的安全性相关，通过体格检查、常规实验室标志物检测、生命体征监测和不良事件（AE）报告进行评估。 研究定义 完全临床缓解（CR）定义为无或轻微疾病活动，即PGA 评分≤5 分，且 5 项组成症状 / 体征中每项评分均≤1 分；部分临床缓解（PR）定义为轻至中度疾病活动，即PGA 评分＞5 分，且较基线降低≥30%；无临床缓解（NR）定义为疾病活动度高，即PGA 评分保持稳定、升高或降低＜30%；若 PGA 评分较卡那单抗治疗起始时升高≥50%，则判定为临床症状复发或加重。 探索性研究 除研究者发起临床试验的评估内容外，在每个采血点储存血浆，并使用人细胞因子筛选48 重检测试剂盒（BioPlex，Bio-Rad，美国加利福尼亚州赫拉克勒斯）检测细胞因子。本研究已获得京都大学医学伦理委员会中央伦理审查委员会批准（R3704-3），且所有参与者均签署了书面知情同意书。 样本量和可行性 样本量基于日本的患者数量确定。在本研究者发起临床试验开展前，我们联系了日本所有38 例报告病例的主治医生，但仅有 7 例符合本研究的入选标准。随后我们新增了 2 例新病例，最终纳入来自 4 家医院的 5 例符合研究者发起临床试验开展标准的病例。由于未在该人群中开展过随机试验，且疾病活动度的变异性未知，未进行统计效能研究。 结果研究人群 共筛选5 例患者，所有病例经免疫电泳均显示 IgM κ 型单克隆丙种球蛋白病（补充图 1），但骨髓活检排除了骨髓瘤等淋巴增殖性恶性肿瘤。 患者于2023 年 2 月至 5 月期间接受首次 150mg 卡那单抗注射。表 1 详细列出了每位患者的诊断情况以及既往用药和合并用药清单。观察期间，SCAN04 患者在第 16 周访视时停用了入组研究者发起临床试验前持续使用的泼尼松（2.5mg / 天）；此外，SCAN01、SCAN02 和 SCAN05 患者在第 8 周后口服了 1 天洛索洛芬，未报告其他合并用药的变化。表1 患者基线特征 注：泼尼松（PSL）；活检（皮肤活检显示嗜中性粒细胞真皮浸润）；筛选时获得知情同意后的检测值；入组研究者发起临床试验前持续使用该药物，第 16 周访视时停用。 患者签署知情同意时的平均年龄为60.0±9.5 岁（均值 ± 标准差），其中男性 4 例，女性 1 例；平均身高为 161.9±4.9cm，平均体重为 58.6±10.2kg，无受试者体重低于 40kg。卡那单抗给药前筛选时的实验室检查结果如下：白细胞计数为 14080±5520/μL（中性粒细胞占比 86.2±4.9%），CRP 浓度为 6.05±4.19mg/dL（正常范围＜0.14mg/dL），SAA 水平为 356.5±202.0mg/L（正常范围＜3.0mg/L）。 主要终点的临床疗效 单次注射150mg 卡那单抗 1 周后，主要终点的缓解率为 60%（3/5）（图 1、图 2A）。未达到完全临床缓解的 2 例患者（SCAN01 和 SCAN04）治疗后的 PGA 评分为 6 分（表 2）。SCAN01 患者的发热 / 寒战和关节痛 / 骨痛评分为 2 分，SCAN04 患者的肌痛和关节痛 / 骨痛评分为 2 分，然而这两例患者治疗前的 PGA 评分均为 17 分，经卡那单抗治疗后有所改善。 图2B 和图 2C 展示了 SCAN01 患者治疗前后的荨麻疹样皮疹情况。所有 5 例患者的皮疹均有所改善，其中 SCAN01、SCAN02 和 SCAN03 患者在治疗 1 周后皮疹完全消退，其余 2 例患者仅残留轻微皮疹（表 2）。治疗前基于总 PGA 评分的疾病活动度为 15.0±2.5 分（图 2D），单次注射卡那单抗后，第 7 天（第 1 周）主要终点评估时降至 3.0±2.8 分。 患者自评的施尼茨勒综合征疾病评分从卡那单抗给药前的6.12±1.88 分降至给药当晚的 4.32±2.19 分，给药后次日晚降至 2.40±0.84 分，第 3 天降至 1.88±0.88 分（图 2E）。之后评分持续低于 2 分，给药后第 7 天（第 1 周）主要终点评估时为 1.28±0.99 分（图 2F）。 图1 治疗流程图 符合筛选入组标准的患者，在签署知情同意书后完成治疗前检测与评估，随后接受单次150mg 卡那单抗注射（共 5 例患者）。主要终点评估为给药后 1 周（第 7 天）。未达到完全临床缓解（CR）的 2 例患者额外接受 150mg 卡那单抗注射。首次给药 2 周后，再次评估临床缓解情况。首次给药 8 周后进行第二次给药时，维持完全临床缓解的 2 例患者继续每 8 周接受 150mg 卡那单抗注射；1 例未维持完全临床缓解的患者，与此前接受额外剂量注射的 2 例患者一同，从第二次给药开始每 8 周接受 300mg 卡那单抗注射。第一阶段（Period I）持续时间为 24 周。 注： y 体重低于 40kg 的患者，给药剂量为 2mg/kg。 z 体重低于 40kg 的患者，给药剂量为 4mg/kg。 x 完全临床缓解（CR）的定义为：医师总体评估（PGA）评分≤5 分，且 5 项组成症状 / 体征中每项评分均≤1 分。 图2 施尼茨勒综合征（SchS）疾病活动度变化 A：临床缓解率。完全临床缓解（CR）定义为医师总体评估（PGA）评分≤5 分，且 5 项组成症状 / 体征中每项评分均≤1 分；部分临床缓解（PR）定义为 PGA 评分＞5 分，但较基线降低≥30%；无临床缓解（NR）指未达到上述缓解标准。B、C：SCAN01 患者单次注射 150mg 卡那单抗治疗前（B）、后（C）的荨麻疹样皮疹变化。 D：总 PGA 评分变化。该评分针对施尼茨勒综合征的 5 项关键症状（荨麻疹样皮疹、疲劳、发热 / 寒战、肌痛、关节痛 / 骨痛）采用 5 分制评估，总评分范围为 0-20 分。 E、F：患者自评的施尼茨勒综合征疾病评分。患者需从首次给药前 1 天开始至治疗 8 周，每晚对整体症状严重程度进行评分（0 分表示 “非常好”，10 分表示 “非常差”）（E）；之后在每次随访前一晚进行评分（F）。 G-P：实验室检查指标变化。包括白细胞（WBC）计数（G）、白细胞中中性粒细胞百分比（H）、中性粒细胞计数（I）、C 反应蛋白（CRP）浓度（J）、血清淀粉样蛋白 A（SAA）水平（K）、碱性磷酸酶（ALP）水平（L）、ALP3（骨源性 ALP 亚型）水平（M）、血清 IgM 水平（正常范围：男性 33-190mg/dL，女性 46-260mg/mL）（N）、血清 IgG 水平（正常范围：870-1700mg/dL）（O）、血清 IgA 水平（正常范围：110-410mg/dL）（P）。 第一周的炎症标志物变化 外周血白细胞计数从治疗前的17200±8517/μL 降至治疗 1 周后的 7400±2109/μL，恢复至正常水平（图 2G）；中性粒细胞占比从 85.2±8.8%（正常范围：40-74%）降至 59.5±20.3%（图 2H），中性粒细胞计数从 15029±8577/μL 降至 4380±1789/μL（图 2I）。 血清CRP 水平从治疗前的 7.24±7.04mg/dL 降至治疗后的 0.23±0.19mg/dL（图 2J）；SAA 水平同样改善，从 359.7±319.4mg/L 降至 4.0±2.6mg/L（图 2K）。 ALP 是施尼茨勒综合征中异常骨重塑的指标，其水平从治疗前的 101.6±63.5U/L（正常范围：38-113U/L）轻微降至治疗后的 80.0±32.6U/L（图 2L）。然而，骨源性组分 ALP3 的水平在治疗后为 26.9±9.1U/L，与治疗前的 26.4±10.2U/L 相比保持稳定（图 2M），这表明本研究中 ALP 值未反映骨病变情况。 第一周的生活质量变化 通过DLQI 评估荨麻疹样皮疹对患者生活质量的影响，该问卷包含 10 个问题，评分范围为 0 分（无影响）至 30 分（影响极大），评分越高表明生活质量越差。治疗前 DLQI 评分为 14.2±9.1 分，表明皮肤症状对生活质量影响较大（图 3A）；卡那单抗治疗 1 周后，评分降至 2.8±3.6 分，表明对生活质量的影响极小。此外，DLQI 包含 6 个亚量表：症状 / 感受、日常活动、休闲、人际关系、工作 / 学习和治疗，除治疗亚量表外，所有亚量表在卡那单抗治疗 1 周后均有所改善（图 3B-G）。 SF-36 从 8 个维度评估整体健康状况，评分范围为 0-100 分，评分越高表明健康状况越好。卡那单抗治疗 1 周后，所有维度均有所改善（图 3H-O）。 图3 生活质量（QoL）评分变化 A：皮肤病生活质量指数（DLQI）总评分。DLQI 评分范围为 0-30 分，评分越高表示生活质量越差。B-G：DLQI 各亚量表评分变化，包括症状 / 感受（B）、日常活动（C）、休闲（D）、人际关系（E）、工作 / 学习（F）、治疗（G），各亚量表评分逻辑与总评分一致，即评分越高代表对应维度生活质量受损越严重。H-O：36 项简明健康状况调查（SF-36）各维度评分变化，涵盖生理功能（H）、生理职能（I）、身体疼痛（J）、一般健康状况（K）、活力（L）、社会功能（M）、情感职能（N）、心理健康（O）。SF-36 各维度评分范围为 0-100 分，评分越高表示对应维度健康状况越好。 第一周后的疗效 第1 周未达到完全临床缓解的 SCAN01 和 SCAN04 患者额外接受了 150mg 卡那单抗注射（图 1）。第 2 周时，仍有 60%（3/5）的患者达到完全临床缓解（图 2A）。在接受额外剂量的患者中，SCAN01 达到完全临床缓解，而 SCAN04 未达到；同时，初始达到完全临床缓解的 SCAN05 患者在第 2 周降至部分临床缓解。所有 5 例患者的平均 PGA 评分为 2.0±1.2 分。SCAN04 和 SCAN05 患者因关节痛 / 骨痛评分为 2 分而未达到完全临床缓解标准，其 PGA 评分为 3 分（较低）。尽管存在这些差异，但所有患者（无论完全临床缓解还是部分临床缓解）与治疗前相比均有一定改善，且卡那单抗治疗 2 周后，白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP 浓度和 SAA 值的变异极小。 图2E 展示了至第 8 周的患者自评施尼茨勒综合征疾病评分，尽管均值存在轻微波动（0.8-1.5 分），但治疗后 1 至 8 周施尼茨勒综合征的主观症状均值稳定在 1.1±0.2 分，表明药物效果持续 8 周。 第8 周时，SCAN03 患者失去完全临床缓解，此后接受 300mg 卡那单抗治疗。因此，SCAN02 和 SCAN05 患者继续每 8 周接受 150mg 治疗，其余 3 例患者接受 300mg 治疗（图 1）。第 8 周时，平均 PGA 评分为 3.0±2.3 分，第 16 周降至 1.8±2.5 分（图 2D）。第 8 周和第 16 周时，均有 60%（3/5）的患者达到完全临床缓解，SCAN03 和 SCAN04 患者维持部分临床缓解（图 2A）。 第24 周时，由于 SCAN04 患者的评分异常升高（荨麻疹皮疹：2 分，疲劳：3 分，发热 / 寒战：3 分，肌痛：3 分，关节痛 / 骨痛：3 分，总分：14 分），平均 PGA 评分增至 3.6±5.9 分（图 2D）。评分升高可归因于两个因素：一是该患者的主治医生接触了 COVID-19 病例，无法按时出诊，观察期从计划的 8 周延长了 3 周，导致给药间隔延长；二是入组研究者发起临床试验前使用的 2.5mg/d 泼尼松在第 16 周停用。因此，第 24 周时 80%（4/5）的患者达到完全临床缓解，SCAN04 患者被归类为无临床缓解（图 2A）。 第16 周时患者自评的施尼茨勒综合征疾病平均评分为 0.68±1.10 分，至第一阶段观察期末（第 24 周）仍维持在较低水平（0.72±0.58 分）（图 2F）。最终 PGA 评估时，观察期延长 3 周未对该自评评分产生影响。此外，由于白细胞计数（图 2G）、中性粒细胞计数（图 2G）、CRP 浓度（图 2J）和 SAA 水平（图 2K）等炎症标志物按计划每 8 周检测一次，证实其改善效果得以维持。 血清IgM 的变化 SCAN04 患者在卡那单抗治疗 2 周后，血清 IgM 水平呈下降趋势（图 2N），IgG（图 2O）和 IgA（图 2P）水平也有所降低。然而，其他 4 例患者在第一阶段 24 周期间，血清 IgM 水平保持稳定。 游离轻链κ/λ 比值的半衰期短于正常免疫球蛋白，监测该比值以检测向免疫球蛋白产生性肿瘤进展的潜在风险。在 24 周观察期内，该比值基本保持不变（补充表 1）。 不良事件 60%（3 例）的患者报告了不良事件（表 3）。SCAN01 患者既往存在的干燥症加重，经局部类固醇和保湿剂治疗后缓解；SCAN04 患者因跌倒导致右肋骨骨折；SCAN03 患者被诊断为肾硬化症，因住院治疗被归类为严重不良事件，无需治疗干预，严重程度为轻度。SCAN03 患者还报告了关节痛、背痛和导尿管插入部位疼痛，经非甾体抗炎药治疗后均在两天内改善，且均被判定与卡那单抗无关。表2 卡那单抗给药前和给药后 1 周的 PGA 评分 注：未达到完全临床缓解（CR），完全临床缓解定义为医师总体评估（PGA）评分≤5 分，且 5 项组成症状 / 体征中每项评分均≤1 分。 此外，SCAN03 患者在第一阶段的四次卡那单抗给药后均报告了疲劳，该症状被认为与药物相关（表 3），疲劳程度较轻，无需治疗即可在当天缓解。 SCAN04 患者在最后一次给药 11 周后出现 40℃发热，由于给药间隔延长导致药物效果减弱，该发热被认为是施尼茨勒综合征急性发作，而非不良事件。 与卡那单抗治疗相关的细胞因子趋势 检测了卡那单抗给药前后与施尼茨勒综合征相关的细胞因子和趋化因子。已知IL-1Ra 对 IL-1β 敏感，其检测水平高于 IL-1β，且趋势相似（补充图 2A、B）。然而，IL-1β、IL-1Ra 或 CCL2（补充图 2C）与白细胞计数、中性粒细胞计数、急性炎症标志物（如 CRP 和 SAA）、PGA 评分或患者自评施尼茨勒综合征疾病活动度之间均无相关性。 2 例患者（SCAN01 和 SCAN04）在卡那单抗给药前检测到 IL-6，其中 SCAN01 在入组研究者发起临床试验前 2 周仍在使用托珠单抗。卡那单抗治疗后，所有 5 例患者在 24 周观察期内均未检测到 IL-6（补充图 2D）。表3 不良事件 讨论 在这项多中心、单臂、开放标签研究者发起临床试验的24 周第一阶段中，卡那单抗显著改善了日本施尼茨勒综合征患者的临床症状。本研究将单次注射 150mg 卡那单抗后 1 周设定为主要终点，以与此前德国的研究者发起临床试验结果进行比较，且据报道卡那单抗的临床效果在 6-24 小时内显现。在德国的研究者发起临床试验中，患者自评的施尼茨勒综合征疾病评分在24 小时内改善 20%，显示出快速起效的特点。在本研究中，患者报告给药当晚施尼茨勒综合征疾病评分改善30%（从 6.12 分降至 4.32 分），3 天内进一步改善至 70%（1.88 分），且在接下来的 8 周内保持稳定（图2E）。基于这些结果，将首次给药后 1 周设定为主要终点是合适的，尤其是考虑到这可减轻患者的访视负担。 临床疗效评估基于主治医生进行的PGA 评分，该评分综合了施尼茨勒综合征的 5 项关键症状（荨麻疹样皮疹、疲劳、发热 / 寒战、肌痛和关节痛 / 骨痛）。在德国的研究者发起临床试验中，对每项症状均进行了评估，但仅发热 / 寒战在卡那单抗治疗前后未显示出统计学显著差异。然而，我们认为卡那单抗对发热的疗效并不低于对其他施尼茨勒综合征症状的疗效。在德国的研究者发起临床试验中，卡那单抗组 7 例患者中仅有 3 例、安慰剂组 13 例患者中仅有 6 例在治疗前存在发热，因此难以评估卡那单抗治疗后发热的改善情况。在本研究者发起临床试验中，1 例患者（SCAN01）在主要终点未达到完全临床缓解，其发热 / 寒战评分从 3 分改善至 2 分，但未达到完全临床缓解的标准；然而，其他 4 例患者的发热症状完全改善（表 2）。 自身炎症性疾病患者通常存在显著的生活质量受损。此前德国的研究者发起临床试验发现，基线DLQI 评分与其他慢性皮肤病（如慢性荨麻疹和荨麻疹性血管炎）相当。相比之下，日本一项关于奥马珠单抗的研究报告，荨麻疹患者的基线 DLQI 评分为 8.4±5.9 分，这表明本研究中施尼茨勒综合征患者的生活质量受损更为严重。卡那单抗治疗 1 周后，基于 DLQI 评估的生活质量得到改善，这也反映在 PGA 评分中的 “荨麻疹样皮疹” 评分上（表 2）。国际研究表明，施尼茨勒综合征主要影响身体健康，而对心理健康的影响较小。生活质量下降的主要原因是肌痛和关节痛 / 骨痛引起的疼痛，这与较高的 PGA 评分相关。然而，在日本受试者中使用 SF-36 进行的研究表明，与西方人群相比，“身体疼痛” 和 “活力” 对日本人的心理因素影响更大。本研究者发起临床试验发现，日本施尼茨勒综合征患者在治疗前，心理健康相关维度（如心理健康、情感职能、社会功能和活力）存在受损；卡那单抗治疗 1 周后，包括心理健康相关维度在内的所有 SF-36 维度均有所改善（图 3H-O）。 单克隆IgM 丙种球蛋白病是施尼茨勒综合征诊断的核心标准之一，但评估 IgM 水平时需谨慎。在本研究者发起临床试验前开展的一项国内调查中，部分患者首次就诊时血清 IgM 水平接近正常上限，且在疾病过程中逐渐升高。即使在接受 IL-1 靶向治疗的患者中，这种现象也并不罕见。施尼茨勒综合征的发病机制尚不清楚，单克隆 IgM 丙种球蛋白病的临床意义及其向血液系统肿瘤进展的潜在风险也尚未明确。然而，在本研究者发起临床试验 24 周的第一阶段，未发现卡那单抗对 IgM 升高或游离 λ/κ 比值有影响（图 2N 和补充表 1）。相反，此前研究中观察到的 IgM 升高可能反映了炎症控制不佳。因此，对本研究者发起临床试验进行包括安全性评估在内的长期观察至关重要。 此前针对施尼茨勒综合征患者开展的德国研究者发起临床试验报告，呼吸道感染是最常见的不良事件，这与早期卡那单抗治疗冷吡啉相关周期性综合征的研究结果一致。然而，本研究者发起临床试验中未观察到呼吸道感染。本研究中SCAN03 患者被诊断为肾硬化症，该患者 2010 年的 CRP 水平约为 2mg/dL，2012 年出现皮肤症状，2022 年发现尿蛋白轻度阳性，之后结果时有波动，但入组试验时仍在观察中。第 8 周时卡那单抗剂量增至 300mg，第 16 周检测到尿蛋白水平升高后进行了肾活检。该患者在入组研究者发起临床试验前已确诊高血压，并正在接受降压药物（替米沙坦）治疗。由于肾硬化症在施尼茨勒综合征中从未有过报道，且活检未发现淀粉样蛋白沉积，我们认为肾硬化症是与疾病进展或卡那单抗无关的偶发并发症。第三阶段研究正在进行中，安全性监测仍在持续。 目前尚无评估施尼茨勒综合征疾病活动度的公认生物标志物。尽管卡那单抗的疗效证实IL-1β 是施尼茨勒综合征的关键炎症介质，但由于IL-1β 半衰期短且具有局部作用，在血清中很少能检测到。血清IL-1Ra 水平被认为能更准确地反映 IL-1β 的状态。此前德国的研究者发起临床试验检测了 IL-1Ra 水平，并报告 IL-1Ra 水平的变化与疾病活动度相关。在本研究中，血浆 IL-1Ra 水平约为 IL-1β 的 50 倍，且趋势相似，但与临床症状或其他炎症标志物无相关性（补充图 2）。此外，血浆 CCL2 水平与临床症状或炎症标志物也无相关性，这与此前的研究结果相反，此前研究认为 CCL2（也称为 MCP-1）作为单核细胞和巨噬细胞的强效趋化因子，是一种有用的标志物。 根据施尼茨勒综合征的治疗算法，建议将口服皮质类固醇的泼尼松等效剂量降至5mg / 天或以下。本研究中，合并用药仅限于该剂量或以下。首次给予卡那单抗时，SCAN01、SCAN04 和 SCAN05 患者正在使用口服皮质类固醇（表 1），其治疗前的白细胞和中性粒细胞计数可能受到这些类固醇的影响。然而，由于在评估主要终点前类固醇剂量未发生变化，我们认为其未对卡那单抗的研究结果产生影响。 在治疗算法中，针对IL-6 的托珠单抗也在评估中。在一项纳入 9 例施尼茨勒综合征患者的开放标签试验中，托珠单抗最初可减轻症状和炎症标志物，但大多数病例的疗效会随时间推移而减弱。在我们纳入日本病例报告的队列研究中，6 例施尼茨勒综合征患者（包括参与本研究者发起临床试验的 SCAN01）接受了托珠单抗治疗。2 例使用托珠单抗 1 年和 3 年的患者达到 PGA 评分为 0 分，但此前研究中部分接受托珠单抗治疗的患者在数年后出现症状复发。SCAN01 因托珠单抗治疗未能完全控制症状而被纳入本研究者发起临床试验，其治疗前的 CRP 和 SAA 水平正常，这可能归因于入组前 2 周仍在使用托珠单抗。卡那单抗治疗前血浆 IL-6 水平较高也可能与托珠单抗有关，因为托珠单抗可阻断 IL-6 受体，但不影响 IL-6 的产生。然而，考虑到托珠单抗的半衰期，其不太可能对本试验结果产生影响。此外，卡那单抗治疗 1 周后未检测到 IL-6（补充图 2D）。 局限性 由于日本的病例数量有限，本研究未设安慰剂对照，也未采用双盲设计。然而，卡那单抗的疗效显著。1 例患者在第 24 周被归类为无临床缓解，原因是未按计划每 8 周进行医师随访。但由于本研究患者数量有限，未将该病例从分析中排除。 总之，我们的研究结果表明，卡那单抗在日本施尼茨勒综合征患者中具有潜在的治疗价值，可减轻临床症状、降低炎症标志物水平并改善生活质量。24 周的研究表明，卡那单抗治疗安全且耐受性良好。 引用原文： Kambe N, Yamamoto M, Takemura K, Kagami SI, Kawahara Y, Yoshifuji H, Jo T, Izawa K, Nakamizo S, Inoue N, Ito T, Amino Y, Ibi Y, Morita S, Kanazawa N. Investigator-initiated, multi-center, single-arm, open-label study of the effectiveness of canakinumab in Japanese patients with Schnitzler syndrome. Allergol Int. 2025 Apr;74(2):254-262. doi: 10.1016/j.alit.2024.10.001                                                                        . Epub 2024 Dec 16. PMID: 39690084.