Nadunolimab

炎症相关酶类靶点：炎症介质生成的关键执行者 炎症相关酶类是炎症反应中“炎症介质生成与组织损伤”的核心执行者，主要通过催化炎症介质（如前列腺素、一氧化氮、趋化因子）的合成，或降解细胞外基质、组织蛋白，参与炎症的发生、发展与组织损伤过程。此类靶点具有明确的催化活性中心，便于小分子抑制剂的设计与开发，且其催化产物多为炎症反应的关键介质，靶向抑制可直接阻断炎症信号的放大与组织损伤的进展。12.COX-2 10.1111/joim.13505. COX-2是环氧合酶家族的诱导型成员，基因定位于人类1号染色体（1q25.2-q25.3），属于膜结合型血红素蛋白，主要催化花生四烯酸（AA）转化为前列腺素G2（PGG2），进而生成前列腺素H2（PGH2），PGH2可进一步转化为前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2）等具有生物活性的前列腺素类炎症介质。COX-2的表达具有显著的诱导性：在生理状态下，COX-2仅在少数组织（如肾脏、大脑）中低水平表达，参与正常生理功能（如肾脏血流调控、胃黏膜保护）；在炎症刺激（如TNF-α、IL-1β、LPS、生长因子）作用下，COX-2可被快速诱导表达，其表达水平可升高数十倍甚至上百倍，成为炎症状态下前列腺素合成的主要来源。其核心抗炎机制为：① 介导疼痛与发热：PGE2可作用于下丘脑体温调节中枢引发发热，同时作用于外周疼痛感受器，降低疼痛阈值，介导炎症性疼痛；② 促进炎症浸润：PGE2可扩张血管，增加血管通透性，促进血浆蛋白与免疫细胞向炎症部位浸润，加重局部炎症水肿；③ 调控免疫细胞功能：PGE2可抑制T细胞、巨噬细胞的活化与促炎因子分泌，同时促进B细胞增殖与抗体产生，参与免疫耐受的调控，但在慢性炎症状态下，其促炎作用占主导；④ 参与组织损伤与修复：COX-2介导的前列腺素合成可促进成纤维细胞增殖与血管新生，参与炎症组织的修复，但过度激活可导致组织纤维化。 靶向COX-2的药物主要分为非选择性环氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药，NSAIDs）和选择性COX-2抑制剂两大类，临床应用广泛：非选择性NSAIDs（如阿司匹林、布洛芬、萘普生）可同时抑制COX-1和COX-2，通过减少前列腺素合成发挥抗炎、镇痛、解热作用；此类药物适用于类风湿关节炎、骨关节炎、痛经、发热等多种场景，但由于抑制COX-1（组成型表达，参与胃黏膜保护、血小板聚集调控），长期使用易导致胃肠道损伤（如胃溃疡、出血）、血小板功能异常等不良反应。选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布）通过特异性结合COX-2的活性中心，抑制其催化活性，不影响COX-1的功能，因此胃肠道不良反应显著低于非选择性NSAIDs。13. iNOS iNOS是一氧化氮合酶（NOS）家族的诱导型成员，基因定位于人类17号染色体（17q11.2），主要催化L-精氨酸与分子氧反应生成一氧化氮（NO）和L-瓜氨酸。iNOS的表达具有高度诱导性：生理状态下，iNOS仅在少数细胞中低水平表达或不表达；在炎症刺激（如LPS、TNF-α、IL-1β）作用下，巨噬细胞、内皮细胞、滑膜细胞、角质形成细胞等多种细胞可快速诱导iNOS表达，其表达持续时间长，可大量生成NO（生成量是组成型NOS的100-1000倍）。NO是一种具有广泛生物活性的小分子信使，其核心抗炎机制具有“双重性”：在生理浓度下，NO参与血管扩张、神经传递、免疫调节等生理功能；在炎症状态下，过量NO则发挥促炎与组织损伤作用：① 介导组织损伤：过量NO可与超氧阴离子（O2⁻）结合生成过氧化亚硝酸盐（ONOO⁻），ONOO⁻具有强氧化性，可损伤蛋白质、脂质、核酸，导致细胞凋亡或坏死，加重炎症组织损伤；② 放大炎症反应：过量NO可激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-1β等促炎因子的分泌，形成炎症放大循环；同时可抑制抗炎因子（如IL-10）的表达，进一步加重炎症失衡；③ 破坏组织屏障功能：在肠道、肺部等组织中，过量NO可破坏黏膜/上皮屏障的完整性，增加通透性，促进炎症因子与病原体的扩散；④ 调控免疫细胞功能：过量NO可抑制T细胞、巨噬细胞的增殖与活化，影响免疫应答的清除功能，导致炎症迁延不愈。 靶向iNOS的药物目前多处于临床前或早期临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、底物类似物、iNOS dimerization抑制剂三大类：1400W是高选择性iNOS小分子抑制剂，通过结合iNOS的活性中心，竞争性抑制其催化活性，对组成型NOS（eNOS、nNOS）的抑制作用极弱，靶向性强；临床前研究显示，1400W可显著降低败血症动物模型的NO水平，改善血压与多器官功能，提高存活率；在类风湿关节炎动物模型中，1400W可减轻关节炎症与软骨损伤，降低促炎因子水平；目前1400W已进入临床I期研究，在健康志愿者中显示出良好的安全性与药代动力学特性。。14.MMP-9 MMP-9是基质金属蛋白酶（MMPs）家族的重要成员，又称明胶酶B，基因定位于人类20号染色体（20q11.2-q13.1），是一类依赖锌离子的内切蛋白酶，主要功能是降解细胞外基质（ECM）成分（如明胶、Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白）。MMP-9以无活性的酶原形式（pro-MMP-9）合成与分泌，需经蛋白酶（如纤溶酶、MMP-3）水解激活，激活后的MMP-9可通过催化域结合并降解ECM成分。其核心抗炎机制为：① 促进免疫细胞浸润：通过降解ECM成分，破坏组织基质屏障，为中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞向炎症部位迁移提供通道；同时可释放ECM中结合的促炎因子（如TNF-α、IL-1β），放大炎症反应；② 加重组织损伤与重塑：过量MMP-9可降解关节软骨、骨基质、肠道黏膜基底膜等组织的ECM成分，导致组织损伤与结构破坏；同时可促进成纤维细胞增殖与胶原合成，参与炎症组织的纤维化重塑；③ 调控血管新生：通过降解ECM成分，释放血管新生相关因子（如VEGF），促进炎症组织的血管新生，为炎症细胞浸润与炎症持续提供营养支持；④ 参与免疫细胞活化：MMP-9可加工处理免疫细胞表面的受体（如TNF-α受体、趋化因子受体），调控免疫细胞的活化与功能。 靶向MMP-9的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、单抗类药物、组织抑制剂（TIMPs）重组蛋白三大类。15. p38 MAPK p38是MAPK家族的重要成员，基因定位于人类6号染色体（6p21.3），属于丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与炎症信号传导、细胞应激反应、细胞增殖与凋亡的调控。p38存在四种亚型（p38α、p38β、p38γ、p38δ），其中p38α是炎症反应中最主要的功能亚型，广泛表达于免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞中。p38的激活依赖上游激酶的级联磷酸化：炎症刺激（如TNF-α、IL-1β、LPS、氧化应激）通过受体传递信号，激活MAPK激酶激酶（MKKK，如TAK1、ASK1），MKKK进一步磷酸化激活MAPK激酶（MKK，如MKK3、MKK6），MKK最终磷酸化p38的Thr180/Tyr182位点，激活其激酶活性。激活的p38可通过两种方式调控炎症反应：① 胞质内调控：磷酸化下游的激酶（如MAPK激活蛋白激酶2，MK2），MK2可磷酸化热休克蛋白27（HSP27）、TNF-α的mRNA等，促进促炎因子的翻译与释放；② 核内调控：进入细胞核后磷酸化下游转录因子（如ATF2、c-Jun、MEF2C），这些转录因子结合炎症基因（如TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2）的启动子区域，调控基因转录。此外，p38还可通过负反馈机制调控自身活性，避免炎症信号过度激活。 靶向p38的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、肽类抑制剂两大类，研发重点在于提高对p38α亚型的选择性。炎症识别与复合体类靶点：先天免疫的炎症启动器 先天免疫是机体应对病原体与损伤的第一道防线，其核心是通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活炎症反应。炎症识别与复合体类靶点是先天免疫炎症反应的“启动器”，主要包括模式识别受体（如Toll样受体）和炎症复合体（如NLRP3炎症小体），通过激活下游信号通路，快速启动促炎因子的生成与释放，参与炎症的早期启动与放大。此类靶点在重症炎症、自身炎症性疾病中发挥关键作用，是近年来抗炎药物研发的热点领域。 10.1038/s41590-021-00886-5.16.TLR4 TLR4是Toll样受体家族的重要成员，基因定位于人类9号染色体（9q33.1），属于I型跨膜蛋白，主要表达于巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞等先天免疫细胞与实质细胞表面，是识别革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）的核心受体。TLR4的激活依赖复杂的受体复合物组装：LPS首先与血清中的脂多糖结合蛋白（LBP）结合，形成LPS-LBP复合物，该复合物进一步结合细胞表面的CD14分子，CD14将LPS递送至TLR4，诱导TLR4与共受体MD-2形成异源二聚体；TLR4-MD-2二聚体激活后，通过胞内域的TIR结构域招募下游适配器蛋白（如MyD88、TRIF），启动两条主要信号通路：① MyD88依赖通路：MyD88通过TIR结构域与TLR4结合，招募IRAK家族激酶（IRAK1、IRAK4），IRAK磷酸化后激活TRAF6，TRAF6进一步激活TAK1，TAK1可激活NF-κB与MAPK（p38、JNK）通路，调控促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的转录与表达，该通路主要参与早期炎症反应；② TRIF依赖通路：TRIF与TLR4结合后，激活TBK1与IKKε，TBK1磷酸化IRF3，IRF3进入细胞核调控IFN-β等干扰素相关基因的表达，同时TRIF也可通过RIPK1激活NF-κB通路，参与晚期炎症反应与抗病毒免疫。TLR4的激活可快速启动先天免疫炎症反应，清除病原体，但过度激活则会引发炎症因子风暴，导致组织损伤。 靶向TLR4的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子拮抗剂、单抗类药物、可溶性受体融合蛋白三大类。17. NLRP3炎症小体 NLRP3炎症小体是核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）家族成员组成的炎症复合体，主要由传感器蛋白NLRP3、接头蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白）和效应蛋白caspase-1组成，广泛表达于巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、角质形成细胞等多种细胞中，是先天免疫炎症反应的核心枢纽。NLRP3炎症小体的激活需经历“两步激活”过程：① 启动信号：LPS、TNF-α、IL-1β等炎症刺激激活NF-κB通路，促进NLRP3、pro-IL-1β、pro-IL-18的转录与表达，为炎症小体的组装奠定基础；② 激活信号：多种PAMPs（如细菌DNA、病毒RNA）或DAMPs（如尿酸盐结晶、ATP、氧化应激产物、胆固醇结晶）通过不同机制（如钾离子外流、活性氧生成、溶酶体破裂）激活NLRP3，使其发生寡聚化；寡聚化的NLRP3通过NACHT结构域与ASC的PYD结构域结合，招募ASC，ASC进一步通过CARD结构域与caspase-1的CARD结构域结合，形成完整的NLRP3炎症小体复合体；该复合体激活caspase-1的催化活性，caspase-1可切割pro-IL-1β和pro-IL-18，生成活性形式的IL-1β和IL-18并释放至细胞外，同时可诱导细胞焦亡（一种程序性炎症细胞死亡），释放大量DAMPs，进一步放大炎症反应。 NLRP3炎症小体异常激活与多种自身炎症性疾病、慢性炎症性疾病及神经炎症密切相关：在痛风性关节炎中，尿酸盐结晶作为典型的DAMP，可激活巨噬细胞内的NLRP3炎症小体，导致IL-1β大量释放，引发关节急性红肿、热痛，炎症小体的激活程度与关节炎症严重程度正相关；家族性冷自身炎症综合征、Muckle-Wells综合征等罕见自身炎症性疾病均由NLRP3基因突变导致炎症小体持续激活，表现为反复发热、皮疹、关节炎、听力损伤等症状；在类风湿关节炎中，滑膜组织中NLRP3炎症小体激活，IL-1β与IL-18分泌增加，加重滑膜炎症与关节软骨损伤，滑膜液中NLRP3炎症小体相关蛋白（如NLRP3、caspase-1）水平显著升高；在神经炎症（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，小胶质细胞内的NLRP3炎症小体被β淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等DAMPs激活，释放IL-1β，损伤神经元，加重神经退行性病变；在败血症中，NLRP3炎症小体过度激活，参与促炎因子风暴的形成，加重多器官功能损伤；此外，NLRP3炎症小体异常激活还与银屑病、炎症性肠病、COPD、肥胖相关代谢性炎症等疾病相关。 靶向NLRP3炎症小体的药物目前多处于临床研发阶段，主要分为小分子抑制剂、单抗类药物、肽类抑制剂三大类：MCC950是高选择性NLRP3炎症小体小分子抑制剂，通过结合NLRP3的NACHT结构域，抑制NLRP3的寡聚化与炎症小体的组装，进而阻断caspase-1的激活与IL-1β的释放；临床II期研究显示，MCC950治疗痛风性关节炎患者可快速缓解关节疼痛、红肿等急性炎症症状，降低血清中IL-1β水平；在自身炎症性疾病（如Muckle-Wells综合征）的临床II期研究中，MCC950可显著减少患者的发热发作次数，改善皮疹与关节症状。CAN04是抗IL-18单抗药物，通过特异性结合IL-18，阻断NLRP3炎症小体激活产生的IL-18的信号传导，适用于类风湿关节炎、银屑病，临床II期研究显示其可显著降低疾病活动度评分，改善患者症状。此外，NLRP3炎症小体肽类抑制剂（如NALP3-inhibiting peptide）通过抑制NLRP3与ASC的结合，阻断炎症小体组装，在动物模型中显示出良好的抗炎效果；针对NLRP3的单抗药物（如IFM-2427）可特异性结合NLRP3，抑制其激活，目前处于临床早期研发阶段。NLRP3炎症小体抑制剂的优势在于靶向炎症反应的上游环节，可从源头阻断IL-1β、IL-18介导的炎症反应，尤其适用于自身炎症性疾病与神经炎症；研发挑战在于提高药物的组织穿透性（如进入中枢神经系统治疗神经炎症），同时评估长期使用对正常先天免疫的影响。抗炎调控类靶点：炎症反应的负向调节剂 炎症反应的稳态调控依赖促炎信号与抗炎信号的平衡，抗炎调控类靶点是炎症反应的“负向调节剂”，通过抑制促炎信号通路、促进抗炎因子分泌、调控免疫耐受等机制，维持炎症反应的自限性，避免炎症过度激活导致的组织损伤。此类靶点的激活或增强可有效抑制慢性炎症与自身免疫性疾病的进展，具有独特的抗炎优势：与直接阻断促炎靶点相比，抗炎调控类靶点更符合机体的生理调控机制，不良反应相对较少，且不易引发免疫抑制相关的感染风险。目前，针对此类靶点的药物已实现部分临床转化，同时有多个新型靶点处于研发阶段。18. PPAR-γ  10.1016/j.jtauto.2023.100188. PPAR-γ是核受体超家族的重要成员，基因定位于人类3号染色体（3p25），属于配体激活的转录因子，主要表达于脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、滑膜细胞、肠道上皮细胞等多种细胞中。PPAR-γ的激活依赖配体结合：内源性配体包括不饱和脂肪酸（如亚油酸、花生四烯酸）、前列腺素代谢产物（如15d-PGJ2），外源性配体包括噻唑烷二酮类（TZDs）药物等；配体与PPAR-γ结合后，诱导其发生构象变化，与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，该二聚体结合靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物响应元件（PPRE），调控基因转录。其核心抗炎机制为：① 抑制促炎信号通路：PPAR-γ/RXR二聚体可与NF-κB、AP-1等促炎转录因子竞争性结合靶基因启动子区域，或直接与这些转录因子相互作用，抑制其活性，进而下调TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS等促炎基因的表达；② 促进抗炎因子分泌：激活PPAR-γ可促进IL-10、TGF-β等抗炎因子的表达，增强抗炎信号；③ 调控巨噬细胞极化：促进巨噬细胞从促炎表型（M1型）向抗炎表型（M2型）转化，减少促炎因子分泌，增强组织修复功能；④ 维护组织屏障功能：在肠道、皮肤等组织中，PPAR-γ可促进上皮细胞增殖与紧密连接蛋白的表达，维护组织屏障完整性，减少炎症因子与病原体的扩散。 PPAR-γ功能异常（表达降低或活性不足）与多种慢性炎症性疾病、代谢相关炎症及自身免疫性疾病密切相关：在类风湿关节炎中，患者滑膜组织中PPAR-γ表达水平显著降低，巨噬细胞极化失衡（M1型巨噬细胞增多），促炎因子分泌增加，加重滑膜炎症与关节损伤；过表达PPAR-γ可显著减轻类风湿关节炎动物模型的关节炎症；在糖尿病相关炎症中，高血糖可抑制PPAR-γ的活性，导致脂肪组织、肝脏的慢性炎症，促进胰岛素抵抗的发生，PPAR-γ激活可改善胰岛素抵抗，减轻代谢相关炎症；在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中，PPAR-γ表达降低导致肝脏脂肪堆积与炎症浸润，激活PPAR-γ可减少肝脏脂肪含量，减轻肝脏炎症与纤维化；在银屑病中，皮损组织中PPAR-γ表达降低，角质形成细胞增殖异常，激活PPAR-γ可抑制角质形成细胞增殖，减轻皮损炎症；此外，PPAR-γ功能异常还与炎症性肠病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病相关。 靶向PPAR-γ的药物主要分为噻唑烷二酮类（TZDs）药物及新型特异性PPAR-γ激动剂，部分药物已实现临床应用：吡格列酮（pioglitazone）是经典的TZDs类PPAR-γ激动剂，可特异性结合并激活PPAR-γ，最初获批用于2型糖尿病的治疗，通过改善胰岛素抵抗降低血糖；后续研究发现其具有显著的抗炎作用，可用于类风湿关节炎、NAFLD的辅助治疗；临床研究显示，吡格列酮治疗类风湿关节炎可显著降低疾病活动度评分，减少促炎因子水平，同时改善患者的胰岛素抵抗；但长期使用可能导致体重增加、水肿、心力衰竭风险升高，需严格评估患者的心血管功能。罗格列酮（rosiglitazone）也是TZDs类PPAR-γ激动剂，适用于2型糖尿病，抗炎效果与吡格列酮相当，但心血管风险相对更高，临床应用受到一定限制。新型特异性PPAR-γ激动剂（如INT131、AMG 131）通过优化结构，提高对PPAR-γ的选择性，减少体重增加、水肿等不良反应，同时增强抗炎活性；INT131在类风湿关节炎、NAFLD的临床II期研究中显示出良好的抗炎与代谢调节效果，可显著减轻炎症症状，改善肝功能与胰岛素抵抗。此外，PPAR-γ部分激动剂（如莫格列扎）可在激活PPAR-γ抗炎功能的同时，减少过度激活导致的不良反应，目前处于临床研发阶段。PPAR-γ激动剂的优势在于兼具抗炎与代谢调节功能，尤其适用于合并代谢异常（如糖尿病、肥胖）的炎症性疾病患者；研发方向在于提高选择性，减少不良反应，拓展适应症范围。 参考资料Ryszkiewicz, P.; Schlicker, E.; Malinowska, B. Is Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) Promising as a NewTarget Against Pulmonary Hypertension? Antioxidants 2025, 14, 377. https://doi.org/10.3390/ antiox14040377 Carl-Olav Stiller, Paul Hjemdahl，Lessons from 20 years with COX-2 inhibitors: Importance of dose-response considerations and fair play in comparative trials，J Intern Med. 2022 Oct;292(4):557-574. doi: 10.1111/joim.13505. PPAR agonists for the treatment of primary biliary cholangitis: Old and new tales ，J Transl Autoimmun. 2023 Jan 5:6:100188. doi: 10.1016/j.jtauto.2023.100188. NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases，Nat Immunol. 2021 May;22(5):550-559. doi: 10.1038/s41590-021-00886-5.

LUND, SE / ACCESS Newswire / January 28, 2026 / Cantargia AB (publ) ("Cantargia") (Nasdaq Stockholm:CANTA)(STO:CANTA) today announced that members of Cantargias management will participate in one-on-one meetings at the Leerink Partners Global Healthcare Conference in Miami, Florida on Wednesday, March 11, 2026. For further information, please contact Hilde Steineger, CEO Telephone: +46 (0)46-275 62 60 E-mail: info@cantargia.com About Cantargia Cantargia AB (publ), reg. no. 556791-6019, is a biotechnology company that develops antibody-based treatments for life-threatening diseases and has established a platform based on the protein IL1RAP, involved in a number of cancer forms and inflammatory diseases. Cantargia's oncology program, the antibody nadunolimab (CAN04), is being studied clinically, primarily in combination with chemotherapy with a focus on pancreatic cancer, non-small cell lung cancer and triple-negative breast cancer. Positive data for the combinations indicate stronger efficacy than would be expected from chemotherapy alone. Cantargia's second development program, the antibody CAN10, blocks signaling via IL1RAP in a different manner than nadunolimab and addresses treatment of serious autoimmune/inflammatory diseases. In September 2025, the acquisition of CAN10 by Otsuka Pharmaceutical was completed. Cantargia is listed on Nasdaq Stockholm (ticker: CANTA). More information about Cantargia is available at . Attachments Cantargia to participate at Leerink Partners Global Healthcare Conference SOURCE: Cantargia View the original press release on ACCESS Newswire