A Phase 2 Open-Label Trial to Evaluate Enoblituzumab in Combination With Retifanlimab or Tebotelimab in the First-Line Treatment of Patients With Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck

This is a Phase 2 study of enoblituzumab combined with either retifanlimab or tebotelimab administered as first-line treatment to patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.

开始日期2021-03-17

申办/合作机构

MacroGenics, Inc.

NCT04653038

/ Terminated临床1期

An Open-label, Multi-cohort, Multi-center Phase I Study Evaluating the Efficacy and Safety of MGD013 in Patients With Unresectable, Recurrent or Metastatic Malignant Melanoma

This is an open-label, multi-cohort, multi-center Phase I clinical trial to evaluate the efficacy and safety of MGD013 in ① Cohort 1: patients with unresectable, recurrent or metastatic melanoma who have failed prior immune checkpoint inhibitor therapy; ② Cohort 2: patients with untreated, unresectable recurrent or metastatic, mucosal or acral lentiginous melanoma.

开始日期2020-10-29

申办/合作机构

再鼎医药（上海）有限公司

NCT04212221

/ Terminated临床1/2期

A Multicenter, Open-label, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Clinical Study to Assess the Safety and Efficacy of MGD013 Monotherapy and in Combination With Brivanib Alaninate (ZL-2301) in Patients With Advanced Liver Cancer

This study consists of two parts: Phase I is a dose escalation study to determine the Recommended Phase II Dose (RP2D) of MGD013 monotherapy and that of MGD013 when in combination with Brivanib Alaninate (ZL-2301) in subjects with advanced liver cancer (including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma). Phase II is a dose expansion study and consists of two parts: Part 1 is to assess the safety and efficacy of MGD013 monotherapy and MGD013 in combination with ZL-2301 in subjects with advanced hepatocellular carcinoma (HCC); in Part 2, a therapeutic method (MGD013 monotherapy or MGD013 in combination with ZL-2301, determined by the sponsor according to the obtained data) will be selected for dose expansion study in HCC subjects who have previously failed immune checkpoint inhibitor treatment, to further evaluate the safety and efficacy of the study treatments in the specific group of subjects.

开始日期2020-04-20

申办/合作机构

再鼎医药（上海）有限公司

100 项与特泊利单抗相关的临床结果

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100 项与特泊利单抗相关的转化医学

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100 项与特泊利单抗相关的专利（医药）

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项与特泊利单抗相关的文献（医药）

2025-07-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Therapeutic potential of targeting LAG-3 in cancer

Review

作者: Anderson, Ana Carrizosa ; Davar, Diwakar ; Diaz-Padilla, Ivan

Immune checkpoint inhibitors targeting negative regulatory checkpoints including programmed death-1 (PD-1) and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 have produced significant improvements in progression-free survival (PFS) and overall survival in multiple solid tumors. Lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) is an inhibitory receptor that is highly expressed by exhausted T cells. Dual blockade of LAG-3 and PD-1 with monoclonal antibodies relatlimab and nivolumab has improved PFS in advanced melanoma, leading to Food and Drug Administration approval for this indication. Concurrently, enthusiasm for targeting LAG-3 has been tempered by negative results in multiple indications, although novel approaches including LAG-3-directed bispecifics tebotelimab continue to demonstrate promise. In this review, we discuss the current understanding of LAG-3 in regulating antitumor immunity and the ongoing state of clinical development of LAG-3-directed agents in cancer.

2025-06-01·CANCER

Tebotelimab plus niraparib in previously treated locally advanced or metastatic solid tumors: A phase 1b dose escalation and expansion study

Article

作者: Cheng, Jing ; Hang, Wenzhao ; Zheng, Yi ; Gao, Yunong ; Wang, Li ; Wu, Xinhong ; Pan, Hongming ; Zheng, Yu ; Hou, Jianmei ; Xu, Rui‐Hua ; Bao, Lequn ; Yan, Min ; Wang, Jufeng ; Lam, Ka On ; Li, Huiping ; Shi, Yanxia ; Zhen, Xiaoa ; Luo, Huiyan ; Qiu, Miao‐Zhen

Abstract:

Background:

This open‐label, single‐arm, phase 1b dose escalation and expansion study (ClinicalTrials.gov identifier NCT04178460) explored the safety, tolerability, and antitumor activity of tebotelimab, a programmed cell death protein 1 × lymphocyte‐activation gene 3 bispecific monoclonal antibody, in combination with niraparib, a poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor, in patients with gastric cancer, triple‐negative breast cancer (TNBC), biliary tract carcinoma (BTC), and endometrial carcinoma.

Methods:

In the escalation phase, patients with locally advanced or metastatic gastric cancer who failed ≥2 prior systemic treatments received tebotelimab (120, 300, or 600 mg) intravenously once every 2 weeks (Q2W). In the expansion phase, patients with previously treated gastric cancer, TNBC, BTC, or endometrial carcinoma received tebotelimab at the recommended phase 2 dose (RP2D). All patients received niraparib orally once daily with an individualized starting dose.

Results:

From June 11, 2020, to January 29, 2022, 60 patients were enrolled. All received ≥1 dose of the study drug. The RP2D for tebotelimab was determined to be 600 mg Q2W, without dose‐limiting toxicities observed. Grade ≥3 and serious treatment‐emergent adverse events (TEAEs) occurred in 39 patients (65.0%) and 25 patients (41.7%), respectively, with no treatment‐related death. Immune‐related TEAEs occurred in 28 patients (46.7%). In those who had target lesions at baseline and received the RP2D, the investigator‐assessed, confirmed overall response rate per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1, was 5.3% (one of 19), 20.0% (two of 10), 8.3% (one of 12), and 0% (zero of three) for gastric cancer, TNBC, BTC, and endometrial carcinoma, respectively.

Conclusions:

Tebotelimab plus niraparib preliminarily demonstrated a tolerated and manageable safety profile and limited antitumor activity in patients with previously treated solid tumors.

2024-01-12·Cancer discovery

Tebotelimab Is Safe and Effective Across Multiple Cancer Types

Article

Abstract:

The PD-1 × LAG-3 bispecific molecule tebotelimab is safe as a monotherapy and in combination with margetuximab.

项与特泊利单抗相关的新闻（医药）

2025-08-26

·生物制品圈

3 款进入 III 期临床，1 款已获批！双特异性抗体重塑非小细胞肺癌治疗格局

摘要：肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，始终是人类健康的重大威胁，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比近 85%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法显著提升了肺癌治疗效果，但仍有大量患者对免疫治疗不敏感，且初始响应患者易快速出现获得性耐药。双特异性抗体（bsAbs）能够同时结合两种不同抗原或表位，在增强抗肿瘤疗效的同时兼具良好安全性，成为新型抗肿瘤疗法的研究热点。目前，除已获批的阿米万他单抗（amivantamab）外，KN046、AK112、SHR-1701 三种新型双特异性抗体正处于 Ⅲ 期临床试验阶段，另有众多双特异性抗体处于Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。本文将从双特异性抗体的结构、分类、作用机制入手，详细介绍其在非小细胞肺癌治疗中的相关临床试验，并探讨当前面临的挑战、潜在解决方案及未来展望，为临床医生和科研人员提供全面参考。一、非小细胞肺癌治疗现状与双特异性抗体的崛起肺癌是全球癌症死亡的 “头号杀手”，而非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌最主要的亚型，约占所有肺癌病例的 85%。过去 decade，靶向治疗和免疫治疗的出现极大改善了非小细胞肺癌患者的预后，但临床中仍面临两大关键问题：一是治疗耐药，许多患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗或免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，会逐渐出现耐药现象，导致治疗失败；二是患者响应率低，仅有少数患者能从现有治疗中获得持久获益，大量患者对治疗无响应或响应时间短暂。在此背景下，双特异性抗体（bsAbs）应运而生。早在 20 世纪 60 年代，Nisonoff 首次提出双特异性抗体的概念，将其定义为能同时结合两种不同抗原或表位的抗体。与传统单克隆抗体（mAb）相比，双特异性抗体凭借独特的 “双靶向” 能力，可精准作用于肿瘤微环境（TME）中的关键靶点，既能增强抗肿瘤效应，又能减少单一靶点治疗带来的耐药风险，为非小细胞肺癌治疗开辟了新路径。 2021 年 5 月 21 日，阿米万他单抗（amivantamab）在美国首次获批，用于治疗接受含铂化疗后进展的局部晚期或转移性 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌成人患者。这一里程碑事件标志着双特异性抗体正式进入非小细胞肺癌临床治疗领域。根据 ClinicalTrials.gov 数据，目前已有数十种双特异性抗体处于非小细胞肺癌相关临床试验阶段，涵盖不同靶点组合与治疗策略，展现出广阔的应用前景。二、双特异性抗体的生产与分类（一）双特异性抗体的生产技术演进双特异性抗体的生产技术历经数十年发展，主要经历了杂交瘤技术、化学重组技术和基因工程技术三个阶段，各阶段技术特点与局限性各异：图 1 双特异性抗体的发展历史图谱杂交瘤技术：早期双特异性抗体主要通过杂交瘤技术构建，该技术将产生两种不同单克隆抗体的杂交瘤细胞（杂交瘤 A 产生 mAb A，杂交瘤 B 产生 mAb B）进行体细胞融合，形成四源杂交瘤细胞（quadroma），进而分泌双特异性抗体。然而，这种方法存在明显缺陷：一方面，两种重链和轻链的随机配对会产生 10 种可能的分子构型，其中仅 1 种为功能性双特异性抗体，导致目标抗体产量极低；另一方面，重链与轻链的错误组装易引发免疫副作用，限制其临床应用（图 2A）。化学重组技术：化学重组技术通过酶解将两种不同单克隆抗体拆解为片段，再利用化学交联剂（如双砜交联剂、双马来酰亚胺等）将片段重新连接，形成双特异性抗体。早期化学重组技术常导致抗体失活、解折叠或聚集，但随着生物偶联技术和点击化学技术的发展，该技术在双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）的构建中展现出优势，可实现更高产量、更稳定均一的双特异性抗体制备（图 2B）。基因工程技术：随着基因工程技术的快速发展，其凭借能降低抗体免疫原性、提高耐受性、增强特异性活性（如改善抗原亲和力、调节药代动力学、优化效应功能）等优势，成为当前双特异性抗体制备的主流技术。基因重组和蛋白质工程是构建双特异性抗体的主要基因工程技术，通过对抗体基因进行改造和重组，可在不同平台上构建出多样化的双特异性抗体。目前，已获批或处于临床试验阶段的双特异性抗体，绝大多数通过基因工程技术构建（图 2C）。图 2 双特异性抗体制备的三种策略（A）杂交瘤细胞融合构建双特异性抗体：产生 mAb A 的杂交瘤 A 与产生 mAb B 的杂交瘤 B 融合，形成分泌双特异性抗体的四源杂交瘤细胞；（B）化学偶联构建双特异性抗体：通过酶解获得两种单克隆抗体片段，再利用化学交联剂连接形成双特异性抗体；（C）基因工程构建双特异性抗体：通过基因重组和蛋白质工程技术，将两种单克隆抗体片段在不同平台重组，构建出对称 IgG 亚型、不对称 IgG 亚型和非 IgG 亚型双特异性抗体。（二）双特异性抗体的结构分类根据是否含有 Fc 片段，双特异性抗体可分为IgG 样双特异性抗体和非 IgG 样双特异性抗体两大类，二者在结构、特性和功能上存在显著差异： IgG 样双特异性抗体：以完整 IgG 结构为基础，含有 Fc 片段，因此具有更好的溶解性、稳定性和更长的半衰期。同时，Fc 片段可介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），进一步增强肿瘤杀伤效果。根据结构对称性，IgG 样双特异性抗体又可分为对称型和不对称型，其中不对称型占绝大多数。常见的 IgG 样双特异性抗体构建平台包括 CrossMab、Knobs-into-Holes（KiH，洞 - 入 - 栓）、Triomab 四源杂交瘤、DuoBody、双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）等（表 1）。非 IgG 样双特异性抗体：以单链可变片段（scFv）为基础，不含 Fc 片段，具有分子量小、组织穿透性强的优势，但同时存在半衰期短、结构不稳定、表达量低的缺陷。常见的非 IgG 样双特异性抗体构建平台包括双亲和重定向蛋白（DART）、双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、串联双抗体（TandAbs）、双纳米抗体（bi-Nanobody）等（表 1）。表 1 不同平台双特异性抗体的特性及相关临床抗体三、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的作用机制双特异性抗体通过多样化的作用机制发挥抗肿瘤效应，根据治疗策略可分为免疫治疗型双特异性抗体和靶向治疗型双特异性抗体两大类，不同类型抗体的作用机制各有侧重（图 3）。图 3 本文综述框架图免疫治疗型双特异性抗体包括结合双免疫调节分子（如 PD-(L) 1×CTLA-4、PD-(L) 1×TIM-3 等）、连接免疫细胞与肿瘤细胞（如 CD3×EpCAM、CD3×CEA 等）的抗体；靶向治疗型双特异性抗体包括阻断双信号通路（如 EGFR×c-MET、HER2×HER3 等）的抗体及双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADCs）；此外，双特异性抗体还可与化疗、靶向治疗、免疫治疗联合应用（一）免疫治疗型双特异性抗体：重塑肿瘤免疫微环境免疫治疗型双特异性抗体主要通过调节肿瘤免疫微环境、激活抗肿瘤免疫反应发挥作用，具体包括以下两种机制：结合双免疫调节分子，恢复 T 细胞活性：肿瘤细胞可通过上调免疫检查点分子（如 PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3 等）逃避免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽能阻断单一检查点通路，但响应率仅约 20%，且易引发耐药。双特异性抗体可同时结合两种免疫调节分子，一方面增强免疫抑制通路阻断效果，另一方面减少单一药物联合使用带来的毒性（图 4A）。常见的靶点组合包括： PD-(L)1×CTLA-4：PD-1/PD-L1 通路可抑制 T 细胞活性，CTLA-4 通路可竞争性结合 CD80/CD86 分子抑制 T 细胞激活，二者在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中常共表达。KN046（PD-L1×CTLA-4）、AK104（PD-1×CTLA-4）等双特异性抗体，可同时阻断两条通路，在增强抗肿瘤效应的同时，降低传统 ICIs 联合治疗的毒性。例如，AK104 治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅 11.3%，远低于纳武利尤单抗（抗 PD-1）联合伊匹木单抗（抗 CTLA-4）的 34.0%。 PD-(L)1×TIM-3：TIM-3 是耗竭 CD8+T 细胞的标志物，在抗 PD-1 治疗耐药患者中表达上调。AZD7789（PD-1×TIM-3）可同时阻断 PD-1 和 TIM-3 通路，在临床前模型中实现肿瘤消退，为抗 PD-1 耐药患者提供新选择。 PD-(L)1×LAG-3：LAG-3 在 41.5% 的非小细胞肺癌患者 TILs 中表达，可增强调节性 T 细胞（Tregs）的抑制功能、抑制 CD8 + 效应 T 细胞功能。MGD013（PD-1×LAG-3）可恢复耗竭 T 细胞功能，其治疗非小细胞肺癌的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 18%，安全性良好。此外，双特异性抗体还可结合免疫检查点与非检查点分子（如 PD-(L) 1×VEGF、PD-(L) 1×TGF-β）。例如，AK112（PD-1×VEGF）可同时阻断 PD-1 通路（激活免疫）和 VEGF 通路（抑制肿瘤血管生成），在 Ⅲ 期临床试验中，其治疗 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达 50%，中位无进展生存期（mPFS）达 11.14 个月，显著优于帕博利珠单抗（ORR 38.5%，mPFS 5.82 个月）。连接免疫细胞与肿瘤细胞，定向杀伤肿瘤：此类双特异性抗体可同时结合 T 细胞表面的 CD3 分子和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs）/ 肿瘤特异性抗原（TSAs），将 T 细胞重定向至肿瘤细胞表面，激活 T 细胞并形成免疫突触，促使 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，最终实现肿瘤细胞裂解（图 4B，图表来源：原文 Figure 4）。由于其作用不依赖于 MHCⅠ 类分子表达，可克服肿瘤因 MHCⅠ 类分子丢失导致的免疫逃逸。常见的靶点组合包括： CD3×EpCAM：EpCAM 在 86.5% 的非小细胞肺癌患者中表达，可促进肿瘤细胞增殖。卡妥索单抗（Catumaxomab，CD3×EpCAM）是首个获批的双特异性抗体，虽因商业原因退市，但为后续 CD3×TAAs 类双特异性抗体研发奠定基础。 CD3×CEA：CEA 是常见肿瘤标志物，在非小细胞肺癌中高表达，参与肿瘤细胞增殖、黏附与迁移。CEA TCB（CD3×CEA）通过单域结合 CD3ε 链，可在肿瘤内激活 T 细胞，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段（NCT03337698），为非小细胞肺癌治疗提供新方向。（二）靶向治疗型双特异性抗体：阻断肿瘤信号通路靶向治疗型双特异性抗体主要通过阻断肿瘤细胞生长依赖的关键信号通路，或通过抗体 - 药物偶联形式精准递送细胞毒性药物，实现肿瘤杀伤，具体包括以下两种机制：阻断双信号通路，克服治疗耐药：肿瘤细胞的存活与增殖常依赖多条信号通路，单一靶点抑制剂易导致肿瘤通过激活替代通路产生耐药。双特异性抗体可同时靶向两条关键信号通路，抑制下游信号传导，从而增强抗肿瘤效应并克服耐药（图 4C）。常见的靶点组合包括： EGFR×c-MET：EGFR 是非小细胞肺癌重要驱动基因，约 15% 患者存在 EGFR 突变；c-MET 是 proto - 癌基因，其扩增或 exon 14 跳跃突变是 EGFR-TKI 耐药的重要原因。阿米万他单抗（amivantamab，EGFR×c-MET）通过同时结合 EGFR 和 c-MET，抑制下游信号通路，还可通过 Fc 片段介导 NK 细胞的 ADCC 效应增强杀伤。在 Ⅰ 期临床试验（NCT02609776）中，其治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 40%，mPFS 为 8.3 个月，mOS 为 22.8 个月，成为首个获批用于该类患者的双特异性抗体。此外，MCLA-129（EGFR×c-MET）通过增强 ADCC 和 ADCP 效应，可克服 c-MET 信号非依赖性 EGFR-TKI 耐药，目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段。 HER2×HER3：HER3 虽酪氨酸激酶活性弱，但可与 HER2 形成异二聚体激活下游通路，在含 NRG1 融合的非小细胞肺癌中（尤其是浸润性黏液腺癌，发生率 10%-30%）发挥关键作用。Zenocutuzumab（MCLA-128，HER2×HER3）通过 “锚定 - 阻断” 机制，一方面通过 HER2 臂锚定肿瘤细胞提高 HER3 抗体浓度，另一方面通过 HER3 臂阻断 NRG1 结合，抑制信号通路激活。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT02912949）中，其治疗 NRG1 融合非小细胞肺癌的 ORR 达 35%，为该类罕见突变患者提供有效治疗选择。 MET×MET：REGN5093 通过同时结合 MET 的两个不同表位，抑制 MET 驱动的肿瘤细胞生长。在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04077099）中，2000mg 剂量组治疗 MET 异常非小细胞肺癌的部分缓解率为 16.7%，展现出一定抗肿瘤活性，但仍需更多临床试验验证其疗效。双特异性抗体-药物偶联物（bsADCs）：精准递送细胞毒性药物：bsADCs 由双特异性抗体通过化学连接子与细胞毒性药物偶联而成，兼具双特异性抗体的精准靶向性和细胞毒性药物的强效杀伤性，可增强肿瘤细胞内药物递送效率，减少对正常细胞的毒性（图 4D）。目前在非小细胞肺癌领域研究较多的 bsADCs 包括： BL-B01D1（EGFR×HER3 bsADC）：由 EGFR×HER3 双特异性抗体（SI-B001）与拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂（Ed-01）通过组织蛋白酶 B 可切割连接子偶联而成。在 Ⅰ 期临床试验（NCT05194982）中，其治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 63.2%，DCR 达 89.5%；治疗 EGFR 野生型非小细胞肺癌的 ORR 达 44.0%，DCR 达 94.0%，展现出广谱且强效的抗肿瘤活性。 CBP-1008（FRα×TRPV6 bsADC）：FRα 和 TRPV6 在肺癌中高表达，CBP-1008 对 FRα 具有更高结合亲和力。在 Ⅰa/Ⅰb 期临床试验（NCT04740398）中，其治疗铂耐药卵巢癌的 ORR 达 25.6%，DCR 达 62.2%，安全性可控。鉴于 FRα 和 TRPV6 在非小细胞肺癌中的高表达，未来有望开展针对非小细胞肺癌的临床试验，为患者提供新选择。图 4 双特异性抗体治疗非小细胞肺癌的作用机制（A）桥接双免疫调节分子恢复 T 细胞活性：双特异性抗体结合 T 细胞表面的两个免疫调节分子，恢复耗竭 T 细胞活性，启动抗肿瘤免疫反应；（B）重定向 T 细胞至肿瘤细胞：双特异性抗体结合 T 细胞表面 CD3 和肿瘤细胞表面 TAA，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，裂解肿瘤细胞；（C）抑制双信号通路：双特异性抗体靶向肿瘤细胞表面两条信号通路的受体，抑制下游信号传导，诱导肿瘤细胞死亡；（D）双特异性抗体 - 药物偶联物（bsADC）递送细胞毒性药物：bsADC 结合肿瘤细胞后释放细胞毒性药物，实现肿瘤细胞精准杀伤四、双特异性抗体在非小细胞肺癌中的临床应用：从单药到联合治疗（一）双特异性抗体单药治疗：为耐药患者提供新选择目前已有多款双特异性抗体在非小细胞肺癌单药治疗中展现出良好疗效，尤其为靶向治疗或免疫治疗耐药患者提供了新的治疗方向。根据已公布的临床试验数据，不同靶点双特异性抗体的单药疗效与安全性存在差异（表 2）。表 2 双特异性抗体单药治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验从表中数据可见，阿米万他单抗在 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌中表现突出，ORR 达 40%，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 6.0%，安全性良好；SHR-1701在 PD-L1 阳性患者中 ORR 达 44.2%，展现出优异的免疫调节活性；BL-B01D1作为 bsADC，在 EGFR 突变和野生型患者中均有良好疗效，尤其 EGFR 突变患者 ORR 达 67.5%，为不同 EGFR 状态患者提供了新选择。（二）双特异性抗体联合治疗：进一步提升疗效鉴于单药治疗仍存在响应率有限、部分患者耐药等问题，双特异性抗体联合化疗、靶向治疗或免疫治疗成为研究热点，通过协同作用进一步提升疗效（表 5）。双特异性抗体 + 化疗：化疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，增强免疫应答，与双特异性抗体形成协同效应。目前多款双特异性抗体联合化疗的方案已进入临床试验，部分已获得突破性进展。 AK112 + 化疗：AK112（PD-1×VEGF）联合培美曲塞和卡铂，于 2024 年 5 月首次获批用于 EGFR 突变且 TKI 治疗进展的局部晚期 / 转移性非鳞非小细胞肺癌。在 Ⅲ 期临床试验（HARMONi-A）中，AK112 联合化疗的 ORR 达 50.6%，DCR 达 93.1%，显著优于安慰剂联合化疗（ORR 35.4%，DCR 83.2%）；尽管 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率为 54.0%，但低于阿替利珠单抗（抗 PD-L1）联合贝伐珠单抗（抗 VEGF）和化疗的 60.4%，安全性更优。 KN046 + 化疗：KN046（PD-L1×CTLA-4）联合铂类双药化疗作为一线治疗，在 Ⅱ 期临床试验（NCT04054531）中，ORR 达 50.6%，DCR 达 87.7%，2 年随访显示 mOS 超过 2 年，且 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率仅 25.3%，安全性良好，为非小细胞肺癌一线治疗提供新方案。阿米万他单抗 + 化疗：在 Ⅲ 期临床试验（NCT04538664）中，阿米万他单抗联合化疗治疗 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌的 ORR 达 73.0%，mPFS 达 12.9 个月，显著优于单纯化疗（ORR 43.0%，mPFS 6.9 个月）；在另一项 Ⅲ 期临床试验（NCT04988295）中，其联合化疗治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 64.0%，mPFS 达 6.3 个月，同样优于单纯化疗（ORR 36.0%，mPFS 4.2 个月），但需注意其 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率较高（72%-75%），临床应用中需加强不良反应管理。双特异性抗体 + 靶向治疗：双特异性抗体与靶向药物联合，可从不同机制阻断肿瘤信号通路，增强抗肿瘤效应，尤其在克服靶向治疗耐药方面具有优势。 AK104 + 安罗替尼：AK104（PD-1×CTLA-4）联合安罗替尼（多靶点 TKI），在 Ⅰb/Ⅱ 期临床试验（NCT04646330）中，治疗 PD-L1 TPS≥1% 的非小细胞肺癌患者的 ORR 达 62.5%，DCR 达 100%，其中非鳞非小细胞肺癌患者 ORR 达 80.0%，且仅 1 例患者出现 Ⅲ 级 TRAEs（6.0%），安全性优异。阿米万他单抗 + 拉泽替尼：拉泽替尼是第三代 EGFR-TKI，阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌，在 Ⅲ 期临床试验（NCT04487080）中，ORR 达 86.0%，mPFS 达 23.7 个月，显著优于传统治疗；在 CHRYSALIS-2 试验中，其治疗罕见 EGFR 突变非小细胞肺癌的 ORR 达 52.0%，mPFS 达 11.1 个月，为罕见突变患者提供了有效治疗选择。双特异性抗体 + 免疫治疗：目前该领域研究较少，主要探索双特异性抗体与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合应用。例如，REGN7075（EGFR×CD28）联合西米普利单抗（抗 PD-1），在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04626635）中，18 例患者的 TRAEs 发生率为 78.0%，未出现 Ⅲ 级及以上 TRAEs，安全性可控，但因入组人数较少， antitumor efficacy 仍需进一步验证。表 5 双特异性抗体联合治疗非小细胞肺癌的已公布结果临床试验五、双特异性抗体治疗非小细胞肺癌面临的挑战与解决方案尽管双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中展现出显著优势，但临床应用中仍面临诸多挑战，需通过技术创新和策略优化逐步解决。（一）“靶向脱瘤” 毒性导致副作用增加部分肿瘤相关抗原（TAAs）不仅表达于肿瘤细胞，在正常组织中也有低水平表达，双特异性抗体结合正常细胞上的抗原后，可能引发 “靶向脱瘤（on-target off-tumor）” 毒性，增加治疗相关副作用。例如，EpCAM 在正常上皮细胞中也有表达，CD3×EpCAM 双特异性抗体可能导致正常上皮细胞损伤，引发胃肠道反应等副作用。针对这一问题，目前主要有两种解决方案：一是挖掘肿瘤特异性更高的靶点，例如受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）、Notch 信号通路成员等，这些靶点在肿瘤细胞中高表达，正常组织中低表达或不表达，可减少对正常细胞的损伤；二是开发 “掩蔽技术（masking technology）”，通过在双特异性抗体上连接可被肿瘤微环境（TME）中蛋白酶切割的掩蔽片段（如 XTEN 掩蔽剂），使抗体在正常组织中处于 “失活” 状态，进入肿瘤微环境后，掩蔽片段被蛋白酶切割，抗体恢复活性并结合肿瘤抗原，实现精准杀伤。目前基于掩蔽技术的药物（如 CX-904、JANX008、TAK186 等）已进入 Ⅰ 期临床试验阶段，有望降低 “靶向脱瘤” 毒性。（二）肿瘤微环境抑制与 TILs 浸润不足限制疗效非小细胞肺癌的肿瘤微环境（TME）常处于免疫抑制状态，且部分患者肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量不足（即“免疫冷肿瘤”），导致双特异性抗体无法有效激活抗肿瘤免疫反应，限制疗效发挥。例如，抗 PD-(L) 1 双特异性抗体在 TILs 缺乏的患者中响应率显著降低。为改善这一状况，可采取以下策略：一是联合放疗（RT），放疗可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤抗原，促进 T 细胞浸润，将 “免疫冷肿瘤” 转化为 “免疫热肿瘤”。临床前研究显示，在 Lewis 肺癌小鼠模型中，双特异性抗体（BA）联合放疗的肿瘤抑制效果显著优于单药治疗，且能延长小鼠生存期；二是联合免疫调节剂，例如将双特异性抗体与抗 PD-(L) 1 抑制剂联合，可进一步逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强 T 细胞活性。目前已有多项双特异性抗体联合放疗或免疫调节剂的临床试验正在开展，有望为 TILs 浸润不足的患者提供新选择。（三）免疫原性增加导致 TRAEs 发生率上升双特异性抗体的结构复杂性（如异源重链/轻链、突变位点等）可能导致其产生免疫原性，引发机体产生抗药物抗体（ADAs），不仅可能中和抗体活性，还可能激活免疫系统，增加治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率。例如，阿米万他单抗静脉输注时，约 60% 患者出现输液相关反应（IRRs），部分患者因严重 IRRs 需调整治疗方案。针对这一问题，可通过以下方式优化：一是优化给药方式与剂型，例如开发皮下注射剂型，减少药物与免疫系统的直接接触。研究显示，皮下注射阿米万他单抗的 IRRs 发生率降至 13.0%，且能维持与静脉输注相当的疗效；二是建立免疫原性风险评估体系，通过分析抗体结构、患者免疫状态等因素，提前预测免疫原性风险，指导临床用药选择，减少 TRAEs 发生。（四）生物标志物研究不足影响患者精准筛选目前双特异性抗体相关生物标志物研究仍处于起步阶段，缺乏有效的生物标志物指导患者筛选，导致部分可能获益的患者未接受治疗，而不适合的患者接受治疗后不仅无效，还可能面临副作用风险。例如，PD-(L) 1 表达水平虽是免疫治疗常用生物标志物，但在双特异性抗体治疗中，其预测价值有限，部分 PD-L1 阴性患者仍能从治疗中获益。为解决这一问题，需加强生物标志物探索：一是利用空间多组学技术，通过分析肿瘤微环境中细胞组成、分子表达等空间分布特征，挖掘与双特异性抗体疗效相关的生物标志物。例如，研究发现 CD74 高表达患者接受 AK104 治疗的 PFS 和 OS 更优，CD8 高表达患者接受 KN046 治疗的 mOS 更长，这些标志物有望用于患者筛选；二是监测外周血标志物，例如 EGFR 配体（如双调蛋白 AREG）表达水平与阿米万他单抗疗效相关，通过检测外周血中配体表达，可辅助预测治疗响应，实现精准治疗。（五）耐药问题未得到足够关注与传统治疗类似，双特异性抗体治疗后也会出现耐药现象，但目前关于非小细胞肺癌患者双特异性抗体耐药的机制研究较少，缺乏有效的应对策略。双特异性抗体耐药可能与以下因素相关：一是T 细胞耗竭，长期使用双特异性抗体可能导致 T 细胞持续激活，逐渐进入耗竭状态，失去抗肿瘤能力；二是肿瘤微环境进一步恶化，治疗后肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如 Tregs、M2 型巨噬细胞）增多，抑制 T 细胞活性；三是靶点突变或表达下调，例如 EGFR 突变、c-MET 表达下调等，导致双特异性抗体无法有效结合靶点。针对耐药问题，未来需重点开展两方面工作：一是深入研究耐药机制，通过收集耐药患者的肿瘤组织和血液样本，利用基因组学、转录组学等技术分析耐药相关分子变化，明确耐药机制；二是开发新一代药物，例如三特异性抗体（tsAbs），可同时结合三个靶点，通过更复杂的作用机制克服双特异性抗体耐药，目前已有多款三特异性抗体进入临床前研究阶段，有望成为解决耐药的新方向。（六）缺乏头对头临床试验验证优越性尽管双特异性抗体理论上比两种单克隆抗体联合治疗更具优势（如减少靶点竞争、降低毒性等），但目前缺乏头对头临床试验比较二者疗效与安全性，无法充分验证双特异性抗体的优越性。例如，AK104（PD-1×CTLA-4）的 Ⅲ 级及以上 TRAEs 发生率（11.3%）低于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（34.0%），但二者疗效对比仍需头对头试验验证。未来需开展更多头对头临床试验，通过直接比较双特异性抗体与传统联合治疗的疗效、安全性及长期获益，为临床治疗方案选择提供更充分证据。同时，还需积累长期随访数据，分析双特异性抗体的长期疗效与安全性，为其在临床中的广泛应用奠定基础。六、双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的未来展望随着技术不断进步和临床研究深入，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中的应用前景将更加广阔，未来可能在以下方向取得突破：（一）靶点组合多样化，覆盖更多治疗场景目前双特异性抗体的靶点组合主要集中于 PD-(L) 1×CTLA-4、EGFR×c-MET 等经典组合，未来将进一步拓展靶点范围，开发更多新型靶点组合，覆盖不同分子分型、不同治疗阶段的非小细胞肺癌患者。例如，针对 KRAS 突变、ROS1 融合等罕见靶点的双特异性抗体，针对肿瘤微环境中免疫抑制分子（如 IDO、ARG1）的双特异性抗体，以及同时靶向免疫检查点和肿瘤代谢相关分子的双特异性抗体，有望为更多患者提供治疗选择。（二）联合治疗策略优化，提升疗效与安全性未来将进一步优化双特异性抗体联合治疗策略，除已有的联合化疗、靶向治疗外，还将探索联合放疗、溶瘤病毒、CAR-T 细胞治疗等新型联合方案，通过多机制协同作用，进一步提升疗效。同时，将通过剂量调整、给药顺序优化等方式，减少联合治疗的副作用，提高患者耐受性。例如，双特异性抗体联合放疗的方案，有望在增强疗效的同时，通过精准放疗减少对正常组织的损伤，降低副作用发生率。（三）技术创新推动药物升级，解决现有痛点随着基因工程、蛋白质工程等技术的发展，双特异性抗体的药物形式将不断升级，例如开发更稳定、半衰期更长的非 IgG 样双特异性抗体，通过糖基化修饰、Fc 片段改造等方式增强抗体效应功能，利用纳米技术提高抗体的肿瘤穿透性等。这些技术创新将有效解决当前双特异性抗体面临的 “靶向脱瘤” 毒性、免疫原性、肿瘤穿透性差等问题，推动药物性能提升。（四）精准治疗水平提升，实现个体化治疗随着生物标志物研究深入，未来将建立完善的双特异性抗体疗效预测体系，通过检测患者肿瘤组织中靶点表达、免疫细胞组成、基因变异等多维度指标，实现患者精准分层，为不同患者制定个体化治疗方案。例如，CD74 高表达患者优先选择 AK104，CD8 高表达患者优先选择 KN046，EGFR 配体高表达患者优先选择阿米万他单抗，通过精准筛选提高治疗响应率，减少无效治疗。（五）拓展至早期治疗阶段，改善长期预后目前双特异性抗体主要用于晚期非小细胞肺癌治疗，未来将逐步拓展至早期和局部晚期患者，例如用于新辅助治疗、辅助治疗，通过术前缩小肿瘤、术后清除微小残留病灶（MRD），降低复发风险，改善患者长期预后。例如，SHR-1701 联合化疗作为非小细胞肺癌新辅助治疗的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验（NCT04580498）已显示出良好前景，ORR 达 58.0%，未来有望成为新辅助治疗的重要选择。七、结论肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌的治疗始终面临巨大挑战。双特异性抗体凭借其独特的 “双靶向” 能力，在克服治疗耐药、提升患者响应率、降低治疗毒性等方面展现出显著优势，已成为非小细胞肺癌治疗领域的重要研究方向。目前，阿米万他单抗已获批用于 EGFR exon 20 插入突变非小细胞肺癌，KN046、AK112、SHR-1701 等双特异性抗体处于 Ⅲ 期临床试验阶段，众多药物处于早期临床研究，为患者带来新的治疗希望。然而，双特异性抗体在非小细胞肺癌治疗中仍面临 “靶向脱瘤” 毒性、肿瘤微环境抑制、免疫原性、生物标志物缺乏、耐药等挑战，需通过挖掘新型靶点、开发掩蔽技术、联合放疗、加强生物标志物研究、探索耐药机制等方式逐步解决。未来，随着技术创新、联合治疗策略优化和精准治疗水平提升，双特异性抗体将在非小细胞肺癌治疗中发挥更重要作用，不仅覆盖更多治疗场景，还将拓展至早期治疗阶段，为患者带来长期生存获益，推动非小细胞肺癌治疗进入新的时代。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2025-06-06

·靶点圈

下一代免疫之王登场：探索LAG-3靶点从机制突破到临床获批的十年征程

01LAG3的基本结构与功能 No.1LAG3的全称与别名淋巴细胞活化基因3 Lymphocyte activation gene3 (LAG3)，又称CD223，是一种新兴的免疫检查点分子，与PD-1、CTLA-4同属免疫抑制性受体(IRs)。 No.2LAG3的分子结构LAG3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，与CD4结构相似，其结构包括4个Ig样胞外结构域(D1-D4)、跨膜区和胞内结构域(包含FxxL、KIEELE和EP等抑制性基序)，需同源二聚化发挥功能。图1 CD4和LAG3的结构比较和相似性图2 LAG3细胞质尾部的基序与介导抑制作用有关 No.3LAG3的同源二聚化D2结构域的疏水残基(如Trp180、Leu221)介导二聚化，是配体结合和信号传导的必要条件。靶向D2结构域的抗体(如C9B7W)可阻断二聚化，增强抗肿瘤免疫。 No.4LAG3的配体结合◆ FGL1(纤维蛋白原样蛋白1)：作为主要的免疫抑制配体，是肝脏分泌的可溶性蛋白，与LAG3高亲和力结合，干扰TCR-CD3复合体近端信号传导，降低T细胞增殖和细胞毒性(如IFN-γ、穿孔素分泌减少)。在多种癌症中高表达，与肝癌、胃癌的不良预后、免疫治疗耐药相关，阻断FGL1-LAG3轴可增强抗肿瘤免疫。◆ MHCII类分子(pMHCII)：作为经典配体，LAG3选择性结合稳定的pMHCII复合物，优先抑制识别该复合物的T细胞，阻断TCR信号传导并激活肿瘤细胞生存通路(如MAPK/Erk、PI3K/Akt)，增强肿瘤细胞抗凋亡能力并促进肿瘤免疫逃逸。◆ TCR-CD3复合体：作为顺式配体，在无MHCII时与LAG3结合，通过EP基序降低免疫突触pH值，干扰酪氨酸激酶Lck与共受体结合，抑制T细胞活化。◆ LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)：在黑色素瘤细胞表达，抑制效应T细胞增殖及IFN-γ分泌，促进肿瘤生长，但在其他肿瘤中作用有限。◆ Galectin-3(半乳凝素-3)：Galectin-3通过糖基化结合LAG3，抑制CD8+T细胞增殖和APC功能，在子宫内膜癌、多发性骨髓瘤等肿瘤中参与免疫抑制。◆ α-突触核蛋白(α-syn)：神经元中LAG3配体，促进α-syn纤维传递，与帕金森病发病相关。图3 LAG3的结构及其与配体的相互作用 No.5可溶性LAG3（sLAG3）胞外域被ADAM10/17蛋白酶剪切后产生可溶性sLAG3，其高水平与黑色素瘤、头颈部鳞癌等部分癌症预后不良相关，但其功能仍不明确。血清中sLAG3水平可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物。RenyuBio仁域生物02LAG3的表达调控与功能机制 No.1LAG3的细胞分布与组织定位◆ 免疫细胞：广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(DCs)以及非免疫细胞(如神经元)表面。在肿瘤浸润T细胞(TILs)中也高表达，是T细胞耗竭的标志性分子之一。◆ 肿瘤细胞：在多种实体瘤以及血液瘤的肿瘤细胞中异常表达，其水平与肿瘤分期、转移能力、生存期和预后正相关。 No.2LAG3的调控机制◆ 转录调控：IL-6通过激活STAT3通路直接诱导LAG3在CD8+T细胞中表达。此外，FSTL1(卵泡抑素样蛋白1)也参与LAG3的调控，诱导产生CD11b+DIP2A+LAG3+细胞，促进结直肠癌的免疫逃逸，形成“FSTL1-LAG3轴”。◆ 表观遗传：LAG3甲基化状态与结直肠癌肿瘤风险呈负相关，但其甲基化状态在不同瘤种中稳定性不足，需更大样本验证。此外，LAG3的表观修饰还调控免疫检查点共表达，如PD-L1与LAG3的共甲基化影响免疫治疗响应。图4 LAG3在肿瘤细胞中的表达调控 No.3LAG3在免疫细胞中的功能◆ T细胞：LAG3通过结合配体抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖、细胞因子分泌(如IL-2、IFN-γ、TNF-α)及细胞毒性，导致T细胞耗竭。◆ 调节性T细胞(Tregs)：Tregs表面LAG3表达上调可增强其免疫抑制能力，通过抑制效应T细胞和促进APC功能失活维持免疫耐受。LAG3缺陷会削弱Tregs的抑制功能，加剧自身免疫反应。◆ NK细胞：LAG3可抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子生成，但单独阻断对NK细胞毒性影响有限，联合IL-12可恢复其抗转移活性。◆ 树突状细胞(DCs)：膜结合LAG3与树突状细胞(DCs)表面MHCII结合，促进DCs成熟，分泌IL-12和TNF-α；但可溶性LAG3抑制单核细胞向DCs分化，削弱免疫应答。此外，在浆细胞样树突状细胞(pDCs)中，LAG3抑制pDCs产生I型干扰素，影响抗病毒和抗肿瘤免疫。图5 LAG3的功能机制 No.4LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 肿瘤微环境(TME)调控：LAG3通过结合pMHCII或FGL1，诱导CD8+T细胞耗竭，促进Tregs和M2型巨噬细胞浸润，构建免疫抑制性微环境，促进肿瘤免疫逃逸。此外，LAG3还可通过抑制CD8+T细胞功能，间接促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)相关信号通路(如TGF-β)活化。图6 LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 免疫逃逸协同作用：FGL1/LAG3轴与PD-1/PD-L1轴存在协同抑制效应，共表达于多种肿瘤的耗竭T细胞，双重阻断可显著增强T细胞活化。在PD-1耐药肿瘤中，FGL1/LAG3轴成为主要免疫逃逸途径，单独阻断即可恢复抗肿瘤免疫。图7 LAG3与PD-1的联系 No.5LAG3在自身免疫性疾病中的作用机制LAG3作为负调控因子，限制T细胞的增殖和免疫功能，防止其攻击正常组织。LAG3缺陷导致T细胞增殖失控，加速自身免疫病(如1型糖尿病、心肌炎)进展。Tregs中LAG3表达受IL-27调控，通过结合MHCII抑制DCs成熟，维持免疫耐受。类风湿关节炎、多发性硬化等患者血清sLAG3水平与疾病活动度正相关，可作为预后标志物。激动剂抗体(如IMP-761)通过激活LAG3抑制T细胞功能，缓解炎症模型症状。图8 LAG3在自身免疫性疾病中的功能和机制 No.6LAG3作为预后生物标志物的双重性◆ 阳性预后关联：在三阴性乳腺癌(TNBC)、胃癌(GC)、结直肠癌(CRC)中，高LAG3+TILs与更长的无转移生存期(MFS)和总生存期(OS)相关，可能反映活化T细胞的持续抗肿瘤效应。◆ 阴性预后关联：在肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、黑色素瘤中，高LAG3表达与肿瘤进展、耐药及不良预后相关，可能与T细胞过度耗竭有关。图9 靶向LAG3的潜在治疗策略RenyuBio仁域生物03LAG3靶向治疗的临床进展图10 LAG3靶向治疗癌症的临床进展 No.1靶向LAG3的单克隆抗体表1 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的单克隆抗体 No.2靶向LAG3的特异性单抗联合疗法◆ Relatlimab(抗LAG3单抗)+Nivolumab(抗PD-1单抗)：已获批用于晚期黑色素瘤，且在结直肠癌、膀胱癌的III期试验中均显示生存获益，在CLL、FL、HL中也在开展I/II期临床试验。相比Nivolumab单药，联合治疗显著延长中位无进展生存期(PFS)，且安全性良好。◆ Fianlimab(抗LAG3单抗) +Cemiplimab(抗PD-1单抗)：I期试验中客观缓解率(ORR)达61.2%，但3级以上不良事件(AE)发生率为44%，主要为肾上腺功能不全。目前III期试验正在评估其在黑色素瘤和NSCLC中的疗效。◆ Favezelimab(抗LAG3单抗)+Pembrolizumab(抗PD-1单抗)：用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)的II期试验显示，ORR达31%，12个月PFS率39%，对PD-1治疗失败患者仍有效。III期试验中，正在探索用于结直肠癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。◆ 其他组合：LAG3 mAbs与CTLA4、TIM3、VEGF等靶点联合疗法正在临床试验中，但其中部分因疗效不足终止。表2 涉及LAG3与其他分子的III期临床试验 No.3靶向LAG3的双特异性抗体◆ 靶向免疫细胞表面多重IRs：①Tebotelimab(MGD013)：靶向LAG3/PD1的四价BsAb，I期试验显示单药ORR为19.4%，但免疫相关不良事件(irAEs)发生率较高(68.4%)，用于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I期试验以及联合Margetuximab(抗HER2单抗)用于胃癌的II/III期试验正在进行。②Tobemstomig(RO7247669)：优先结合PD1的LAG3/PD1-BsAb，单药ORR为17.1%，联合化疗或TIGIT抑制剂的试验正在开展。③Pavunalimab(XmAb22841)：靶向LAG3/CTLA4的BsAb，与XmAb23104(PD-1/ICOS BsAb)联用的I期试验显示AE发生率低(20–24%)，安全性优于传统联合疗法。◆ 促进细胞间相互作用：①FS118、ABL501、IBI323：靶向LAG3/PDL1的BsAb，通过桥接T细胞与肿瘤细胞或抗原呈递细胞(APCs)增强T细胞活化和抗肿瘤免疫。FS118的I期试验显示疾病控制率为54.8%，且毒性较低。②GB266T：三特异性抗体(PDL1/TIGIT/LAG3)，保留Fc功能以增强APCs与T细胞的相互作用，临床前模型中显示强效抗肿瘤活性。表3 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的双特异性抗体 No.4其他新型疗法◆ 融合蛋白：如Eftilagimod alpha(IMP321)，sLAG3的Ig融合蛋白，通过结合DCs表面MHCII，促进DC成熟及CD8+T细胞活化，III期试验评估其与紫杉醇联用在转移性乳腺癌中的疗效。与Pembrolizumab联用在黑色素瘤中ORR达50%，并可增强化疗疗效。◆ 纳米药物：利用纳米载体共递送siLAG3和siPD-L1可下调肿瘤微环境中免疫检查点表达，增强T细胞浸润。◆ 疫苗：双靶点疫苗(如FGL1/CAIX DNA疫苗)通过激活DCs，增强CD8+T细胞对肾癌的免疫应答。◆ 小分子抑制剂：靶向LAG3与MHC-II/FGL1结合的小分子药物进入临床前研究，具口服生物利用度和肿瘤穿透性优势，处于早期研发阶段。 No.5联合治疗策略◆ 与其他免疫检查点抑制剂联用：LAG3与TIM3、TIGIT等共阻断可克服PD-1耐药，如在肺癌模型中联合阻断LAG3和TIGIT显著抑制肿瘤生长，在AML模型中LAG3与TIM3双阻断可协同恢复T细胞功能。◆ 与靶向治疗联用：①EGFR抑制剂：LAG3抑制剂可逆转EGFR-TKI耐药，如在NSCLC中联合Gefitinib增强抗肿瘤效应。②PI3Kδ抑制剂：LAG3阻断可增强PI3Kδ抑制剂的抗肿瘤效应，机制与减少Treg抑制和促进CD8+T细胞活化相关。③GSK-3抑制剂：与LAG3单抗联用在B16黑色素瘤模型中诱导肿瘤消退，与CD8+T细胞增殖和细胞因子分泌增加相关。◆ 与放化疗联用：①化疗增敏：部分肿瘤对单一的LAG3阻断响应有限，需结合化疗(如阿扎胞苷)或表观调控药物(如HDAC抑制剂)逆转免疫抑制微环境。Tebotelimab与化疗(如卡培他滨+奥沙利铂)联用在HER2+胃癌的II/III期试验中显示初步疗效。②放疗协同：微波消融或纳米粒子放疗联合LAG3阻断可增强CD8+T细胞浸润，在MC38结直肠癌模型中显著抑制肿瘤生长。◆ 与中药疗法联用：氧化苦参碱通过下调IL-6/STAT3通路降低FGL1表达，增强LAG3免疫治疗效果。◆ 与细胞疗法联用：①CAR-T细胞疗法：LAG3抗体增强CD4+T细胞和双阴性T细胞(CD4-CD8-TC)的细胞毒性，在乳腺癌模型中上调T-bet和穿孔素表达。临床前研究显示，LAG3抗体可增强CAR-T细胞对CLL的杀伤作用，相关临床试验待开展。②肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)：LAG-3阻断联合TILs疗法在黑色素瘤中显示增强的持久应答。图11 涉及靶向LAG3的新治疗策略RenyuBio仁域生物04LAG3在不同疾病中的病理机制 No.1实体瘤应用◆ 黑色素瘤：LAG3表达水平与黑色素瘤的进展、耐药相关。LAG3在TILs表面高表达，可诱导T细胞耗竭，同时增强Tregs的免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸。此外还能协同PD-1通路促进免疫耐受。双重阻断可逆转T细胞功能失调，增强抗肿瘤免疫应答，显著延长PFS和OS，且毒性低于CTLA-4/PD-1联合方案。◆ 肾细胞癌(RCC)：LAG3与PD-1在肿瘤微环境中协同表达，抑制CD8+T细胞和NK细胞功能，且LAG3表达水平与RCC患者预后呈负相关。单药LAG3抑制剂疗效有限，联合PD-1抑制剂在初治患者中客观缓解率(ORR)达30%，但对PD-(L)1经治患者响应不足(ORR 7%)。◆ 非小细胞肺癌(NSCLC)：NSCLC患者对PD-1抑制剂耐药后常上调LAG3，通过抑制T细胞代谢(如糖酵解)和DC成熟维持免疫抑制。Relatlimab+Nivolumab可诱导病理缓解(MPR30%)，安全性与单药相当。◆ 结直肠癌(CRC)：①微卫星不稳定型(MSI-H/dMMR)：LAG3抑制剂联合PD-1抑制剂治疗显示高病理缓解率(92%)，可能与肿瘤免疫原性高相关。②微卫星稳定型(MSS)：LAG3靶向治疗单药疗效有限，需结合其他通路(如Wnt/β-catenin)异常筛选患者。◆ 胃癌/胃食管交界癌(GC/GEJC)：LAG3+Tregs在肿瘤微环境中富集，抑制效应T细胞浸润，联合化疗未能显著提升ORR(48%vs.61%)，提示需更精准的生物标志物指导治疗。◆ 肝癌(HCC)：LAG3与PD-L1在肝细胞癌中共表达，通过抑制CD8+T细胞和NK细胞功能促进肿瘤生长。Relatlimab+Nivolumab在TKI经治患者中疾病控制率(DCR)达60%，双特异性抗体Tebotelimab单药ORR17.1%，显示初步活性但需更大样本验证。◆ 三阴性乳腺癌(TNBC)：LAG3抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性，与Gal-3协同促进肿瘤进展。Leramilimab+Spartalizumab在初治患者中ORR26.3%，但经治患者仅5.3%，提示早期干预可能更有效。◆ 其他肿瘤：LAG3的表达还与膀胱癌、子宫内膜癌等的免疫细胞浸润密度和预后相关，如肌层浸润性膀胱癌中LAG3+T细胞浸润与化疗耐药和不良生存独立相关。表4 靶向LAG3治疗实体瘤的临床试验 No.2血液肿瘤应用◆ 慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CLL患者的白血病细胞及血清中sLAG3水平显著升高，与疾病进展和不良预后相关。在CLL的临床前模型中，阻断LAG3可恢复T细胞对白血病细胞的杀伤能力，联合PD-1抑制剂进一步增强疗效。◆ 霍奇金淋巴瘤(HL)：HL患者的TILs中LAG3高表达，与PD-1共表达于耗竭CD8+T细胞，抑制抗原特异性免疫应答。LAG3+CD4+T细胞的存在与HL患者的肿瘤进展相关，清除此类细胞可增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。◆ 急性髓系白血病(AML)：AML患者骨髓中LAG3+PD-1+CD8+T细胞比例显著高于健康人群，提示T细胞功能耗竭。◆ 滤泡淋巴瘤(FL)：LAG3表达于TILs，与PD-1共表达时预示患者预后不良，且与肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子(如IL-10)水平升高相关。表5 血液系统癌症中靶向LAG3的临床试验 No.3自身免疫疾病应用◆ 系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者中LAG3在Tregs和效应T细胞表面高表达，与疾病活动度(SLEDAI评分)正相关，其血清浓度可反映炎症程度。并且血清sLAG3水平降低与SLE患者病情进展相关，可能成为预测疾病恶化的指标。LAG3缺陷间接增强CD4+T细胞对B细胞的辅助功能，促进自身抗体(如抗dsDNA抗体)产生，加剧SLE模型中的肾小球炎症。◆ 1型糖尿病(T1D)：LAG3通过维持CD8+T细胞的“restrained”表型(类似耗竭状态)抑制其攻击胰岛β细胞。在LAG3缺陷小鼠中，CD8+T细胞的“restrained”表型消失，糖酵解代谢增强，加速T1D进展；而Tregs表面LAG3缺失则无法有效抑制自身免疫反应。传统认为CD4+T细胞主导T1D，但LAG-3缺陷模型显示CD8+T细胞也可独立驱动疾病，提示LAG-3对两类T细胞均有调控作用。◆ 类风湿关节炎(RA)：RA患者中LAG3+Tregs比例升高，但其分泌IL-10的能力下降，导致促炎因子(如TNF-α、IL-6)失衡。血清sLAG-3水平与疾病活动度(如关节肿胀程度)正相关，其主要来源于Tregs表面LAG3的蛋白酶切割。靶向LAG3可增强Tregs的抑制功能，减少关节炎症，如激动剂抗体IMP-761在动物模型中显示抗炎潜力。◆ 多发性硬化(MS)：MS患者外周血中LAG3+T细胞数量减少，与中枢神经系统炎症加重相关；血清sLAG3水平较高者预后较好，提示LAG3可能抑制自身反应性T细胞向脑内浸润。LAG-3可能通过抑制Th1/Th17细胞分化，减少其分泌IFN-γ和IL-17，从而减轻神经髓鞘损伤。◆ 炎症性肠病(IBD)：LAG-3+T细胞在肠道黏膜中富集，其数量与内镜下炎症程度正相关。阻断LAG-3可激活效应T细胞，加重结肠炎；而维持LAG-3功能可抑制过度免疫反应。LAG-3通过抑制CD4+T细胞的糖酵解代谢，减少促炎细胞因子(如IL-17)分泌，维持肠道免疫稳态。表6 靶向LAG3疗法在自身免疫疾病中的临床前和临床开发RenyuBio仁域生物05LAG-3靶向治疗的挑战与未来方向 No.1机制研究的局限性◆ 配体复杂性：MHCII作为主要配体的作用已明确，但FGL1、LSECtin等配体的贡献仍需验证，且不同物种间存在差异(如小鼠vs.人类MHCII稳定性)。◆ 信号通路未知：缺乏LAG3下游信号分子的明确研究，需通过蛋白质组学、CRISPR筛选等技术解析。 No.2未来发展方向◆ 生物标志物开发：缺乏统一的生物标志物检测标准，目前LAG3表达水平、FGL1的预测价值有限，sFGL1和sLAG3的临床意义尚不明确，需探索LAG3表达水平、T细胞耗竭状态(如PD-1共表达)及肿瘤微环境细胞组成(如Treg比例)的联合预测价值。◆ 毒性管理与联合优化：尽管LAG3抑制剂单药毒性较低，但与其他ICIs联用可能增加irAEs(如肾上腺功能不全)，需探索剂量优化和个体化治疗策略。◆ 新型药物设计：开发同时阻断LAG3与多种配体(如MHCII/FGL1)的双特异性抗体，或小分子抑制剂靶向胞内信号基序。◆ 联合治疗策略：探索LAG3抑制剂与放疗、表观药物或多靶点阻断(如TIM3、TIGIT)的协同效应，以克服耐药性。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Hu K, Zhang G, Niu H, Sun L. Research advances in FGL1/LAG3 for cancer diagnosis and treatment: From basics to clinical practice. J Cancer Res Ther. 2025 May 1;21(2):344-353. Giri VK, McDermott DF, Zaemes J. The emerging role of lymphocyte-activation gene 3 targeting in the treatment of solid malignancies. Cancer. 2025 May 15;131(10):e35892. Luca VC. LAG Time in the Era of Immunotherapy-New Molecular Insights Into the Immunosuppression Mechanism of Lymphocyte Activation Gene-3. Immunol Rev. 2025 Mar;330(1):e70002.Adam K, Butler SC, Workman CJ, Vignali DAA. Advances in LAG3 cancer immunotherapeutics. Trends Cancer. 2025 Jan;11(1):37-48. Wu R, Zeng M, Zhang Y, He J. LAG3 immune inhibitors: a novel strategy for melanoma treatment. Front Oncol. 2024 Dec 18;14:1514578. Leitner J, Aigner-Radakovics K, Steinberger P. LAG-3-An incompletely understood target in cancer therapy. FASEB J. 2024 Nov 30;38(22):e70190.Ren K, Hamdy H, Meyiah A, Elkord E. Lymphocyte-activation gene 3 in cancer immunotherapy: function, prognostic biomarker and therapeutic potentials. Front Immunol. 2024 Nov 26;15:1501613.Martínez-Pérez A, Granda-Díaz R, Aguilar-García C, Sordo-Bahamonde C, Gonzalez S. Deciphering LAG-3: unveiling molecular mechanisms and clinical advancements. Biomark Res. 2024 Oct 18;12(1):126. Nie J, Qin X, Tao X, Huang J. Exploring the molecular landscape of lymphocyte activation gene-3: A literature review. Medicine (Baltimore). 2024 Sep 27;103(39):e39622. Chavanton A, Mialhe F, Abrey J, Baeza Garcia A, Garrido C. LAG-3 : recent developments in combinational therapies in cancer. Cancer Sci. 2024 Aug;115(8):2494-2505. Luo Y, Cai X, Yang B, Lu F, Yi C, Wu G. Advances in understanding the role of immune checkpoint LAG-3 in tumor immunity: a comprehensive review. Front Oncol. 2024 Aug 26;14:1402837. Wang B, Zhang B, Wu M, Xu T. Unlocking therapeutic potential: Targeting lymphocyte activation Gene-3 (LAG-3) with fibrinogen-like protein 1 (FGL1) in systemic lupus erythematosus. J Transl Autoimmun. 2024 Jul 27;9:100249.

免疫疗法细胞疗法

2024-09-05

·SYNAPSE

Rising Star in Therapeutics: The 2023 Breakthroughs and Future Prospects of Bispecific Antibodies

Bispecific antibodies (commonly abbreviated as BsAbs) are an innovative class of biological drugs capable of simultaneously binding to two different antigens or epitopes. They exhibit unique therapeutic potential, offering higher specificity, possibly enhanced efficacy, and potentially reduced side effects compared to traditional monoclonal antibodies. 2023: A Breakthrough Year for Bispecific AntibodiesThe year 2023 marks a significant turning point for bispecific antibody products, with many entering the market in bulk. Major multinational companies like Roche and Johnson & Johnson are reaping the rewards of their investments in this field. Roche has seen notable success in the Chinese market, with the approval of its CD20/CD3 bispecific antibody Glofitamab and the ophthalmic bispecific antibody Faricimab. Johnson & Johnson's EGFR/c-MET bispecific antibody Amivantamab has shown great potential in treating EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) and has filed multiple marketing applications domestically. Bispecific antibodies are showing immense potential in the treatment of both hematologic malignancies and solid tumors, as well as opening new avenues in ophthalmology, driving market growth continuously. As domestic bispecific antibodies enter a period of substantial returns in the coming years, the market is expected to see significant growth. Domestic Progress: Akeso Biopharma and Others In 2023, Akeso Biopharma achieved annual profitability through its bispecific products. The PD-1/VEGF bispecific antibody Ivonevib (Credit: Akeso) received an upfront payment of $500 million, while Cadonilimab, as the first domestically produced bispecific antibody, reached sales of 1.358 billion RMB. In contrast, sales of the PD-1 antibody Penpulimab fell by 56% year-over-year to 273 million RMB, reflecting a directional shift in the antibody drug market. Bispecific antibodies have a broad development and application prospect, not only playing a crucial role in oncology but also showing potential in ophthalmology and hematological diseases. With technological advancements and market expansion, the "golden era" of bispecific antibodies has arrived. “Bispecific Antibodies” Ready to Take OffIn a review published in Nature, Raymond J. Deshaies, a member of the National Academy of Sciences, suggests that multispecific drugs, including bispecific antibodies, are poised to lead the "fourth pharmaceutical revolution." Expanding Horizons: Clinical Trials and Approvals On May 31: Akeso announced milestone clinical trial results: their self-developed Ivonescimab (PD-1/VEGF bispecific antibody) achieved the primary endpoint of progression-free survival (PFS) in a Phase III registration trial comparing it head-to-head with Pembrolizumab (Keytruda) as first-line treatment for PD-L1 positive locally advanced or metastatic NSCLC. The drug also marked the first globally to prove superior efficacy over Pembrolizumab in a Phase III monotherapy head-to-head clinical trial. Their PD-1/CTLA-4 bispecific antibody was also approved, achieving sales of 1.358 billion RMB in 2023. July 25: China's National Medical Products Administration (NMPA) Drug Evaluation Center (CDE) website announced that AbbVie's clinical trial application for ABBV-706, a lyophilized powder injection targeting SEZ6 ADC, was accepted. ABBV-706 is currently in Phase I clinical trials globally. August 9: Merck and curon announced a final agreement for Merck to acquire the bispecific antibody CN201 for $700 million upfront, aiming to treat B-cell-related diseases. August 21: Johnson & Johnson announced FDA approval of its EGFR/MET bispecific antibody Amivantamab in combination with the third-generation EGFR-TKI Lazcluze for first-line treatment of NSCLC with EGFR exon 19 deletions or exon 21 L858R substitutions. Clinical trials showed that this combination reduced the risk of disease progression or death by 30% compared to control drugs. August 26: Regeneron Pharmaceuticals announced the approval of its bispecific antibody Odronextamab in the EU. It became the first bispecific antibody to treat relapsed or refractory DLBCL and FL in patients who have undergone at least two systemic treatments. Odronextamab offers treatment convenience in outpatient settings and aims to achieve complete remission, improving patient treatment outcomes and quality of life. August 27: Navigator Medicines announced the completion of a $100 million Series A financing round. The funds will be used to promote its flagship product, NAV-240 (formerly known as IMB101), as well as other monoclonal and bispecific antibodies targeting OX40L. NAV-240 is a potential best-in-class bispecific antibody currently in Phase I clinical trials. It targets both OX40L and TNFα, two key players in the pathogenesis of various inflammatory diseases. The combined action on these two targets may enhance therapeutic efficacy, offering new treatment options for complex autoimmune diseases. RA Capital Management and Forbion co-led this round of financing, which will expedite the clinical research process of NAV-240. A multi-dose Phase Ib trial is expected to commence in the second half of this year. Additionally, IMBiologics will receive a $20 million upfront payment and is eligible for up to $925 million in development and commercial milestone payments. Domestic Innovative Bispecific Antibodies Show Promising Advances At the 2024 ASCO Annual Meeting, several domestic enterprises showcased innovative bispecific antibody products and their clinical data. Innovent Biologics disclosed data on its innovative dual antibodies, IBI389 and IBI363. IBI389 is a bispecific antibody targeting CLDN18.2/CD3 and has completed the first patient dosing in the Phase I clinical trial for advanced malignancies. Preclinical results show that IBI389 can bind to tumor cells, even in cell lines with low CLDN18.2 expression, demonstrating significant antitumor effects. IBI363 is a PD-1/IL-2 bispecific antibody that has shown preliminary efficacy and safety in patients with melanoma and colorectal cancer. Sino Biopharm unveiled data on its CD137/PD-L1 bispecific antibody FS222 in melanoma. Studies indicate that FS222 exhibits excellent antitumor activity in various tumor types, particularly in melanoma patients who have previously received PD-1 antibody treatment. The overall response rate reached 47.4%, and the disease control rate was 68.4%. These data suggest that domestic innovative products have made significant advances in the field of bispecific antibodies, potentially becoming a key area for international licensing in the future. Bispecific Antibody Drug Market to Surpass $10 Billion by 2024In the first half of 2024, the global bispecific antibody (BsAb) drug market witnessed significant growth, reaching $6 billion. The primary driver of this growth was Roche's VEGF/Ang2 BsAb, which alone achieved $2.154 billion in sales during this period. Although BsAbs are primarily used for cancer treatment, Roche's non-oncological BsAbs— specifically the FIX/FX BsAb for hemophilia and the VEGF/Ang2 BsAb for ophthalmic diseases—collectively generated $4.8 billion in sales, accounting for 80% of the entire BsAb market. According to Market.us data, the global BsAb drug market was valued at $5.73 billion in 2022 and $8 billion in 2023. It is projected to grow at a compound annual growth rate (CAGR) of 37.5% from 2024 to 2033, reaching approximately $192.6 billion by 2033. As of the end of 2023, the global BsAb drug market continued its growth trajectory, with CD3-targeting BsAbs comprising more than two-thirds of the approved BsAb drugs. This underscores the extensive application and importance of the CD3 target in the BsAb field. These CD3 BsAb drugs exhibit potent synergistic anti-tumor effects by simultaneously targeting tumor cells and immune cells, achieving significant clinical outcomes, particularly in the treatment of hematologic malignancies and certain solid tumors. Currently, 15 BsAb drugs have been approved globally, with two products from Akeso Bio standing out, marking a significant presence of Chinese innovative pharmaceutical companies in the global BsAb arena. With advancements in technology and innovation, the BsAb field has attracted substantial investments, covering areas such as tumor immunotherapy BsAbs, CD3 BsAbs, autoimmune target-combination BsAbs, breakthroughs in CD3 BsAbs for solid tumors, and BsAb ADCs. Looking ahead, BsAb drugs, due to their diverse mechanisms and differentiated designs, hold promise for achieving more clinical breakthroughs and becoming the next generation of biologic therapies for cancer, autoimmune, and infectious diseases. With the continuous expansion of the BsAb drug market and the maturation of R&D technologies, this field is expected to embrace further development opportunities and clinical application prospects. Multidisciplinary Progress of "Bispecific Antibodies"Bispecific antibodies (BsAbs) have experienced a significant surge in various medical fields, mainly concentrating on the following aspects: 1. Cancer Treatment BsAbs have demonstrated immense application potential and therapeutic effects in cancer treatment. For example, Akeso's Ivonescimab (PD-1/VEGF BsAb) showcased superior efficacy compared to Keytruda in a Phase III clinical trial for PD-L1 positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Additionally, there are no longer any fundamental technical barriers to BsAb development, and numerous pharmaceutical companies are actively advancing research to discover new, remarkable bispecific structures. 2. Treatment of Autoimmune Diseases BsAbs also exhibit significant therapeutic potential in the field of autoimmune diseases. They can simultaneously target two different antigens or two different epitopes of the same antigen, thereby enhancing therapeutic efficacy through combined, multi-mechanistic pathways. 3. Treatment of Ophthalmic Diseases Roche's VEGF/Ang2 BsAb has made groundbreaking progress in the treatment of ophthalmic diseases, achieving sales of $2.154 billion. This highlights the commercial value and application potential of BsAbs in ophthalmic treatments. 4. Treatment of Hemophilia Hemlibra, an emicizumab-based BsAb, offers a new treatment option for patients with hemophilia A by bridging FIXa and FX, thereby promoting thrombin generation and restoring the coagulation process in patients. 5. Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Johnson & Johnson's Rybrevant (EGFR/c-MET BsAb) has shown breakthrough efficacy in treating patients with metastatic NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations, becoming the first FDA-approved drug targeting this specific mutation. 6. BsAb-Antibody Drug Conjugates (ADCs) BsAb-ADCs, as an emerging strategy for cancer treatment, combine the advantages of BsAbs and ADCs, offering higher tumor selectivity and therapeutic efficacy. They have become a major focus of current research and development. In summary, BsAbs exhibit significant therapeutic potential and market value in cancer, autoimmune diseases, ophthalmic diseases, hemophilia, and NSCLC. They have become a new hotspot in pharmaceutical research and development. With continuous technological advancements and the launch of more BsAb drugs, more clinical breakthroughs and market growth are anticipated in the coming years. Future ProspectsLooking to the future, bispecific antibodies are emerging as stars in the medical field, demonstrating robust growth potential. Firstly, bispecific antibodies, by simultaneously targeting two different signaling pathways or antigens, significantly enhance therapeutic efficacy. This is particularly evident in the field of oncology, where PD-1/PD-L1 bispecific strategies not only relieve immune suppression on T cells but also effectively inhibit tumor angiogenesis, providing patients with more pronounced clinical benefits. Secondly, with ongoing technological advancements and industrial scaling, the production costs of bispecific antibodies are expected to gradually decrease. This reduction in cost will make these highly effective therapeutic drugs more affordable for a broader range of patients, thereby greatly improving drug accessibility. Furthermore, the application domains of bispecific antibodies are rapidly expanding. Beyond cancer treatment, their therapeutic potential is being explored in autoimmune diseases, ophthalmic diseases, hemophilia, and more, suggesting that they will exhibit unique therapeutic effects in an increasing number of disease areas. In addition, innovations and advancements in bispecific technology, such as the combination of bispecific antibodies with antibody-drug conjugates (ADCs), not only enhance the breadth and efficacy of treatment but also reduce the risk of drug resistance and activate different anti-tumor mechanisms. This provides more possibilities for clinical treatments. As the commercialization of bispecific antibody projects accelerates, it is expected that more bispecific drugs will be approved for market entry in the future, with the market size projected to grow continuously, potentially reaching approximately $192.6 billion by 2033. This presents substantial market opportunities for pharmaceutical companies and offers patients a wider array of treatment options. However, alongside the development of bispecific antibodies, ethical and social issues such as drug pricing and accessibility cannot be overlooked. It is essential to balance commercial interests and social responsibility during new drug research and development to ensure that every patient can benefit from the advancements in medical technology. In summary, the future development of bispecific antibodies is full of potential. With continuous technological breakthroughs and in-depth clinical research, we have reason to remain confident in the progress of bispecific technology and the hope it brings to patients, anticipating that it will contribute more benefits to human health. How to obtain the latest research advancements in the field of biopharmaceuticals? In the Synapse database, you can keep abreast of the latest research and development advances in drugs, targets, indications, organizations, etc., anywhere and anytime, on a daily or weekly basis. Click on the image below to embark on a brand new journey of drug discovery!

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床3期	-	MacroGenics, Inc.	2019-10-01
胃食管交界处癌	临床3期	美国	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	中国	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	德国	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	意大利	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	波兰	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	新加坡	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	中国台湾	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
胃食管交界处癌	临床3期	英国	MacroGenics, Inc.	2019-09-30
HER2阳性胃癌	临床3期	美国	MacroGenics, Inc.	2019-09-30

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04178460 (Pubmed \| Cancer)	临床1期	局部晚期恶性实体瘤	60	Tebotelimab 120 mg	顧鑰糧夢構觸遞積鏇蓋(獵選醖鬱壓窪壓襯窪築) = 願鹹壓簾壓積製繭襯願廠衊艱鏇範廠餘夢製選 (簾餘艱鏇鏇淵窪衊襯蓋 )	不佳	2025-06-01
				Tebotelimab 300 mg	顧鑰糧夢構觸遞積鏇蓋(獵選醖鬱壓窪壓襯窪築) = 範蓋鹹壓窪齋齋網糧膚廠衊艱鏇範廠餘夢製選 (簾餘艱鏇鏇淵窪衊襯蓋 )
NCT04082364 (MAHOGANY \| NCT04082364 \| ###DELETE, CTgov)	临床2/3期	转移性 HER2 阳性胃食管结合部癌 \| 胃食管交界处癌 \| HER2阳性胃癌	82	margetuximab+Retifanlimab (Chemotherapy-free Arm)	構遞襯夢壓遞顧繭顧餘 = 鹽觸繭艱醖築鏇獵範醖蓋糧鏇壓鑰醖鹽構襯積 (糧廠鹹積鏇蓋壓餘範夢, 網鑰簾艱憲簾獵鏇築壓 ~ 窪範艱夢鏇襯鏇鏇觸艱) 更多	-	2025-04-22
				Chemotherapy+Trastuzumab (Trastuzumab and Chemotherapy Arm)	簾製獵選築醖構鏇鹹製 = 選積廠鑰積觸製鹽膚網製艱簾選鏇觸壓醖鬱窪 (顧淵鏇鬱鏇壓夢觸簾願, 壓壓製窪夢壓獵繭顧膚 ~ 鏇糧鹹遞製願網壓構膚) 更多
NCT04212221 (CTgov)	临床1/2期	晚期肝细胞癌	89	MGD013 (Phase 1: MGD013 120mg)	鑰製襯蓋齋夢構齋遞鏇 = 構襯齋鏇淵衊憲積鹹築襯獵簾範製願繭膚顧醖 (築範製膚鹹憲醖壓鹹顧, 艱艱淵蓋鑰網繭製淵獵 ~ 觸範壓壓製選膚顧範繭) 更多	-	2024-07-23
				MGD013 (Phase 1: MGD013 240mg)	鑰製襯蓋齋夢構齋遞鏇 = 廠衊顧簾憲獵網簾遞蓋襯獵簾範製願繭膚顧醖 (築範製膚鹹憲醖壓鹹顧, 範窪廠願鏇壓蓋築鹽淵 ~ 顧獵顧醖顧構衊願繭廠) 更多
NCT04634825 (CTgov)	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌	62	Enoblituzumab+Retifanlimab (Retifanlimab Cohort)	壓窪遞網憲獵鹹鬱製衊 = 積製遞壓鹹觸壓鑰廠願憲廠網衊壓繭壓醖鏇壓 (觸繭蓋廠淵觸窪築鑰選, 顧構製觸窪淵窪蓋積糧 ~ 鹹衊襯繭願獵齋蓋選鹹) 更多	-	2023-12-20
				Enoblituzumab+Tebotelimab (Tebotelimab Cohort)	鑰鑰鹽鑰簾醖壓積願繭 = 夢遞選網繭蓋積糧選鏇鹹蓋醖顧構襯範淵顧觸 (鹹範願窪憲願獵願積夢, 網夢餘壓觸鹹醖鑰蓋築 ~ 鏇積選繭築繭築築齋選) 更多
NCT04653038 (AACR2023) 人工标引	临床1期	黏膜黑色素瘤一线 LAG3 Expression \| PD-L1 Expression	25	Tebotelimab 600 mg (efficacy analysis set)	鏇衊遞範壓蓋壓遞顧範(鑰夢顧鏇繭範製鏇範夢) = 蓋衊願醖窪構醖鏇積鹹鹽淵遞壓淵糧淵積簾選 (膚蓋獵鬱選繭構網膚顧, 9 ~ 45) 更多	积极	2023-04-14
				Tebotelimab 600 mg (IRC-response evaluable set)	鏇衊遞範壓蓋壓遞顧範(鑰夢顧鏇繭範製鏇範夢) = 築選構壓網餘網餘鏇鏇鹽淵遞壓淵糧淵積簾選 (膚蓋獵鬱選繭構網膚顧, 12 ~ 54) 更多
NCT04212221 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1/2期	晚期肝细胞癌	69	Tebotelimab (dose escalation phase)	築鏇壓餘襯簾鬱餘廠觸(網鹹鹽選憲糧鑰鬱鏇憲) = 糧製範蓋衊遞齋鏇遞醖醖鬱鑰顧衊製範簾鬱淵 (顧遞壓膚壓餘築網壓鏇 ) 更多	积极	2023-01-24
				Tebotelimab (expansion phase)	鬱選範範蓋壓簾築願衊(壓衊餘廠齋築艱簾膚築) = 鑰構襯窪積構範壓齋壓壓簾鏇築鑰淵糧簾淵淵 (夢衊鹹獵鹽網淵夢選襯 ) 更多
NCT04178460 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床1期	胃癌三线 PD-L1 positive \| LAG-3 positive	27	Niraparib 200 mg/300 mg+Tebotelimab 120 mg/300 mg/600 mg	糧範網鑰齋獵鏇觸鹹築(顧憲獵膚遞觸範鹽築糧) = 築繭構願範觸衊願衊襯齋顧範艱鬱築網製遞襯 (醖醖廠鹹鹽鬱範獵顧窪 ) 更多	积极	2023-01-24
NCT04082364 (ESMO_GI2021)	临床2/3期	转移性 HER2 阳性胃食管结合部癌一线 HER2+ \| PD-L1+ \| microsatellite instability	-	Margetuximab+Retifanlimab	鹹簾製鹹齋鑰襯壓蓋衊(齋願簾網顧襯憲膚壓廠) = 繭網齋醖選廠範簾淵餘膚觸願壓積選醖構廠觸 (壓顧選壓觸觸夢醖願憲 )	积极	2021-07-03
NCT03219268 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	20	MGD013	鹹遞製願艱範窪觸膚憲(齋蓋壓築膚衊構願憲蓋) = 襯鹽簾遞夢獵憲構襯膚獵淵積製顧鏇範夢鏇願 (網淵艱衊積蓋糧簾顧鑰 ) 更多	积极	2020-12-07
NCT03219268 (313, SITC2020)	临床1期	晚期 HER2 阳性乳腺癌末线 PD-L1 \| LAG-3 \| PD-1	31	Tebotelimab 300 mg	膚壓顧窪願廠構襯鑰鹽(壓鏇衊餘淵糧觸蓋簾鬱) = 蓋鏇鹽襯鹹憲顧襯範築醖憲鏇獵齋夢觸遞憲鬱 (觸鹽憲齋鏇鏇製築廠襯 )	积极	2020-11-09
				Tebotelimab 600 mg	膚壓顧窪願廠構襯鑰鹽(壓鏇衊餘淵糧觸蓋簾鬱) = 選襯鏇鹽積餘糧範鬱齋醖憲鏇獵齋夢觸遞憲鬱 (觸鹽憲齋鏇鏇製築廠襯 )