Teclistamab

最近几年，双特异性抗体（BsAbs，简称双抗）成为了肿瘤药领域炙手可热的方向。从资本热度看，全球双抗相关授权交易单笔首付款屡创新高，国内多家Biotech管线里都至少有一款双抗；从临床进展看，2024-2026年连续有重磅产品获批，部分头对头临床试验甚至还首次击败了PD-1单抗。 图1. 双抗的发展历程 但是，也有一些在临床三期中失败的案例，因此管线数量多有时候并不等于成功率高。本期，我们通过梳理全球已上市双抗产品、核心靶点、典型失败案例，想回答双抗赛道哪些机制路径经得起临床检验，希望能够为后续管线的靶点选择、分子构型设计、临床策略制定提供参考和启发。一、双抗的定义与分类 双抗是依托基因工程或细胞融合技术人工构建而成，可同时识别并结合两种不同抗原，或是同一抗原上两个独立表位。相较于传统单克隆抗体，双抗最核心的差异化优势就在于其双重靶向能力，能够在两个靶点之间形成功能性连接，由此实现多样化的生物学调控：既可把免疫细胞定向招募至肿瘤细胞附近发挥杀伤作用，也能同步阻断多条致病信号通路，还可以模拟天然蛋白复合物的功能，拓展单抗难以实现的治疗机制。 依据分子结构特征，双抗可划分为IgG样与非IgG样两大类别。IgG样双抗保留天然IgG的Fc结构域，血清半衰期更长，还能够介导ADCC、CDC等Fc依赖的效应功能，主流平台包括KiH、CrossMab、DuetMab、DVD-IgG、κλ-body等。而非IgG样双抗不含Fc片段，整体分子量更小，组织穿透性更优，但短板是体内半衰期偏短，代表性构型有BiTE（双特异性T细胞接合器）、DART（双亲和力再靶向蛋白）、TandAb（串联双抗体）。 图2. IgG样双抗的结构 图3. 非IgG样双抗的结构二、双抗与单抗的优缺点比较 从分子本质上看，单抗是典型的“一把钥匙开一把锁”，两个结合臂靶向同一个抗原表位，亲和力高、特异性强，经过几十年技术迭代，研发、生产、临床应用全链条高度成熟，安全性与疗效预期高度可控。双抗相当于在单抗基础上额外增加了一把“钥匙”，一个分子可同时结合两个不同靶点或表位，由此获得单抗无法实现的全新机制——比如直接桥接T细胞与肿瘤细胞、同步阻断两条代偿通路，但这种功能拓展天然存在取舍：为了兼顾两个靶点的结合活性，单靶点的亲和力通常会做妥协，靶向特异性弱于对应单抗，脱靶风险有所上升；同时分子结构不对称带来的轻重链错配、聚体、稳定性问题，也让双抗的生产纯化难度、研发成本和临床失败率都远高于普通单抗，这正是早年行业普遍对双抗开发持观望态度的核心原因。 图4. 双抗与单抗的优缺点 随着KiH、CrossMab等抗体工程平台成熟，链错配率大幅下降，亲和力配比优化与Fc改造也逐步平衡了靶向性与安全性，双抗的临床价值开始集中显现，在难治复发、耐药肿瘤中，部分双抗取得了优于单抗单药、甚至单抗联合方案的治疗效果。四、双抗的作用机制与产业化现状 双抗的核心思路比较简单，也就是一个抗体分子同时抓住两个靶点，实现普通单抗做不到的效果。双抗主要有六种作用方式：第一种是细胞桥接，属于in-trans（反式）模式，双抗同时结合效应细胞与靶细胞表面抗原，拉近两类细胞，激活免疫细胞杀伤靶细胞，也是肿瘤T细胞衔接双抗最经典的机制；第二种为受体抑制，属于in-cis（顺式）模式，作用于同一个肿瘤细胞表面，同时结合两个靶点，阻断促癌信号；第三种是受体激活，同样属于in-cis模式，通过交联细胞表面受体启动下游信号；第四种为辅因子模拟模式，双抗募集两个游离的功能蛋白，替代体内缺失的辅因子行使生理功能，血友病治疗药物艾美赛珠单抗正是该模式的典型代表；第五种、第六种都属于搭便车（piggybacking）递送策略，其中第五种利用血脑屏障上的转运受体携带药物穿透屏障，实现脑部给药，第六种结合中性粒细胞，依靠中性粒细胞向病灶迁移的特点，将药物定向运送至炎症或者肿瘤区域。 图5. 双抗的作用机制 其实，以上六种机制可以归成两类：一类是把免疫细胞拉到肿瘤旁边的细胞桥接，另一类是直接调控受体、配体的抗原交联。现在热门的免疫双靶、条件激活、靶向给药，都建立在这两种基础模式之上。做分子设计的时候，两个结合臂的空间搭配非常关键。靶点怎么选、结合的先后、亲和力高低、连接段长短，都会影响药效、特异性和安全性。比如T细胞衔接类双抗，一般对肿瘤抗原亲和力要高，CD3这边亲和力不能太强，既能精准杀伤肿瘤，又防止全身免疫过度激活。 图6. 双抗的设计与工程化 截至目前，全球获批的双抗分子实体已超过20款，适应症拓展至血液肿瘤、实体瘤、A型血友病、眼底疾病等多个方向，统计口径会根据获批地区、适应症、剂型的不同存在小幅差别。当前双抗市场增长主要依靠两大板块驱动：一类是艾美赛珠单抗、法瑞西单抗这类非肿瘤领域的成熟大单品，商业化表现稳定；另一类是肿瘤T细胞衔接双抗（TCE），也就是一端识别肿瘤抗原、一端结合CD3，招募T细胞杀伤肿瘤的类型，例如Blinatumomab、Mosunetuzumab、Teclistamab都属于这一类。 图7. 部分上市双抗 2026年获批的三款国产双抗产品尤其值得关注，分别对应不同技术路线与商业化模式，同时也展现了国内双抗产业的进展。 （1）塔拉妥单抗由安进原始发现、百济神州负责国内开发与商业化，属于跨国合作、国内加速落地的TCE类双抗，靶点为DLL3×CD3，依靠桥接T细胞杀伤小细胞肺癌，补齐了国内广泛期小细胞肺癌后线治疗选择，DeLLphi-304和 DeLLphi-301研究的数据证实，二线相比化疗可以把中位总生存期从8.3个月拉长至13.6 个月，三线人群客观缓解率达到40%，国内患者队列数据和全球结果保持一致，它的细胞因子释放综合征多集中在前两次给药，整体以低级别为主，3级以上治疗相关不良反应显著少于化疗，产品获批后很快铺开供应，在短短两个月内覆盖全国多城医疗机构，验证了实体瘤TCE双抗从临床数据到规模化落地的可行性。 （2）安尼妥单抗是康宁杰瑞与石药合作开发的HER2双抗，同时识别HER2两个互不重叠的表位，通过更强的受体阻断、抑制二聚化、促进受体内吞，解决曲妥珠单抗治疗后的耐药问题，2026年5月获批用于HER2阳性胃癌二线联合化疗，关键研究中中位PFS达到7.1个月、OS 19.6个月，对比对照组明显降低进展和死亡风险，它的主要风险集中在血液学毒性，临床使用需要持续监测血常规，同时该产品的适应症拓展工作同步推进，一线HER2阳性乳腺癌Ⅲ期试验也拿到阳性结果，未来有望覆盖HER2阳性肿瘤全治疗周期。 （3）伦康依隆妥单抗则是百利天恒自主开发、全球首个获批的双抗ADC，靶点 EGFR×HER3，分子同时具备通路阻断、受体内吞、载荷递送三重作用，药物抗体比约8，能够把拓扑异构酶Ⅰ抑制剂精准递送到肿瘤内部，2026年6月、7月先后获批鼻咽癌、食管鳞癌后线适应症，在鼻咽癌人群中客观缓解率54.6%，在三阴性乳腺癌、HR阳性HER2阴性乳腺癌队列中也观察到稳定疗效，该款产品的开发门槛更高，生产环节需要同时管控双抗的链错配、聚体，还要控制连接子、载荷偶联的均一性，它的顺利上市，证明国内企业已经有能力完成这种高度复杂的抗体偶联药物的工艺开发与合规生产。四、 临床转化是成败的关键 双抗研发最大的误区之一，是认为“两个单抗有效，双抗就一定更好”。临床数据证明，同样是PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利成功上市了，阿斯利康的volrustomig却在肺癌三期失败；同样是HER2双抗，泽尼达妥单抗一路批到一线胃癌，ZW49 双抗ADC却被搁置；同样是CD3双抗，血液瘤硕果累累，实体瘤大部分都卡在了临床二期试验。 以volrustomig作为案例，2026年8月，阿斯利康宣布终止volrustomig联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的三期eVOLVE-Lung02研究，IDMC判断在PD-L1 阴性人群中不太可能达到PFS或OS终点。深入分析就会发现，问题出在分子设计的权衡上。volrustomig的设计思路是把CTLA-4的阻断精准限制在PD-1阳性T细胞上，为此做了两个关键选择：一是CTLA-4臂的亲和力低于PD-1臂，二是Fc区做了沉默处理，去掉了ADCC效应。第一个选择导致的结果是，肿瘤浸润T细胞表面PD-1的表达密度远高于CTLA-1，大部分药物分子只结合了PD-1，真正同时结合两个靶点的比例有限，CTLA-4的阻断强度不够。第二个选择则直接丢掉了CTLA-4抗体清除肿瘤微环境中Treg细胞的能力——而这恰恰是伊匹木单抗起效的重要机制之一。 图8. 阿斯利康宣布终止volrustomig临床研究 为了降低毒性，volrustomig在疗效上做了太多让步，最终的临床获益不足以击败标准治疗。卡度尼利为什么能成？一个重要原因是它保留了完整的Fc功能，而且两个靶点的亲和力配比经过了反复优化，在安全性和有效性之间找到了一个更平衡的点。这个案例给行业的教训很深刻：双抗不是为了“双”而双，所有的分子设计最终都要落到临床获益上，过度追求低毒性而牺牲疗效，或者反过来，都很难走通。五、走不到上市的五个原因 通过梳理，我把双抗上市失败和终止的原因归纳为五个，从浅到深分别是安全性、疗效、靶点选择、分子设计、商业决策，而且它们往往不是互相独立的。 第一层是安全性过不去。这是一期临床最常见的失败原因，尤其集中在CD3类双抗。细胞因子释放综合征等级过高、出现不可逆的器官毒性、免疫原性导致的过敏反应，都会直接让项目停摆。很多项目在小鼠模型里看起来很好，到了人体上毒性完全不是一个量级，因为人的免疫系统比小鼠敏感得多。 第二层是疗效达不到预期。这是二期临床最主要的淘汰原因。安全性过关了，但 客观缓解率很低，或者缓解持续时间很短，达不到注册门槛。这里面的原因很多：靶点在肿瘤组织的表达率不够、药物穿透实体瘤能力差、肿瘤微环境的免疫抑制太强、抗原丢失导致快速耐药。很多双抗的机制在体外实验里很漂亮，但一到真实的肿瘤微环境里就失效了。 第三层是靶点选择失误。这是最根本的战略错误，一旦选错了靶点，分子设计再好也没用。有些靶点在肿瘤里高表达，但正常组织也有表达，脱靶毒性不可避免；有些靶点只在部分患者中表达，人群太窄，商业价值有限；还有些靶点虽然表达，但不是肿瘤的驱动因素，阻断了也没用。现在很多双抗项目选靶点的逻辑是别人做过的靶点+ CD3“”，或者“两个热门靶点拼在一起”，缺乏真正的生物学验证。 第四层是分子设计缺陷。同样的靶点组合，不同的设计结果天差地别。亲和力配比不对、两个臂的空间构型不合理、Fc功能选择错误、连接肽长度不合适，任何一个细节出问题，都会影响最终的成药性。双抗的分子设计是一个系统工程，不是把两个单抗的可变区拼起来就行。很多Biotech的双抗项目是用现成的平台快速搭出来的，看起来快，但基础不牢，到了临床上就容易出问题。 第五层是商业与竞争因素。药物研发不是科学实验，最终要算账。有些项目临床数据不差，但前面已经有好几个同类产品上市了，市场空间被挤压得厉害，继续的投入产出比（ROI）太低，企业会主动止损。还有些项目因为企业自身管线调整、资金链问题、合作伙伴变动等原因被砍掉，和药物本身好坏无关。六、双抗赛道还是要回归临床价值 综合双抗赛道的管线、临床案例与行业现状来看，双抗是依托现有靶点认知，借助分子工程实现更精细调控的肿瘤治疗手段，它可以解决联合用药药代同步、部分毒性管控等问题，但并未突破现有靶点框架，多数产品仅能带来边际临床获益，突破性改变治疗范式的品种并不多。从近年获批的塔拉妥单抗、安尼妥单抗、伦康依隆妥单抗三款代表性产品也能看到，差异化的机制、适配的分子设计才能兑现临床价值，而大量同质化管线正在陆续暴露风险，像volrustomig这类项目，即便设计逻辑精巧，也会因为疗效与安全性平衡失当在三期折戟。后续赛道会持续分化，只有真正解决临床痛点、依托扎实生物学理解完成分子设计、做好临床开发的产品才能站稳脚跟，单纯为了做成双抗而简单拼接靶点的项目会逐步被淘汰，未来不管是条件激活双抗、多特异性抗体，还是双抗 ADC 这类融合技术，最终都要以实实在在的临床价值作为检验标准。 参考资料： [1] https://doi.org/10.1016/j.trecan.2024.07.002 [2] https://www.nature.com/articles/s41573-019-0028-1 药事纵横长期征稿，欢迎广大读者投稿

常见维生素抗癌，又获新证！ 2026年，广州国家实验室、广州医科大学等机构的研究团队在Cell发表了一项研究。 研究人员发现，肿瘤细胞可以通过一种特殊的转运蛋白，大量摄取周围环境中的维生素B2（VB2），让负责抗癌的T细胞陷入营养不足的困境，最终削弱其抗肿瘤能力。 ▲DOI：DOI：10.1016/j.cell.2026.09.020 肿瘤细胞和T细胞 竟然会争夺同一种维生素 众所周知，人体的免疫系统有一支重要的「抗癌部队」，就是CD8⁺T细胞。它们可以识别并杀伤异常细胞，是人体抵抗肿瘤的重要力量。 然而，T细胞想要持续发挥作用，也需要足够的营养支持。尤其是在肿瘤内部，癌细胞不断消耗周围的营养物质，留给免疫细胞的资源往往十分有限。 那么，究竟哪些营养物质会影响T细胞的抗肿瘤能力？它们又是如何进入细胞的呢？ 为了寻找答案，研究人员建立了CareSLCs这套CRISPR筛选平台，对378种溶质转运蛋白相关基因进行了系统筛选。结果，SLC52A3这一蛋白脱颖而出。 进一步研究发现，SLC52A3实际上是T细胞摄取维生素B2的重要「运输通道」。一旦缺少这个蛋白，T细胞就难以获得足够的维生素B2，细胞存活率随之下降，记忆T细胞形成减少，功能障碍也更加明显。 研究者随后又减少了培养环境中的维生素B2，发现T细胞的增殖能力明显减弱，死亡数量增加，部分功能障碍相关指标也随之升高。而重新补充维生素B2后，这些变化又得到明显改善。 这说明，维生素B2不仅参与T细胞的日常代谢，更是它们维持抗肿瘤能力所需要的重要营养物质。 ▲维生素B2不足会抑制T细胞增殖，增加细胞死亡，并影响T细胞活化及功能障碍相关指标 缺少维生素B2， T细胞竟然会走向「铁死亡」 那么，为什么缺少维生素B2，会给T细胞带来这么大的影响？ 原来，问题主要出在细胞的能量代谢和抗氧化防御上。正常情况下，维生素B2进入细胞后，会转化成黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。这些物质参与细胞内多种重要的代谢反应，帮助线粒体维持正常工作。 然而，当维生素B2供应不足时，T细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶（SDH）表达和活性下降，影响三羧酸循环与电子传递链的正常运转。随后，线粒体的呼吸能力减弱，ATP生成减少，细胞逐渐陷入代谢困境。 不仅如此，维生素B2不足还会使受损线粒体的清除过程更加活跃，促进细胞内游离铁积累，并增加氧化应激和脂质过氧化。 这些变化最终指向了铁死亡（ferroptosis）这种特殊的细胞死亡方式。 与一般的细胞死亡不同，铁死亡的一个重要特征是细胞内铁依赖性的脂质过氧化不断积累，最终破坏细胞的正常功能。 研究者发现，维生素B2不足时，T细胞内的活性铁、线粒体活性氧和脂质过氧化水平都明显升高。而使用铁死亡抑制剂后，T细胞的死亡情况得到明显缓解。 随后，他们还发现了另一种关键机制。维生素B2不足会增加T细胞内的H3K27me3修饰，降低SLC7A11、GCLC和GPX4等抗氧化防御相关基因的表达。其中，SLC7A11和GCLC表达下降会影响谷胱甘肽（GSH）的合成，而GPX4减少则进一步削弱细胞清除脂质过氧化物的能力。 换句话说，维生素B2不足不仅会让T细胞的「能量供应」出现问题，还会削弱它们抵抗氧化损伤的能力，最终使T细胞更容易发生铁死亡。  ▲维生素B2不足会改变T细胞的线粒体形态，增加细胞内活性铁 线粒体活性氧和脂质过氧化水平，使T细胞更容易发生铁死亡 癌细胞提前「抢走」维生素B2 既然T细胞如此依赖维生素B2，那肿瘤细胞会不会利用这一点，削弱免疫细胞的战斗力？ 研究者接下来发现了一个十分有趣的现象。虽然肿瘤细胞和T细胞都需要维生素B2，但它们获取维生素B2的方式并不完全相同。T细胞主要依赖SLC52A3摄取维生素B2，而肿瘤细胞则更倾向于利用另一种转运蛋白SLC52A2。 具体来说，多种肿瘤细胞中SLC52A2的表达较高。并且，竞争摄取实验显示，肿瘤细胞与T细胞共同培养时，肿瘤细胞能够摄取更多的维生素B2。 这就意味着，肿瘤细胞不仅与T细胞争夺营养，还会通过大量摄取维生素B2，让免疫细胞陷入营养不足的困境。 为了验证这种竞争对肿瘤生长的影响，研究者进一步降低了肿瘤细胞中SLC52A2的表达。 结果发现，在免疫功能完整的小鼠体内，降低SLC52A2表达可以明显抑制肿瘤生长；但在免疫缺陷小鼠中，同样的操作对肿瘤生长的影响并不明显。如果去除小鼠体内的CD8⁺ T细胞后，降低SLC52A2表达带来的抗肿瘤效果也随之消失。 这说明，降低肿瘤细胞的维生素B2摄取能力之所以能够抑制肿瘤生长，很大程度上依赖CD8⁺ T细胞发挥作用。 ▲降低肿瘤细胞SLC52A2的表达，可以缓解T细胞面临的维生素B2竞争，减少T细胞死亡，促进其增殖，并增强肿瘤内CD8⁺T细胞的浸润和抗肿瘤功能 补充维生素B2 能增强CAR-T细胞的抗癌效果 找到了肿瘤细胞争夺维生素B2的机制后，研究者开始思考：如果让T细胞获得更多维生素B2，能不能帮助它们重新发挥抗癌作用？ 实验结果给出了积极的答案。在小鼠肿瘤模型中，补充维生素B2可以减轻T细胞铁死亡和功能障碍，并抑制肿瘤生长。进一步实验还发现，补充维生素B2与抗PD-L1治疗联合使用，可以获得更好的抗肿瘤效果。 不过，既然肿瘤细胞会争夺维生素B2，能不能直接增强CAR-T细胞自身的营养摄取能力？为此，研究人员通过基因工程手段，提高了CAR-T细胞中SLC52A3的表达水平。 结果发现，这些经过改造的CAR-T细胞能够摄取更多维生素B2，不仅表现出更强的肿瘤杀伤能力，还具有更好的存活和持续发挥效应功能的能力，功能障碍相关指标也明显降低。 在小鼠实验中，表达更多SLC52A3的CAR-T细胞，比普通CAR-T细胞表现出更强的肿瘤抑制效果。 不仅如此，研究者还将这一策略应用于人源CAR-T细胞，并在表达TROP2的肺癌移植瘤模型中观察到了更好的肿瘤控制效果。 这说明，除了提高CAR-T细胞识别肿瘤的能力，增强它们在肿瘤微环境中获取关键营养物质的能力，同样可能成为改善治疗效果的重要方向。 ▲在小鼠肿瘤模型中，补充维生素B2或提高CAR-T细胞中SLC52A3的表达 均能增强CAR-T细胞的肿瘤抑制效果 这项研究揭示了肿瘤免疫逃逸背后一种此前容易忽视的机制：癌细胞不仅会通过免疫抑制信号削弱T细胞，还可以通过争夺维生素B2，限制T细胞的正常代谢和生存。 （资讯来源：Cell）父亲年龄增长改变后代大脑基因表达近期，东北大学（日本）研究团队在Nature旗下期刊Scientific Data发表了一项研究。研究人员通过分析不同年龄雄性小鼠所生胚胎的大脑组织发现，与年轻父亲的后代相比，高龄父亲所生胚胎的大脑基因表达存在差异，而且这种差异还与胚胎性别有关。其中，雌性胚胎的变化尤其明显。 ▲DOI：10.1038/s41597-026-08446-y 已有流行病学研究发现，父亲年龄增长与后代孤独症谱系障碍（ASD）风险升高存在关联。与此同时，孤独症本身也具有明显的性别差异，这让研究人员产生了一个新的疑问：父亲年龄增长，是否会对儿子和女儿的大脑发育产生不同影响？ 为了弄清楚这个问题，他们分别让3月龄和19月龄的雄性小鼠，与同为3月龄的年轻雌性小鼠交配，并在胚胎发育至第14.5天时，收集胚胎的端脑组织进行RNA测序。之所以选择这个时间点，是因为胚胎第14.5天正处于神经发生和大脑皮层形成的重要阶段，许多与大脑发育有关的基因都在这一时期发挥作用。 他们进一步将胚胎分为了年轻父亲的雄性后代、年轻父亲的雌性后代、高龄父亲的雄性后代，以及高龄父亲的雌性后代四组，每组纳入6个胚胎，共24个样本。 24个胚胎的RNA测序结果表明，父亲年龄不同、胚胎性别不同，大脑中的基因表达模式都会随之呈现出差别。其中，高龄父亲所生的雌性胚胎表达谱「自成一类」，与另外三组明显不同。 不同父亲年龄和不同性别小鼠胚胎的大脑基因表达特征存在差异 不仅如此，研究者还从另一个角度分析了这些数据：如果父亲的年龄相同，雄性与雌性胚胎的大脑基因表达又有哪些区别？ 结果显示，无论父亲年轻还是年老，雌雄胚胎之间都存在明显的基因表达差异，其中包括Ddx3y、Uty、Eif2s3y、Kdm5d和Xist等与性染色体有关的基因。 不过，高龄父亲组中，雄性与雌性胚胎的基因表达差异似乎更加明显。 研究者认为，这种差异主要与高龄父亲所生雌性胚胎出现的转录变化有关。换句话说，父亲年龄增长不仅与后代胚胎大脑的基因表达变化有关，还可能使雌雄胚胎之间原本存在的表达差异进一步扩大。 总体而言，这项研究揭示了，父亲年龄增长与后代小鼠胚胎端脑的转录组变化有关，而且这种变化具有一定的性别差异。但相比之下，父亲年龄增长对雌性胚胎的影响似乎更明显。 （资讯来源：Nature）喝多了伤脑元凶不全是酒精 发表于Immunity的这项研究，来自美国克利夫兰诊所的科研团队，借助小鼠暴食饮酒、高强度饮酒动物模型，搭配活体双光子显微镜，对同一批活体小鼠脑内的小胶质细胞开展长时间追踪观察，得到了颠覆传统认知的发现。 实验观察到，在大剂量酒精暴露之后不到一小时，还没等到小鼠出现明显醉酒镇静表现，小胶质细胞就已经出现形态改变，细胞向外伸展的分支发生回缩，日常巡逻监控脑组织的活动范围显著缩小。 紧随其后，小胶质细胞会启动对细胞外基质（ECM）的拆解工作，细胞外基质是包裹、支撑神经元的神经“脚手架”，它不光起到物理固定脑细胞的作用，也是保障突触信号正常交流的重要结构。 随着细胞外基质被逐步破坏，神经元之间信息传递效率下降，神经元放电活动被抑制，醉酒之后困倦嗜睡、肢体协调变差、严重时意识丧失等典型表现随之出现，这一套病理变化和醉酒行为几乎同步发生。 仅仅单次暴饮，就能够诱发细胞外基质损伤，造成突触连接丢失；如果是反复、持续的酒精暴露，则会进一步带来额叶皮层神经元数量下降。而额叶皮层恰恰是大脑负责冲动控制、理性判断的关键脑区。 研究团队还利用酒精使用障碍死亡患者的死后额叶皮层组织开展验证，在人类脑组织样本中同样检测到细胞外基质结构被破坏，这也是该领域较早直接在人脑中证实这一病理改变的证据。 上述实验只是回答了酗酒时大脑“发生了什么变化”，后续的基因干预实验进一步解析背后的分子通路。研究把目光锁定在衔接固有免疫信号的适配蛋白MyD88，它就如同小胶质细胞内部的分子开关，当细胞感知组织损伤、危险信号时，MyD88通路就会被激活，酒精同样可以触发这套开关。 科研人员利用条件性基因编辑技术，特异性敲除小鼠小胶质细胞的Myd88基因，阻断这条信号通路；即便给予同样大剂量酒精，小鼠血液酒精浓度和对照组保持一致，但是小胶质细胞的异常激活被抑制，细胞外基质没有被大量拆解，突触和神经元得到保护，醉酒带来的镇静效应、运动协调障碍都明显减轻。 这就意味着，血液里酒精浓度只是其中一环，小胶质细胞介导的免疫反应，会放大酒精带来的脑损伤和醉酒相关行为后果。 后续中介效应统计分析找到了这套保护机制的关键中介变量——慢波睡眠（SWS，深度非快速眼动睡眠）。即便总睡眠时长被压缩，经历晚间运动的受试者，依旧拥有占比更高的慢波睡眠，而慢波睡眠恰恰是驱动海马体记忆巩固的核心睡眠阶段。 中介模型结果证实，晚间运动对长时记忆的保护作用，很大一部分是通过提升慢波睡眠占比这一路径实现。换句话来说，运动不会凭空生成记忆保护物质，它优化了有限睡眠窗口之内的睡眠质量，让4.5小时的受限睡眠实现更高的记忆巩固效率。 该实验设计尽可能排除各类混杂变量：全体受试者统一学习时间、标准化运动强度、一致的睡眠实验室环境，静坐对照匹配干预时长，以此排除单纯参与活动带来的心理安慰剂效应。 研究结论清晰表明，单次晚间中等强度有氧运动，可以在睡眠时间被大幅压缩的条件下，为海马体依赖型陈述性记忆构筑起生理层面的缓冲保护屏障。同时需要厘清，运动是“保护记忆”而不是“替代睡眠”，它无法补齐总睡眠时间的缺口，而是放大剩余睡眠的记忆巩固效能。 这项研究对夜班从业者、备考学生、需要频繁起夜的新手父母，以及所有不得已被迫缩减睡眠的普通人群带来了简单可落地的参考思路。当现实条件不允许拉长睡眠总时长，借助晚间适度运动提高睡眠深度，或许会比服用助眠药物、碎片化强行补觉更加务实可行。 当然该研究的受试人群仅限健康年轻人，全部结果来源于严格受控的实验室环境，和真实居家生活场景仍存在一定差距，还需要更多研究拓展到中老年、睡眠障碍人群做进一步验证。但它给出的启示十分贴近日常：如果注定无法拥有充足睡眠，不妨安排半小时中等强度骑行或者快走，依靠深度睡眠的加持，帮助大脑在有限的夜间窗口稳固住宝贵的记忆信息。 研究还设置戊巴比妥作为对照，戊巴比妥同样能够造成动物镇静麻醉，但它不会激活这套小胶质细胞‑MyD88通路，也不会引发细胞外基质破坏，这进一步区分开“单纯抑制神经元”和“免疫细胞驱动脑损伤”两种不同的镇静机制。 该文章通讯作者Dimitrios Davalos博士谈到，过去解读酒精对大脑的伤害，几乎全部站在神经元的角度，酒精确实会直接作用于神经元受体，但活体成像证据提示，小胶质细胞不只是被动承受酒精带来的损伤后果，而是主动驱动酒精诱发的脑功能紊乱。 既然损伤来自小胶质细胞的过度活化，那么小胶质细胞本身、MyD88信号通路、脑细胞外基质，都可以成为未来干预的潜在靶点。 团队后续也计划继续探索，如何通过靶向调控小胶质细胞或者保护细胞外基质，来减轻物质滥用乃至其他神经系统疾病带来的大脑伤害。 但我们仍需客观看待本研究的边界：该研究并没有开发新治疗药物，也不等于直接证明在人体内敲除Myd88就可以抵御酒精伤害；它主要依托小鼠动物模型解析完整分子机制，仅利用死后人脑组织验证病理现象，还没有开展人体干预试验。 对于酒精使用障碍的治疗而言，这项工作打开了全新思路：我们的治疗干预不一定要把全部焦点放在神经元上，大脑内部的免疫细胞，以及被它们破坏掉的神经“脚手架”，同样值得临床和基础科研重点关注。 （资讯来源：Immunity）“碎片化运动”真的很顶！ 这项发表于Journal of Physical Activity and Health的研究属于二次数据分析，一共纳入69名年轻成年人，平均年龄21.5岁，女性占比63%。 受试者佩戴腕部智能监测手环，持续采集身体活动与睡眠数据，分两个阶段完成，总追踪时长达到8个月；研究还设置每周三次晨间电子问卷，受试者需要填写打分，评价自己晨起后的精力、压力、内心满足感与主观睡眠质量。 不同于很多实验室严格受控环境下的试验，本研究完全采集日常生活中的真实行为数据，更贴近普通人的真实生活状态。 研究重点并非一共运动了多久，而是运动的发生频率以及强度分布，将身体活动划分为轻度活动、中等‑剧烈强度活动（MVPA，大致表现为呼吸加快，但还可以正常交谈，主观用力感受约为10分制当中的6分）。 利用混合效应线性模型，分别分析不同运动频率模式对客观睡眠结构——快速眼动睡眠（REM）/非快速眼动睡眠（NREM）比值、总睡眠时间，以及主观睡眠感受、次日情绪精力状态的关联。 研究得到很有现实启发的结果：在连续5天的观察窗口之内，拥有更多天数完成至少10分钟中等‑剧烈强度活动，和入睡之后前180分钟更低的REM/NREM比值显著相关；而总体轻度身体活动量，同样存在这一正向关联，并且轻度活动更高的人群，次日早晨自我报告的精力水平也更好。 放到单日时间维度也可以看到相似规律：一天之内，有更多小时段包含至少3分钟轻度活动，受试者总睡眠时间更长，并且睡眠前360分钟的REM/NREM 比值更低；而单日当中，包含至少3分钟中等‑剧烈活动的小时占比越高，受试者第二天早晨内心满足感的主观评分也更高。 非快速眼动睡眠，尤其是其中的深度睡眠阶段，是身体组织修复、大脑记忆巩固、身心恢复的关键生理窗口，而前半夜正是深度睡眠占比最高的时段。更低的REM/NREM 比值就代表前半夜可以获得占比更高的恢复性非快速眼动睡眠，这正是我们希望看到的睡眠结构特征。 值得注意的是，带来这些有益关联的运动门槛并不高，对于受试的年轻成年人，并不需要高强度长时间的精疲力竭式训练，每天累计10分钟的中等‑剧烈活动就和更优睡眠结构相关；日常快走、简短锻炼片段，甚至频繁起身打破久坐的轻度活动，都能够和更健康的睡眠模式、更积极的次日情绪体验挂钩。 这一发现也直指现有运动指南容易被忽略的一点，无论是美国CDC还是WHO 的运动建议，核心聚焦每周累计150分钟中等强度活动，却没有区分“周末集中突击”和“每日零散分布”两种模式。 该研究的结果提示，把运动分散到日常每一天，相比把全部运动量堆到周末，对睡眠结构的获益可能会更好。研究者也提出，随着这类真实世界证据不断积累，未来运动指南或许可以把运动频率对睡眠健康的影响纳入考量。 当然这项研究本身存在不可忽视的局限，它属于观察性研究，只能揭示运动频率与睡眠结构之间的相关性，不能够证实更高的运动频率直接造成睡眠改善，无法完全排除性格、作息、心理压力等混杂因素的干扰。 研究样本主要为在校年轻大学生，人群相对单一，这套结论能不能直接推广到中老年、睡眠障碍人群、体力水平各不相同的普通大众，还需要更大规模、人群更多元的队列加以验证。研究团队也正在开展一项为期五年的社区队列，希望在更广泛人群当中重复检验这套规律。 该研究把“运动有助睡眠”这句大众熟知的笼统常识，细化为可落地的行为参数：评价运动收益，不能只看一周总共练了多久，多久动一次同样十分关键。 对于普通人来说，不必执着于周末一次性高强度“补运动”，把身体活动拆解分散融入日常生活，哪怕只是每天十几分钟，也有利于塑造偏向修复恢复型的夜间睡眠结构。 正如研究提到的，我们不需要追求马拉松级别的运动量，坚持每日少量活动，轻度活动同样有价值，动起来就比久坐不动要好~ （资讯来源：Journal of Physical Activity and Health）和爱人一起用餐餐后血糖峰值更低 2026年9月23日，耶路撒冷希伯来大学等机构的研究团队在Science Advances发表了一项研究，发现与独自用餐相比，和伴侣一起吃饭时，人体餐后的血糖上升幅度更小，恢复得也更快。 不仅如此，亲密伴侣的陪伴还与更高效的体温调节和压力应对有关。 ▲DOI：10.1126/sciadv.aeg4937 吃完米饭、面包等富含碳水化合物的食物后，血糖通常会逐渐升高。随后，身体通过一系列调节，让血糖慢慢回到正常水平。 研究团队招募了54对情侣，共108名参与者，让他们分别在两种情况下完成进食实验：一次独自吃饭，另一次与伴侣一起吃饭。 为了尽可能排除食物本身的影响，他们统一了食物种类和摄入量。每位参与者都需要吃102g白面包，其中含有50g可利用碳水化合物。随后，研究者在餐前以及进食后的15、30、45、60、90和120分钟测量血糖，观察整个餐后血糖变化过程。 结果，与独自吃饭相比，和伴侣一起吃饭时，参与者的餐后血糖升高幅度更小，血糖峰值更低，而且恢复得更快。 从血糖变化曲线来看，两种情况下的餐前血糖基本相当，但进食之后，两条曲线逐渐拉开差距。尤其在餐后45至60分钟，两种情况下的血糖曲线已经出现了较为明显的差距。 研究者进一步计算了餐后血糖曲线下面积，重点关注了血糖超过100 mg/dL的部分。这个指标既考虑血糖升高的程度，也考虑持续的时间，可以反映餐后整体的血糖反应。 结果显示，同一个人在两种情况下进行比较时，与伴侣一起进餐的血糖曲线下面积平均降低了14.55%。 这也意味着，在摄入相同碳水化合物的情况下，亲密伴侣的陪伴与更小的餐后血糖波动有关。 ▲有伴侣陪伴时，餐后血糖的平均上升幅度更小，回落更快 ▲与独自进餐相比，伴侣陪伴时的餐后血糖曲线下面积明显减小 事实上，人体每天都在应对各种变化。吃饭后，身体需要调节血糖；天气变冷时，身体需要维持体温；遇到紧张的事情时，神经系统也会迅速作出反应。这些过程有一个共同目的，就是让身体尽可能维持稳定。 那么，伴侣的陪伴，会不会也影响着其他生理调节过程呢？ 研究者随后开展了另外两项成人实验，分别观察人体面对寒冷和压力时的反应。在体温调节实验中，116名参与者需要进入约12℃的低温环境，停留5分钟，然后回到较温暖的房间。 结果发现，与独自面对寒冷相比，伴侣在场时，参与者的皮肤温度下降幅度更小，随后也恢复得更快。 另一项实验则关注压力反应。研究者向115名参与者施加短暂、轻微的电刺激，并通过皮肤电活动观察交感神经系统的反应。结果发现，与独自面对刺激相比，有伴侣陪伴时，参与者整体的生理反应更弱。 ▲与独处相比，有伴侣陪伴时，人体在寒冷环境中的皮肤温度下降幅度更小 面对轻微电刺激时的交感神经反应也更弱 那要这么说，是不是因为爱人在身边，人更放松，所以血糖也更稳定？ 研究者也考虑到了这种解释。他们在进食实验中连续监测了参与者的皮肤电活动。这个指标可以反映交感神经活动，也常用于观察生理压力反应。然而，进食过程本身并没有引起明显的生理压力升高，而独自进餐和伴侣陪伴时的皮肤电活动也没有显著差异。 不仅如此，研究者还考察了身体接触的作用。虽然身体接触与部分体温调节结果有关，但在血糖实验中，身体接触程度并不能解释观察到的差异。这说明，与伴侣一起进餐时出现的血糖变化，并不能简单归结为「有人陪伴，所以不紧张了」。 研究人员据此提出了「社会生理学」（Social Physiology）的概念。过去，我们通常认为，调节血糖、维持体温、控制身体的应激反应，主要依靠人体自身的生理系统。但这项研究发现，这些调节过程并不完全独立于周围的社会环境。亲密的人出现在身边，就可能改变身体应对同一种生理挑战的方式，让调节过程更加平稳、高效。 这项研究发现，爱人的陪伴不只是情绪上的安慰和心理上的支持，可能还会影响身体的一些基本生理反应。和伴侣一起吃饭的人，餐后血糖上升得更少，也更快回到原来的水平。并且，有伴侣在身边时，身体应对寒冷刺激和压力测试的表现也有所不同。 （资讯来源：Cell Reports）为什么男孩更容易得自闭症 近期，发表在The American Journal of Human Genetics的研究中，来自贝勒医学院等机构的科研团队把研究重心放在X染色体上大名鼎鼎的MECP2基因，找到了两类与男性偏倚自闭症相关的非编码调控变异，为上述假说提供了宝贵的实验支撑。 MECP2编码的MeCP2蛋白对大脑发育至关重要，基因表达水平存在十分严苛的剂量效应，必须维持在合适区间，多一分、少一分都会引发严重后果。既往研究已经证实，当MECP2表达水平下降至正常的50%及以下，就会诱发雷特综合征，这是一类主要见于女童的重度神经发育障碍；而基因拷贝加倍、表达量异常升高，则会造成MECP2重复综合征。 小鼠动物模型进一步提示，如果表达改变幅度相对温和，例如下调约30%或者上调约50%，并不会出现雷特综合征、重复综合征里典型的癫痫、运动功能严重受损等极端表型，但足以诱发社交缺陷、多动、焦虑等类似自闭症的行为特征。 基于这些发现，研究者提出一个猜想：致病改变未必发生在基因编码蛋白的序列本身，或许藏在控制基因输出强弱的调控区域当中。 研究团队将目光投向MECP2的顺式调控元件（CRE），这类非编码DNA序列如同基因的调光开关，负责决定基因在什么时间、什么细胞、以多高的水平开启表达。 研究者借助大规模并行报告基因检测（MPRA）技术，在人诱导多能干细胞分化而来的神经元中，系统性解析MECP2全部顺式调控元件，定位其中关键转录因子结合位点，同时对自闭症患者队列中筛选得到的罕见变异开展功能验证。 这套技术的优势，是跳出单纯的变异序列解读，直接在神经元细胞中实测每一处变异对基因调控活性带来的真实功能改变。 这项工作一共鉴定出两个能够显著改变调控元件活性、并且在家系中呈现男性患病偏向的非编码变异。其中一个变异位于MECP2近端启动子区，它会破坏转录因子NFY的结合能力，直接造成MECP2基因表达下调约30%，这个下调幅度恰好和小鼠模型中诱发自闭症样行为的改变程度相匹配。 ▲一种与自闭症相关的启动子变异会降低MECP2的表达 从家系遗传模式来看，该变异由表型完全正常的母亲传递给患病儿子，这名先证者确诊自闭症合并注意力缺陷多动障碍，但智力水平正常，不存在雷特综合征典型的智力倒退、运动损伤、癫痫等临床表现。 这也和模型的推演完全契合：女性携带者拥有第二条正常X染色体作为缓冲，轻度调控变异不会显现病症；但男性只有一条X染色体，基因的“调光开关” 被调暗三成，就足以干扰大脑发育，产生神经发育相关症状。 研究同时还鉴定出另一个位于全新灵长类特异性抑制元件CRE‑A上的变异，该变异会消除抑制元件的转录抑制功能，同样在家系中仅造成男性子代发病。 该研究提示，这类X染色体剂量敏感基因上的非编码调控变异，是自闭症“缺失遗传力”不可忽视的组成部分。过往大量全基因组关联分析挖掘到众多效应微弱的常见风险位点，却很难完整解释自闭症的遗传病因，很大一部分原因就是分析往往聚焦蛋白编码区，大量非编码调控区域的变异被忽略。 本研究不仅解析了MECP2本身的调控图谱，还建立起一套完整的研究范式，可以推广到其他X染色体神经发育风险基因，用来挖掘更多男性易感相关的非编码风险变异。 当然这项工作仍有局限，目前发现的变异来自特定患病家系，还需要更大规模的人群队列去检验这些变异在散发性自闭症当中的普适性，也还需要更多实验去厘清下游完整分子通路。 即便如此，这项研究依旧意义重大，它把“为什么男性更易患自闭症”这个宏观的染色体假说，推进到具体调控元件、确切基因表达改变的分子层面，也为后续自闭症风险筛查、机制探索开辟了一条新的思路。 （资讯来源：The American Journal of Human Genetics）「一孕傻三年」竟是真的 最近，一项发表于Science Bulletin的研究发现，孕期带来的高水平雌激素，会通过下丘脑到海马的一条神经通路影响记忆，造成暂时性的记忆下降，而抑制这条通路可以改善记忆。 ▲DOI：10.1016/j.scib.2026.08.057 研究者先给孕鼠安排了几种经典的记忆测试，比如「新物体识别实验」。小鼠先认识两个一样的物体，过一天以后，他们换掉了其中一个。 正常情况下，小鼠会对没见过的新物体更感兴趣。如果它还能记得昨天见过什么，自然会在新物体附近停留时间更久。结果，孕鼠区分新旧物体的能力却下降了。当研究者把熟悉的物体挪到新的位置后，孕鼠对这种位置变化的辨别能力同样减弱。 在经典的Morris水迷宫测试中，孕鼠寻找隐藏平台所需的时间更长，它们待在原平台区域的时间也更少。 不过，这并不是因为孕鼠「不想动」。两组小鼠的探索时间、运动距离、游泳速度没有明显区别，焦虑相关行为也没有增加。 换句话说，孕鼠不是因为懒得找、游不动或者太紧张才表现不好，差别更直接地落在了记忆本身。 ▲怀孕期间，小鼠的多种记忆表现出现下降 其实怀孕期间，身体会经历一轮非常剧烈的激素变化，尤其是雌激素升高。如果只把雌激素提高到类似妊娠期的水平，能不能复制这种记忆变化？ 于是，他们又给没有怀孕的成年雌鼠植入了缓慢释放17β-雌二醇，也就是E2的植入物。一个月后，小鼠血液中的E2升到了与孕鼠相近的水平。 不仅如此，这些没有怀孕的小鼠，在新物体识别实验中的表现变差了。进行水迷宫训练时，它们找到平台需要更长的时间，在目标区域停留的时间也更少。但是，它们的运动距离、游泳速度和探索行为依然没有明显变化。 这也意味着，单独把E2长期维持在较高水平，就足以让小鼠出现类似孕期的记忆变化，随后， E2水平恢复正常，并经过3个月的洗脱期后，之前观察到的认知影响消失了。 ▲仅提高雌二醇水平，小鼠的记忆表现也随之下降 当然，说到记忆，很多人第一反应都是海马。不过，研究者却发现，真正的起点在另一个脑区——侧下丘脑（LH）。 具体来说，雌激素受体在LH中有较丰富的表达。E2水平升高以后，这个区域的基因表达也发生了明显变化。随后，研究者在小鼠LH神经元中去除了ERα和ERβ两种雌激素受体。 正常情况下，高E2水平会让小鼠在新物体识别、位置记忆和水迷宫中的表现变差；但是当LH神经元失去这两种雌激素受体后，高E2水平造成的记忆异常明显减轻。 ▲侧下丘脑中的雌激素受体参与高雌激素引起的记忆变化 从机制上来说，孕期体内雌激素会长期处于较高水平，这种高水平雌激素会先作用于LH的GABA能神经元，通过其上的雌激素受体ERα/β，下调这些神经元内的GABA-A受体信号。抑制性调控一旦减弱，LH GABA能神经元就会变得过度兴奋，自发放电明显增多。 并且，这种异常兴奋会沿着神经通路向外传递。LH GABA能神经元投射到海马CA3，当它们活动过强时，就会对CA3神经元形成过度抑制，进而干扰海马的突触可塑性和记忆形成，最终导致暂时性的记忆下降。反过来，如果抑制这条从LH GABA到CA3的通路，就能减轻对CA3的过度抑制，从而改善记忆。  ▲怀孕或高水平雌激素让侧下丘脑GABA能神经元变得更加活跃 不过，「纸上得来终觉浅」，关键还是要看人类的真实情况。 研究共招募了118名女性，其中35名孕妇和35名未怀孕女性完成了全部三次随访测试。 结果，孕妇真正出现变化的地方，主要集中在一些更依赖记忆、注意和工作记忆的任务上，而且中晚孕期更加明显。 举例来说，在听觉词语学习测试中，孕妇的部分记忆得分更低。但是，更复杂空间推理和逻辑推理能力却没有明显变化。 所以，所谓「孕傻」，其实不能简单理解成「智力变低了」。更准确地说，它更像是怀孕期间某些记忆和认知任务暂时没有以前那么顺手。 ▲随着孕期推进，部分记忆和认知任务表现出现变化 同时雌二醇（E2）水平升高 总体而言，上述研究揭示了，「一孕傻三年」并非纯粹错觉，而可能有着生理基础。孕期或长期高水平雌激素会通过下丘脑到海马的神经通路影响记忆。 （资讯来源：Science Bulletin） 全球首个PD-1/VEGF双抗 在癌症免疫治疗2.0时代，依沃西正在续写新的故事。 作为全球首个获批上市的PD-1/VEGF双抗，依沃西在肺癌领域已拿下三项适应症，其不仅是全球首个在III期研究中对比“药王”帕博利珠单抗取得阳性结果的药物，同时也是首个登陆ASCO全体大会（Plenary Session）的中国原创肺癌新药。 凭借这些成绩，依沃西作为IO 2.0时代基石药物的潜质正初步显现。但“基石”不能只由肺癌定义。康方生物正同步开展近百项临床研究，以回答一个关键问题：在肺癌之外，依沃西的成功能否在更多实体瘤中复制？ 在火热召开的2026 ESMO大会上，一项最新III期OS阳性数据，给出了依沃西跨瘤种治疗的第一个答案——胆道癌。这项名为HARMONi-GI1的III期研究入选LBA，并在主席论坛进行口头报告。 数据显示，依沃西联合化疗对比度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合化疗一线治疗晚期胆道癌III期研究达到OS主要研究终点（14.9 vs 12.1个月; HR=0.75, P=0.0031），取得具有统计学显著性和重大临床获益的阳性结果；同时，研究达到PFS（8.4 vs 5.8个月; HR= 0.61, P<0.0001）及ORR（53.8% vs 32.5%）所有关键次要终点。 HARMONi-GI1研究是首个在胆道癌领域以全球最优金标准（PD-L1单抗联合化疗）为对照，取得OS显著阳性结果的III期研究。对胆道癌患者来说，这意味着一个突破性的新选择；对依沃西而言，这无疑为其成为IO 2.0时代基石药物再添一块关键拼图。 头对头“PD-L1单抗+化疗” 重新定义胆道癌一线治疗 胆道癌(BTC)是一种具有高度侵袭性的消化系统恶性肿瘤，约50%的患者在确诊时已为进展期，生存期不足1年。 PD-1/L1单抗联合化疗虽改写了晚期胆道癌的一线治疗标准，但OS获益仍有限。这背后的核心挑战在于胆道癌的“冷肿瘤”属性。因此，胆道癌治疗亟需从“冷肿瘤”的免疫困局中找到新的破局路径。 以PD-1/PD-L1为轴心的双抗药物的崛起，正在开启肿瘤免疫治疗2.0时代。这类双抗通过同时靶向两个不同的信号通路，以克服PD-1/PD-L1单抗的局限性，提升抗肿瘤疗效。 作为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”协同机制的双抗新药，依沃西同时靶向PD-1及VEGF两个靶点，实现了“一把钥匙开两把锁”的效果。从科学角度看，VEGF不仅是血管生成的关键驱动者，还是一个活跃的免疫抑制因子，因此理论上，PD-1/VEGF双抗不仅能通过双通路解除肿瘤免疫抑制，还能抑制肿瘤血管生成，从而增强抗肿瘤效果。 依沃西联合化疗一线治疗胆道癌的突破信号来自一项在中国进行的开放标签、多中心Ⅱ期试验。康方生物最早在2024年ASCO年会上公布了Ib/II期积极数据。 2026年7月，最新II期数据在Journal of Hepatology杂志发表。依沃西联合化疗一线治疗胆道癌的ORR达66.7%(20/30)，疾病控制率(DCR)为100%；中位mPFS达8.5个月；中位mOS达16.8个月。此外，依沃西联合化疗未导致治疗相关死亡事件，无患者因毒性反应而终止治疗。这些积极结果展现出了依沃西相较于肿瘤免疫治疗1.0疗法的迭代优势。 基于该II期研究，康方生物迅速推进一项随机、双盲、对照、多中心、注册性III期临床研究——HARMONi-GI1（AK112-309）。 在HARMONi-GI1研究中，依沃西联合化疗“头对头挑战”度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合化疗，评估一线治疗晚期胆道癌的安全性及有效性。度伐利尤单抗联合化疗是美国获批的首个用于晚期胆道癌患者的免疫治疗方案，也是目前国内外指南共同推荐的晚期胆道癌一线免疫最优治疗方案（最优SOC）。 今年8月，康方生物宣布，该III期研究达到OS主要研究终点，取得具有统计学显著性和重大临床获益的阳性结果；研究也达到PFS与ORR的所有关键次要终点。这是依沃西继在肺癌领域斩获多项III期阳性结果之后，首个在消化道肿瘤领域获得阳性结果的III期研究。 在2026 ESMO大会上，HARMONi-GI1研究中期分析结果入选LBA，并在主席论坛进行口头报告。 具体来看，HARMONi-GI1研究共入组了682例受试者。研究结果显示，中位随访14.3个月时，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西联合化疗较度伐利尤单抗联合化疗显著延长患者的OS，两组中位OS分别为14.9个月和12.1个月，死亡风险降低25%(HR=0.75, 95% CI:0.61-0.92, P=0.0031)。两组的12个月OS率分别为 59.7%和50.7%，18个月OS率分别为44.0%和32.5%，依沃西组展现出长期生存拖尾效应。 此外，依沃西组较度伐利尤单抗组显著延长患者的PFS，两组中位PFS分别为8.4个月和5.8个月，疾病进展或死亡风险降低达39%(HR=0.61, 95% CI:0.51-0.72, P <0.0001)；两组的6个月PFS率分别为68.7%和49.3%，9个月PFS率分别为49.3%和31.7%。 ORR方面，依沃西组相较度伐利尤单抗组同样展现了优势，两组的ORR分别为53.8%和32.5%，绝对差值（△）达21.3%，P<0.0001；两组的疾病控制率(DCR)分别为91.5%和77.8%。依沃西组展现了更为出色的肿瘤深度缓解和疾病控制能力。 安全性方面，依沃西组总体安全性良好（治疗药物暴露时间更长），未发现新的安全性信号。依沃西组与度伐利尤单抗组的严重不良反应发生率相当，分别为 43.4%和43.7%；≥3级出血事件发生率相近，分别1.5% 和1.8%，未增加不可控的出血风险。 HARMONi-GI1的突破性数据表明，依沃西联合化疗有望作为晚期胆道癌一线治疗的新标准疗法。同时，这些数字背后的意义不只是开拓一个潜在的新适应症。胆道癌与肺癌生物学差异显著，依沃西复现OS获益，证明了其疗效不依赖特定瘤种的免疫微环境，而是源于PD-1/VEGF双靶协同机制本身的普适性。 如同为肺癌治疗带来的变革，依沃西正在将晚期胆道癌治疗从免疫治疗1.0时代，推向全新的2.0时代。这是具有里程碑意义的时代跨越。 突破“天花板”不是偶然 是分子设计的必然 依沃西突破胆道癌的生存天花板，除了“PD-1+VEGF”双靶点科学机制层面的协同，也与其创新的分子设计密切相关。 依沃西基于康方生物核心技术平台Tetrabody开发，其结构来源于VEGF-A抗体贝伐珠单抗的IgG单体和PD-1抗体派安普利单抗的scFv单体，但它不是简单地将两个部分“连接”到一起，而是通过独创的设计，为实现多重疗效与安全性优势筑牢了地基。 首先，独特的四价结构显著提升了依沃西与PD-1及VEGF两个靶点的结合能力。在体外模拟研究中，当VEGF-A存在时，依沃西与PD-1的结合提升了18倍以上；反过来，当有PD-1存在时，依沃西与VEGF-A的结合提升了4倍以上。与靶点结合能力的提升，进一步放大了同时靶向PD-1/VEGF的协同效应，极大增强了肿瘤免疫治疗应答。 其次，由于肿瘤组织中PD-1和VEGF高度共表达，依沃西表现出“向瘤富集”的特点，进入体内后会优先滞留在肿瘤局部，而不是广泛分布到正常组织；此外，药物血浆半衰期仅为9.77天，明显短于其他抗VEGF药物。这意味着依沃西减少了对正常血管的破坏，为血管功能恢复提供充分时间窗。这也是依沃西能够降低传统抗血管生成药物出血风险的关键。 这一安全性优势已经在此前大获成功的肺癌III期研究HARMONi-2及HARMONi-6中得以显现。两项研究均纳入大量肺鳞癌患者（传统抗VEGF治疗中的禁忌或高危人群），依沃西组≥3级出血事件发生率极低，分别为0%（鳞癌亚组）及2.6%。这种安全性优势在同样存在出血顾虑的胆道癌患者群体中进一步得到了验证。HARMONi-GI1研究中，依沃西组≥3级出血事件发生率为1.5%（对照组为1.8%）。 此外，依沃西采用Fc段效应沉默设计（通过在Fc段引入两个氨基酸点突变），最大程度消除ADCC、ADCP及CDC等Fc段介导效应，减少免疫相关不良事件（irAE）。 值得一提的是，依沃西治疗晚期胆道癌的临床价值已获监管层面的连续认可。2026年1月，依沃西联合化疗用于一线治疗晚期胆道癌被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）名单。10月23日，CDE公示，该适应症拟纳入优先审评。这些“认可”将加速依沃西该适应症在国内的临床开发与上市进程。 与此同时，胆道癌适应症的全球开发也在上周取得突破进展。康方生物海外合作伙伴Summit宣布已启动一项全球多中心II/III期临床 EA2251研究。 一款创新药的研发，始于靶点与modality选择，但同样靶点及modality的管线临床开发“结局”可能千差万别。作为一款first-in-class分子，依沃西的分子设计无疑是其后续实现疗效及安全性突破的底层支撑。 回到临床价值维度，HARMONi-GI1证明了，从肺癌到胆道癌，依沃西正在完成从“肺癌基石药物”向“泛肿瘤基石药物”的关键一跃，其成为新一代癌症免疫治疗基石药物的潜力正逐步获得验证。 从肺癌到泛肿瘤 成为新一代肿瘤免疫治疗标杆 从2014年立项，到如今全球瞩目，依沃西书写了一段中国创新药前所未有的故事。而细看康方生物围绕依沃西的临床开发布局，这个故事或许才刚刚开始。 依沃西的突破始于肺癌，现已斩获三项非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，支撑这一突出成绩的是HARMONi系列的三项III期临床研究：HARMONi-A、HARMONi-2、HARMONi-6。 凭借最早的HARMONi-A研究，依沃西不仅成为了EGFR-TKI经治晚期nsq-NSCLC领域全球首个取得具有临床获益和统计学显著性的OS和PFS双阳性结果的免疫疗法，填补了PD-1/L1单抗无法获益的空白；同时于2024年5月在中国获批上市，成为全球首个获批上市的PD-1/VEGF双抗。 HARMONi-2研究是依沃西一个极其大胆的选择——单药头对头挑战“药王”帕博利珠单抗。此前，在2024 WCLC上，康方生物公布，依沃西一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性NSCLC，相比帕博利珠单抗显著延长了患者mPFS（11.14 vs 5.82个月; HR=0.51, P＜0.0001）。 2025年4月，基于mPFS数据及OS期中分析结果，依沃西单药一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性NSCLC适应症获批上市。根据今年9月在2026 WCLC上最新公布的OS显著阳性结果，在HARMONi-2研究中，依沃西单药较帕博利珠单抗显著延长中位OS（30.8 vs 22.6个月; HR=0.73, P=0.009）。 HARMONi-2是全球首个对比“药王”取得 OS 和 PFS 显著阳性结果的随机、双盲、对照III期研究。该研究释放了一个关键信号，新一代更优免疫疗法已不再是想象。 如果说HARMONi-2证明了依沃西单药在特定适应症可以“超越”PD-1单抗，那么HARMONi-6则回答了另一个更具挑战性的问题：在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗这一当前众多肿瘤治疗最优标准治疗（SOC）面前，PD-1/VEGF双抗联合化疗能否做得更好？ 2026年5月, 在ASCO全体大会上，依沃西联合化疗头对头对比替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)的III期HARMONi-6研究OS阳性结果惊艳亮相：依沃西组中位OS达到 27.9个月，替雷利珠单抗组为23.7个月（HR为0.66，P=0.0017）。 突出的数据让这款国产原研药实现了历史性突破——HARMONi-6研究成为ASCO年会历史上首个登上全体大会（Plenary Session）的中国原创first-in-class药物研究成果。 凭借III期头对头数据，依沃西重新定义了sq-NSCLC一线治疗标准。2026年8月，依沃西联合化疗一线治疗晚期sq-NSCLC获批上市。 三项研究，三个适应症，指向同一个结论：PD-1/VEGF双抗在多个NSCLC亚型中均可转化为生存获益。而最新公布的HARMONi-GI1的成功则有力验证了依沃西在NSCLC之外的跨瘤种治疗潜力。 事实上，在肺癌、胆道癌之外，依沃西正在布局更加庞大的肿瘤治疗版图，有近100项针对多种实体瘤的临床试验正在开展，这其中包括近20项III期临床研究，涉及的瘤种还包括结直肠癌、头颈鳞癌、三阴性乳腺癌（已被纳入突破性治疗药物名单）、胰腺癌、尿路上皮癌等。 此外，针对肾细胞癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌等适应症的早中期临床亦在如火如荼开展。 临床试验是创新药研发“最贵”的环节之一。如此系统化、大规模的临床布局，可见康方生物对于依沃西的期待与信心。HARMONi-GI1的结果，同样为这些正在进行的跨瘤种研究提供了重要的“临床验证”支撑。  在全球化开发维度，依沃西同样取得了多方面的实质性进展。 早在2022年底，康方生物以创纪录的方案，将依沃西部分海外权益许可给美国Summit公司。今年1月，Summit称，FDA已受理依沃西联合化疗用于第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的NSCLC的BLA，PDUFA日期为2026年11月14日。如果获批，依沃西将成为首个在美国获批上市的中国原研PD-1/VEGF双抗。 除了自主开发，就在上个月，Summit宣布阿斯利康将出资20亿美元对其进行战略股权投资，并将拟主导推进依沃西联合阿斯利康sonesitatug vedotin（CLDN18.2 ADC）用于治疗多种胃肠道肿瘤的临床研究；双方还拟进一步推进依沃西与阿斯利康旗下一系列ADC药物及其他抗肿瘤药物联合疗法的临床探索。 相隔不到一周，Summit再次宣布，已与阿斯利康及第一三共达成合作，将推动依沃西联合TROP2 ADC药物Datroway在包括乳腺癌与肺癌在内的多种实体瘤中的全球临床开发，并拟率先开展一线治疗三阴性乳腺癌的国际多中心III 期临床研究。 阿斯利康的加入，无疑将加快依沃西的全球临床开发进程，推动其在更广阔实体瘤领域的价值兑现。 从肺癌到泛肿瘤，从中国到全球，依沃西的故事，正在从“一个药物的成功”演变为“一个全新肿瘤免疫治疗时代的开始”。 HARMONi-GI1的意义不仅在于为胆道癌患者提供一个全新的突破性治疗方案，更在于它验证了一个命题——PD-1/VEGF双抗的临床价值，正在从肺癌的“特例”走向泛肿瘤的“通例”。对于胆道癌这样的“冷肿瘤”的突破更是意味着，依沃西正在建立肿瘤免疫治疗2.0时代的新标杆。 从“十亿美元分子”到“百亿美元超级重磅炸弹药物”，“药王”帕博利珠单抗靠的是从黑色素瘤、肺癌向数十个瘤种的持续拓展。依沃西正在走一条相似又充满想象力的路径。对中国原创新药而言，无论是临床价值，还是商业化高度，或许都有机会站上新的高峰。全球首个！百奥泰「司库奇尤单抗生物类似药」获批上市 10月22日，国家药监局（NMPA）官网显示，百奥泰的BAT2306（司库奇尤单抗生物类似药）获批上市。这是全球首款获批的司库奇尤单抗生物类似药。 原研司库奇尤单抗是诺华开发的一种全人源IgG1单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子白细胞介素17A（IL-17A）并抑制其与IL-17受体的相互作用。2014年12月，司库奇尤单抗（商品名：Cosentyx）首次获批上市，用于治疗银屑病关节炎。2019年3月，司库奇尤单抗在国内获批上市，商品名为可善挺。 截至目前，司库奇尤单抗已覆盖银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、脓疱型银屑病、非放射学中轴型脊柱关节炎、幼年银屑病关节炎、附着点炎相关关节炎、化脓性汗腺炎和风湿性多肌痛等9类免疫性疾病，其年销售额也一路攀升，2025年收入达到66.68亿美元。 根据医药魔方Nextpharma数据库，全球已有3款司库奇尤单抗生物类似药递交上市申请，包括BAT2306、SYS6012（石药集团）和CT-P55（Celltrion）。 （资讯来源：NMPA）全球首个！诺华「司库奇尤单抗」获批治疗风湿性多肌痛 10月21日，诺华宣布欧盟委员会（EC）已批准Cosentyx（司库奇尤单抗）用于治疗对糖皮质激素反应不足或在糖皮质激素减量过程中复发的风湿性多肌痛（PMR）成人患者。据医药魔方数据库统计，该药物是全球首个获批PMR的白介素-17A（IL-17A）抑制剂。 此次获批得到了III期REPLENISH研究数据的支持。该研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了Cosentyx（150mg或300mg）或安慰剂联合糖皮质激素减量方案在PMR患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是第52周300mg组和安慰剂组实现持续缓解的患者比例。 结果显示，150mg组、300mg组分别有41.2%和40.6%的患者实现持续缓解，安慰剂组为20.4%。此外，各组调整后糖皮质激素年度累计用量分别为1603.7mg、1683.2mg、2093.0mg。 PMR是一种常见于50岁及以上成年人的炎症性风湿疾病，通常表现为肩膀、颈部和臀部的急性疼痛和僵硬。这类疾病复发频繁，多达40%的患者在第一年即复发。长期使用类固醇药物是目前的标准治疗，但这类疗法会导致骨质疏松和糖尿病。除了类固醇药物，全球仅有两款靶向生物制剂获批治疗PMR，包括司库奇尤单抗和sarilumab（IL-6R单抗，赛诺菲/再生元）。  （资讯来源：诺华宣布欧盟委员会）恢复90%头发生长！礼来「巴瑞替尼」获批治疗青少年斑秃10月22日，强生宣布，国家药品监督管理局已批准特立妥单抗（商品名：泰立珂）新增适应症，用于既往至少接受过一线治疗（包括抗CD38单克隆抗体和来那度胺）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 特立妥单抗是一款全球首创、即用型、基于体重给药的皮下注射双特异性抗体，可将CD3+T细胞重定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导杀伤肿瘤细胞。 此次获批是基于III期MajesTEC-9研究结果。该研究旨在评估特立妥单抗相较于标准治疗，即泊马度胺、硼替佐米联合地塞米松（PVd）或卡非佐米联合地塞米松（Kd），用于既往接受过1至3线治疗（包括来那度胺和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。 在这一经多线治疗的人群中，85%的患者对抗CD38单克隆抗体耐药、79%对来那度胺耐药，以及超过90%对末次治疗耐药。与标准治疗相比，特立妥单抗将疾病进展或死亡风险降低71%（HR=0.29；95% CI：0.23-0.38），将死亡风险降低40%（HR=0.60；95% CI：0.43-0.83），在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均取得显著改善。此外，与标准治疗相比，特立妥单抗在所有关键次要终点上均显示出显著改善，包括近三分之二的患者达到完全缓解或以上（≥CR；65.9% vs. 16.8%）。 （资讯来源：美国食品药品监督管理局）全球首个！百奥泰「司库奇尤单抗生物类似药」 10月22日，国家药监局（NMPA）官网显示，百奥泰的BAT2306（司库奇尤单抗生物类似药）获批上市。这是全球首款获批的司库奇尤单抗生物类似药。 原研司库奇尤单抗是诺华开发的一种全人源IgG1单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子白细胞介素17A（IL-17A）并抑制其与IL-17受体的相互作用。2014年12月，司库奇尤单抗（商品名：Cosentyx）首次获批上市，用于治疗银屑病关节炎。2019年3月，司库奇尤单抗在国内获批上市，商品名为可善挺。 截至目前，司库奇尤单抗已覆盖银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、脓疱型银屑病、非放射学中轴型脊柱关节炎、幼年银屑病关节炎、附着点炎相关关节炎、化脓性汗腺炎和风湿性多肌痛等9类免疫性疾病，其年销售额也一路攀升，2025年收入达到66.68亿美元。 根据医药魔方Nextpharma数据库，全球已有3款司库奇尤单抗生物类似药递交上市申请，包括BAT2306、SYS6012（石药集团）和CT-P55（Celltrion）。 审核丨企宣部 编辑丨粥粥 图源丨Unsplash 参考文献： [1]Chen H, Li C, Ke Y, et al. Cancer competition for vitamin b2 creates metabolic checkpoint for t cell ferroptosis[J]. Cell. [2]Endo H, Kikkawa T, Osumi N. A Transcriptomic Dataset of Embryonic Mouse Telencephalon Revealing Sex-dependent Effects of Advanced Paternal Age. Scientific Data. 2026. doi:10.1038/s41597-026-08446-y. [3]Evi Paouri,Sarah Stanko,Nadia Gasmi, et al. Microglia-mediated extracellular matrix disruption drives neuronal dysfunction, motor impairments, and sedation following alcohol abuse, Immunity (2026). DOI: 10.1016/j.immuni.2026.09.011 [4]Masalha M, Cohen M, Aloni M, et al. Social Physiology: Human homeostasis is more efficient in social proximity. Science Advances. 2026;12(39):eaeg4937. doi:10.1126/sciadv.aeg4937. [5]Rebecca Meyer-Schuman,Fisher Cherry,Yang Sui, et al. A massively parallel reporter assay of MECP2 cis-regulatory elements reveals genetic candidates for male-biased autism, The American Journal of Human Genetics (2026). DOI:10.1016/j.ajhg.2026.09.011.