Teclistamab

1月13日，先声药业发布与艾伯维的BD交易公告，就其三抗资产SIM0500（早期代号：SCR-8572）达成deal，BD金额的首付款未披露，里程碑付款达到了10.55亿美元，业内人士预估，该交易的首付款的规模可能与恒瑞、信达DLL3 ADC相近，是一笔非常典型的早期交易。 该三抗靶向BCMA/GPRC5D/CD3三个靶点，CD3是用来链接T细胞的靶点，不必多说，BCMA和GPRC5D都是血液瘤疾病的经典靶点。目前三个靶点都相同的药物有强生的JNJ-79635322和信达的IBI-3003。 站在今天的视角来看，作为MNC的艾伯维，选择在先声双抗处于如今没有临床数据读出的阶段进行BD，是非常早期的超前布局，也体现了MNC在药物密集的大赛道领域技术更新迭代的日渐频繁。 站在今天的视角去看，三抗相对于双抗的优势有哪些，本次BD，又该如何看待SIM0500的初步数据？ 01 从双抗到三抗 从双抗到三抗，首先进行的是结构上的改良。先从双抗开始说起，经典的双抗结构如图所示，中间的横线即为二硫键，两个臂其中一个是抗CD3臂，募集T细胞，另一个臂链接靶细胞，例如teclistamab，其另一个臂链接的就是抗BCMA臂。 从双抗到三抗，首先进行的是结构上的改良。先从双抗开始说起，经典的双抗结构如图所示，中间的横线即为二硫键，两个臂其中一个是抗CD3臂，募集T细胞，另一个臂链接靶细胞，例如teclistamab，其另一个臂链接的就是抗BCMA臂。 （图片来源：Bi- and trispecifc immune cell engagers for immunotherapy of hematological malignancies） 在经典双抗结构的基础上，一种前沿的改良探索是在抗体臂上进行改良，例如如图所示的EMB-06（与teclistamab同靶点），它的抗体臂是2＋2的形式，一个抗体理论上可以结合两个T细胞和两个靶细胞，以此来加强抗体对两种抗原的的亲和力。 此外，还有下图的ABBV-383，它的差异化在于采用2+1的形式，抗CD3臂低亲和力，抗BCMA臂高亲和力，根据其结构的改良来看，如果将低亲和力的CD3替换成了高亲和力的抗CD3臂，一方面会降低双抗对靶细胞的杀伤能力，另一方面由于与T细胞的亲和力增强，导致其过度激活，引起炎症的比例将显著提高。此外，二价抗BCMA减少了可溶性BCMA的负面影响，从而减少了炎性细胞因子的产生，这也提高了其安全性。 （图片来源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-179039） 以上为同靶点双抗的几种经典形式，那么更进一步的三抗呢？三抗在双抗的基础上再增加了一个结合位点，那么这个位点有两条路可以选择：进一步链接T细胞，或者进一步链接靶细胞。前一种道路，比较典型的是CD28或4-1BB，当然，也可以链接抗PD-1臂增强免疫效应，典型的如下图所示的SAR442257,除了靶向CD3外，还多了个共刺激因子CD28的靶点。 后一种道路就是不同靶细胞靶点的自由组合了，主要是通过增强亲和力达到力大砖飞增强对靶细胞亲和力来清除靶细胞，并且有着削弱抗原逃逸的效用，以此来降低耐药性。如文首所述，光是BCMA×GPRC5D就有先声，强生和信达和天广实四家在做。如下图为强生JNJ-79635322的机制图解。 （图片来源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-174941） 先声的SIM-0500结构如下图所示，三个靶点各一个臂。从Kd值来看，与GPRC5D的亲和力大约为BCMA的将近两倍。 （图片来源：A novel T cell engager targeting BCMA and GPRC5D showed promising preclinical activity with low toxic risk for multiple myeloma treatment） 强生方面，从机制图解的图像披露看，其抗体结构类似于下图中强生的三抗JNJ-80948543，二硫键链接两个臂分别为抗CD3臂和抗BCMA臂，下方Fc链连接一个抗GPRC5D臂。 信达方面，目前没有看到对IBI3003具体结构的披露，从其专利书的披露来看，其设计的三抗结构与先声的SIM0500是大致类似的，也是不对称的抗体结构，CD3放在其中一条臂的中间位置。 （图片来源：专利书WO2022174813） 02 三抗疗效初窥 当然，目前与先声药业同靶点的三抗中，唯一披露数据的是天广实生物的MBS314。这里我们对比数据的话，先间接去对比：先声目前披露了临床前试验中SIM0500和强生的两款双抗：JNJ-7957和JNJ-7564的数据对比：JNJ7957（Teclistamab）靶向BCMA×CD3，JNJ7564靶向GPRC5DxCD3，目的也是为了在临床前试验中头对头比较三抗之于双抗是否有明显的迭代效应。 如图所示，对于经典的MM适应症细胞系：NCI-H929，RPMI8226和MOLP-8而言，SIM0500（图中红色曲线）都显示出了相较另外两条曲线更强的结合效应。 在NCIH929-hPBMC人源化异种移植小鼠模型的药效试验如图所示，图B进行的是剂量依赖性疗效评价：G5（红色曲线）即为SIM0500中等剂量的曲线，表现出了最强的抗肿瘤活性，达到近似疗效的是JNJ7564的高剂量组，但是肿瘤前期一直效果不如SIM0500明显。简而言之，SIM0500可以用更低的剂量达到与JNJ7564相等或者更好的效果。 图C更为直观，是在0.1mg/kg剂量下抗肿瘤的效果，同样直接观察红色曲线SIM0500，对肿瘤的抑制效应是最明显的。 之后再看强生这两款双抗的临床数据。 靶向BCMA×CD3的Teclistamab目前正在进行全球三期临床，已经获得FDA加速批准。其治疗复发或难治性MM的临床试验数据详见文献《Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》，临床人数为165人，样本不算小。baseline方面，此前患者的中位治疗线数为5，疗效方面，ORR达到了63.0%（104/165），CR达到了39.4%， PFS和OS曲线如图所示，mPFS达到了11.3个月，mOS达到了18.3个月。 （图片来源：Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma） 安全性方面，正如上文所述的对TCE双抗结构方面的叙述，Teclistamab属于最经典的双抗结构，对其CD3臂未做非常明显的改造或者遮蔽，所以不良反应看起来较高：三级或四级不良反应发生率达到了94.5%，最常发生的就是中性粒细胞减少（64.2%），其次是贫血（37%），未来先声的SIM0500针对Teclistamab安全性方面的迭代也是非常值得关注的方面。 然后再看天广实生物披露的MBS314数据：但数据非常早，样本不算大：4名患者接受治疗，中位治疗线数为3，第1和第2个剂量水平（0.03 mg和 0.09 mg）的两名患者分别达到病情稳定和部分缓解（PR）状态。未达到最大耐受剂量。 03 艾伯维的血液瘤布局 艾伯维在血液瘤方面并不缺少布局。 其近年来较为著名的BD是与Genmab关于Epcoritamab（CD20×CD3，主要适应症为弥漫性大B细胞瘤）的巨额BD：2020年的deal，BD总额达到了39亿美元（预付款便达到了7.5亿美元）。如图所示，其去年已经被FDA批准上市。其2024年上半年销售额已经达到了6300万美元，年峰值销售额为12亿美元，进入了重磅炸弹的门槛。 （图片来源：insight数据库） 当然，正如第一部分的图所示，Epcoritamab是最经典的双抗结构，两个对称的臂，这样设计或许会导致较为明显的安全性问题，这个在上文Teclistamab中已经有过叙述。从Epcoritamab的临床试验EPCORE NHL-6来看，CRS发生率达到了49.7%，当然，大多是1级和二级，三级发生率为2.5%，是可以接受的。 Epcoritamab之后便是ABBV-383，二者的靶点不同，适应症也并不同，ABBV-383的靶点是BCMA×CD3，主要攻克的适应症是MM（多发性骨髓瘤），如前文所述，ABBV-383在经典双抗的结构上进行较大改造，CD3臂的亲和力较低，以此来提高安全性。 ABBV-383的临床数据参见文献《A Phase I First-in-Human Study of ABBV-383, a B-Cell Maturation Antigen×CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma》，与强生的同靶点药物Teclistamab对比来看，安全性确实不错：所有等级的中性粒细胞减少症发生率为37%，所有等级的贫血发生率为29%。 此外，ORR方面也非常不错：剂量≥40mg时ORR为达到了68%。 当然，由于这是临床I期数据，存在多剂量组以及样本不足的情况，还需要后续临床试验的数据来验证。目前该管线的临床三期试验已经完成了首例患者给药。 在上述的双抗基础上，艾伯维再次出手，去选择双抗之后有足够实力迭代的药物，从而选择了先声药业的SIM0500，该次BD便是在此背景下发生的。 04 国内格局 如上文所述，目前国内与先声同靶点的三抗为信达的IBI3003和天广实生物的MBS314。 信达的IBI3003于2023年10月在clinicaltrial.gov上登记了一项临床I/II期试验，开始时间为2024年2月，结束时间为今年2月，也就是说，该三抗马上将要读出初步的I期数据。 其招募患者52人，临床试验地点为澳洲，从临床试验计划来看，该药的研发基本可以确定是奔着出海去的，至于是BD还是自主出海，目前来看BD的概率较大，并且如果BD的话，大概率将发生在临床I期数据读出，在疗效和安全性预期兑现的前提下。 天广实生物的MBS314的临床数据已经在上文叙述，它的亮点在于与辉瑞的合作：去年11月6日，天广实与辉瑞就MBS314达成战略合作，具体金额未见披露。其剂量扩展（Ib/II期）完成要等到2026年2月份，但目前已经有了稳定的合作方，至少研发现金流的紧迫问题已经不是问题了。 结语：正如前文所述，目前该三抗还处于早期的阶段，仅天广实读出了早期的小样本数据。但其为了提高疗效，解决耐药性和提升安全性是的初衷是毋庸置疑的，未来能否达到理想的效果，就需要之后样本更大临床数据的验证了。 过去的我们总认为三抗，四抗遥不可及，但从去年开始接二连三的BD使我们将目光转向这些早期的三抗，四抗分子，多抗的新一代迭代的理想正在慢慢照进现实。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日（1月13日），先声药业集团旗下先声再明宣布，已与艾伯维就其GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管线SIM0500达成许可选择协议，艾伯维获SIM0500的许可选择性权益。 为此，艾伯维将支付给先声再明一定的预付款以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款，以及大中华区以外地区的销售分成。 这是继2019年之后，艾伯维再次买进TCE三抗。 退掉BCMAxCD3xHSA三抗 事实上，艾伯维围绕多发性骨髓瘤早有三抗管线布局，早在2019年11月，艾伯维与Harpoon达成了独家许可协议，以3000万美元+5000万美元的里程碑付款获得了BCMAxCD3xHSA的三特异性抗体的全球独家授权。 Harpoon三抗技术的特点在于除了靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面抗原外，还包含一段人血清白蛋白以提高抗体半衰期。 不过当时，艾伯维对这款三抗并没有十分重视，在2023年9月艾伯维果断放弃了对HPN217的独家许可权，把该管线的权益退回给Harpoon。 事实上，这款BCMAxCD3xHSA三抗报告的临床数据还是不错的，根据2022年ASH大会上公布的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的Ⅰ期临床数据显示，HPN217的高剂量组（12mg和24mg）的ORR为77%（10/13），并且安全性方面也出色，未观察到3级或更高级别的CRS、以及神经毒性(ICANS)事件。Harpoon曾因此大受鼓舞，公司股价在该临床数据公布后大涨191%。 并且在2021年6月，艾伯维还通过收购TeneoOne公司获得了一款BCMAxCD3双抗管线ABBV-383，这是一款2:1型的TCE，当时的临床进度是快于HPN217的。 一款BCMAxCD3双抗不够用 如今艾伯维再次布局三抗，很难说不受到TCE交易热潮的影响，TCE这个技术在自去年以来就相当火热，围绕TCE双抗/多抗达成了多项B&D交易。 相比双抗，靶向三个靶点的TCE三抗可提供更灵活的靶向策略，以及更多的抗肿瘤机制，并因此引得默沙东、葛兰素史克（GSK）等、赛诺菲等大药企们下场布局。 另一方面，对于艾伯维而言，光是拥有一款BCMAxCD3双抗可能已经很难在竞争激烈的MM领域立足了，单强生一家拥有CD38单抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3双抗、甚至GPRC5DxCD3双抗等多个MM上市产品了。 艾伯维这次买进SIM0500或许能够加强在MM领域的市场竞争机会。GPRC5D和BCMA都是MM治疗的重要靶点，且在MM患者肿瘤细胞的表达存在明显的异质性，BCMA/GPRC5D/CD3三抗理论上可以对无论是BCMA，还是GPRC5D的肿瘤细胞进行杀伤，有望实现比单纯BCMA双抗/GPRC5D双抗更深的缓解率。 对于艾伯维而言，错过了GPRC5D/CD3双抗的开发，直接选择布局BCMA/GPRC5D/CD3三抗不失为一种不错的选择。在临床前的研究中，SIM0500肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势，在体外肿瘤细胞binding和杀伤均强生的BCMA-CD3双抗（JNJ-7957）和GPRC5D-CD3双抗（JNJ-7564），体内抑瘤活性同等剂量下也是显著优于JNJ-7957和JNJ-7564。参考出处：跟紧风头，TCE三抗已然火热BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体涌入多发性骨髓瘤市场