Anti-IL-33 mAb(Regeneron Pharmaceuticals)、Immunoglobulin igg4 (230-proline), anti-(human interleukin 33) (human monoclonal regn3500 .gamma.4-chain), disulfide with human monoclonal regn3500 .kappa.-chain, dimer、伊塔特珠单抗

+ [2]

靶点

IL-33

作用方式

抑制剂

作用机制

IL-33抑制剂(白细胞介素-33抑制剂)

治疗领域

呼吸系统疾病感染耳鼻咽喉疾病

在研适应症

慢性鼻窦炎伴鼻息肉慢性支气管炎中度慢性阻塞性肺疾病+ [3]

非在研适应症

过敏性哮喘哮喘炎症+ [4]

原研机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

SanofiSanofi-Aventis Recherche & Développement SA

赛诺菲（中国）投资有限公司

+ [2]

非在研机构-

权益机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Sanofi

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评-

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结构/序列

Sequence Code 17746027H

来源: *****

Sequence Code 17746031L

来源: *****

关联

项与依特吉单抗相关的临床试验

NCT07484230

/ Withdrawn临床3期

A Randomized, Double-blind, Parallel-group, 52-week Trial to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Itepekimab in Adult Japanese Participants With Inadequately-controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps

This is a randomized, multicenter, double-blind, Phase 3 study with 2 parallel groups. The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of 2 different dosing regimens of itepekimab monotherapy in Japanese participants aged 18 years or older with chronic rhinosinusitis with nasal polyp(s) (CRSwNP) who are not adequately controlled despite previous surgery and/or treatment with systemic corticosteroid(s) (SCS).
The total study duration par participant is approximately 76 week, including:
* A screening period for up to 4 weeks.
* A randomized study intervention period for up to 52 weeks
* A post-intervention safety follow-up for up to 20 weeks
* The number of visits will be 9 site visits and 20 phone/home visits

开始日期2026-05-08

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT07424144

/ Active, not recruiting临床3期

A Double-blinded Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Itepekimab in Adult Participants With Inadequately Controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (CRSwNP) Who Participated in Either EFC18418 or EFC18419 Clinical Studies

This is a double-blind, parallel-group, Phase 3, 2-arm study that is designed to provide additional safety information, assess the durability of treatment response, and provide additional PK and immunogenicity assessments.
The primary purpose of this study is to evaluate safety and tolerability of both new or continued treatment with itepekimab 300 mg SC high dose or itepekimab 300 mg SC low dose in participants with CRSwNP having completed the intervention period of the clinical studies EFC18418 or EFC18419. A secondary purpose of this study is to provide efficacy outcomes beyond the intervention period of the parent trials EFC18418 and EFC18419.
Study details include:
* The study duration will be up to 72 weeks.
* The intervention duration will be 52 weeks.
* A follow-up period of 20 weeks will be conducted.
* The number of visits will be 8 and the number of phone contacts will be 4.

开始日期2026-03-12

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT06834347

/ Terminated临床3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, 52-week Phase 3 Trial to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Itepekimab in Adult Participants With Inadequately-controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps

EFC18418 is a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, Phase 3 study with 3 treatment groups. The purpose of the study is to evaluate the efficacy, safety and tolerability of 2 dosing regimens of itepekimab compared to placebo as add-on therapy to intranasal corticosteroids (INCS) in male and female participants with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) aged 18 years of age and older.
Study details include:
* The study duration per participant (4-week screening, 52-week treatment, 20-week safety follow-up) will be up to 76 weeks. For participants transitioning to the LTS18420 study, the study duration will be 56 weeks.
* The treatment duration will be up to 52 weeks.
* The number of visits will be 9 site visits and 20 phone/home visits.

开始日期2025-02-12

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

100 项与依特吉单抗相关的临床结果

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100 项与依特吉单抗相关的转化医学

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100 项与依特吉单抗相关的专利（医药）

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项与依特吉单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Structures of clinical antibodies bound to IL-33 uncover two distinct epitopes underlying differential efficacy

Article

作者: Chen, Jing ; Wang, Yue ; Wang, Xinquan

Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of the IL-1 family, drives type 2 inflammation through signaling via the ST2 and IL-1RAcP receptors, making it a critical therapeutic target for inflammatory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Current therapeutic strategies have primarily focused on antibodies that target IL-33 or ST2 to disrupt their specific interaction. However, the structural mechanisms underlying antibody-mediated neutralization of IL-33 remain poorly understood. Here, we report the structures of three antibodies in clinical trial - etokimab, itepekimab, and tozorakimab - complexed with IL-33, determined by X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Structural analysis reveals two distinct neutralizing epitopes on IL-33, termed Epitope 1 at IL-33/ST2 binding Site 1 and Epitope 2 at IL-33/ST2 binding Site 2. Tozorakimab, which targets Epitope 1, completely blocks ST2 engagement by sterically occluding the ST2 D1-D2 domain-binding interface. In contrast, etokimab and itepekimab, which recognize Epitope 2, interfere with IL-33 recognition of the ST2 D3 domain and thereby only partially inhibit ST2 binding. These structural and biochemical findings provide a molecular explanation for the differential efficacy of the three antibodies in inhibiting IL-33 signaling in cellular assays. Collectively, our results provide valuable insights into the molecular determinants of efficacy for existing IL-33 therapeutics and offer a structural framework for the rational design of next-generation IL-33 targeted inhibitors.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis: mechanistic roles and therapeutic implications

Review

作者: Nelson Kumar, Sadhu ; Siva Ganesh, Vakkalagadda ; Rajaram, Cuddapah ; H R, Sneha ; Dhanush, Yarava

BACKGROUND:

Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory airway disease affecting over 300 million people worldwide. The airway epithelium serves as the primary interface with environmental stimuli and responds by releasing epithelial-derived alarmins, thymic stromal lymphopoietin (TSLP), interleukin-33 (IL-33), and interleukin-25 (IL-25), which act as upstream regulators of both innate and adaptive immune responses. Current therapies targeting downstream inflammatory mediators demonstrate limited efficacy in severe and refractory asthma, necessitating novel approaches targeting upstream pathways.

OBJECTIVE:

This narrative review examines the mechanistic roles of epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis, covering their regulation, receptor signalling, downstream immune activation, and contributions to airway remodelling. Current and emerging biologic therapies targeting these alarmins are summarised, with key clinical trials tabulated.

METHODS:

A comprehensive narrative literature review was conducted. Electronic databases searched included PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, and ClinicalTrials.gov, covering publications from January 2015 to March 2025, with seminal earlier studies included where relevant. Search terms used included: "TSLP asthma," "IL-33 asthma," "IL-25 asthma," "epithelial alarmins," "thymic stromal lymphopoietin," "tezepelumab," "itepekimab," "astegolimab," "airway inflammation," "ILC2," "airway remodelling," and "biologic therapy severe asthma." Priority was given to original research articles, randomised controlled trials, and systematic reviews; review articles were included to provide mechanistic context. Studies were selected based on relevance to alarmin biology, immunological pathways, and clinical evidence in asthma.

RESULTS:

TSLP: Functions as a central amplifier of type-2 and mixed inflammatory responses through transcriptional regulation following epithelial stimulation. Activates dendritic cells, group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), and granulocytes via the TSLPR/IL-7Rα complex, driving both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation. Tezepelumab, an anti-TSLP monoclonal antibody, has achieved regulatory approval (FDA/EMA) for severe asthma with demonstrated exacerbation reduction across multiple endotypes (40-60% reduction in clinical trials). IL-33: Constitutively stored in epithelial cell nuclei, acts as an immediate danger signal upon cellular injury, triggering rapid innate immune activation through the ST2/IL-1RAcP receptor complex. Mediates acute exacerbations, airway hyperresponsiveness, and steroid-refractory inflammation. Anti-IL-33 agents including itepekimab, astegolimab, and tozorakimab are in Phase 2-3 clinical development with promising early efficacy data. IL-25: Predominantly produced by epithelial tuft cells, sustains chronic type-2 immunity, mucus hypersecretion, and corticosteroid-insensitive disease phenotypes through IL-17RA/IL-17RB receptor engagement. IL-25-targeted approaches demonstrate preclinical efficacy and are advancing toward clinical evaluation.

CONCLUSION:

Epithelial alarmins represent critical upstream drivers of asthma pathogenesis, orchestrating diverse inflammatory pathways that determine disease endotypes and severity. Therapeutic targeting of TSLP, IL-33, and IL-25 offers a paradigm shift from downstream cytokine inhibition to source-directed intervention, with potential to reduce exacerbations, prevent airway remodelling, and improve disease control across different asthma phenotypes. The success of anti-TSLP therapy and ongoing clinical development of IL-33 and IL-25 inhibitors validate epithelial alarmins as essential molecular targets for precision medicine approaches in severe and refractory asthma.

2026-10-01·Translational Research

Anti-IL-33 monoclonal antibody attenuates MAILD by suppressing the PI3K/AKT/mTOR signal pathway

Article

作者: Qiu, Liyan ; Guo, Zhen ; Men, Liqiong ; Su, Qiyan ; Zhu, Jiarui ; Yang, Jumei ; Hao, Meng ; Huang, Zhuanhui ; Cui, Xi ; Zhang, Sigong

BACKGROUND:

Interstitial lung disease (ILD) is a serious complication of idiopathic inflammatory myopathies (IIM) for which targeted therapies are lacking. Our previous work identified interleukin‑33 (IL‑33) as playing a key role in the pathogenesis of IIM-ILD.

METHODS:

Using a mouse model of myositis-associated ILD (MAILD), including IL‑33 knockout (IL‑33 KO) mice, together with clinical samples, proteomics and multiple cellular reporter systems (dual luciferase, mTOR nuclear translocation reporter), we assessed the effects of IL‑33 NAb on lung injury repair, macrophage polarisation and endothelial/epithelial protection.

RESULTS:

IL‑33 NAb significantly reduced pulmonary inflammation and collagen deposition, improved body weight, and ameliorated liver and muscle biochemical parameters in MAILD mice. Notably, IL‑33 KO MAILD mice exhibited almost identical phenotypic improvements to the IL‑33 NAb‑treated group, confirming IL‑33 as a core driver of the disease. Mechanistically, IL‑33 NAb blocked aberrant NETs deposition, reduced PI3K/AKT/mTOR phosphorylation, and suppressed NF‑κB and STAT3 activation. Consequently, it inhibited both pro‑inflammatory M1 and pro‑fibrotic M2 macrophage polarisation, alleviated alveolar epithelial‑mesenchymal transition (EMT), preserved endothelial CD31 expression, and enhanced tissue repair via cytoskeletal remodelling.

CONCLUSIONS:

IL‑33 NAb exerts significant anti‑inflammatory and anti‑fibrotic effects through multi‑target interventions. Both genetic (IL‑33 KO) and pharmacological (IL‑33 NAb) evidence demonstrate that IL‑33 is a key driver of IIM-ILD, acting via PI3K/AKT/mTOR‑mediated NF‑κB/STAT3 activation. This provides a novel therapeutic strategy for IIM-ILD.

335

项与依特吉单抗相关的新闻（医药）

2026-09-02

·研发客

赛诺菲换帅，当梦想家遇上临床医生

// “我们的原则其实很简单。赛诺菲只会在科学根基最深厚、临床需求最迫切、长期价值创造最可持续的地方持续投入。”——Belén Garijo 一场风暴正席卷赛诺菲的研发体系，从一位梦想家交棒给了一位临床医生。 2026年7月30日，赛诺菲新任CEO Belén Garijo在第二季度财报电话会上宣告了她与前任Paul Hudson截然不同的行事方式。三个月前，这位前德国默克KGaA首席执行官接替Paul Hudson，执掌这家法国制药巨头。上任伊始，她便以一系列果决的管线调整震动行业：终止amlitelimab特应性皮炎适应症、放弃itepekimab的COPD项目、终止balinatunfib，共计终止了13项临床试验，其中6项为III期研究。拓展阅读： 90亿“学费”打水漂，MNC放弃了哪些资产？赛诺菲CEO Belén Garijo今年2月上任后便全面评估和精简管线。来源｜Fierce Pharma Paul Hudson：野心勃勃的梦想家 Paul Hudson的故事是一部典型的跨国高管进阶史。这位英国人毕业于曼彻斯特城市大学，职业生涯起步于罗氏和诺华，以擅长市场营销和战略规划著称。2019年，他被赛诺菲董事会选中，成为这家法国制药巨头的CEO，被寄予带领公司实现转型的厚望。 Hudson是一位富有感染力的演说者，擅长描绘宏伟蓝图。来源｜Fortune Magazine 上任之初，Hudson便提出追逐科学与目标远大的口号。他押注mRNA技术，推动赛诺菲向免疫学和疫苗领域转型。他是一位富有感染力的演说者，擅长描绘宏伟蓝图。他曾在内部喊出“加速新药上市”的激进目标，推动研发团队以前所未有的速度推进管线。在外界眼中，他是典型的愿景驱动型领导者。然而，愿景的兑现需要结果来支撑。2024年10月，Hudson在一次媒体采访中为赛诺菲的RSV疫苗Beyfortus站台时，无证据贬低竞品并质疑英国政府决策，引发辉瑞投诉。2026年2月，英国处方药行业实践管理局（PMCPA）裁定其言论违规，认定其损害行业声誉，要求赛诺菲公开整改。这场合规危机直接触发了董事会的罢免决定。但言论不当只是压垮骆驼的最后一根稻草。更深的裂痕在于：Hudson任内，赛诺菲股价累计下跌约25%，业绩高度依赖Dupixent单一产品，核心管线屡屡受挫。他曾退出糖尿病和心血管领域，却在GLP-1赛道爆发前夜错失良机。那些曾被寄予厚望的项目，包括amlitelimab、itepekimab、tolebrutinib，在后期验证中相继折戟。投资者开始质疑：愿景足够宏大，但为何迟迟无法落地？据路透社报道，在其离任时一位基金经理评价：董事会认为公司需要的不再是一位画新蓝图的人，而是一位能把旧蓝图落地的执行者。Hudson时代由此落幕。 Belén Garijo：冷静理性的医生如果说Hudson是梦想家，Garijo则是截然不同的临床医生。 1960年，Garijo出生于西班牙阿尔曼萨的一个普通家庭。她在马德里阿尔卡拉大学获得医学博士学位，并在拉巴斯大学医院完成临床药理学住院医师培训。这段长达六年的临床一线经历，塑造了她贯穿职业生涯的底色，即以科学事实和患者需求为出发点，而非商业愿景或市场预期。 Garijo的职业生涯从雅培实验室起步，从西班牙医疗总监做到美国国际医疗总监，完成了临床医师向行业管理者的转型。此后，她先后在罗纳普朗克、安万特担任肿瘤业务负责人。2004年赛诺菲与安万特合并后，她留任15年，历任西班牙总经理、欧洲及加拿大商业运营总裁，并主导了收购Genzyme后的美国市场整合。这段经历让她对赛诺菲的组织基因了如指掌。 2011年，Garijo加入德国默克KGaA，开启职业生涯的真正高光时刻。2021年，她成为默克352年历史上首位女性CEO，也是德国DAX40指数公司中首位女性掌舵人。在她的领导下，默克不仅保持年收入超200亿欧元的体量，还成功向半导体材料领域多元化拓展。这一经历被视为其战略视野和治理能力的终极背书。据路透社报道，业内评价称她“把一家受困于规则和等级制度的公司，转变为敢于让高管为自己的决策站出来的组织”。与Hudson的愿景驱动不同，Garijo的原则是“一种近乎苛刻的科学纪律”。她曾在内部反复强调，II期进入III期试验阶段必须拥有充分科学依据，绝不能因为沉没成本而继续推进本应终止的项目。据Fierce Pharma报道，Garijo上任后并未设定具体的管线终止数量目标，但会“非常深入地审视后期管线，根据科学价值、长期价值创造潜力和风险状况做决策”。正是这一逻辑，导致了amlitelimab、itepekimab、balinatunfib等多项资产的终止。其中，amlitelimab曾被寄予年销售额50亿美元的重磅预期，即便III期研究显示出72周疗效维持数据，Garijo团队仍以“无法证明其与现有标准疗法存在足够差异化”为由放弃提交全球注册申请。这一决定在业界引发震动，也传递了她的理念：不能让沉没成本绑架未来判断。在7月30日的财报电话会上，她以一句简洁的话概括了自己的哲学：“我们只会在科学根基最深厚、临床需求最迫切、长期价值创造最可持续的地方持续投入。” 两种领导力 Hudson与Garijo的交替，折射出大型制药企业在创新转型期的核心张力。以下是两位CEO管理风格的对比：整理｜研发客 Hudson擅长激发热情、设定宏大目标，但将梦想转化为临床成功和财务回报的“最后一公里”却始终未能打通。Garijo则崇尚科学理性主义，她的思维模式根植于临床医学的训练，面对管线决策时更像一位冷静的主治医师，而非追逐市场热点的企业家。赛诺菲选择Garijo，本质上是一次对公司治理的纠偏。在Dupixent专利悬崖日益逼近（约2031年）的背景下，董事会选择了一位能以数据为依据、敢于对沉没成本“动刀”的领导者。当然，这种风格也有其代价，过于严苛的决策标准可能让公司在某些领域错失探索机会。但对于眼下急需走出研发泥潭的赛诺菲而言，Garijo的大刀阔斧或许正是它最需要的。总第3109期访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看

2026-08-27

·会会药咖

赛诺菲管线大洗牌，新CEO挥刀砍项目

2026年2月，赛诺菲董事会宣布不再续任Paul Hudson的首席执行官职务。四个月后，前默克KGaA首席执行官Belén Garijo接过了这家法国制药巨头的方向盘。紧接着，一系列管线调整接踵而至：amlitelimab特应性皮炎适应症终止开发、itepekimab COPD项目全面放弃、tolebrutinib美国上市遇阻、riliprubart三期试验终止、balinatunfib因II期中期分析未达内部预期而终止…… 这是一场高调的管线大清理运动，但赛诺菲并未削减研发预算或收缩战略边界，免疫学仍在加注、疫苗组合通过Dynavax和Vicebio持续扩张、罕见病药物正在产生注册性成果。Garijo试图传递的信号清晰而克制：战略不变，但标准提高。换帅之后，首先被砍掉的是"不够好"的项目赛诺菲近期的管线削减清单，几乎覆盖了曾被寄予厚望的全部"下一代增长点"。 amlitelimab的故事最具代表性。2025年9月，该药在中度至重度特应性皮炎III期试验中达到所有主要和关键次要终点，每四周或每十二周给药一次的患者在皮肤清除率和疾病严重程度方面均较安慰剂组改善。赛诺菲甚至提出了"每年仅需给药四次"的可能性。然而，市场反应截然相反，股价下跌超过10%，市值蒸发近130亿美元，投资者质疑其疗效是否足以与Dupixent及竞品抗衡。赛诺菲一度继续推进该项目。2026年1月，公司表示额外III期结果支持全球注册申报，尽管针对欧洲市场的COAST 2研究中一项共同主要分析未达统计学显著性。但到了7月，立场彻底转变：公司宣布不会提交amlitelimab用于特应性皮炎的上市申请，并将终止该适应症的开发。赛诺菲的官方表述是：综合全部疗效和安全性证据，该药物无法代表对现有标准治疗的显著改善。它没有在试验中失败，甚至显示出疗效迹象，只是不够好，在一个以Dupixent为基准线的市场中，"不差"已经不是通行证。 tolebrutinib则是另一种命运轨迹。这款口服BTK抑制剂在2025年曾处于FDA针对非复发性继发进展型多发性硬化的优先审评中。但到2025年12月，原发进展型多发性硬化III期试验未能在延缓残疾进展方面显示出显著差异，赛诺菲放弃了该适应症。九天后，FDA就nrSPMS适应症发出完整回应函。然而，2026年6月，欧盟委员会批准该药以Cenrifki商品名上市，用于过去两年内无复发的继发进展型多发性硬化患者，欧洲开了一扇窗，美国关了一扇门，PPMS机会彻底丧失。 itepekimab（COPD适应症）在2025年5月已产生混合III期结果，AERIFY-1达到主要终点而AERIFY-2未达。在审视汇总数据和竞争格局变化后，赛诺菲与再生元于2026年7月决定不继续开发。riliprubart的MOBILIZE III期试验（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病）于6月终止；balinatunfib因克罗恩病和溃疡性结肠炎II期中期分析未达内部疗效预期，于7月终止。不难看出，赛诺菲正在用更严苛的"头对头竞争力"标准重新审视管线资产。疗效显著≠商业竞争力，有差异化≠足够差异化。在一个Dupixent单季销售已突破50亿欧元的公司内部，一款新药若要获得持续投资，必须能够回答一个简单但残酷的问题：五年后，它能成为医生首选吗？砍项目的同时，仍在买项目管线削减的另一面是持续的外部引进。赛诺菲并未从核心战略领域退缩，只是提高了进入门槛。疫苗领域的连续收购最为典型。 2025年12月，赛诺菲以约22亿美元收购Dynavax Technologies，获得已上市的美国成人乙肝疫苗HEPLISAV-B及处于I/II期开发的带状疱疹疫苗候选药物Z-1018。HEPLISAV-B已开始贡献收入，2026年第二季度，赛诺菲脊髓灰质炎、百日咳和乙肝疫苗类别在美国的销售额增长77.2%，受益于新收购产品的纳入。此前，赛诺菲已于2025年12月完成对Vicebio的收购，获得一款针对RSV和人类偏肺病毒的早期联合疫苗及Molecular Clamp技术平台，这是对其呼吸道疫苗管线的非mRNA路径补充。免疫学领域同样保持进攻姿态。 2026年3月，赛诺菲从Kali Therapeutics获得KT501的全球权益，首付款及近期付款1.8亿美元，潜在开发和商业里程碑达10.5亿美元加特许权使用费。KT501是一款三特异性T细胞衔接器，靶向B细胞群体上的CD19和BCMA并招募CD3阳性T细胞以实现清除，已进入类风湿关节炎I期研究。与此前从Dren Bio收购的DR-0201（通过招募髓系细胞实现B细胞清除）形成机制互补：同一个"深度B细胞清除"目标，两种不同的效应细胞路径，双线并行。 2025年9月，赛诺菲还向Sanofi Ventures追加承诺6.25亿美元，使该常青风险基金资产管理规模增至超14亿美元，继续聚焦免疫学、罕见病、神经学和疫苗，与其更广泛管线战略所围绕的领域完全一致。过去的收购也开始产生回报。 Blueprint Medicines带来的Ayvakit在2026年第二季度为赛诺菲贡献1.9亿欧元销售额。较新上市产品组合（Ayvakit、ALTUVIIIO、Sarclisa等）第二季度销售额增长48.3%，达13亿欧元。赛诺菲预计这些较新产品到2030年将贡献约100亿欧元销售额。 "砍"与"买"看似矛盾，实则统一于同一逻辑：赛诺菲并未改变战略方向，而是改变了项目筛选的通过标准。这恰好与Garijo上任时赛诺菲对其的定性描述一致："为战略执行带来更严格的纪律性"，首要任务是"加强研发生产力、治理水平和创新能力"。 Dupixent悖论今天的成功，明天的压力 Dupixent是赛诺菲一切叙事的起点和终点。 2026年第二季度，Dupixent销售额增长37.6%，达52亿欧元（约60亿美元），首次单季突破50亿欧元。赛诺菲现在预计该药到2030年年销售额将达约250亿欧元（约291亿美元）。过去一年中，该药还增加了过敏性真菌性鼻窦炎和慢性自发性荨麻疹（扩展至2岁及以上儿童）等新适应症。但规模越大，压力越大。Dupixent在2030年代初将面临专利到期，这意味着赛诺菲需要在未来5-7年内找到能够填补这一收入缺口的产品组合。较新产品组合到2030年预计贡献约100亿欧元，即使达到这一目标，距离覆盖Dupixent 250亿欧元的峰值仍有巨大差距。这正是投资者持续担忧的核心。路透社报道称，尽管销售强劲，赛诺菲股价在第二季度业绩公布后仍下跌8%，市场关注的焦点在于近期的管线削减和对Dupixent的持续依赖。Dupixent悖论在于：它让赛诺菲今天的财报足够强大，却也抬高了明天的接班门槛。任何一款新药在赛诺菲内部被评估时，都被要求回答一个几乎不可能回答的问题"你能成为下一个Dupixent吗？" venglustat（3型戈谢病，FDA优先审评）、Nexviazyme（婴儿型庞贝病，III期达所有终点）、Wayrilk（免疫性血小板减少症，已在美国、欧盟、日本获批）、Cenrifki（欧洲SPMS市场已上市），这些项目正在拓宽产品组合，但距离"Dupixent级"的贡献仍有数量级的差距。结语赛诺菲在2026年经历了一场精密的管线手术。amlitelimab、itepekimab、tolebrutinib（美国路径）、riliprubart、balinatunfib，被终止或削减的项目名单很长，但每一个决定都遵循着相同的评判标准：在现有治疗格局中，这款产品能排第几？ Garijo的战略不是收缩，而是提纯。赛诺菲仍在免疫学、疫苗、罕见病和神经科学领域积极布局：Kali、Dynavax、Vicebio、Dren Bio的交易和Sanofi Ventures的追加承诺都证明了这一点。但新管理层正在用更审慎的纪律重新定义管线准入标准。在一款单季销售突破50亿欧元的超级重磅产品阴影下，赛诺菲的"下一代组合"仍然是一个拼图。较新产品组合13亿欧元的季度销售额只是起点，而250亿欧元的Dupixent峰值则是横亘在前的一个巨大参照系。赛诺菲的挑战不在于找到"下一个Dupixent"，它的真正命题是：能否在Dupixent专利到期前，建立一组合计能够覆盖其收入缺口的多元资产组合。 Garijo的管线洗牌正是对这一命题的回应，不是放弃战略，而是提高标准。那把砍向amlitelimab的刀，或许正是赛诺菲未来几年管线上最锋利的价值武器。参考资料《Sanofi pipeline 2026: new leadership, same strategy? 》往期阅读推荐点击标题跳转到对应原文 01-《破局“不可成药”》 02-《八家CAR-T竞速者，重置千亿赛道》 03-《生物医药人才变动信息》（26年08月15日-08月21日） 04-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年08月13日-08月20日） 05-《药明康德：为生物医药创新的未来构建韧性》 06-《当MNC的重磅炸弹不及预期》 07-《Big Pharma开启下一场十年军备竞赛》 08-《生物医药人才变动信息》（26年08月08日-08月14日） 09-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年08月07日-08月13日） 10-《并购升温、小分子领跑，CGT与AI持续吸金》 11-《甘李药业的差异化路径浮出水面》 12-《甄育资本生物医药买方需求明细清单》 13-《生物医药人才变动信息》（26年08月01日-08月07日） 14-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年07月31日-08月06日） 15-《7月全球生物医药License交易月度报告》 16-《7月 15家公司拿下超5000万美元，谁在领跑？》 17-《7月生物医药裁员信息汇总》 18-《生物医药人才变动信息》（26年07月25日-07月31日） More exciting content is continuously being updated. 免责声明 “会会药咖”文章旨在传递信息，我们力求提供准确资讯，但对其完整性、准确性不做担保，所有内容仅供参考，不构成任何商业或医疗建议，使用者自行承担风险。如对内容有疑议，请及时联系我们。本声明与法律法规冲突时，以法律法规为准。会会药咖建群啦！分享生物医药行业讯息、专业知识扫码审核进群 Cooperation 如有合作需求，欢迎随时与我们联系~ 会务合作微信丨柏鳌创新电话丨18000558050 媒体合作微信丨会会药咖电话丨15828041131 喜欢这篇文章，别忘了点一点文章末尾的“点赞”“分享”“喜欢”。把我们设为星标，让我们之间的深度链接不会错过。

2026-08-26

·谈呼吸

预警素家族深度解析：TSLP、IL-33、IL-25的生物学分工与临床靶向逻辑

在上期讨论中，我们提出气道上皮屏障功能障碍是慢性气道炎症的“始动环节”，而TSLP、IL-33、IL-25作为上皮来源的三大预警素（alarmins），共同构成了炎症级联的“上游总开关”。然而，同为预警素，三者绝非简单的“功能冗余”——它们在细胞来源、释放动力学、受体体系、驱动的炎症程序以及临床靶向价值上存在着深刻差异。理解这些差异，不仅是机制研究的需要，更是临床生物制剂精准选择的必经之路。本文将通过递进式问答，系统解析TSLP、IL-33、IL-25的共性与个性，并探讨这些差异如何指导临床实践中的靶向治疗决策。 Q1：TSLP、IL-33、IL-25作为“预警素家族”，它们的共性是什么？要理解差异，首先需要明确它们为何被归为同一个“家族”。第一，共同的细胞来源。 TSLP、IL-33和IL-25均主要由气道上皮细胞产生和释放。当气道暴露于过敏原、呼吸道病毒、空气污染物等外界刺激时，上皮细胞会主动释放这些信号分子，启动免疫级联反应。第二，共同的“上游”定位。三者均处于炎症级联的顶端，作用于炎症通路的更上游环节。它们并非直接执行炎症效应，而是通过激活下游免疫细胞（如树突状细胞、2型固有淋巴细胞ILC2、Th2细胞等）来放大炎症反应。第三，共同的生物学归宿。三者最终均可驱动2型炎症——诱导IL-4、IL-5、IL-13等下游效应细胞因子的产生，导致嗜酸性粒细胞炎症、气道高反应性、黏液高分泌等典型病理改变。然而，共性之下暗藏差异。正是这些差异，决定了它们在哮喘发病不同阶段扮演的角色各不相同，也决定了靶向它们的治疗策略有着不同的临床定位。 Q2：TSLP、IL-33、IL-25在机制层面有哪些核心差异？三大预警素的差异可从四个维度进行系统梳理。（一）释放动力学：从“即刻报警”到“延迟放大” IL-33 是三者中最特殊的——它以全长形式预先储存在上皮细胞核内，细胞损伤或坏死后迅速释放，是一种“即刻危险信号”。这种“即存即用”的特性，使IL-33在组织损伤的第一时间就能启动固有免疫应答，充当“急性放大器”的角色。 IL-25 的释放相对较快，主要由上皮簇细胞分泌，在急性刺激后可快速诱导2型炎症。 TSLP 的表达则完全依赖基因转录调控，从刺激到合成释放存在明显的表达延迟。这一特性决定了TSLP并非组织损伤早期的即刻预警信号，而是炎症持续放大的核心驱动因子，负责将上皮初始刺激信号衔接至下游适应性免疫应答。临床启示：IL-33更偏向“急性发作触发器”，TSLP更偏向“慢性持续放大器”——这一时序差异直接影响不同靶向药物的适用场景。（二）受体体系：各不相同的“信号接收器” 不同的受体体系意味着不同的信号转导路径。TSLP受体激活后主要通过JAK-STAT5、PI3K-AKT及NF-κB等多条信号通路发挥作用；IL-33/ST2通路则更倾向于快速激活固有免疫细胞；IL-25通过IL-17RA/RB复合物依次激活NF-κB、MAPK、C/EBP等转录程序，信号呈持续缓慢释放特征。（三）靶细胞谱：从“广谱激活”到“精准驱动” TSLP的靶细胞谱最广。它通过TSLPR/IL-7Rα复合物可激活树突状细胞、ILC2s、CD4+ T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞及肥大细胞等多种免疫细胞。这种“广谱性”使其既能驱动2型炎症，也能在特定微环境下诱导Th17分化、参与中性粒细胞炎症。 IL-33 主要作用于表达ST2受体的细胞——包括Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及ILC2s——更偏向于2型固有免疫的快速启动。 IL-25 的靶细胞相对集中，主要通过激活ILC2s和Th2细胞来发挥效应。临床启示：TSLP的广谱靶细胞谱使其能够覆盖更广泛的炎症内型（包括非2型/低嗜酸性粒细胞表型）；而IL-33和IL-25的作用相对集中于2型炎症通路。（四）驱动的炎症程序：从“混合型”到“2型偏向” TSLP是可驱动2型与非2型“混合型”炎症的唯一预警素。在2型通路中，它通过DCs诱导Th2分化、产生IL-4/IL-5/IL-13；在非2型通路中，它可诱导DCs分泌IL-23与IL-6，推动Th17分化、产生IL-17A，诱发中性粒细胞炎症。这一特性使得抗TSLP单抗对非嗜酸性粒细胞性哮喘同样有效。 IL-33 在急性暴露阶段可同步驱动1型和2型免疫反应，但总体更偏向2型。IL-25 则主要维持慢性2型免疫、促进黏液高分泌。核心总结：IL-33是“即刻报警器”，IL-25是“黏膜环境调节者”和“协同放大因子”，TSLP是“中枢放大器”和“多通路协调者”。 Q3：三大预警素的差异如何指导临床生物制剂的选择？机制差异直接转化为临床靶向策略的差异。目前，靶向三大预警素的生物制剂研发进展各不相同，临床定位也各有侧重。（一）TSLP靶向：已获批的“广谱选项” 代表药物：Tezepelumab（特泽利尤单抗）作用机制：全人源单克隆抗体，特异性结合TSLP并阻断其与TSLPR/IL-7Rα受体复合物的相互作用。临床定位：不依赖炎症表型的广谱治疗。NAVIGATOR III期临床试验显示，Tezepelumab在不同炎症内型（无论血嗜酸性粒细胞水平高低）的重度哮喘患者中均可显著降低年急性发作率（总体降幅约56%）。真实世界研究亦显示，治疗4周即可显著改善症状控制、生活质量和肺功能。适用人群：不受生物标志物限制，尤其适合多通路炎症同时激活、现有生物制剂应答不佳的重度哮喘患者。（二）IL-33靶向：研发中的“机遇与挑战” 代表药物：Itepekimab、Astegolimab、Tozorakimab 作用机制：阻断IL-33与其受体ST2的结合。临床进展： Itepekimab：II期临床试验显示，在总体人群中可降低年急性发作率（约42%），但在低嗜酸性粒细胞亚组中疗效不明显。 Astegolimab：II期研究显示其可降低重度哮喘患者急性发作率（约43%），但随后的III期ZENYATTA研究未达到主要终点，表明其在广泛人群中的疗效仍有待验证。 Tozorakimab：IIb期研究（FIRST-002）结果显示，该药可显著降低中重度哮喘患者的急性发作率（降幅约36%），目前正推进至后续研发阶段。临床定位：目前IL-33抑制剂整体证据尚不及TSLP靶向成熟，且研发过程存在波折。未来若获批，可能更偏向于2型炎症突出、以急性发作为主要矛盾的患者群体。（三）IL-25靶向：探索中的“补充选项” 代表药物：XKH001（抗IL-25单抗）、Brodalumab（抗IL-17RA）临床进展：XKH001已完成早期临床研究。早期Brodalumab在中重度哮喘中的II期研究仅在高可逆性亚组中观察到有限获益。临床定位：目前尚无充分证据支持IL-25阻断在哮喘中的明确临床获益。其价值可能更多体现在特定亚型或联合治疗的探索中。（四）临床决策框架：如何选择？核心建议：在目前可及的生物制剂中，抗TSLP单抗是唯一已获批的、不依赖炎症表型的预警素靶向治疗，适合作为“广谱上游干预”的选择。抗IL-33药物虽然前景可观，但鉴于近期部分III期试验未达预期，临床应用仍需等待更成熟的证据。临床决策应综合评估患者的炎症内型、急性加重模式、既往治疗反应及药物可及性。小结总：TSLP、IL-33、IL-25虽同属上皮源性预警素，共同构成炎症级联的“上游总开关”，但三者在释放动力学、受体体系、靶细胞谱和驱动的炎症程序上各具特色，绝非简单的功能重叠。分： IL-33：预先储存、即刻释放，是“急性放大器”和“危险信号”； IL-25：簇细胞来源，是“黏膜环境调节者”和“协同放大因子”； TSLP：转录调控、延迟表达，是“中枢放大器”和“多通路协调者”，唯一可同时驱动2型与非2型炎症。策略转化：这些机制差异直接塑造了各自的临床定位——抗TSLP（Tezepelumab）已获批用于不依赖表型的广谱治疗；抗IL-33药物研发进程中有喜有忧（如Astegolimab III期未达终点），证据仍在积累中；抗IL-25尚处早期探索。未来，随着对预警素家族认识的深入，“根据炎症内型选择上游靶点”的精准策略有望进一步落地。预警素家族的“分工”与“协同”，正在重塑慢性气道炎症性疾病的治疗版图。 ⏩互动话题：在您的临床实践中，对于血嗜酸性粒细胞水平不高但症状控制不佳的重度哮喘患者，您会如何考虑使用抗TSLP单抗？您认为未来抗IL-33或抗IL-25药物获批后，将如何在临床中与抗TSLP单抗形成差异化定位？免责声明：本文基于最新指南及已发表的临床研究数据撰写，仅用于科普健康教育，不构成诊疗建议。所有用药方案的调整，必须由您的主治医师根据您的全面评估结果做出决策。如有不适，请及时线下就医。 @关注我，带你用医生的视角看懂呼吸世界！

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
鼻息肉	临床3期	-	Sanofi	2026-05-08
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	美国	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	日本	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	阿根廷	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	奥地利	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	巴西	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	加拿大	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	智利	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	芬兰	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	德国	Sanofi	2025-02-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05326412 (AERIFY-3, CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病 \| 慢性支气管炎	49	itepekimab (Part A: Former Smokers)	簾蓋積網淵獵鹹築顧襯(醖願鑰憲鏇膚築選網鬱) = 觸衊淵衊範壓壓襯範餘蓋鑰餘範鹽鹽廠構簾淵 (繭夢壓夢簾製構鏇鹽製, 鹽製繭壓蓋鏇積蓋網膚 ~ 觸簾窪簾鹹壓襯鑰壓壓) 更多	-	2026-08-31
				itepekimab (Part B: Current Smokers)	簾蓋積網淵獵鹹築顧襯(醖願鑰憲鏇膚築選網鬱) = 糧範願積繭醖膚艱網廠蓋鑰餘範鹽鹽廠構簾淵 (繭夢壓夢簾製構鏇鹽製, 鹽簾築鹹夢鹹遞膚願網 ~ 餘齋餘獵鏇夢鏇簾糧廠) 更多
NCT04751487 (AERIFY-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	-	itepekimab every two weeks	鹹襯夢觸遞顧積製簾鏇(鏇繭艱鹹蓋淵蓋憲獵鏇) = 憲淵糧憲積糧衊蓋壓構獵膚願糧鏇衊積繭蓋艱 (積製積繭齋衊夢遞憲繭 )	不佳	2025-05-30
				Itepekimab every four weeks	鹹襯夢觸遞顧積製簾鏇(鏇繭艱鹹蓋淵蓋憲獵鏇) = 選餘醖衊製遞襯網遞艱獵膚願糧鏇衊積繭蓋艱 (積製積繭齋衊夢遞憲繭 )
NCT04701983 (AERIFY-1, Company_Website) 人工标引	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	1,127	itepekimab every two weeks	選憲襯製鏇範遞窪繭淵(衊願網顧夢簾艱觸壓夢) = 膚鹹鬱積蓋積遞積製鑰製範築壓積夢簾簾夢餘 (窪鏇鹽糧蓋選獵願範遞 )	积极	2025-05-30
				Itepekimab every four weeks	選憲襯製鏇範遞窪繭淵(衊願網顧夢簾艱觸壓夢) = 鏇繭衊齋夢繭衊衊齋獵製範築壓積夢簾簾夢餘 (窪鏇鹽糧蓋選獵願範遞 )
NCT03546907 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	343	Any short-acting β agonist as prescribed by treating physician as standard of care (Placebo)	廠範壓顧範獵構夢壓鬱 = 醖繭網鏇鏇憲衊築襯糧壓艱製網夢淵鏇獵鑰顧 (鏇襯選鹽鹽選廠艱構艱, 憲選簾衊餘獵觸顧夢艱 ~ 顧願鏇鏇鹹觸觸網窪憲) 更多	-	2022-11-22
				Any short-acting β agonist as prescribed by treating physician as standard of care+SAR440340 (SAR440340)	廠範壓顧範獵構夢壓鬱 = 繭顧鹽構窪鏇獵遞艱積壓艱製網夢淵鏇獵鑰顧 (鏇襯選鹽鹽選廠艱構艱, 窪範蓋鹽積獵鹽窪糧築 ~ 醖遞製齋鏇願壓齋醖醖) 更多
NCT03738423 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	129	Placebo (Placebo Q2W)	夢顧製鬱襯繭廠鬱憲襯(繭遞餘壓鏇鹹鬱醖範鏇) = 夢壓淵襯顧積簾壓顧顧廠衊醖顧齋餘獵顧選憲 (築膚築壓膚餘餘膚獵齋, 41.81) 更多	-	2022-06-10
				REGN3500 (REGN3500 30 mg Q8W)	夢顧製鬱襯繭廠鬱憲襯(繭遞餘壓鏇鹹鬱醖範鏇) = 觸壓觸遞願糧鑰淵鏇築廠衊醖顧齋餘獵顧選憲 (築膚築壓膚餘餘膚獵齋, 31.65) 更多
NCT03387852 (CTgov)	临床2期	哮喘	296	Placebo for dupilumab+Fluticasone+Fluticasone/salmeterol (Placebo)	構製鑰觸餘鹹鹽糧構蓋 = 艱襯鏇顧鹽衊鹹淵選餘糧艱淵壓築艱餘鏇鏇憲 (艱範繭廠壓衊糧顧艱觸, 襯選獵觸範鏇鹽糧廠簾 ~ 範蓋顧獵簾廠簾廠鹽夢) 更多	-	2022-03-29
				Dupilumab+Fluticasone+SAR440340+Fluticasone/salmeterol (SAR440340 + Dupilumab)	構製鑰觸餘鹹鹽糧構蓋 = 壓鏇窪網觸鑰廠窪築齋糧艱淵壓築艱餘鏇鏇憲 (艱範繭廠壓衊糧顧艱觸, 範遞構齋顧築製製壓鑰 ~ 膚膚齋構願積糧鑰餘廠) 更多
NCT03736967 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	206	Placebo (Placebo Q2W)	選鹽繭壓願膚構艱襯繭(網鬱鬱範鏇壓膚鬱醖膚) = 繭積選積淵淵鹽鹽憲遞醖壓網鹽鹽壓壓醖膚築 (築淵鬱衊餘觸網獵範膚, 31.86) 更多	-	2021-11-01
				REGN3500 (REGN3500 300 mg Q2W)	選鹽繭壓願膚構艱襯繭(網鬱鬱範鏇壓膚鬱醖膚) = 觸醖蓋鏇願淵壓鹽襯製醖壓網鹽鹽壓壓醖膚築 (築淵鬱衊餘觸網獵範膚, 22.46) 更多
NCT03387852 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	哮喘 type 2 biomarkers	296	Itepekimab	衊積齋顧淵憲鹽齋鹹鏇(繭蓋淵構憲繭蓋範餘壓) = Itepekimab treatment improved asthma control and quality of life, as compared with placebo 憲製廠選鹽壓夢觸鏇艱 (齋鹽壓鏇鑰積醖窪繭窪 ) 更多	积极	2021-10-28
				Itepekimab plus Dupilumab