Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor ZEN-3694 With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with ZEN-3694 and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2026-08-04

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT06922318

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Sequential Bipolar Androgen Therapy and ZEN-3694 in Sequence With Enzalutamide + ZEN-3694 in Asymptomatic Patients With Metastatic CRPC: The COSMYC Trial (COmbined Suppression of MYC)

This research is being done to determine if receiving the combination of testosterone and ZEN-3694 followed by the combination of enzalutamide plus ZEN-3694 will decrease the size of tumors in patients with prostate cancer that has become resistant to castration and other therapies. The investigators also want to determine if dosing first with the combination of testosterone and ZEN-3694 may cause enzalutamide and ZEN-3694 to work more effectively.

开始日期2025-08-19

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT06102902

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of ZEN003694 (ZEN-3694) in Combination With Cetuximab and Encorafenib in Patients With Refractory BRAF V600E Metastatic Colorectal Cancer

This phase I trial tests the safety, best dose, and effectiveness of ZEN003694 in combination with cetuximab and encorafenib in treating patients with colorectal cancer that has not responded to previous treatment (refractory), that has come back after a period of improvement (relapsed), and that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). ZEN003694 is a protein inhibitor that binds to BET proteins. When ZEN003694 binds to BET proteins, it disrupts gene expression. Preventing the expression of certain growth-promoting genes may inhibit proliferation of tumor cells that over-express BET proteins. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as cetuximab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Encorafenib is an enzyme inhibitor. It inhibits pathways that are responsible for controlling cell proliferation and survival, which may lead to a decrease in tumor cell proliferation. Both cetuximab and encorafenib have been approved to treat cancer. Adding ZEN003694 to cetuximab and encorafenib may be more effective at treating patients with refractory metastatic colorectal cancer than giving the usual treatment (cetuximab and encorafenib) alone.

开始日期2024-06-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 ZEN-3694 相关的临床结果

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100 项与 ZEN-3694 相关的转化医学

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项与 ZEN-3694 相关的文献（医药）

2025-12-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

BET Bromodomain Inhibition Reverses CDK4/6 Inhibitor Resistance in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer via Induction of miR-34a-5p

Article

作者: Branigan, Timothy B. ; McSweeney, Caoibhne ; Herbert, Zachary T. ; Wang, Xin ; Shapiro, Geoffrey I. ; Pantelidou, Constantia ; Liu, Renyan ; Griffin, Daryl ; Hao, Jie ; Jadhav, Heta

Abstract:

Purpose::

CDK6 overexpression is one critical determinant of acquired CDK4/6 inhibitor resistance. Because BRD4 is recruited to the CDK6 promoter, we investigated the potential of bromodomain and extraterminal domain (BET) inhibition to reverse CDK4/6 inhibitor resistance.

Experimental Design::

Cell viability and survival assays and cell line xenografts were used to evaluate BET inhibition in palbociclib-resistant breast cancer cells. Vehicle- and BET inhibitor–treated cells were subjected to RNA sequencing. CDK6 promoter activity was assessed with luciferase assays, and the miRPathDB version 2.0 database was used to identify potential miRNA mediating the effects of BET inhibition. Experiments were conducted to determine whether continued palbociclib treatment is essential for BET inhibitor efficacy and to explore associated mechanisms.

Results::

In CDK4/6 inhibitor–resistant models overexpressing CDK6, a cell-cycle gene signature was differentially downregulated following BET inhibition. The BET inhibitors JQ1 and ZEN-3694 reduced the expression of CDK6 and cyclin D1, reinstated CDK4/6 inhibitor–induced cell-cycle arrest, and triggered apoptosis in vitro, as well as tumor regression in vivo. Mechanistically, BET inhibition downregulated CDK6 expression through the induction of miR-34a-5p, rather than by directly repressing the CDK6 promoter. Introduction of a miR-34a-5p inhibitor abrogated BET inhibitor–mediated molecular changes, whereas a miR-34a-5p mimic replicated the effects of BET inhibition. Lastly, resistant cells exhibited downregulation of BCL-2 in the presence of continued palbociclib, associated with reduced estrogen receptor alpha expression, facilitating sensitivity to BET inhibition.

Conclusions::

Our findings highlight BET inhibition or the application of miR-34a-5p mimics as promising strategies to reverse CDK4/6 inhibitor resistance in a subset of ER+ breast cancers.

2024-04-17·Bioanalysis

An LC–MS/MS method for determination of the bromodomain inhibitor ZEN-3694 and its metabolite ZEN-3791 in human plasma

Article

作者: Feng, Ye ; Piekarz, Richard ; Synold, Timothy W ; Mahdi, Haider ; Beumer, Jan H

We have developed and validated a novel LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of ZEN-3694 and its active metabolite ZEN-3791 in human plasma after protein precipitation. Stable isotope-labeled versions were used as internal standards. Chromatographic separation was achieved on a Kinetex C18 column using 0.1% formic acid in H₂O and 0.1% formic acid in MeOH as mobile phases. Detection was performed via positive electrospray ionization mode with multiple reaction monitoring. The assay exhibited linearity in the concentration range of 5-5000 ng/ml for both analytes. Intra- and inter-assay precision and accuracy were within ±11%. ZEN-3694 and ZEN-3791 recoveries were between 93 and 105%. This LC-MS/MS assay is an essential tool to study ZEN-3694 in an ongoing clinical trial (NCT04840589).

2023-12-01·Journal of cellular and molecular medicine

The potential of BRD4 inhibition in tumour mechanosignaling

Article

作者: Papavassiliou, Athanasios G. ; Gargalionis, Antonios N. ; Papavassiliou, Kostas A.

It is broadly acknowledged that physical properties of cancer cells play a crucial role in all aspects of tumour development, from cancer initiation to malignant progression. Aberrant mechanical forces shape a dynamic interplay between tumour cells, extracellular matrix (ECM) and cells of the tumour microenvironment to promote cancer cell proliferation, invasion, metastasis and drug resistance. To this end, recent research efforts are focusing on therapeutically targeting the mechanical hallmarks of cancer and exploiting these properties for improved clinical outcomes.1 Well-established mechanosensitive molecules mediate this interplay, thereby configurating the processes of mechanotransduction. These mediators encompass membrane receptors such as integrins, downstream kinase pathways [e.g. the focal adhesion kinase (FAK) signalling pathway] and transcriptional effectors, dominantly the Yes-associated protein 1 (YAP1) and transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ) complex. YAP/TAZ are the terminal effectors of the Hippo signal transduction cascade, which is involved in ECM alterations to regulate cell proliferation, self-maintenance of stem cells and organ development. YAP/TAZ trigger the expression of tumour-promoting genes and are implicated in mechanisms of drug resistance.2-4 It has been documented that the physical interaction of the YAP/TAZ complex with the chromatin-binding histone acetyltransferase bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is essential to perform this genomic action. BRD4, a well-studied member of the bromodomain and extraterminal domain (BET) protein family, is expressed in a wide range of somatic cells across tissues. It plays an important role in various physiological processes as demonstrated in mouse studies where BRD4-null homozygotes do not survive after implantation and BRD4-null heterozygotes display abnormal growth and several structural deformities.5 Mechanistically, BRD4 functions as a transcriptional coactivator and is recruited by YAP/TAZ to acetylate histones H3 and H4, especially promoting the histone mark H3K122ac. Formation of this complex recruits, in turn, RNA polymerase II to enhance the transcriptional activity of the YAP1/TAZ target proliferation/cell cycle progression-controlling genes, as well as to dictate further mechanosensing-related transcriptional events.2, 6, 7 The YAP/TAZ/BRD4 complex participates in tumour progression, angiogenesis, metastasis and resistance to therapy.2, 4 YAP/TAZ mediate transcriptional addiction in cancer cells, meaning that YAP/TAZ-dependent gene expression is enriched in tumour cells. To achieve this, when YAP/TAZ are bound to enhancers, they facilitate the recruitment of BRD4 on target promoters, ultimately resulting in increased expression of critical genes. BRD4 inhibition by BET inhibitors (BETi) has been shown to effectively suppress downstream gene transcription even when YAP is overexpressed, suggesting that YAP/TAZ function upstream of BRD4. Conversely, BRD4's overexpression fails to induce the expression of YAP/TAZ target genes when YAP/TAZ are absent, demonstrating the tight reciprocal interplay between these molecular factors of the transcriptional machinery.7 In oesophageal adenocarcinoma (EAC), BRD4 has been found to directly bind to the promoter of YAP1. YAP1 expression and that of its target genes, such as connective tissue growth factor (CTGF), SOX9 and cysteine-rich angiogenic inducer 61 (Cyr61), is downregulated when BET proteins are targeted in EAC cells. BRD4 inhibition also suppresses cancer stem cell properties and decreases respective aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) + marked stem cells in radiation-resistant EAC cells. This effect is augmented following the addition of docetaxel in vitro and in vivo.8 Furthermore, BRD4 is capable of tethering to collagen- and calcium-binding epidermal growth factor domain-containing protein 1 (CCBE1) enhancers, a known booster of tumour lymphangiogenesis. This interaction is sustained even when mechanosensitive YAP/TAZ are absent, implying that there is a mechanism for BRD4-mediated modulation of CCBE1 transcription, which is independent of the YAP/TAZ-associated transcriptional enhancer factor TEF-3 (TEA domain family member 4, TEAD4) complex.9 In head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), BRD4 interacts with the YAP1/TAZ/TEAD transcriptional complex to facilitate expression of oncogenes. FAT atypical cadherin 1 (FAT1) is an upstream inhibitor of YAP1, and its gene harbours frequent mutations in HNSCC. FAT1 mutations are linked to increased nuclear expression of YAP1. Additionally, suppression of FAT1 expression upregulates the YAP1 transcriptional program and, specifically, the transcription of YAP1 target genes such as CTGF, Cyr61 and ankyrin repeat domain-containing protein 1 (ANKRD1). HNSCC with FAT1 mutations presents increased sensitivity to BRD4 inhibition, thus offering a potential predictive marker for a new therapeutic approach.10 BRD4 and YAP1 also interact in human pancreatic ductal adenocarcinoma to stimulate the expression of receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1). ROR1 is highly expressed in cells exhibiting traits of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Upon BRD4/YAP targeting, ROR1 expression is reduced, thereby preventing cancer cell growth.11 Moreover, BETi display encouraging effects in uveal melanomas (UMs). Unlike BRAF-mutated cutaneous melanomas (CMs), UMs are generated from somatic activating mutations in guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha (GNAQ) or guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 (GNA11), encoding Gq or G11, respectively. BETi are effective in Gq-mutated UMs by targeting BRD4, hence suppressing YAP expression. However, when YAP/TAZ are downregulated, transcription of BRD4 is reduced only in Gq-mutated cells. This mutual interaction explains BRD4 effective inhibition in Gq-mutated UMs compared to BRAF-mutated CM cells and animals. Consequently, there are potential clinical implications of BRD4 inhibition in Gq-mutated cancer cell subpopulation.12 In non-small cell lung cancer (NSCLC), the combination of the small BETi PLX51107 with RAS, RAF or mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitors represses cell proliferation, cell viability, induces apoptosis and downregulates myc transcription in vitro in BRAF and KRAS-mutated cells. The inhibitory combination also suppresses tumour growth in vivo in cell line- and patient-derived xenografts. Nevertheless, when BRAF and KRAS mutations coexist with mutations of the tumour suppressor serine/threonine kinase 11 (STK11; also known as liver kinase B1, LKB1), cancer cells develop resistance to this dual inhibition, suggesting a new predictive biomarker to tailor combinatorial treatment.13 BETi are low-molecular-mass compounds which can target either one of the two [bromodomain 1 (BD1) or bromodomain 2 (BD2)] or both bromodomains (pan-BET bromodomain inhibitors).14, 15 BETi also have the ability to reduce tumour burden selectively by targeting super-enhancers and, thereby, reduce the transcription of multiple oncogenes.16 JQ1 is the most frequently tested BETi, demonstrating the highest binding affinity for BRD4 among all human proteins containing bromodomains.14, 15, 17 Preclinical studies highlight a multitude of developed BETi as promising therapeutic agents in a broad spectrum of malignancies, with several inhibitors progressing to clinical trials either as monotherapy or in combinatorial regimens.14, 15 Dose-limiting toxicities emerge such as anaemia, neutropenia and gastrointestinal manifestations.18 Notably, however, compared with their antagonistic antitumor histone deacetylase (HDAC) inhibitors (e.g. FK228), which present with a wide range of direct cytotoxicities and can cause various immune alterations via the expression of costimulatory molecules [e.g. programmed death-ligand 1 (PD-L1), major histocompatibility complex (MHC), tumour antigens and cytokines],19, 20 BETi display mainly thrombocytopenia as the most common dose-limiting adverse effect in cancer patients on monotherapy.21 A number of clinical studies evaluating BETi in various clinical settings are currently in progress and/or have been completed (https://clinicaltrials.gov/).14, 15, 22 Besides cancer, apabetalone (RVX-208) has progressed in a phase 3 trial against heart failure following an acute coronary syndrome.23 In the MANIFEST-2 study, pelabresil (CPI-0610) is a small molecule/BETi that is being tested in combination with ruxolitinib [a Janus kinase (JAK) inhibitor] versus placebo plus ruxolitinib in patients with myelofibrosis who have never received treatment with JAK inhibitors. Preliminary results showed significant decrease in spleen volume and total symptom score with the study advancing to phase 3 trial.18, 24 Pelabresil has been also assessed as monotherapy in phase 1 trials regarding multiple myeloma and progressive lymphoma.25 BMS-986158 is a selective BETi that is being tested in phase 1 trials as monotherapy for paediatric cancer and as monotherapy or in combination with nivolumab (anti-PD-1) in selected advanced tumours.26 ZEN3694 is being evaluated in phase 1 trials for patients with solid tumours in several combinatorial regimens, such as with nivolumab with or without ipilimumab [anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), also known as CD152], for adult/paediatric patients treated with abemaciclib [cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor] or chemotherapy and those treated with entinostat (HDAC inhibitor). It is also evaluated in combination with binimetinib (MEK inhibitor) in patients suffering from solid tumours with RAS alterations and in triple-negative breast cancer (TNBC), as well as with a PD-1 inhibitor (pembrolizumab) and standard chemotherapy in patients with advanced TNBC. In addition, it has been employed in phase 2 trials for patients with solid tumours and recurrent ovarian cancer treated with talazoparib [poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor], for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with enzalutamide (androgen receptor inhibitor) and pembrolizumab27 and as monotherapy for patients with squamous cell lung cancer. Molibresib (GSK525762) and birabresib (MK-8628/OTX015) have been assessed in phase 1/2 studies for patients with relapsed, refractory hematologic malignancies and solid tumours exhibiting potent anticancer activity; however, there were significant toxicities limiting their use.28-30 Further small molecule/BETi that are currently being evaluated in phase 1/2 trials include TQB3617 in patients with advanced tumours and NUV-868 as monotherapy and in combination with olaparib (PARP inhibitor) or enzalutamide in adult patients with advanced solid tumours (https://clinicaltrials.gov/). According to the data provided above, application of BETi and YAP/TAZ/TEAD targeting in preclinical studies demonstrates potential antitumor efficacy.4, 14, 15 Nonetheless, both BET and YAP/TAZ inhibition display limited efficacy as monotherapies and seem to be more effective when they are administered in combinatorial therapies overcoming multiple resistance mechanisms. Given the reciprocal activity of BRD4 with the YAP/TAZ complex, dual BRD4 and YAP/TAZ inhibition could potentially enhance therapeutic efficacy with respect to mechanosignaling-associated properties of tumour cells. Experimental data reveal that BRD4 inhibition can bridle YAP/TAZ overexpression and lead to YAP/TAZ/BRD4-associated suppression of gene transcription. Therefore, administration of BETi should be evaluated in preclinical and clinical studies to overcome resistance or inefficacy of YAP/TAZ/TEAD inhibitors.7 As a result of the fact that BRD4 demonstrates YAP/TAZ-independent transcriptional activity, combined YAP/TAZ/BRD4 targeting could also address the full extent of the tumour mechanosignaling-engaged impact on cancer progression.9 As a proof of concept, preclinical data highlight the efficacy of BRD4 inhibition when YAP/TAZ/TEAD negative regulators lose their function, implying that BRD4 suppression could be an alternative therapeutic strategy to diminish YAP/TAZ-induced gene expression.10 In conclusion, although the application of BETi in the clinic seems promising, their full potential has not yet been realized due to the lack of satisfactory predictive biomarkers. Additionally, these pharmacological agents exhibit some notable dose-limiting toxicities, ultimately abating their antitumor effects. The therapeutic potential of BRD4 inhibition lies in combinatorial treatments and dual BRD4 and YAP/TAZ/TEAD inhibition could be a rational therapeutic approach to improve clinical outcome. To this end, it is important to further clarify the molecular mechanisms underpinning BRD4 and YAP/TAZ interactions in various preclinical and clinical settings and identify potential predictive biomarkers and alternative routes to overcome resistance to these chemical modalities. Antonios N. Gargalionis: Conceptualization (equal); data curation (equal); writing – original draft (lead). Kostas A. Papavassiliou: Conceptualization (equal); data curation (equal); writing – original draft (equal). Athanasios G. Papavassiliou: Conceptualization (lead); data curation (lead); supervision (lead); writing – review and editing (lead). The authors declare no competing financial interests. Data sharing not applicable-no new data generated.

项与 ZEN-3694 相关的新闻（医药）

2026-09-03

·生物通

综述：靶向MYC驱动的癌症：从致癌成瘾到治疗弱点

MYC家族癌蛋白（包括MYC、MYCN和MYCL）是多种人类癌症中肿瘤发生的强效驱动因素，通常与侵袭性肿瘤行为、不良预后和治疗耐药相关。它们作为主转录调节因子， orchestrate（协调）调控肿瘤发展几乎所有方面的基因表达程序。尽管其具有关键的致癌作用，但由于其 intrinsically disordered（固有无序）结构、缺乏酶活性，以及难以通过常规小分子方法靶向其蛋白-DNA和蛋白-蛋白相互作用，它们长期被视为“不可成药”靶点。最近的进展正通过创新的分子策略开始克服这些挑战，这些策略或直接抑制MYC活性，或利用MYC调控网络。重要的是，首个在人体中评估的直接MYC抑制剂OMO-103，近期在I期临床试验中显示出有前景的抗肿瘤活性。间接策略则聚焦于通过靶向上游信号通路来抑制MYC转录、翻译或稳定性，以及利用MYC相关辅因子相互作用和 synthetic lethal（合成致死）脆弱性来提高治疗特异性。在本综述中，研究人员强调了MYC在不同癌症类型中的多方面作用，并全面概述了当前靶向MYC的治疗策略，特别关注表观遗传修饰因子和代谢脆弱性。1 MYC转录因子家族MYC癌基因家族包含三个旁系同源基因：c-MYC（以下简称MYC）、MYCN和MYCL。MYC于20世纪70年代首次被鉴定为禽类MC29骨髓细胞瘤病毒中的病毒癌基因v-myc。相应的细胞同源物Myc于1982年被分离和鉴定。此后不久，人类MYC基因被鉴定为伯基特淋巴瘤（BL）中持续易位的基因，随后发现了另外两个MYC家族成员。人类MYCN基因首次在儿童神经母细胞瘤（NB）中被发现扩增，而MYCL随后被发现在小细胞肺癌（SCLC）中扩增或过表达。MYC家族蛋白是转录因子，其特征是羧基端碱性区域/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链（bHLHZip）结构域，介导DNA结合和二聚化，以及氨基端的反式激活结构域（TAD）。TAD和中央区域包含多个高度保守的MYC盒（MB0、MBI、MBII、MBIIIa、MBIIIb和MBIV），这些MYC盒定义了MYC相互作用组，对其转录活性调控至关重要。MYC蛋白是多效性转录因子，估计可控制人类基因组约15%的基因表达，影响正常发育和组织稳态以及肿瘤发生所必需的各种细胞内和细胞外通路。为激活靶基因转录，MYC通过其bHLHZip结构域与其 obligatory（ obligatory）伴侣MYC相关因子X（MAX）结合，形成MYC:MAX异二聚体，这是MYC功能的基本要求。MYC:MAX复合物结合称为E-box元件的特定DNA序列，该序列包含靶基因启动子和增强子区域内的经典CACGTG基序。MYC蛋白被描述为活性基因的全局转录放大器，尽管后来的研究表明这种效应可能通过MYC下游靶标间接介导。此外，MYC家族也可以作为转录抑制因子，通常通过与特定辅因子如MYC相互作用锌指蛋白（MIZ-1）、DNA和组蛋白甲基转移酶以及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的相互作用实现。这种双重能力反映了MYC蛋白与多种转录因子、染色质修饰酶和调控复合物相互作用的能力，从而实现转录激活和抑制。通过这些相互作用，MYC蛋白以背景依赖的方式调节局部染色质结构和基因表达。在健康细胞中，MYC作为一个严格调控的分子开关，响应细胞外生长信号，控制细胞分裂和生长所需基因以及组织维持，对正常发育、再生和免疫反应至关重要。在激素、细胞因子或生长因子刺激后，MYC被快速诱导并激活参与G1期向S期转变的基因表达，包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和其他DNA复制调节因子。这允许组织生长、伤口修复和免疫激活过程中的受控增殖。重要的是，MYC通过促进糖酵解、谷氨酰胺代谢、核苷酸和脂质生物合成以及线粒体功能，协调快速生长所需的代谢适应。它还通过促进核糖体生成、蛋白质合成和线粒体活性来支持合成代谢途径和细胞生长。这些过程有助于细胞分裂所需的生物量，在肠道上皮、皮肤和骨髓等高周转组织中非常重要。MYC在干细胞维持、胚胎发育和组织再生中也发挥关键作用。因此，其表达必须被精确控制，因为失调或持续的MYC活性可以阻断正常分化并破坏组织稳态。总体而言，MYC是增殖、生长、代谢、分化和凋亡的主调节因子。Soucek等人通过使用显性负性MYC抑制剂OMOMYC的可诱导表达，在RAS诱导的肺腺癌临床前小鼠模型中基因建模了全身性MYC抑制的治疗效果和副作用。作者发现MYC抑制触发肺肿瘤的快速消退，定义了内源性MYC功能在体内RAS依赖性肿瘤维持中的意外作用。尽管全身性MYC抑制对正常再生组织（包括肠道上皮）产生深远影响，但这些效应是可逆的，并且在较长时间内耐受性良好。重要的是，最近来自OMO-103 MYC抑制剂在晚期实体瘤患者中的I期临床试验结果显示其总体安全性和耐受性。最常见的不良事件是1级输注相关反应，发生在22名入组患者中的10名中。通过转录组分析确定了靶点结合，并确定了推荐的II期剂量。虽然OMO-103以及其他一些MYC靶向策略的早期临床经验令人鼓舞，但目前可用的安全性数据仍然有限，需要进一步的临床研究来确定这些方法的治疗窗口和长期耐受性。1.1 MYC是一种固有无序蛋白治疗性靶向MYC癌蛋白的主要挑战之一源于其作为固有无序蛋白（IDPs）的结构特性。AlphaFold生成的MYC结构清楚显示该蛋白 predominantly（主要）是无序的。与结构化蛋白不同，IDPs缺乏稳定的三级结构，在生理条件下不采用明确的三维构象。相反，它们以高度动态的相互转换构象集合体形式存在。这种结构可塑性使MYC能够在多种状态之间快速转换，允许与多种结合伴侣相互作用。与此性质一致，来自MYC TAD不同区域的肽衍生物的结构表征表明它们在结合状态下采用不同的构象。例如，一种肽在与蛋白磷酸酶1核靶向亚基（PNUTS）结合时形成模糊复合物，而另一种在与肿瘤抑制因子MYC盒依赖性相互作用蛋白1（BIN1）相互作用时采用聚脯氨酸II（PPII）构象。第三种肽在与TATA结合蛋白（TBP）和TBP相关因子1氨基末端结构域（TAF1TAND1）复合物结合时形成两亲性α-螺旋。MYCN的氨基末端区域最近被报道通过涉及保守MB0和MBI基序的两个主要结合位点与蛋白激酶Aurora-A（AURKA）的N叶形成动态模糊复合物。该研究还鉴定了第三个相对较弱的结合位点，与先前结构表征的MYCN肽与AURKA复合物重叠。重要的是，MYCN和AURKA之间的相互作用被证明可被Aurkin-A（一种小分子激酶抑制剂）抑制，突出了治疗干预的潜力。此外，来源于MYC中央区域的肽以延伸构象与染色质相关的色氨酸-天冬氨酸（WD）重复蛋白5（WDR5）结合。相比之下，羧基端DNA结合结构域在与其它 obligatory 结合伴侣MAX二聚化时采用bHLHZip结构。总之，这些结构表征强调了MYC显著的结构异质性，这使得使用通常依赖稳定明确结合口袋的传统基于结构的药物设计策略难以靶向。因此，如MYC这样的IDPs长期以来被视为“不可成药”。值得注意的是，估计约70%在癌症异常细胞调控中涉及的蛋白质在其特定区域或整个序列中表现出固有无序。因此，合理靶向IDPs的能力代表了药物发现中极具吸引力的前沿领域。开发靶向无序蛋白的有效策略将大幅扩展可成药蛋白质组，为癌症干预开辟新途径。2 MYC家族癌基因的失调是癌症标志的核心与许多其他癌基因相比，MYC失调主要由持续的异常激活驱动，而非复发性基因突变。鉴于其参与广泛的正常细胞功能，不受控制的MYC表达通过促进癌症标志来驱动肿瘤发生。由于组成型高表达，其受丝裂原信号的严格调控丧失，导致持续的细胞周期再进入、不受控制的细胞增殖以及绕过原本限制细胞分裂的细胞检查点。此外，MYC促进核糖体生物发生和蛋白质合成，从而增强细胞生长，并被鉴定为能够将分化细胞重编程为多能干细胞(Yamanaka factors)的四个因子之一。尽管MYC提高了细胞重编程效率，但它也表现出致瘤潜力，表明其在维持干性方面的作用与抑制分化和诱导恶性转化有关。与这一概念一致，MYC失活与许多不同肿瘤类型中的分化相关，强调了癌细胞的表型可塑性。MYC抑制也与通过调节免疫组分和肿瘤微环境（TME）导致肿瘤消退相关，从而恢复正常的组织结构。为了维持快速细胞增殖，癌细胞重新编程其代谢以满足增加的能量和生物合成需求。MYC通过增强糖酵解、乳酸产生和分泌，以及调节谷氨酰胺分解和脂质代谢以及线粒体含量和功能，在重塑能量代谢中发挥核心作用。MYC的激活也可导致基因组不稳定，包括DNA双链断裂、染色体获得/丢失和整条染色体错误分离，导致四倍体或非整倍体。这些效应源于细胞周期检查点的抑制、DNA修复机制的损伤以及快速细胞增殖过程中线粒体活性增加导致的活性氧（ROS）积累。这种基因组应激反过来可通过诱导促凋亡因子如Bcl-2相互作用介导因子（BIM）和其他BCL-2同源结构域3（BH3）蛋白的表达来触发细胞死亡程序。因此，对MYC驱动的凋亡的抵抗需要增加抗凋亡因子的表达。MYC也可通过激活p19ARF稳定p53来触发凋亡。此外，绕过p16和p21等细胞周期检查点蛋白，MYC可以阻止衰老。值得注意的是，最近的研究表明MYC/MYCN形成与RNA结合的多聚体，这支持S期进展和肿瘤细胞应激弹性。然而，在某些条件下，其过表达也可诱导衰老，突出其效应的背景依赖性，受细胞类型、遗传背景和其他调节因子影响。此外，MYC通过调节血管内皮生长因子（VEGF）的表达促进血管生成。它还通过转录调控上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质相关基因以及对细胞骨架动力学的直接影响（通过其细胞质截短形式MYC-nick）增强癌细胞迁移、侵袭和转移。重要的是，MYC使肿瘤能够通过调节抑制性免疫检查点分子（如程序性死亡配体1（PD-L1）和分化簇47（CD47））以及细胞因子，包括趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）和CCL9来逃避免疫监视。它还减少主要组织相容性复合体I类（MHC I）表达，将巨噬细胞重编程为促肿瘤表型，并损害免疫效应细胞[B细胞、自然杀伤（NK）细胞以及CD4+和CD8+ T细胞]的募集和激活。此外，高MYC/MYCN水平通过阻止双链（ds）RNA和R-loop衍生的RNA-DNA杂交体积累来增强免疫逃逸，这些杂交体通过先天免疫反应激活免疫原性细胞死亡。总之，这些效应有助于建立促炎但免疫抑制的TME。MYC是癌症表观基因组的中枢调节因子，与多种染色质修饰因子相互作用，在其结合位点附近重塑染色质结构，促进基因表达。这些包括反式激活/转化相关蛋白（TRRAP）、含溴结构域蛋白4（BRD4）、氨基酸合成蛋白5样2（GCN5）的一般控制、48/49 kDa TBP相互作用蛋白（TIP48/49）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）。相反，MYC也可以与介导基因抑制的染色质调节因子结合，如HDACs、DNA甲基转移酶和多梳复合物。总之，这些相互作用使MYC能够协调驱动肿瘤起始、进展以及对细胞应激和治疗压力的适应的多样化基因表达程序。微生物组通过诱导炎症和改变TME内的免疫反应和代谢来影响癌症发展和进展。尽管该领域刚刚兴起，但多项研究表明微生物群与癌症中MYC水平之间存在相关性。例如，肠沙门氏菌中的细菌蛋白AvrA通过增加β-连环蛋白及其下游靶标MYC和细胞周期蛋白D1的表达来诱导增殖并促进结肠癌发展和进展。此外，丁酸梭菌已被证明可促进MYC的蛋白酶体降解，从而克服化疗耐药、抑制肿瘤生长，并增强抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法在结肠癌中的疗效。鉴于MYC在协调几乎所有癌症标志中的重要作用，开发靶向该致癌驱动因子及其广泛效应的策略仍然是癌症研究中的一个核心挑战。3 抑制MYC致癌功能的策略MYC蛋白作为中枢调节枢纽或主开关，整合多个上游信号通路并控制参与几乎所有细胞过程的基因表达。异常的MYC活性驱动调节肿瘤发生各个方面的广泛下游转录程序。重要的是，临床前研究表明，失活失调的MYC可以诱导显著的肿瘤消退而不影响正常的生理性MYC功能，说明了致癌基因成瘾现象。因此，靶向单个关键癌蛋白（此处为MYC）有可能瓦解MYC驱动的恶性程序，提供有吸引力的治疗策略。然而，由于其固有无序结构、缺乏酶活性以及难以破坏其蛋白-蛋白和蛋白-DNA相互作用等多种因素，其靶向仍然极具挑战性。在此，研究人员讨论了当前靶向MYC的方法，包括直接和间接抑制剂，以及旨在调节MYC机制功能的策略，特别强调表观遗传机制和代谢途径。研究人员还重点介绍了在临床前模型中显示有前景结果和新兴临床疗效证据的干预措施。3.1 直接靶向方法3.1.1 使用微型蛋白或肽靶向MYCMYC的转录和致癌活性以及对靶基因启动子区域中E-box序列的识别取决于其与 obligatory 结合伴侣MAX相互作用的能力。这种异二聚化稳定了MYC并使其能够与广泛的相互作用网络结合。因此，最广泛探索的抑制MYC功能的策略之一是破坏MYC:MAX蛋白-蛋白相互作用。过去二十年的实质性进展已证明这种结合可以使用小分子和微型蛋白/肽-based方法进行药理学靶向。使用酵母双杂交和生化筛选的早期概念验证研究鉴定了10058-F4和10074-G5作为与MYC无序羧基端区域结合并干扰MYC:MAX异二聚化的小分子，从而减少DNA结合并抑制MYC依赖性转录和体外增殖。同样，基于荧光共振能量转移的筛选鉴定了IIA4B20和IIA6B17作为MYC:MAX二聚化抑制剂，可抑制鸡胚成纤维细胞中MYC驱动的致癌转化。尽管这些第一代抑制剂表现出有限的效力、较差的代谢稳定性和不理想的药代动力学特征，无法进入临床转化，但它们提供了关键的概念验证，即固有无序MYC蛋白内的瞬时动态界面可以被小分子调节。随后，大规模计算机筛选鉴定了MYCi361作为具有改善药代动力学特性的MYC:MAX抑制剂。该分子减少MYC稳定性和转录活性，并抑制体内MYC驱动的肿瘤生长。值得注意的是，MYCi361还与抗PD-1疗法协同作用，突出了将MYC抑制与免疫检查点阻断相结合的潜力。MYCi975是MYCi361的改进类似物，具有增强的治疗指数，抑制MYC/MYCN依赖性肿瘤（如NB、前列腺癌（PCa）、淋巴瘤和白血病）的癌细胞生长，并增强PCa和多发性骨髓瘤（MM）体内模型中的免疫治疗方法。尽管取得了这些进展，但由于疗效、特异性、毒性、生物利用度和其他限制方面的持续挑战，尚无MYC:MAX小分子抑制剂进入临床应用。尽管小分子方法提供了重要的概念验证，但蛋白-蛋白相互作用的治疗性抑制通常使用微型蛋白或肽更有效地实现，它们可以更高效和选择性地结合分子靶标上更大的结合界面。本节总结了使用这些模式靶向MYC的进展。3.1.1.1 OMOMYCOMOMYC是一种92个氨基酸（残基348-439）的微型蛋白，通过在MYC控制二聚化的Zip区域内战略性引入四个特定氨基酸替换（E410T、E417I、R423Q和R424N）而开发。这种合理的诱变使OMOMYC能够优先与MAX结合，同时也允许OMOMYC同源二聚体形成以及直接与MYC结合，从而有效阻止MYC与靶基因启动子相互作用。临床前研究表明，OMOMYC可以穿透癌细胞、定位于细胞核、全局抑制MYC驱动的转录程序，并在多种癌症模型中减少肿瘤生长。重要的是，OMO-103是OMOMYC的全身可递送制剂，已进入临床转化阶段。其在晚期实体瘤患者中的I期试验（NCT04808362）显示良好的安全性，对正常组织无不良副作用，有效的靶点结合，以及初步的抗肿瘤活性证据。药效学分析证实了MYC相关转录和免疫生物标志物的调节，支持在Ib期和II期试验（NCT06059001和NCT06650514）中进一步评估。因此，OMO-103代表了第一个经临床验证并成功给药的MYC抑制剂（MYCi），突出了微型蛋白策略对抗以前难以攻克的靶点的治疗潜力。3.1.1.2 HeloMYC一种称为reCHEMbinant的蛋白质工程策略，结合了通过共价订书钉实现的螺旋稳定化和基于序列的突变，用于生成HeloMYC，即OMOMYC的订书钉肽衍生物，具有增强的物理化学性质和细胞摄取能力。先导肽（HeloMYC-1421）以低纳摩尔亲和力识别E-Box DNA，表现出显著增强的细胞进入能力，并在有效抑制MYC驱动的基因表达方面优于OMOMYC。它还在MYC依赖性癌细胞中显示出选择性的抗增殖活性，同时保持低细胞毒性。该研究确定了HeloMYC是治疗开发的有前景候选药物，并强调了reCHEMbinant平台作为开发细胞内生物制剂的实用蛋白质工程工具的潜力。3.1.1.3 DuoMYCDuoMYC是OMOMYC的小型化衍生物，通过去除Zip并用合成接头共价连接两个bHLH单体的羧基端，形成稳定的共价约束二聚体而开发。这种设计模拟了OMOMYC同源二聚体，同时保留了DNA识别所需的功能基序，减少了分子大小。实验测量表明，DuoMYC保留了对MYC靶E-box序列的高亲和力结合，表现出有效的细胞摄取，并通过与内源性MYC:MAX复合物竞争启动子占据来有效抑制MYC驱动的转录。减少的分子量预计将增强药代动力学特性，使DuoMYC成为有前景的下一代MYCi。这种方法也说明了战略性蛋白质小型化和共价稳定化如何提高MYC衍生抑制剂的治疗实用性。值得注意的是，DuoMYC的体内评估尚未报道。3.1.1.4 ME47-MEF-MEF/C93ME47（最初为Max-E47）是一种66个氨基酸的微型蛋白，通过将MAX的碱性DNA结合区与bHLH家族成员E47蛋白的HLH融合而成。结晶揭示ME47即使在缺乏DNA的情况下也通过HLH亚结构域形成同源二聚体。功能上，ME47以高亲和力和特异性结合E-box DNA元件，有效竞争天然MAX bHLHZip的靶位点占据。这种竞争性结合阻止MYC:MAX异二聚体与靶启动子结合，从而减少MYC依赖性基因的转录。诱导ME47表达可降低细胞增殖并在体外和体内抑制肿瘤生长，证明其针对MYC的治疗效果。MEF是ME47的下一代衍生物，通过将ME47的双丙氨酸突变体（R12A和C29A）与源自c-Fos Zip结构域的半合理设计的Zip（FosW）组合，设计为混合“弗兰肯蛋白”。这种设计整合了三个转录因子家族的模块：MAX碱性区（b）、E47（HLH）和FosW（Zip）。与ME47相比，MEF表现出增强的稳定性、更高的结合亲和力和更大的E-box序列特异性，说明了合理设计和定向进化在开发MYC靶向微型蛋白中的力量。MEF/C93是另一种衍生物，包含一个羧基端半胱氨酸，允许共价同源二聚化，进一步提高了微型蛋白的稳定性。MEF/C93定位于细胞核，对E-Box DNA具有高亲和力和特异性，并选择性下调MYC靶基因。然而，二硫键在正常细胞的还原环境中可能不稳定，尽管作者提出癌细胞的更多氧化环境可能赋予半胱氨酸连接的微型蛋白更大的稳定性。3.1.1.5 合成转录抑制因子开发了一种化学策略来生成源自MAX的bHLHZip的模块化合成转录抑制因子（STRs）。该方法涉及分别化学合成碱性区和Zip区段，通过烃类订书钉稳定其螺旋，并连接生成“交叉二聚体”结构。STR-DNA复合物的晶体学分析揭示合成抑制因子通过四螺旋组装识别E-Box DNA。先导STR116分子对E-box基序具有纳摩尔亲和力，直接抑制MYC:MAX DNA结合，表现出细胞渗透特性，下调MYC依赖性基因转录，并抑制MYC驱动癌细胞的增殖。重要的是，这种模块化架构可以被重新编程以模拟其他bHLH转录因子，突出了其作为调节转录因子活性的合成方法的多样性。3.1.1.6 MADMAD微型蛋白包含MAX二聚化蛋白1（MXD1）的1-145残基，涵盖哺乳动物Switch-insensitive 3A（mSIN3A）相互作用结构域（SID）和bHLH区域。两个半胱氨酸残基（C75和C111）被突变以抑制二硫键形成，并引入S145A以防止磷酸化依赖性泛素化和蛋白酶体降解来增强稳定性。MAD具有细胞渗透性，定位于细胞核，通过三种机制抑制MYC活性：（1）与MAX异二聚化结合E-Box DNA，从而有效阻断MYC转录活性；（2）通过其SID招募表观遗传抑制因子mSIN3A，进一步抑制MYC驱动的基因表达；（3）与上游结合因子（UBF）相互作用，抑制MYC激活的核糖体基因转录。3.1.1.7 IDP-121首创的订书钉肽抑制剂IDP-121被合理设计为特异性靶向MYC并阻断其与MAX的相互作用。订书钉肽采用烃类交联稳定参与蛋白-蛋白相互作用的α-螺旋表位，并增强对靶蛋白的结合亲和力。生物物理和细胞表征表明IDP-121以纳摩尔亲和力结合MYC，破坏MYC:MAX复合物，快速内化进入细胞，并有效定位于细胞核。IDP-121的药物样特性和抗肿瘤功效在实体瘤模型中进一步得到体内验证。IDP-121目前正在进行I/II期临床评估（NCT05908409），强调了其作为MYC靶向治疗的潜力以及订书钉肽作为蛋白-蛋白相互作用抑制剂的更广泛潜力。3.1.1.8 Mizmetic使用AlphaFold-Multimer开发了MYC与MIZ-1之间的蛋白-蛋白相互作用模型。该模型预测MIZ-1的MID2结构域采用螺旋结构，停靠在MYC上与MAX二聚化界面重叠的位点上。在此结构见解的指导下，合理设计并合成了称为Mizmetic的订书钉肽衍生物。最有效的变体对MYC表现出纳摩尔亲和力。使用丙氨酸扫描鉴定了介导相互作用的关键“热点”残基，并纳入了有利的替换。优化组的订书钉肽有效抑制MYC:MAX复合物形成和E-Box DNA结合。除了生成先导化合物外，该研究还说明了基于人工智能（AI）的结构预测如何被系统地应用于设计和开发新的基于肽的MYC抑制剂。3.1.1.9 NT-B2R双环肽已成为一类有吸引力的约束肽治疗药物。针对MYC羧基端结构域合成表位（残基E263-R378）的立体多样性双环肽库进行高通量筛选，鉴定了先导化合物NT-B2R，其以纳摩尔亲和力结合全长MYC。虽然NT-B2R本身不具有细胞渗透性，但脂质体介导的递送实现了细胞摄取并导致MYC调节基因表达的显著调节。尽管仍处于早期阶段，这项工作强调了构象约束的环肽支架直接靶向MYC以开发下一代治疗药物的潜力。3.1.1.10 H1肽14个氨基酸的线性H1肽来源于MYC的bHLH区域的螺旋1，并纳入两个氨基酸替换（S6A和F8A）以改善整体螺旋度。其设计用于抑制MYC:MAX二聚化并阻断E-Box DNA结合。由于H1本身不具有细胞渗透性，与来源于黑腹果蝇触角足同源结构域的16个氨基酸细胞穿透肽融合可实现有效的细胞内递送。细胞摄取后，H1减少细胞存活并抑制MYC调节的基因表达，证明其作为靶向MYCi的潜力，特别是与有效递送策略配合使用时。需要进一步的体内研究来评估这种有前景化合物的治疗潜力。3.1.1.11 coreMYC为了克服直接靶向MYC相关的挑战，研究人员进行了结合计算肽设计、生物物理表征和细胞分析的综合研究，从而鉴定了MYC TAD内的50个氨基酸构象开关（残基101-150）。该表位称为coreMYC（c-MYC构象调节因子），以两种不同构象状态之间的动态平衡存在，调节其蛋白结合活性。coreMYC的延伸构象以暴露的疏水残基为特征，能够结合识别MYC TAD该区域的MYC相互作用因子，而疏水塌缩驱动的紧凑构象则阻止这些相互作用。使用多酚表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）调节coreMYC的构象结构，研究人员证明诱导关闭状态抑制与TRRAP和TBP的相互作用，这两者对MYC的转录和致癌活性至关重要。研究结果确立了coreMYC作为功能重要的调节元件，并强调了其作为构象开关的潜力，可用于鉴定能够将MYC结构平衡转向非活性紧凑状态的化合物。此外，coreMYC本身可作为开发竞争性调节MYC蛋白-蛋白相互作用景观的肽衍生物的支架，为治疗干预提供了有前景的策略。3.1.2 使用PROTACs靶向MYC蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是双功能小分子，将靶蛋白招募到E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并随后通过26S蛋白酶体降解。最近的研究提供了概念验证，即PROTACs代表了MYC驱动癌症中另一种潜在可行的治疗策略。例如，通过结构修饰MYC靶向小分子KJ-Pyr-9开发的PROTAC MTP3，有效消耗内源性全长MYC蛋白，并独特地诱导功能性氨基末端截短MYC物种的积累。其他PROTACs CSI86和CSI107，它们包含von Hippel-Lindau（VHL）配体，已被证明可诱导MYC降解并对乳腺癌和PCa细胞表现出抗增殖活性。这些先导分子在体内也显示出令人鼓舞的功效，支持其针对MYC依赖性肿瘤的治疗干预潜力。此外，还开发了两种基于寡核苷酸的PROTACs，通过将VHL配体VH032与优化的E-Box DNA序列结合而成。这些化合物有效降解MYC，抑制肝细胞癌（HCC）细胞增殖，并显著减少体内肿瘤生长。总之，这些研究强调了靶向MYC降解作为抑制MYC活性有力手段的潜力。3.1.3 MYC相分离及其治疗意义生物分子相分离已成为通过形成动态、无膜凝聚体来组织细胞内成分的基本机制，并调节包括基因表达在内的多种细胞过程。在此背景下，最近的研究开始揭示相分离在调节MYC转录活性和其他功能中的作用。Yang等人证明MYCN可以形成涉及TAD和DNA结合界面的动态、转录活性凝聚体。这些凝聚体包含其二聚化伴侣MAX、基因组DNA和转录机制组分，包括中介复合物亚基1（MED1）和RNA聚合酶II，以及新生RNA。该研究进一步表明相分离优先调节MYCN调节基因的一个子集，表明其调节作用是选择性的而非全局性的。另一项研究报告MYC内保守的酸性区域介导多价静电相互作用，直接调节其相分离能力。该区域内带电残基的缺失或突变改变了MYC聚集行为并促进癌细胞增殖，突出了调节MYC凝聚体形成、聚集动力学和功能活性的序列水平决定因素。MYC已被证明响应转录应激经历相转变，形成多聚体、球状结构。最近的一项研究进一步证明这种类凝聚体组装的形成与MYC从DNA结合状态向RNA结合状态的转变相关。作者还表征了MYC内的多个RNA结合区域（RBR I-IV），其中RBRIII表现出最高的亲和力。MYC的这种RNA相关相转变抑制免疫原性RNA-DNA杂交体的积累，并阻止先天免疫信号通路的激活。总之，这些见解具有重要的治疗意义，因为相分离生物学正在发展成为疾病干预的重要途径。选择性破坏特定凝聚体功能（如MYC-辅因子相互作用或MYC的RNA结合驱动相转变）的策略，可能能够调节致癌转录程序和免疫逃逸机制。3.2 间接靶向方法除了直接靶向MYC蛋白外，还开发了几种抑制控制MYC转录、翻译和蛋白质稳定性的蛋白质的策略。其中，合成致死方法已成为靶向“不可成药”蛋白（如MYC）的特别有前景的策略。通过鉴定仅在MYC激活背景下才变得必需的基因或通路，这些方法揭示了可以在治疗上利用的脆弱性，以选择性损害MYC成瘾的肿瘤细胞。3.2.1 靶向MYC转录3.2.1.1 G-四链体DNAMYC的P1启动子包含一个上游核酸酶超敏元件III 1（NHE III 1）区域，占MYC转录激活的80-90%。由于其富含G的特性，该区域可以采用称为G-四链体（G4）的DNA二级结构，阻碍RNA聚合酶进展并从而抑制MYC转录。因此，稳定MYC G4结构的小分子和肽已成为MYC驱动癌症的潜在替代策略。第一个进入临床试验的MYC G4结合药物是氟喹诺酮类quarfloxin（CX-3543），进展到II期。然而，虽然最初选择用于MYC G4结合，但它主要破坏核仁蛋白-rDNA G4复合物，并因药代动力学限制和临床疗效不佳而终止。其他主要类别包括苝二酰亚胺，如PIPER，强诱导MYC G4形成；阳离子卟啉，特别是TMPyP4及其更具选择性的衍生物Se2SAP；以及奎宁衍生物，包括SYUIQ-05，通过结合G4环区域表现出强MYC选择性。然而，尽管这些化合物显示出MYC G4稳定化和抗增殖活性，但它们表现出有限的目标选择性。最近开发的配体，包括D089、DHX36衍生肽、通过基于配体的虚拟筛选鉴定的再利用药物，以及几种合成衍生物（EP12、m-Se3、碳水化合物修饰的咪唑类和7-氮杂-8,9-亚甲二氧基茚并异喹啉类），以及MYCN选择性结合剂如MY-8，已在体外和体内证明MYC/MYCN抑制。然而，缺乏特异性仍然是MYC G4稳定剂的主要挑战，因为大多数配体广泛结合整个基因组中的G4结构。这一限制推动了更具选择性方法的发展，如DNA干扰（DNAi）剂，包括DNAi-5T和多位点结合剂，设计用于独特识别MYC G4结构。尽管一些药物进入了早期临床评估，但由于选择性和稳定性方面的持续限制，尚无MYC G4稳定剂成功推进临床转化。3.2.1.2 BET抑制剂抑制MYC转录最广泛使用的方法之一涉及抑制溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白。这些表观遗传阅读器结合组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基，并激活多种癌基因的转录，包括MYC、B细胞淋巴瘤2（BCL2）、CDK6、CCND1和CCNA1。BET抑制剂（BETis）将BET蛋白如BRD2和4从染色质上置换下来，导致超级增强子塌缩、RNA聚合酶II启动子近端暂停和转录延伸减少，从而广泛抑制癌基因。值得注意的是，BETis不会完全关闭全局基因表达，而是选择性抑制癌细胞异常依赖的驱动其生长的转录程序。由于在许多癌症类型中MYC表达由BET依赖性超级增强子驱动，并且高度依赖于BRD4，BETis对MYC致癌表达表现出强烈影响。此外，MYC mRNA和蛋白质的快速周转（约20分钟）使MYC水平对BET介导的转录调控破坏高度敏感。因此，BET抑制为依赖持续MYC活性的癌症提供了一种间接但高效的方法。此外，BETis间接重新激活涉及凋亡、衰老和分化的肿瘤抑制基因表达程序。因此，对全局基因表达输出的深远重塑强调了BETis介导的抗肿瘤效应。JQ1和I-BET762是首批开发的BETis，为研究BET蛋白在癌症中的功能提供了有力工具。JQ1结合BRD4的BD1和BD2溴结构域，将蛋白从染色质上置换。这种第一代BETis在急性髓系白血病（AML）、乳腺癌、肺癌和髓母细胞瘤（MB）的临床前模型中显示出抗癌特性。然而，其临床潜力受到口服生物利用度差和药代动力学不理想的限制。相比之下，I-BET762靶向多个BET家族成员（BRD2-4），表现出改善的口服生物利用度，并在MM、NB和胰腺癌的临床前模型中显示出强大的功效。随后的BETis旨在解决早期化合物生物利用度和药代动力学相关问题。例如，OTX-015是一种与JQ1结构相关的泛BETi，在血液恶性肿瘤（包括AML和急性淋巴细胞白血病（ALL））以及实体瘤（如NB和间皮瘤）的临床前模型中表现出改善的药代动力学特性和抗肿瘤活性。下一代BETis旨在增强效力、选择性和耐受性。这些包括改进的泛BETis，如ABBV-075（Mivebresib）、MS417、MS645和AZD5153，它们在较低浓度下实现更强的BET靶向，并表现出优于早期药物的临床前功效。同时，溴结构域选择性抑制剂，如ABBV-744、GSK046和ND-BET，优先靶向BD2，在维持致癌程序转录抑制的同时减少全身毒性。其他创新方法包括BET靶向PROTAC降解剂如ARV-825和dBET1，将BET抑制与HDAC或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）阻断相结合的双功能分子，以及共价BETis如ZEN-3694和BI-894999。总之，这些下一代BETis旨在提高选择性、药理学特性和治疗功效，代表与第一代化合物相比更精细的替代方案。BETis有前景的临床前结果引发了对其临床转化（特别是在MYC驱动癌症中）的高度期待。OTX-015是第一评估的临床试验药物，结果显示在少数弥漫性大B细胞淋巴瘤和AML患者中出现部分和完全缓解。然而，在MM以及大多数接受治疗的实体瘤中反应有限。相比之下，ABBV-075在晚期实体瘤和AML患者的I期研究中评估，显示出临床上可控的毒性特征和疾病稳定或治疗反应的证据，特别是在血液恶性肿瘤中与venetoclax联合使用时。然而，实体瘤的治疗反应仍然不常见。在临床研究中，剂量限制性毒性，包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、胃肠道事件和疲劳，被普遍报道，反映了BET蛋白在

2026-07-14

·生物通

综述：癌症中转录因子靶向策略：机制、挑战及前沿进展

转录因子（Transcription factors, TFs）在肿瘤生物学中占据核心地位，作为将遗传、表观遗传及环境信号转化为细胞命运决定、增殖、存活及治疗反应的关键调控因子发挥作用。由于缺乏催化位点、构象灵活性高以及广泛参与蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用界面，TFs长期以来被视为传统药理学的“不可成药”靶点。过去数十年间，结构生物学、化学生物学、表观遗传学及核酸治疗领域的进展逐步突破了这些限制，揭示了TF调控网络中可干预的脆弱性。本综述系统阐述了TF在肿瘤发生中的功能机制，从单个TF的分子机制延伸至高阶转录调控网络的构建。研究人员进一步评估了靶向异常TF活性的新兴治疗策略，涵盖直接抑制、靶向蛋白降解、TF-辅因子相互作用调控及核酸干预等手段。文中重点解析了典型TF及其代表性靶向策略，包括Myelocytomatosis癌基因（MYC）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、β-连环蛋白（β-catenin）、Yes相关蛋白/含PDZ结合基序的转录共激活因子/转录增强关联结构域（YAP/TAZ/TEAD）、雌激素受体/雄激素受体（ER/AR）及磷酸酶与张力蛋白同源物/蛋白激酶B/叉头框O家族（PTEN/AKT/FOXO），以此阐明转录调控的机制认知如何驱动治疗开发并实现基因组指导下的精准肿瘤学实践。通过整合机制洞察与药理创新，本文旨在为靶向癌症转录架构提供概念框架，并为下一代转录导向疗法的研发指明路径。引言转录因子（Transcription factors, TFs）是基因表达的核心调控者，通过序列特异性DNA结合、染色质互作及与多种辅因子的相互作用整合细胞内外的信号。在癌症中，TFs作为细胞身份与行为的核心调控者，主导着细胞命运决定、增殖、分化、存活、代谢、免疫逃逸及治疗反应的转录程序。正常发育过程中，高度协调的TF网络维持组织特异性转录程序的稳定；而在肿瘤中，这些网络的失调破坏了转录稳态，促进恶性转化。目前已发现超过300种TFs参与肿瘤发生，转录程序的普遍紊乱已成为癌症的标志性特征之一。TFs驱动的恶性表型包括自我更新、去分化、代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）、血管生成以及对细胞毒性药物和靶向治疗的耐药。致癌TFs的异常激活或抑癌TFs功能的缺失，使得肿瘤细胞获得无限增殖、凋亡逃逸及肿瘤微环境动态重塑的能力。发育相关TFs常被癌细胞劫持，重新激活胚胎或干样基因表达程序，从而促进细胞可塑性、侵袭性及治疗抵抗。这些特征共同强调了TFs作为发育与致癌通路整合者的关键作用，决定了肿瘤的发生、进展及进化轨迹。尽管TFs具有核心生物学功能，但其长期被视为药物研发中最具挑战性的靶点。与酶或受体不同，大多数TFs缺乏催化位点或深层的配体结合口袋，其功能依赖于宽大、相对平坦的蛋白质-DNA及蛋白质-蛋白质界面，难以被传统小分子结合。许多TFs包含固有无序区域，仅在结合DNA或辅因子后形成稳定的三级结构，这增加了结构导向干预的复杂度。此外，TFs的核定位增加了药物递送的难度，需同时穿透细胞膜与核膜。在功能层面，TFs处于高度互联且部分冗余的调控网络中，部分抑制常因代偿机制失效。同时，多数TFs在正常组织中广泛表达并执行必需功能，导致治疗窗口狭窄，脱靶毒性风险升高。这些结构、生化及生物学限制共同强化了TFs“不可成药”的传统认知。近年来，冷冻电镜等高分辨率结构生物学技术揭示了TF-DNA及TF-辅因子复合物中此前无法触及的结合界面与变构脆弱位点，为干预提供了新机遇。对固有无序区域及环境依赖性构象动力学的深入理解，拓展了超越经典结构域的TF功能调控空间。靶向蛋白降解策略，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶，实现了不依赖持续配体结合的TF选择性清除，克服了弱配体结合能力的限制。表观遗传疗法通过调控染色质可及性、增强子活性及转录辅因子招募，为改变TF驱动的转录程序提供了间接但有效的途径。核酸干预手段，包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）及CRISPR基因编辑技术，实现了TF表达的特异性抑制或编辑。功能基因组学与单细胞多组学研究揭示了以关键TFs为核心的转录成瘾与网络层面脆弱性，暴露出新的药理干预靶点。这些进展共同推动了对TFs的认知从“不可成药”向“具有挑战性但可干预”转变。通过靶向TFs，研究人员得以利用支撑肿瘤身份与可塑性的转录架构，将基础肿瘤生物学与药理创新相结合。通过直接降解或间接调控染色质及辅因子活性，TFs靶向策略为精准肿瘤学提供了可行路径，尤其适用于由转录成瘾或调控回路重编程驱动的肿瘤类型。本综述系统整合了TFs作为药理靶点的现有知识体系，强调概念框架、方法创新及转化机遇，旨在通过连接机制洞察与药物研发，推动靶向基因表达核心调控因子的治疗发展。功能性及药理学意义 TFs是致癌信号与基因组改变的核心整合者，将这些输入转化为维持恶性表型的协同转录程序。理解TFs在癌症中的功能需兼顾其生化机制（如序列特异性DNA结合、染色质互作、辅因子招募）及其在不同细胞背景下调控的广谱转录程序。致癌TFs的过度激活与抑癌TFs的功能失活共同驱动肿瘤的发生、进展、转移及治疗抵抗。在系统层面，转录调控网络的高度组织化促使研究焦点从单个TFs转向网络层面的脆弱性，凸显了在整体调控背景下靶向TFs的治疗潜力。肿瘤驱动型TFs作为网络枢纽，通过协调大规模基因表达网络定义癌细胞身份、行为及恶性潜能。这类TFs并非通过酶活性发挥作用，而是通过网络层面的调控支撑癌症的多项标志性特征，包括持续增殖信号、代谢重编程、免疫逃逸及表型可塑性。致癌TFs的持续激活是侵袭性恶性肿瘤的常见特征，其机制包括基因扩增、染色体易位（如MYC）、上游信号异常（如STAT3、β-catenin）、增强子劫持及翻译后稳定性调控。跨肿瘤类型的持续TF激活常与不良预后相关。MYC作为全局转录放大器，驱动核糖体生物合成、核苷酸代谢及能量通量以支持快速增殖；STAT3整合炎症与细胞因子信号，促进细胞存活、干样特性及免疫逃逸；β-catenin介导WNT驱动的转录程序，维持增殖并抑制分化。其他致癌TFs如NF-κB、HIF-1α及YAP/TAZ-TEAD复合物同样调控关键恶性进程。尽管因平坦的蛋白质-DNA及蛋白质-蛋白质界面被视为“不可成药”，肿瘤特异性的转录依赖使其成为可干预靶点。干预策略多聚焦于间接靶向，如上流通路抑制、TF-辅因子互作阻断、转录延伸抑制或靶向蛋白降解，旨在通过瓦解致癌转录输出而非直接阻断DNA结合实现疗效。这些策略确立了肿瘤驱动型TFs在精准肿瘤学中的可干预节点地位。抑癌TFs（如p53、FOXOs、PTEN）通过执行约束增殖、维持基因组完整性、促进分化及清除受损细胞的转录程序，构成恶性转化的核心屏障。与致癌TFs的激活或扩增不同，抑癌TFs常因功能缺失机制受损，包括基因突变、染色体缺失、表观沉默或致癌信号通路的功能抑制。p53家族作为典型代表，通过协调细胞周期阻滞、衰老、DNA修复或凋亡响应基因毒性应激、癌基因激活及代谢失衡。TP53是人类癌症中突变频率最高的基因，错义突变主要集中于DNA结合域，不仅导致抑癌功能丧失，还可能产生显性负效应或功能获得性突变，促进肿瘤生长、侵袭及治疗抵抗。针对p53突变异质性的治疗策略包括恢复野生型构象的小分子、 destabilizing突变型p53的制剂及抑制MDM2/MDM4以激活残留野生型p53的化合物。FOXO家族作为关键抑癌TFs，其活性主要受翻译后修饰及信号通路调控而非频繁基因突变。PI3K/AKT信号通路的激活促进FOXO磷酸化、胞质滞留及降解，而PI3K或AKT的药理抑制可恢复FOXO核定位及转录活性，重启凋亡、细胞周期阻滞及氧化应激抵抗相关基因程序。PTEN作为PI3K/AKT信号的上游核心抑制因子，其功能缺失导致AKT持续激活及FOXO依赖性转录抑制。因此，通过表观遗传重激活、蛋白稳定或靶向下游通路恢复PTEN功能，可间接重建FOXO介导的抑癌转录程序。除p53外，表观遗传疗法可通过逆转染色质介导的沉默部分恢复抑癌基因表达，RNA干预及基因替代策略为特定遗传背景下恢复TF功能提供了可能。然而，肿瘤选择性递送、正常组织毒性及TFs在组织稳态中的必需功能仍是主要挑战。抑癌TFs的失活不仅是功能缺失，更会重塑信号与转录网络，产生可干预的合成致死脆弱性。例如p53缺陷肿瘤对DNA损伤应答通路抑制（如PARP抑制剂）的高度敏感性。综上，抑癌TFs既是肿瘤发生的核心屏障，也是尚未充分挖掘的治疗靶点。FOXO与PTEN的功能恢复表明，抑癌TFs的重激活不仅限于突变矫正，还包括信号依赖及网络层面的功能重建。转录调控网络作为药理靶点，其模块化、稳健性及可塑性特征决定了肿瘤细胞的身份与存活。TFs与辅激活因子、辅抑制因子、染色质调控因子及非编码RNA构成互联回路，共同塑造转录输出。癌症中这些网络常发生重编程以维持致癌程序、赋予表型可塑性及适应治疗压力。网络层面的组织既带来稳健性，也创造了干预机会。冗余互作与反馈回路稳定了恶性转录状态，同时也提供了药理学干预的新兴位点。治疗策略逐渐聚焦于网络枢纽，如超级增强子、转录凝聚体或共享共调控节点。药理扰动这些枢纽可不成比例地瓦解高输出转录程序。临床实例包括BET溴结构域抑制剂通过破坏超级增强子相关染色质架构间接抑制多种致癌TFs，以及CDK7/CDK9抑制剂通过损伤转录起始与延伸靶向转录成瘾肿瘤。网络特性还导致情境依赖性脆弱性，受肿瘤谱系、分化状态及微环境影响。药理扰动单一节点可在网络中传播效应，放大治疗效果但也可能导致适应性重编程。整合靶向蛋白降解、表观遗传调控、RNA疗法及计算引导的网络分析，是有效利用这些动态系统的关键策略。癌症治疗中靶向TFs的策略直接抑制DNA结合是理论上最直接的TF靶向策略，通过阻断其与顺式作用元件的结合阻止下游转录启动。该策略在机制上具有高度特异性，但受限于TF DNA结合域的结构生化特性。小分子抑制剂在少数具有明确结构的DNA结合基序（如碱性亮氨酸拉链bZIP、碱性螺旋-环-螺旋bHLH家族）中取得初步成功，例如靶向STAT3、AP-1的探针可干扰二聚化或DNA结合。然而，这些界面通常宽大、平坦且高度保守，难以实现临床所需的效力、选择性及药代动力学特性，多数小分子仍停留在临床前阶段或存在脱靶效应。肽类模态通过模拟α-螺旋或延伸互作表面，实现了比传统小分子更高的形状互补性与结合亲和力。环肽、订书肽等被设计用于破坏bZIP、bHLH家族的DNA结合或二聚化，或通过稳定非活性构象间接阻断TF-DNA识别。肽订书化学、骨架环化及非天然氨基酸的引入显著提升了肽的稳定性、细胞摄取及抗蛋白酶降解能力，解决了核靶点应用的历史障碍。但该策略仍面临核内有效递送、家族成员交叉反应等挑战。鉴于TFs可结合数千个基因组位点且具有情境依赖性，完全阻断DNA结合可能既无必要也不安全，因此部分抑制或与辅因子/染色质调控联用的策略受到更多关注。破坏TF-辅因子互作是另一种广泛适用的间接策略。BET溴结构域抑制剂通过竞争性置换BRD4等BET家族蛋白，破坏维持MYC等致癌TFs高表达的超级增强子相关转录枢纽，无需直接靶向TF本身。组蛋白乙酰转移酶CBP/p300抑制剂通过降低增强子H3K27乙酰化水平，广泛抑制MYC、核激素受体及发育相关TFs驱动的转录程序。近期，靶向蛋白质-蛋白质互作的进展实现了对TF-辅因子界面的直接干预。例如靶向Hippo通路中TEAD与YAP/TAZ结合界面的小分子，通过阻断棕榈酰化或互作抑制致癌转录输出，证明了TF-辅因子界面在特定结构约束下的可成药性。靶向蛋白降解是调控TF功能的变革性策略，包括PROTACs和分子胶两类主要技术。PROTACs通过双功能分子连接靶蛋白与E3泛素连接酶，触发泛素化及蛋白酶体降解，无需持续占据功能界面。该技术已证实核内蛋白（包括TFs）可被选择性降解，雌激素受体、雄激素受体等已进入临床验证阶段。分子胶通过稳定TF（或其关联蛋白）与E3连接酶的新型互作诱导降解，适用于缺乏明显配体口袋的靶点。除上述泛素-蛋白酶体系统外，溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）及自噬依赖的降解策略正在拓展可降解靶点的范围，为膜相关或胞外调控转录的信号蛋白提供了干预工具。靶向蛋白降解通过彻底清除TF蛋白，可克服传统抑制剂常见的代偿性耐药机制。靶向上游信号通路及翻译后修饰（PTMs）调控是间接干预TF功能的重要途径。激酶抑制剂如MEK/ERK抑制剂可下调AP-1等下游TFs活性；JAK-STAT通路抑制剂（如鲁索替尼）通过阻断STAT磷酸化及核转位抑制其转录功能；PI3K/AKT抑制剂通过阻止FOXO磷酸化促进其核滞留及转录激活。PTMs调控方面，CBP/p300乙酰转移酶抑制剂通过降低增强子区组蛋白乙酰化水平抑制TF功能；靶向调控TF稳定性的泛素连接酶或去泛素化酶可选择性 destabilizing致癌TFs或恢复抑癌TFs水平。EMT相关TF Snail的稳定性受GSK-3β介导的磷酸化降解与AKT介导的磷酸化稳定双重调控，通过PI3K/AKT抑制剂降低Snail稳定性已成为潜在治疗策略。上游信号与PTMs调控还可与直接TF抑制、辅因子干扰等策略联用，降低适应性耐药风险。核酸类药物通过RNA水平调控TF表达，包括siRNA、shRNA介导的mRNA特异性降解，以及ASOs通过RNase H依赖或非依赖机制抑制翻译。这些手段已在MYC、STAT3、NF-κB、YAP/TAZ-TEAD等靶点中获得临床前验证。CRISPR技术通过CRISPRi、CRISPRa实现转录水平的精准调控，为系统性解析转录依赖及校正致病转录程序提供了工具。脂质纳米颗粒（LNPs）及肿瘤靶向递送系统的进步显著提升了核酸药物的体内稳定性与摄取效率，例如LNP封装的MYC siRNA在淋巴瘤及肝癌模型中显示出显著抗肿瘤效果。mRNA疗法可通过递送功能性抑癌TFs（如p53）恢复其表达，mRNA疫苗则通过调控TF相关的免疫调节程序增强抗肿瘤免疫。抑癌TFs的功能恢复是区别于致癌TF抑制的重要范式。针对p53功能缺失，策略包括恢复突变体野生型构象的小分子（如PRIMA-1、APR-246）、阻断p53与MDM2互作的抑制剂（如Nutlin-3）及TP53基因治疗。表观遗传重激活通过DNA甲基转移酶抑制剂（如地西他滨）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转抑癌基因（如RUNX3、FOXO亚型、PTEN）的启动子高甲基化或组蛋白去乙酰化沉默。调控蛋白稳定性与亚细胞定位也是重要手段，例如抑制AKT介导的FOXO磷酸化可促进其核滞留及转录激活。新兴技术如靶向蛋白稳定、TF-辅因子互作调控及RNA递送平台，正不断提升TF功能恢复的精确度。这些进展支持了一种双向TF靶向范式：既抑制致癌TFs，又恢复抑癌TFs功能，通过重建内源性转录网络实现更持久的治疗响应。癌症治疗中TF靶向的典型案例 MYC家族TFs（c-MYC、MYCN、MYCL）通过协调细胞生长、增殖、代谢、核糖体生物合成及细胞周期进程的转录程序，在癌症中占据核心地位。其异常激活源于基因扩增、染色体易位、增强子劫持及上游信号失调，与侵袭性肿瘤行为及不良预后密切相关。MYC的固有无序结构及广泛的蛋白质互作界面曾使其成为“不可成药”的典型代表，但对其转录机制的深入理解为间接靶向提供了可能。MYC作为转录放大器，优先增强已活跃基因的转录输出，因此对染色质环境及转录机器具有高度依赖性。BET溴结构域抑制剂（如OTX015、ZEN-3694）通过破坏超级增强子对MYC的调控，在临床前及早期临床中显示出活性。转录周期蛋白依赖性激酶（CDK7、CDK9）抑制剂（如SY-1365、AZD4573）通过抑制转录起始或延伸，选择性抑制高转录需求的MYC依赖型肿瘤。干扰MYC-MAX二聚化的策略也在临床前获得验证，但临床转化仍受限于效力与选择性。此外，靶向MYC驱动的代谢及应激依赖（如核苷酸合成、线粒体功能）的合成致死策略，为间接抑制MYC提供了新思路。STAT3是细胞因子与生长因子信号的核心介质，其持续激活见于多种血液瘤与实体瘤，驱动增殖、存活、干性、免疫逃逸及耐药。STAT3具有明确的SH2结构域，为药物干预提供了结构基础。小分子抑制剂通过阻断STAT3磷酸化、二聚化或DNA结合发挥抗肿瘤作用；反义寡核苷酸AZD9150通过降低STAT3 mRNA水平，在淋巴瘤及肺癌早期临床试验中显示出靶标抑制活性。上游JAK或受体酪氨酸激酶抑制剂可间接抑制STAT3磷酸化，但常受限于通路冗余。STAT3在免疫抑制微环境构建中的作用使其成为免疫治疗增敏的重要靶点，联合免疫检查点抑制剂的临床研究正在进行。YAP/TAZ作为Hippo通路效应分子，通过与TEAD家族TFs互作调控器官大小、组织再生及机械转导。在癌症中，YAP/TAZ-TEAD复合物驱动增殖、干性、代谢重编程、侵袭及耐药。YAP/TAZ缺乏DNA结合域，完全依赖与TEAD的互作，且TEAD功能需要棕榈酰化修饰，这些特征创造了独特的可干预界面。靶向TEAD棕榈酰化或YAP/TAZ结合界面的小分子抑制剂已进入临床前及早期临床评估，其中TEAD棕榈酰化抑制剂因能同时 destabilizing TEAD蛋白并抑制转录活性，成为最具潜力的方向之一。核酸干扰策略通过siRNA或miRNA抑制YAP/TAZ/TEAD表达，在临床前模型中显示出抑制下游靶基因（如CTGF、CYR61）及肿瘤生长的效果，但递送效率与特异性仍是主要瓶颈。β-连环蛋白（β-catenin）/WNT信号通路是胚胎发育、干细胞维持及组织稳态的核心调控者。癌症中，APC、AXIN或β-catenin本身的突变导致β-catenin核累积及TCF/LEF依赖性转录持续激活，驱动结直肠癌、肝癌等多种肿瘤的发生进展。β-catenin作为转录共激活因子，缺乏酶活性且依赖广泛的蛋白质互作界面，因此治疗策略主要聚焦于间接调控。Porcupine（PORCN）抑制剂通过阻断WNT配体成熟，降低配体依赖型肿瘤的β-catenin活性；靶向β-catenin-TCF互作或调控β-catenin稳定性的小分子在临床前显示活性，但特异性不足。CBP/p300抑制剂通过选择性阻断β-catenin与共激活因子的协作，在不完全抑制通路的情况下降低致癌转录输出。β-catenin信号还通过抑制树突状细胞招募及T细胞浸润介导免疫排斥，因此与免疫检查点抑制剂的联合策略正在探索中。雌激素受体（ER）与雄激素受体（AR）作为配体依赖性核受体TFs，是乳腺癌与前列腺癌最成熟的干预靶点。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体降解剂（SERDs）通过阻断配体结合、降低雌激素合成或诱导受体降解抑制ER信号；雄激素剥夺疗法、AR拮抗剂及雄激素合成抑制剂则用于抑制AR驱动的前列腺癌。耐药机制包括配体结合域突变、组成型活性剪接变异体表达、增强子重编程及辅调节因子改变，先锋因子（如FOXA1、GATA2）在其中发挥关键作用。新一代口服SERDs、AR降解剂（如PROTAC ARV-110）及靶向转录共调节因子、染色质修饰因子的策略，正在克服传统内分泌治疗的耐药局限。PTEN/AKT/FOXO轴是恢复抑癌转录程序的重要信号模块。AKT抑制剂（如Capivasertib、Ipatasertib）通过解除AKT介导的FOXO磷酸化，促进其核转位及转录激活，在PI3K/AKT/PTEN改变的激素受体阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌中显示出临床获益。PTEN功能恢复策略包括稳定残留PTEN蛋白、调控PTEN调控网络及利用PTEN缺陷导致的合成致死脆弱性（如联合PARP抑制剂）。靶向FOXO翻译后修饰及核转运机制可进一步增强其转录活性，而与染色质可及性调节剂或氧化应激调节剂的联用正在临床前探索中。该轴的临床转化仍需克服反馈通路再激活、高血糖等毒性及FOXO生理功能复杂性带来的挑战。 TF靶向治疗的临床研究现状与转化尽管TFs曾因结构柔性、动态互作及核定位被视为难成药靶点，近年来的进展已推动多个TF靶向疗法进入临床评估阶段。BET溴结构域抑制剂、Menin抑制剂、TEAD抑制剂及STAT3抑制剂是目前的代表性方向，覆盖血液瘤与实体瘤的多个临床试验。BET抑制剂Birabresib（OTX015/MK-8628）在NUT癌中客观缓解率达30%，常见不良反应包括血小板减少与胃肠道毒性；ZEN-3694联合PARP抑制剂在转移性三阴性乳腺癌中客观缓解率约22%，血小板减少为主要剂量限制性毒性。Menin-MLL互作抑制剂在MLL重排急性白血病中显示出前景，Revumenib（SNDX-5613）的客观缓解率达53%，中位缓解持续时间9.1个月。TEAD抑制剂VT3989在间皮瘤中疾病控制率达86%；STAT3反义寡核苷酸AZD9150在淋巴瘤中客观缓解率约25%，安全性可控。除传统小分子外，PROTACs、RNA疗法及纳米递送系统正逐步纳入试验设计，标志着治疗策略从单一抑制向网络层面干扰的转变。TF靶向治疗的临床疗效在精选人群中令人鼓舞，但仍面临剂量限制性毒性、单药活性有限及响应持久性不足等问题。耐药机制包括TF可塑性导致的转录状态转换、超级增强子重编程维持致癌转录输出，以及平行通路的旁路激活。这些适应性机制强调了联合靶向转录网络依赖、染色质调控因子及上游信号通路的必要性。总体而言，TF导向治疗的临床转化体现了机制洞察、药物设计与精准肿瘤学的融合，尽管存在耐药、肿瘤异质性及单药疗效局限等挑战，现有管线已证实TFs在人类癌症中的可干预性，为后续联合策略及转录导向疗法的拓展奠定了基础。联合治疗策略 TF靶向单药治疗难以实现持久响应，主要源于转录网络的冗余性、适应性重编程及信号串扰。联合策略通过系统层面破坏转录依赖成为发展趋势。TF抑制剂与传统细胞毒性药物联用可调节凋亡阈值，例如BET抑制剂通过抑制MYC转录增强肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性；STAT3抑制可削弱生存信号，增敏铂类化疗。TFs在肿瘤免疫微环境（TME）塑造中起核心作用，STAT3、NF-κB、β-catenin的异常激活促进免疫抑制表型。靶向这些通路可逆转T细胞排斥、减少髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润，与免疫检查点抑制剂（ICB）产生协同效应，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。PI3K/AKT抑制剂与抗PD-1/PD-L1联合的早期临床研究显示，在生物标志物筛选人群中响应率有所提升。TF驱动的肿瘤常依赖超级增强子介导的转录放大，BET抑制剂与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联用可产生协同转录抑制，但叠加毒性限制了临床应用。上游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT）的代偿性激活是TF靶向治疗耐药的重要原因，联合抑制这些通路可阻断反馈激活，巩固转录抑制效果，CAPItello-291试验证实AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群在PI3K/AKT/PTEN改变人群中的显著获益即为范例。联合策略的临床实施需优化给药剂量、时序及患者选择，生物标志物驱动的富集策略至关重要。毒性管理仍是主要挑战，如BET抑制剂相关的血小板减少与AKT抑制剂相关的高血糖需密切监测。转录网络的动态适应性还要求对TF活性及增强子景观进行纵向监测，以指导治疗调整。联合策略代表了TF靶向治疗的必然发展方向，通过整合细胞毒性、免疫调节、表观遗传及信号通路干预，有望克服耐药并实现更持久的临床获益。未来挑战与展望 TF靶向治疗仍面临多重挑战。结构层面，多数TFs具有平坦或固有无序的互作界面，缺乏适合传统小分子结合的深口袋，需依赖环肽、订书肽或蛋白质互作干扰剂等特殊模态。MYC等高表达TFs的转录输出强劲，部分抑制可能无法达到治疗阈值。选择性是另一核心难题，TFs在正常组织中广泛表达并调控必需功能，靶向干预易导致脱靶毒性。转录网络的冗余性与代偿机制使肿瘤细胞可通过网络重编程、超级增强子重塑或平行通路激活绕过单药抑制。药物递送方面，核酸药物、降解剂（PROTACs、LYTACs）等新型模态面临体内稳定性差、组织特异性递送效率低等障碍。此外，肿瘤特异性TF依赖图谱尚不完善，多数致癌TFs的高分辨率结构信息缺失，限制了理性药物设计。应对这些挑战需技术创新与概念突破。人工智能辅助药物发现可识别TFs的隐蔽可成药口袋或瞬时变构位点，加速苗头化合物发现。高通量分子胶筛选及蛋白质互作干扰平台有望提升靶向TF复合物的特异性。新一代靶向蛋白降解技术（如PROTACs、LYTACs）通过清除TF或其辅因子而非持续抑制，拓展了治疗空间。与免疫治疗的整合是重要方向，TF驱动的免疫逃逸程序可作为联合干预的靶点。精准靶向与生物标志物开发，尤其是针对融合TFs及谱系特异性依赖的标志物，将助力患者分层并最大化治疗窗口。综上，TFs作为癌症转录调控的核心，其靶向策略已从“不可成药”转变为精准肿瘤学的重要支柱。通过整合机制洞察、创新药物模态及网络层面认知，转录导向疗法有望在未来实现更广泛的临床转化。

2026-06-08

·分子检测与治疗前沿

中国NUT癌历史必读文献系列汇总（2011-2026）

中国NUT癌研究发展史时间轴二十一世纪一十年代伴有睾丸核蛋白基因重排的中线癌（2011）Clinicopathological significance of NUT rearrangements in poorly differentiated malignant tumors of the upper respiratory tract（2013）NUT中线癌1例并文献复习（2012）睾丸核蛋白表达和基因重排在上呼吸道睾丸核蛋白中线癌中的应用（2012）鼻腔睾丸核蛋白中线癌累及眼眶一例（2015）老年NUT中线癌合并多发转移1例（2016）NUT midline carcinoma as a primary lung tumor: a case report（2017）原发性肺睾丸核蛋白中线癌诊疗进展（2018）原发性肺睾丸核蛋白中线癌1例并文献复习（2018）NUT midline carcinoma in the mediastinum in a ten-year-old boy（2018）鼻窦中线癌一例（2019）肾BRD4-NUT融合基因癌（2019）原发性肺NUT中线癌的临床诊断及治疗（2019）NUT midline carcinoma in the right orbit: a case report（2019）Successful treatment of a case with NUT midline carcinoma in the larynx and review of the literature（2019）Diagnosis of NUT carcinoma of lung origin by next-generation sequencing: case report and review of the literature（2019）二十一世纪二十年代儿童肺NUT中线癌1例报道（2020）鼻腔鼻窦睾丸核蛋白中线癌影像学分析一例（2020）肺NUT癌的CT表现（2020）Clinical features, treatment, and survival outcome of primary pulmonary NUT midline carcinoma（2020）Clinicopathological analysis of five cases of NUT midline carcinoma, including one with the gingiva（2020）Orbital involvement by NUT midline carcinoma: new presentation and encouraging outcome managed by radiotherapy combined with tyrosine kinase inhibitor: a case report（2020）The primary pulmonary NUT carcinomas and some uncommon somatic mutations identified by next-generation sequencing: a case report（2020）腮腺睾丸核蛋白癌1例病例报告（2021）唾液腺NUT癌的研究进展（2021）腮腺来源睾丸核蛋白中线癌一例（2021）肺NUT癌1例报告及文献复习（2021）Clinicopathological and molecular characterizations of pulmonary NUT midline carcinoma（2021）Case report and literature review: primary pulmonary NUT-midline carcinoma（2021）Primary renal NUT carcinoma identified by next-generation sequencing: a case report and literature review（2021）Diagnosis of NUT carcinoma despite false-negative next-generation sequencing results: a case report and literature review（2021）鼻前颅底NUT中线癌1例（2022）鼻腔鼻窦NUT基因相关性癌临床和影像学特征分析（2022）NUTM1基因重排肿瘤研究进展（2022）NUT carcinoma of the parotid gland: report of two cases, one with a rare ZNF532-NUTM1 fusion（2022）NUT midline carcinoma as a primary lung tumor treated with anlotinib combined with palliative radiotherapy: a case report（2022）Primary thyroid NUT carcinoma with high PD-L1 expression and novel massive IGKV gene fusions: a case report with treatment implications and literature review（2022）Case report: NUT carcinoma in an elderly woman with unique morphology and immunophenotype highlights a diagnostic pitfall（2022）Multimodality imaging and treatment of paranasal sinuses nuclear protein in testis carcinoma: a case report（2023）肺睾丸核蛋白中线癌1例（2023）以胸腔积液为主要表现的中线癌1例（2023）睾丸核蛋白中线癌临床病理学分析（2023）原发性肺NUT癌7例临床病理学分析（2023）头颈部CIC::NUTM1重排肉瘤一例及文献回顾（2023）CIC重排肉瘤6例临床病理学分析（2023）NUT carcinoma of the lung：a case report and literature analysis（2023）NUT midline carcinoma: a rare solid tumour characterized by chromosome rearrangement（2023）Clinical and molecular features of pulmonary NUT carcinoma characterizes diverse responses to immunotherapy, with a pathologic complete response case（2023）Sinonasal NUT carcinoma: a retrospective case series from a single institution（2023）Case report: NUT carcinoma with MXI1::NUTM1 fusion characterized by abdominopelvic lesions and ovarian masses in a middle-aged female（2023）Clinical imaging of primary pulmonary nucleoprotein of the testis carcinoma（2023）The whole treatment process and thinking of a patient with NUT carcinoma of the parotid gland: a case report（2023）中线癌发病机制及治疗的研究进展（2024）喉NUT癌1例（2024）舌NUT癌合并远处转移1例（2024）胸部伴睾丸核蛋白基因重排癌2例病例报告（2024）肺浸润性腺癌伴纵隔淋巴结转移性NUT中线癌1例报告及文献复习（2024）原发少见解剖部位NUT癌3例及文献复习（2024）NUT肉瘤：NUTM1重排肿瘤家族中的新成员（2024）CIC::NUTM1 sarcoma misdiagnosed as NUT carcinoma: a case report and literature review（2024）Clinicopathological molecular characterizations of sinonasal NUT carcinoma: a report of two cases and a literature review（2024）Application of radiotherapy in NUT carcinoma: a case report（2024）Oral and oropharyngeal NUT carcinoma: a multicentre screening study of poorly differentiated oral cancer（2024）Clinical analysis and treatment progress of NUT carcinoma in the nasal cavity and sinuses: a retrospective study from a single institution（2024）Primary NUT carcinoma of the lung diagnosed by EBUS-TBNA biopsy: a case report（2024）Primary thyroid nuclear protein in testis carcinoma: a case report and literature review（2024）CIC::NUTM1 sarcomas occurred in soft tissues of upper limbs : a rare case report and literature review（2024）Expanding the spectrum of NUTM1-rearranged sarcoma : a clinicopathologic and molecular genetic study of 8 cases（2024）探赜索隐、推本溯源——NUT癌的临床诊疗进展（2024）拨云散雾，揭示以异环磷酰胺为基础的化疗在晚期NUT癌患者中的临床应用（2024）NUT癌探索之路，评儿童和青年中线癌伴NUT重排（2024）新起之秀，比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）通过抑制BET蛋白靶向治疗NUT癌等晚期实体瘤（2024）剑指未来，Molibresib开启NUT癌抗击新篇章——评GSK525762研究（2024）RO6870810——BET抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的初步探索（2024）道阻且长——评新型小分子泛BET抑制剂ODM-207在实体瘤患者I期临床试验（2024）破晓前的微光：OTX015/MK-8628在NUT中线癌治疗中的初步探索与挑战（2024）循证医学杂志循证评价（NUT癌系列）Pulmonary nuclear protein in testis (NUT) carcinoma: clinical, molecular characteristics, and treatment strategies（2025）International guidelines on the diagnosis and treatment of NUT carcinoma（2025）Pediatric NUT carcinoma: a patient series and literature review（2025）肺睾丸核蛋白中线癌合并多发转移1例报告并文献复习（2025）鼻腔鼻窦NUT癌临床病理分析（2025）腮腺NUT癌1例临床病理分析及文献复习（2025）头颈部NUT癌的临床和影像学表现（2025）原发性肺脏NUT癌33例临床分析（2025）CIC :: NUTM1基因融合肉瘤2例临床病理学分析（2025）儿童MGA :: NUTM1融合肉瘤1例（2025）Toripalimab-based chemoimmunotherapy for unresectable sinonasal NUT carcinoma of the maxillary sinus: a case report（2026）18F-FDG uptake outperforms 68Ga-FAPI in mediastinal NUT carcinoma（2026）68Ga-FAPI-04PET/CT in renal NUT carcinoma（2026）Primary uterine NUT carcinoma: a case report and literature review（2026）NUT carcinoma of the upper respiratory tract: two case reports and literature review（2026）An early-stage nuclear protein in testis carcinoma of the lung in an older woman（2026）中国NUT癌发病率及诊疗困境中国NUT癌发病率及诊疗困境 NUT癌全国每年新增140-280例，全球每年发病率每百万人中仅1-2例，中国病例情况理论年新增病例140-280例，实际确诊数远低于此。当前诊疗困境：1.漏诊率高；2.化疗，靶向治疗，免疫治疗效果非常有限；3.治愈率极低；4.早诊率低（早期发现可能长期存活）。 NUT癌诊疗流程图探赜索隐、推本溯源——NUT癌的临床诊疗进展（2024）拨云散雾，揭示以异环磷酰胺为基础的化疗在晚期NUT癌患者中的临床应用（2024）NUT癌探索之路，评儿童和青年中线癌伴NUT重排（2024）新起之秀，比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）通过抑制BET蛋白靶向治疗NUT癌等晚期实体瘤（2024）剑指未来，Molibresib开启NUT癌抗击新篇章——评GSK525762研究（2024）RO6870810——BET抑制剂在实体瘤和淋巴瘤治疗中的初步探索（2024）道阻且长——评新型小分子泛BET抑制剂ODM-207在实体瘤患者I期临床试验（2024）破晓前的微光：OTX015/MK-8628在NUT中线癌治疗中的初步探索与挑战（2024）循证医学杂志循证评价（NUT癌系列）中国NUT癌研究探索之路中国NUT癌研究探索之路一：精准治疗策略革新，确立一线二线治疗标准二：规范早中期诊疗，革新早诊策略三：构建一体化研究体系，探索新型治疗策略罕见绝症的新希望：ZEN-3694获FDA快速通道资格，为NUT癌患者点亮生命之光！这种“罕见又凶险”的癌症，中医能做什么？我们正在寻找答案——NUT癌中医症候调查表一、推动NUT癌临床与转化研究已取得的核心成果成果领域具体内容国际指南发布 2026年1月，ChARN牵头联合全球17个国家、141家机构、174位专家，在《The Innovation》（影响因子25.7，中科院1区TOP）发表全球首部《国际NUT癌诊断与治疗指南》指南影响力该指南作为《The Innovation》2026年首期封面文章发表，代表了国际学术界对本成果的高度认可数据整合系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据与最新研究成果未来规划方向根据指南共识，未来研究方向包括：提高诊断效率：优化阶梯式分子诊断路径探索新治疗策略：高选择性BET抑制剂、BET抑制剂联合方案、PROTAC技术等篮式试验设计：推荐针对NUTM1基因融合患者的篮式试验作为研究路径二、优化NUT癌诊疗路径与规范已完成的规范化工作 ChARN牵头制定的国际指南已明确以下规范：规范领域核心内容诊断路径明确阶梯式分子诊断路径，推荐NUT IHC作为初始筛查手段治疗策略涵盖手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗的个体化联合方案全流程管理涵盖流行病学、发病机制、诊断流程、治疗策略、毒性管理、姑息治疗及预后随访关键临床共识现有化疗方案和BET抑制剂单药疗效有限晚期患者应优先考虑参与前瞻性临床试验的联合方案三、推广NUT癌多学科协作模式MDT推广现状 ChARN在指南中明确强调多学科团队协作在NUT癌治疗中的重要性。指南编写团队本身就体现了MDT模式：参与学科具体构成学科覆盖肿瘤内科、放疗科、病理学、影像科、外科等机构来源全球112家顶尖机构，140余位专家（指南编写团队）国内MDT实践中国胸部肿瘤大会诊已将NUT癌纳入MDT讨论病例 2026年1月第36场大会上，广东省人民医院分享了IV期NUT癌综合治疗的MDT经验四、搭建国内外合作与学术交流平台已建立的合作网络合作层面合作伙伴国际组织国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤专委会国际数据库国际NUT癌注册中心（NMC Registry）全球专家 17个国家、141个单位、174位专家国内机构中国科学院杭州医学研究所、浙江省肿瘤医院、上海交通大学附属胸科医院、同济大学附属肺科医院、北京大学肿瘤医院、南京大学医学院附属金陵医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、南京中医药大学附属医院、中国药科大学附属天印山医院、暨南大学附属第一医院、广东省人民医院、贵州省人民医院、新乡医学院第一附属医院、中山大学肿瘤防治中心等学术产出指南发表于《The Innovation》，该刊与《Nature》《Science》共享高端学术市场定位指南作为封面文章发表，彰显中国在罕见肿瘤领域的国际引领地位五、构建患者教育与社会支持体系已开展的工作中国NUT癌诊疗现状白皮书的发布而且指南的发布本身具有重要的患者教育价值：为患者及家属提供了权威、可及的诊疗信息参考有助于提升临床医生对NUT癌的认知，间接改善患者就医体验规划方向患者手册/科普材料的编写与分发患者社群建设与互助支持医保政策倡导与罕见病用药保障六、构建NUT癌专病数据库现有数据基础 ChARN在制定指南时已系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据。这为专病数据库建设奠定了数据基础。未来建设方向根据指南共识和研究建议，数据库建设可能包括：多中心病例登记：系统收录国内NUT癌确诊病例的临床、病理、分子及随访数据 NUTM1融合变异谱：建立中国人群NUTM1融合基因变异数据库治疗结局追踪：系统记录不同治疗方案的疗效与安全性数据与国际注册中心对接：与NMC Registry实现数据共享与协作总结：ChARN六大方向进展概览规划方向进展状态核心成果/标志性事件一、临床与转化研究 ✅ 已取得里程碑成果全球首部NUT癌国际指南（2026.01，《The Innovation》封面）二、诊疗路径与规范 ✅ 已建立阶梯式分子诊断+个体化联合治疗方案三、MDT协作模式 ✅ 已推广指南明确MDT重要性，国内MDT病例讨论已开展四、国内外合作平台 ✅ 已搭建覆盖17国/141机构/174专家，联合IASLC、NMC Registry 五、患者教育与社会支持✅ 已明确中国NUT癌诊疗现状白皮书的发布，指南间接发挥教育作用六、专病数据库✅ 基础已具备已整合2000-2024年全球数据，系统建设待推进中国NUT癌研究协作组整体规划中国NUT癌研究协作组整体规划一：大力推动NUT癌临床与转化研究二：优化NUT癌诊疗路径与规范三：推广NUT癌多学科协作模式四：搭建NUT癌国内外合作与学术交流平台五：构建NUT癌患者教育与社会支持体系六：构建NUT癌专病数据库三大权威机构联合发布全球首部NUT癌临床诊疗国际指南中国NUT癌诊疗现状白皮书一、精准治疗策略革新：确立一线二线治疗标准当前现状：标准尚未完全建立 NUT癌作为一种由NUTM1基因融合驱动的罕见高度恶性肿瘤，长期以来缺乏统一的治疗标准。现有化疗方案和BET抑制剂单药疗效有限，患者中位生存期仅为6.5至10.6个月。已取得的突破：全球首部国际指南发布 2026年1月，中国NUT癌研究协作组（ChARN）牵头联合全球17个国家、112家机构的140余位专家，在国际顶尖期刊《The Innovation》（影响因子25.7，中科院1区TOP）发布了全球首部《国际NUT癌诊断与治疗指南》，并作为2026年首期封面文章发表。该指南明确了：阶梯式分子诊断路径：推荐NUT免疫组化（IHC）作为初始筛查手段个体化联合治疗方案：涵盖手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗的个体化联合方案治疗定位：晚期患者应优先考虑参与前瞻性临床试验的联合方案未来方向研究建议探索新型治疗策略，包括：高选择性BET抑制剂、BET抑制剂联合方案、PROTAC技术，并推荐针对NUTM1基因融合患者的篮式试验作为研究路径。二、规范早中期诊疗：革新早诊策略早诊策略革新指南系统整合了2000—2024年全球真实世界病例数据，明确了以下早诊路径：诊断层次推荐策略初始筛查 NUT IHC免疫组化——推荐用于所有表现出低分化表型的恶性肿瘤确诊手段分子检测确认NUTM1基因融合（BRD4:NUTM1约占70%）多学科协作指南强调MDT在NUT癌诊疗中的重要性国内实践平台建设 2025年1月5日中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在第三届钟山肺癌论坛上成立。三、构建一体化研究体系：探索新型治疗策略研究体系架构 ChARN已构建覆盖全球的协作网络：合作范围：17个国家、112家顶尖机构、140余位权威专家学科覆盖：肿瘤内科、放疗科、病理学、影像科、外科等国际对接：与国际NUT癌注册中心（NMC Registry）合作新型治疗策略探索方向根据指南共识，未来重点研究方向包括：靶向治疗深化：高选择性BET抑制剂的开发与优化联合治疗方案：BET抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂的联合应用（如ZEN-3694+阿贝西利方案）新技术应用：PROTAC蛋白降解技术临床试验策略：推荐篮式试验设计作为NUTM1基因融合患者的研究路径MDT实践案例 2026年1月第36场“中国胸部肿瘤大会诊”上，广东省人民医院分享了IV期NUT癌综合治疗的MDT经验，与会专家就NUT癌的病理诊断、系统治疗、局部干预手段选择等进行了深度研讨。总结：三大方向进展概览探索方向核心进展关键平台/成果精准治疗策略革新全球首部NUT癌国际指南发布，明确阶梯式诊断与个体化治疗《The Innovation》2026首期封面文章早中期诊疗规范确立NUT IHC初始筛查策略，MDT协作模式推广中国NUT癌研究协作组成立一体化研究体系全球112家机构协作网络，探索BETi联合方案、PROTAC等新策略 ChARN牵头，与NMC Registry对接 BET/BRD4抑制剂汇总 BET/BRD4抑制剂汇总 ZEN-3694；RNK05047；BI 2536；ABBV-744；BI 894999；NUV-868；ABBV-787；Pelabresib；JAB-8263；INCB 057643；OPN-2853；Apabetalone；RG 6146；FT-1101；Birabresib；Molibresib；Mivebresib；AZD 5153；Alobresib；GSK 3358699；ODM 207；BOS-475；GSK 2820151；BAY 1238097；PLX51107；SF 1126；ZEN-3365；ARV771；MZP-55；MZ1；DDO-8926；INHAL-101；KWCX-28；OPN-51107；I-BET567；TW9；WNY0824；JR-1018；Y13021；INCB 54329；INCB 057643；SYHA1801；BPI-23314；NHWD-870；ACC010；BMS-986158；ABBV-075；HH3806；JQ1；I-BET762；TQB3617；EP31670；RG003；Trotabresib；PLX-3618；BPI-23314；HP560；CC-90010NUT癌/肉瘤药敏计划入组方案流程V1.0 划重点中国NUT癌研究协作组（ChARN）推荐免疫组化需测试靶点：1.PD-L1（一级推荐）；2. TROP2（一级推荐）；3. Claudin18.2（一级推荐）；4. PRAME（二级推荐）；5.B7H3（二级推荐）；6. NY-ESO-1（二级推荐）；7. Nectin4（二级推荐）；8.DLL3（二级推荐）；9. HER2（二级推荐）；10.ER+PR（二级推荐）划重点中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定BET/BRD4抑制剂推荐级别：ZEN-3694（一级推荐）；Pelabresib（CPI-0610）（一级推荐）；RNK05047（二级推荐）；PLX-3618（二级推荐）；JAB-8263（二级推荐）；TQB3617（二级推荐）划重点中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定HDAC抑制剂推荐级别：西达苯胺（二级推荐）划重点中国NUT癌研究协作组（ChARN）制定EZH2抑制剂推荐级别：泽美妥司他（二级推荐）开天辟地：NUT癌临床诊疗国际指南的创世之光 ——封面艺术中的科学与寓言本期封面以中国上古神话“盘天辟地”为叙事蓝本，艺术化地呈现全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南》的正式发布。NUT癌，作为一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，长久以来深陷诊断困难与治疗策略不统一的“医学混沌”。本指南的问世，恰如一道破晓之光，首次系统性地廓清了围绕这一疾病的迷雾。画面中央，盘古挥动神斧，以天地初开之势劈向层峦之间一颗形似“坚果”的庞然球体——这正是NUT癌的视觉凝练。“NUT”一词在英文中亦指坚果，借此意象，暗喻肿瘤如坚硬外壳般难以攻克。球体下方燃烧的火焰中，浮现出NUTM1融合基因的形态。作为NUT癌的致病机制，这一基因变异如同疾病的“原始之火”，驱动肿瘤的发生与发展。火焰既代表疾病的凶险，也呼应着科学界对致病机制不懈探索的炽热决心。斧落之际，坚果结构应声绽裂，象征标准化诊疗路径的建立，为长久昏暗的领域注入第一缕光明。那柄神斧并非凡铁所铸，而是由临床实践（GCP）、类器官模型、靶向与免疫治疗、手术、放疗及化疗等现代医学力量融合淬炼而成。它不仅是破局的工具，更是多学科协作与循证医学精神的图腾。盘古身影之后，隐现一位患者的身体轮廓，头颈与肺部浮动着若干混沌球体，指向该病最常见的发生部位。这一构图在科学准确之上，更渗透着深切的人文关怀——我们面对的不仅是疾病，更是承载疾病的生命。仙鹤翩然，祥云缭绕，这些东方祥瑞意象轻盈环绕，在凝重磅礴的画面中注入一份向上的希望，寄托着对生命延续与康复之路的美好祈愿。整幅封面既是一幅壮阔的艺术构图，也是一则深邃的科学寓言。我们以神话为镜，向世界传递这样的信念：在NUT癌这片曾被遮蔽的医学疆域，我们正以指南为斧，以证据为光，开辟一个从混沌到明晰、从困惑到规范的全新纪元。前言：破晓之光与医学混沌的终结 NUT癌（NUT Carcinoma），曾被称为“NUT中线癌”，是一种以NUTM1基因融合为分子特征的高度侵袭性恶性肿瘤。自1991年首次被报道以来，该病长期深陷诊断困难、治疗策略不统一、预后极差的“医学混沌”状态。作为一种罕见但致死率极高的疾病，NUT癌患者往往面临发病年轻、进展迅猛、生存期短的严峻挑战。 2025年至2026年，中国NUT癌诊疗领域迎来了历史性突破。随着全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》的发布、中国NUT癌研究协作组（ChARN）的正式成立以及多项创新疗法的推进，中国在该领域的研究与实践已从跟随者转变为引领者。本白皮书旨在系统梳理中国NUT癌的流行病学特征、诊疗困境、最新指南共识、科研进展及未来展望，为临床医生、科研人员及患者提供权威参考。第一章疾病概况与流行病学特征 1.1 定义与命名演变 NUT癌是一种缺乏组织学特征的低分化上皮来源恶性肿瘤。2004版WHO分类标准因其主要发生于中线器官而将其命名为“中线癌”。然而，随着非中线器官病例的报道增多，2015版WHO分类标准将其重新归类为独立实体“胸部NUT癌”或统称为“NUT癌”。其核心致病机制在于NUTM1基因与其他伴侣基因（最常见为BRD4）发生融合，导致异常蛋白表达，驱动细胞无限增殖并阻断正常分化。 1.2 流行病学数据发病率‌：全球每年每百万人中仅1-2例。在中国，理论年新增病例约为140-280例，但由于漏诊率高，实际确诊数远低于此数值。人群特征‌：常见于年轻人，男女发病率无明显差异。好发部位‌：最常原发于胸部及头颈部，但也可见于鼻腔、腮腺、胰腺、骨、神经系统等非中线器官。 1.3 临床特点与预后侵袭性强‌：起病隐匿，进展迅猛。传统治疗下，患者中位生存期仅为6.5至10.6个月，半数患者确诊后存活时间不足6个月。诊断困难‌：由于症状非特异性且罕见，临床识别难度大，导致大量患者被漏诊或误诊。治疗困境‌：传统放化疗效果有限，治愈率极低，早诊率低。第二章诊疗规范与国际指南突破 2.1 全球首部国际指南的诞生 2025年，由中国NUT癌研究协作组（ChARN）、国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤委员会及国际NUT癌注册中心（NMC Registry）联合发布全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》。该指南由全球17个国家、141家机构、174位专家共同编撰，标志着NUT癌诊疗进入标准化、规范化新纪元。 2.2 核心诊疗推荐要点 2.2.1 诊断策略筛查建议‌：对于影像学发现头颈、胸腔等区域快速进展肿块的患者，应将NUT癌纳入鉴别诊断。病理诊断流程‌： 1‌. 初筛‌：建议通过NUT蛋白免疫组织化学（IHC）对低分化恶性肿瘤进行初步筛查。 2. 确认‌：后续使用荧光原位杂交（FISH）或深度测序进行确认，检测NUTM1融合变体。 3. 基因检测‌：鉴于BRD4::NUTM1是最常见的融合类型，强烈推荐对低分化癌患者进行相关检测。影像学评估‌：胸部和腹部病变推荐增强CT；头颈部病变首选增强MRI；潜在可手术切除者推荐PET-CT。 2.2.2 治疗策略‌ 手术治疗‌：对于非转移或寡转移患者，若可能从根治性手术中受益，应积极考虑手术干预。化疗方案‌：现阶段缺乏有效的全身治疗方法，基于异环磷酰胺的化疗方案在非转移性患者中显示出一定的客观缓解率和无进展生存期优势，一般情况尚可者可考虑采用。靶向治疗‌：BET抑制剂成为研究热点。指南明确了阶梯式诊断与个体化治疗路径。第三章中国科研体系构建与重大进展 3.1 中国NUT癌研究协作组（ChARN） 2025年1月5日，ChARN在第三届钟山肺癌论坛上正式成立，并于2025年10月19日举行揭牌仪式。规模与网络‌：拥有112家成员单位，覆盖全国31省市，并与国际NUT癌注册中心对接，形成覆盖17个国家的协作网络。数据库建设‌：回顾性数据库‌：录入2000-2024年数据。前瞻性数据库‌：2024年底建成上线，涵盖人体各大器官。队列规模‌：建成全球最大NUT癌临床队列数据库（467例）及生物样本库，两年间收治431例患者。 3.2 真实世界研究与临床成果生存期突破‌：基于中国临床实践，患者中位生存期较国际水平延长10个月。真实世界研究‌：2024年10月13日，中国首个NUT癌真实世界研究正式启动；2025年12月20日，启动NUT癌全球多中心真实世界研究。 MDT模式推广‌：通过“中国胸部肿瘤大会诊”等平台，推广多学科协作（MDT）模式，深化病理诊断、系统治疗及局部干预的综合研讨。 3.3 新型治疗策略探索 ChARN构建了覆盖全球的协作网络，重点探索以下方向：靶向治疗深化‌：高选择性BET抑制剂的开发与优化。联合治疗方案‌：BET抑制剂与化疗、CDK4/6抑制剂的联合应用（如ZEN-3694+阿贝西利方案）。新技术应用‌：PROTAC蛋白降解技术。临床试验设计‌：推荐篮式试验设计作为NUTM1基因融合患者的研究路径。第四章前沿药物研发与推荐级别 4.1 BET/BRD4抑制剂研发格局 BET抑制剂通过特异性阻断BET家族蛋白（尤其是BRD4）与染色质结合，从根源上抑制NUT融合蛋白介导的异常转录信号通路。目前全球已有数十种BET抑制剂进入研发或临床阶段，包括ZEN-3694, Pelabresib, RNK05047, JAB-8263等。 4.2 ChARN推荐级别（2026版）基于现有证据与临床实践，ChARN制定了BET/BRD4抑制剂推荐级别：一级推荐‌：‌ZEN-3694‌：口服BET抑制剂，已获FDA快速通道资格，初步数据显示其与Abemaciclib联合方案疗效显著。 ‌Pelabresib (CPI-0610)‌：已在多项临床试验中展现潜力。二级推荐‌： RNK05047 PLX-3618 JAB-8263 TQB3617 4.3 其他探索方向HDAC抑制剂‌：西达苯胺是中国原研的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在外周T细胞淋巴瘤等适应症中获批。在NUT癌中拟推荐，提示表观遗传调控策略的拓展探索。 EZH2抑制剂：他泽司他（Tazemetostat）是EZH2抑制剂，已获批用于上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤。EZH2在多种肿瘤中通过抑制分化相关基因表达促进肿瘤进展，与NUT癌的分化阻滞机制可能存在协同性。免疫治疗‌：尽管目前单药效果有限，但联合免疫检查点抑制剂的研究仍在进行中。中医辅助治疗：针对接受常规西医治疗但未用中药的患者群体，开展中医症候调查，探索中西医结合改善生存质量的可能性。第五章挑战与未来展望 5.1 当前面临的挑战漏诊与误诊‌：由于疾病罕见且病理形态缺乏特异性，基层医院识别能力不足，导致确诊延迟。有效药物匮乏‌：缺乏获批的标准靶向药物，多数患者仍依赖化疗，预后改善空间有限。耐药机制不明‌：BET抑制剂长期使用后的耐药机制尚需深入探索 ____________________________________________________________________________________ 中国NUT癌研究协作组中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在IASLC罕见肿瘤委员会的支持和帮助下，于2023年开始筹建，2024年成立，拥有112家成员单位，致力于发挥中国特色NUT癌的的各项研究（涵盖发病机制探索、病理诊断方法探索、治疗方案探索和耐药机制探索）。其中，成立之初建立的数据库为研究工作打下了坚实的基础。回顾性数据库录入了2000-2024年的NUT癌数据，为进一步加深对NUT癌的研究，前瞻性数据库于2024年底建成上线，内容涵盖人体各大器官（肺，鼻腔，腮腺，胰腺，骨，神经系统，泌尿生殖系统，软组织等）。目前启动中国首个NUT癌真实世界研究。为与世界NUT癌研究接轨，ChARN协作组基于回顾性和前瞻性数据库所发布中国NUT癌临床诊治状况，以期与相应高校或研究所研发探索发病机制，相应诊断类企业研发探索诊断特异性标志物，相应药企开展新药临床前开发及临床研究，从而相应提高患者的生存期，并于2025年发布国际首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》（英文版）。历版ECLUNG NUT癌指南汇总第一版 NUT癌指南：2025版NUT癌临床诊疗国际指南（第二届中国胸部少见肿瘤研讨会，2025.11.1）历届中国胸部少见肿瘤研讨会汇总首届中国胸部少见肿瘤研讨会（2024.3.23）湖北武汉第二届中国胸部少见肿瘤研讨会（2025.11.1）贵州遵义第三届中国胸部少见肿瘤研讨会（2026）湖南长沙抚今追昔近年来，各国陆续成立了相关的NUT癌专委会，美国创建了国际NUT中线癌登记处（NMC Registry），以记录NUT癌患者的临床、遗传、病理特征和结果，涵盖了1993年至今诊断的患者。同样，在IASLC罕见肿瘤委员会的支持和帮助下，长三角肺癌协作组（Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group）专家委员会NUT癌学组于2024年9月16日正式成立，以收纳全球各地的NUT癌患者，期望为患者提供最合适的治疗以改善患者的预后。 2024年10月13日中国首个NUT癌真实世界研究正式启动。 2025年1月5日中国NUT癌研究协作组（Chinese Alliance of Research for NUT carcinoma, ChARN）在第三届钟山肺癌论坛上成立。中国NUT癌研究协作组成立仪式 2025年中国NUT癌研究协作组与IASLC罕见肿瘤委员会及国际NUT癌注册中心联合推出全球首部《NUT癌临床诊疗国际指南V1.0》并在第二届中国胸部少见肿瘤研讨会上发布和解读。全球首部NUT癌临床诊疗国际指南V1.0诞生史当前NUT癌患者存在发病年轻，疾病凶险，预后差，缺少有效药物的局面，前期也发现BET抑制剂可能有一定效果，需要寻求合作方一起推动这一罕见但致死性的肿瘤，争取早日为这个群体探索出有效的治疗药物。组建了覆盖全国的NUT中线癌患者群，管理近200名患者。两年间收治全国31省市431例患者，建成全球最大NUT癌临床队列数据库（467例）及生物样本库，患者中位生存期较国际水平延长10个月。基于临床实践，牵头制定全球首部NUT癌临床诊疗指南V1.0，联合17国141家机构形成全球诊疗标准，确立我国在该领域的国际话语权。 2025年10月19日，中国NUT癌研究协作组揭牌仪式。 2025年11月1日，NUT癌国际诊疗指南发布暨全球首部NUT癌专著启动仪式。 2025年12月20日，NUT癌全球多中心真实世界研究启动仪式。 NUT癌全球多中心真实世界研究启动仪式 2025NUT癌全国巡讲系列福建福州站（2025.11.9）湖南长沙站（2025.11.15）江苏南京站（2025.12.6）山西太原站（2025.12.13）时代背景赶潮儿（1999-2009） 1999年，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）成立，中国自此有了真正药物临床试验质量管理规范GCP指导原则。那时，我国肺癌学者紧跟国外潮流，按国际的临床标准做临床试验。大多临床研究都由国外学者设计方案，当时的中国只能照本宣科。在这10年当中我们和外国人学习临床试验怎么做，临床试验方案是外国学者定的，我们只是执行，只是在贡献患者，没有话语权。弄潮儿（2009-2019） 2009年，振奋人心的IPASS研究发表，这是中国肺癌学者的姓名首次登上了权威N Engl J Med。届时，我国在自身基础上参与国际大型研究设计。在肺癌领域的临床试验中，中国很多学者开始担任研究的领头人和研究委员会成员，我们参加了方案的讨论，最终的试验方案也根据我们的意见做了一些修订，包括对照组的化疗剂量等方面。虽然我们很少有机会做领头人，但是我们有话语权，可以对试验方案提出我们的意见。领潮儿（2019- ）在越来越多的研究中我们开始担任领头人。这有两个原因：一是得益于前20年我们临床医生对临床研究的理解积累、贡献和影响；第二个也是得益于中国创新药企业的发展，中国药厂做的药，临床研究中肯定会有中国人做领头人。中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索（2019-2059）四部曲。致敬经典，传承未来丨中国胸部肿瘤原创临床研究二十年心路历程（2007-2029）长三角肺癌团魂丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索迎难而上的亮剑精神重要历史事件——CTONG成立（2007）成立于赶潮儿阶段末期，发展于弄潮儿阶段并达到高潮。读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究中国胸部肿瘤协作组（CTONG）启动会：2007年第十届全国肺癌大会踏歌而行-中国胸部肿瘤研究协作组十年发展历程（2007-2017）发布会：2017年第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛 CTONG YOUNG成立：2023年第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛重要历史事件——ECLUNG成立（2019）成立于领潮儿阶段初期。长三角肺癌协作组（ECLUNG）启动会：2019年第八届西湖肺癌论坛迎难而上-长三角肺癌十年发展史（2019-2029）砥砺前行-长三角肺癌二十年发展史（2019-2039）踏歌而行-长三角肺癌三十年发展史（2019-2049）传承发展-长三角肺癌四十年发展史（2019-2059） ECLUNG YOUNG成立：2021年首届长三角肺癌博士研究论坛

100 项与 ZEN-3694 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
输卵管癌	临床2期	美国	Zenith Epigenetics Ltd.	2023-04-21
输卵管癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2023-04-21
原发性腹膜癌	临床2期	美国	Zenith Epigenetics Ltd.	2023-04-21
原发性腹膜癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2023-04-21
复发性卵巢癌	临床2期	美国	Zenith Epigenetics Ltd.	2023-04-21
复发性卵巢癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2023-04-21
复发性原发性腹膜癌	临床2期	美国	Zenith Epigenetics Ltd.	2023-04-21
复发性原发性腹膜癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2023-04-21
转移性胰腺腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2022-11-16
不能切除性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2022-11-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03901469 (TNBC, CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌	115	Talazoparib+ZEN003694 (Expansion Cohort A - Combination Treatment in Post-TROP2-ADC Patients)	網鏇夢顧淵製獵蓋網鏇 = 構蓋鑰獵選淵壓醖餘積觸獵糧鏇願鹽獵築膚淵 (艱積餘簾壓顧繭網廠製, 願醖構構襯鬱膚衊簾鹹 ~ 窪遞選鑰製膚艱鹹鑰範) 更多	-	2025-10-07
NCT03901469 (TNBC, CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌	115	Talazoparib+ZEN003694 (Expansion Cohort C - Combination Treatment in TROP2-ADC-naïve Patients)	鏇糧繭膚鹹獵簾選艱範 = 範觸廠獵觸襯蓋選積糧廠膚壓艱壓夢簾鬱願構 (淵積淵蓋襯憲選廠衊齋, 構淵獵夢淵齋簾齋觸鹽 ~ 鹹範憲艱鬱餘齋選齋壓) 更多	-	2025-10-07
NCT04471974 (ESMO2022) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌 MSI-High	22	ZEN-3694+enzalutamide+pembrolizumab	蓋艱襯遞淵顧壓築鹹窪(築膚襯鑰顧窪構憲顧艱) = ZEN 72 mg daily + ENZ 160 mg/day + P 200 mg IV q 3 weeks 鬱膚鏇夢構鏇壓願衊願 (衊憲窪衊糧廠醖鹽壓夢 ) 更多	积极	2022-09-10
NCT03901469 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	三阴性乳腺癌 ER Negative \| PR Negative \| HER2 Negative	51	ZEN-3694+talazoparib	構築夢餘鹽糧襯窪襯憲(窪壓鏇簾齋鏇淵夢夢構) = RP2D was determined to be 48mg qd ZEN-3694 plus 0.75mg qd talazoparib. 製膚簾構蓋蓋窪窪壓獵 (憲鑰鹽淵淵製夢鑰淵選 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03901469 (ASCO2022) 人工标引	临床1/2期	三阴性乳腺癌 ER Negative \| PR Negative \| HER2 Negative	51	ZEN-3694+talazoparib (TNBC at diagnosis patients)		积极	2022-06-02
SABCS2021	临床1/2期	三阴性乳腺癌 wild-type BRCA1/2	15	ZEN003694 48mg + Talazoparib 1mg	醖鹽餘壓遞繭鹽艱願夢(襯獵簾鬱襯糧廠鏇願淵) = 廠構簾蓋鹹壓鹽餘網築鏇網糧遞壓齋襯鹽糧選 (膚鬱襯蓋艱選獵繭顧觸 ) 更多	积极	2021-02-15
NCT02711956 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	75	Enzalutamide+ZEN-3694	艱鹹壓壓淵醖齋築繭窪(醖鏇餘鹽夢艱齋製積齋) = 齋齋觸構範繭積糧衊網餘簾網網艱壓鹽廠鏇鏇 (鏇艱蓋製蓋願鹽衊獵窪 ) 更多	积极	2020-10-15