Proxalutamide

本来没想写东西的，牙疼。 元旦节终于是把崩铁的新版主线刷了，虽然不是流萤厨，但是嘛，也突发恶疾，拉这么一坨水文（顺便把2.2回顾了一次，抄了点儿流萤的台词嘻嘻）。 啊，2026第一篇呢。这么说自己貌似……一点都不过分。 （OW国服雾子也单排上宗师了，这对一个30多的电竞老登来说确实不容易啊啊啊，摩托改涂装庆祝喵） 老规矩，BGM开场~ “飞萤扑火，向死而生。” —— 这是格拉默铁骑的宿命，也是中国 Biotech 在寒冬中的生存法则。 一、违背本能的断尾 中国Biotech （后面简称BT好了哈哈哈）短短十几年，从一无所有到大水漫灌，可以说是一部爆发史了，虽然现在是潮水退去，一堆BT泳裤掉了，有的魔丸都掉了，有的，腰部以下啥都没了直接死球了哈哈哈。 不过，时间回到2021 年。彼时，资本市场的洪水漫灌尚未完全退潮，二级市场的泡沫仍在阳光下折射着迷人的光晕，几乎所有的创业板和科创板药企都在向投资人画饼儿，画一张张通往百亿市值的pipeline蓝图。 人人都在赢，人人都在成功，彻底成功的时候，广州百奥泰当时自爆了，炸毁了自己手中最昂贵的资产。 当时媒体都在震惊，都在唱衰，但是现在再回过头看，不知道谁才是真醒着，谁是真的糊涂，这是一场毫无疑问的自杀式止损。 2021 年2 月，百奥泰宣布终止其核心重磅药物 BAT8001的phase III。 仅仅一个月后，公司又连续枪毙了另外两款在研新药： BAT8003 （Trop2 ADC ）和 BAT1306 （PD-1 ）。 三十天内， 3.4 亿元人民币的研发投入被管理层清零，公司股价暴跌，市值蒸发数十亿。 这一事件在当年是极度反常的。那会儿（现在也大差不差一样），中国BT的潜规则是报喜不报忧，是永不言弃疯狂找补 （亚组、潜在获益，笑溪了），是只有成功的实验没有失败的项目。百奥泰打破了贵圈心照不宣的默契和虚伪，直接展示了科学数据与沉没成本之间的终极博弈的可能的结局zhiyi 。（在某种程度上羞辱了贵圈某些还在为僵尸pipeline涂脂抹粉的一些哈哈哈）。 BAT8001 对于当时的百奥泰，不仅是一个研发代号，它是这家公司上市融资时的核心叙事逻辑，是支撑其估值体系的核心。 这药对标的是罗氏的赫赛莱，属于最火热的 ADC赛道，且具备冲击国产First-in-class潜力。截至 2020 年底，百奥泰已经砸进去了2.26 亿元票子。而且，项目已经推进到了 III 期临床。 在药物研发的赌桌上， III 期临床意味着大部分筹码已经推到了桌子中央，这是烧钱最快、也是距离商业化变现最近的最后一公里。 （有点像牢日，一切造物的工已经完毕，差点搞出个新命途，然后觉得命途成不了，紫砂了喵） 通常，当企业在核心项目上投入海量资源后，这个项目质量是巨大的，与之伴生的组织惯性也是巨大的，惯性会推动着所有人对此视而不见，哪怕前方是悬崖。 但在21年 2 月，百奥泰的管理层审视了手中的底牌：在针对 HER2 阳性晚期乳腺癌的临床试验中，BAT8001 虽然展现了一定的疗效，但主要疗效指标PFS未能显著优于对照组。 与此同时，全球 HER2 ADC 赛道的天花板已经被掀翻了。第一三共制药开发的 DS-8201 （ Enhertu ）出世，其临床数据碾压了所有同类竞品，包括罗氏的。 百奥泰的高层极相比于喜欢亚组找补的那群是更清醒的：即便硬着头皮把 BAT8001 推上市，它遇到的是：疗效上打不过DS-8201 ，成本上拼不过传统的化疗方案，医生没有动力处方，患者没有意愿买单，医保谈判没有筹码。 如果不终止，百奥泰需要每年数亿元的商业化推广费用，去维护一个注定亏损的产品，去粉饰太平。如果终止，面临的是沉没成本的即刻损失和股价崩盘。 最终，理智战胜了面子，数据战胜了幻想。 百奥泰选择了现在流血，而不是未来失血而亡。 “人终有一死，我也一样。死亡就像剧本，是无法违抗的命运。但也正因如此....我们才要为自己选择埋骨之地。” 这种基于纯粹商业理性的决策，在中国医药行业成了罕见的孤例（大概是？我不知道还有没有理智到拆自家承重墙的）。 为什么？为什么对于绝大多数药企 CEO 来说，承认失败比掩盖失败要难上一万倍？ 二、职场&修罗 在一家拥有数百名研发人员、层级森严的贵圈公司里， 一个项目的生死存亡，是一个单纯的科学问题，吗？ 一位典型的研发副总裁 VP 或者CMO。 三年前，正是他向董事会极力推荐引进了这个项目，是他信誓旦旦地在立项会上承诺这是下一个十亿美金分子，是他以此为筹码谈下了高昂的期权和薪酬包，也是他亲自招募了几十人的团队攻关。 这个项目，已经与他在公司内的职场生命绑定了。 现在，揭幕的时候到了， II 期或III 期临床的中期分析数据摆在了他的办公桌上。数据很难看， P 值没有达到预设的统计学差异，生存曲线纠缠在一起，甚至毒副作用出现了令人不安的信号。 此时， VP 有两个选择。 其一，选择诚实，像一个纯粹的理工人，拿着失败的数据走进 CEO 办公室，直言我们失败了，建议止损。 他的结局是：项目组原地解散，手下的嫡系部队被裁员或分流，他的权力版图瞬间缩水；董事会的问责，意味着他的专业判断力将受到毁灭性打击，眼光不行的标签将伴随他的职业生涯；大概率，在贵圈的普遍的公司文化下，他是背锅侠，一人背完黑锅，保CEO，然后扫地出门。然后就是说VP的方案有问题，不是药的问题巴拉巴拉。 在贵圈这屁大的地儿，坏事传千里是肯定的，背着一个搞垮核心项目的恶名，估计短期都很难找好下家咯，当然，也不排除有喜欢捡漏的。 所以呢，懂了伐？对于VP或CMO而言，承认失败的收益是 0 ，甚至是负数，而成本太高，有可能是整个职业生涯。 其二、相反，如果选择技术性处理，剧情发展就完全不同。他可以召集手下的统计、MD和注册，关起门来召开一场数据挖掘（实为数据修饰）的闭门会。 “ 换一种统计方法试一试” “ 剔除几个离群值再跑一遍数据” “ 找获益亚组，嗯也许在总体人群中无效，但在“65岁以上、既往接受过三线治疗、且某个生化指标异常”的这一小撮患者中，似乎能看到一点点生存获益的趋势呢。” （BMS好老师啊嗯） 于是，一份精心雕琢的汇报材料诞生了。在随后的管理层汇报会上，这位 VP 会避重就轻，用极其专业的术语构建起一道信息壁垒。他会大谈特谈那个微小的亚组获益，将其描述为“令人振奋的积极信号”，将主要的失败归咎于“入组患者基线不平衡”或“临床运营的偏差”，并最终得出一个结论：“药物是有潜力的，我们需要调整方案，追加预算，开展后续试验。” 对于CEO来说， CEO难道真的看不懂这些被粉饰过的数据吗？未必。我这种送外卖的草包都能看出来的问题，真当全世界都是草台班子吗？ 但CEO同样处于博弈链条之中。承认核心管线失败，意味着CEO的年度KPI完不成，意味着这一年的战略决策失误，意味着要面对董事会的雷霆之怒。（是的，老板之上还有老板，都是要汇报的牛马，无非是高级牛马和低级牛马罢了，不过送外卖真不用汇报，信我） 既然VP递过来了一根救命稻草，哪怕这根稻草是糊弄的虚幻的假的，CEO也有极大的动力顺水推舟，批准项目继续苟。 PM为了保住团队而糊弄MD，MD为了保住部门而糊弄VP，VP为了保住地位糊弄CEO，CEO为了保住股价而糊弄董事会。 都是一根绳子上的蚂蚱罢了，每一个环节的人都在为了自己的局部利益（保住饭碗、奖金、面子）而牺牲公司的整体利益（现金流、战略机会）。 很多BT的僵尸项目明明在科学上已经脑死亡，却依然在公司的管线图上占据着核心位置，每年吞噬着数千万的研发预算，进行着毫无意义的扩展试验。它们活着，不是因为它们有价值，而是因为没有任何一个人敢说这个分子没有价值。 “再小的谎言也会铸成如尖刀般锐利的背叛。” 三、一级市场的庞氏画饼 职场博弈是导致无法断臂的内因，一级市场的估值逻辑和融资模式，则是那个更加凶险的外部推手。 在 2015 年至2021 年的医药投资狂潮中，中国创新药行业在某种程度上可以说是一种To VC模式。 这个模式里面，BT的客户不是医生，不是患者，不是医保局，而是资方。 一个pipeline的价值，不在于它未来的预估销售额，而在于其能支撑公司在 B 轮、C 轮、 Pre-IPO 轮获得多高的估值。 这是一场击鼓传花游戏，只要鼓声不亦，花就能一直传下去，所有人的账面财富都在增长。（像不像现在的AI啊哈哈哈哈） 这时候，某种程度上，管线的数量和进度，直接等同于公司的市值。 一家处于 C 轮融资关键期的BT，其核心管线是 PD-1 。全行业都知道 PD-1 赛道已经挤得像你沪早高峰时间段的8号线，前有恒瑞、信达、君实、百济神州四小龙，占据90% 的市场份额，医保价格已经杀到了地板价。从商业逻辑看，这家BT的 PD-1 已经没有任何上市的必要，因为卖得越多亏得越多。 但是，这家公司的创始人绝对不敢砍掉这个项目。 在投资人的估值模型里，处于 III 期临床的PD-1 管线对应着或许 20 亿人民币的估值。如果砍掉，公司的估值逻辑瞬间崩塌，原本谈好的融资协议会立刻爆炸，原本准备入局的投资人会直接开润，甚至之前签的对赌也会触发，创始人可能一辈子都坐不了高铁飞机咯。 于是，贵圈经典荒诞剧来了：创始人和投资人都心知肚明这个药没有未来，但双方都必须假装它很有希望。创始人需要用它来画饼，证明公司具备研发重磅药物的能力；老股东需要它来维持高估值，以便在下一轮融资中寻找接盘侠套现离场。 一旦停止研发，就等于承认之前的投入全部归零，承认公司的叙事逻辑是谎言。为了掩盖一个项目的失败，公司必须开启更多的新项目，融资更多的钱，通过不断扩大管线规模来稀释单个项目失败的风险。 这种庞氏画饼的逻辑，迫使贵圈的BT像吸毒一样依赖融资，根本停不下来去思考产品的真实临床价值。 “人们为何选择沉睡？我想，就像你说的一样，因为最后，我们都要从梦中醒来。” 在这种逻辑的驱动下，我们看到了大量为了上市而上市的药。 有的公司硬着头皮把毫无竞争力的Me-whore（咦惹，打错字了嘻嘻）药推向市场，只是为了给投资人一个交代，证明我们可以做成药。 然后，上市即巅峰，随后便是漫长的失血。这比断臂更可怕，这是全身溃烂了。 百奥泰砍掉项目，损失的是已经花出去的研发费用，这笔钱虽然心疼，但只是过去式。 而强行上市的不仅没能回收研发成本，反而背上了沉重的商业化包袱。 生产线的维护、供应链的管理、几百名代表的工资、市场准入的公关费用，这些都是源源不断的现金流出。 所以，后面一堆BT褒姒了，好似开香槟。 四、反例 百奥泰的断臂求生是痛彻心扉的手术，那些没有勇气做手术的企业，最终迎来的往往是坏疽引发的全身性败血症…… 歌礼制药—— 当首个18A陷入商业化的泥潭 歌礼，曾经头顶港股 18A 第一股的光环。 它的陨落很大程度上可以归因为其在核心产品失去市场竞争力时，缺乏断臂的勇气，反而选择了强行商业化。歌礼的核心产品之一是丙肝药物达诺瑞韦。在研发初期，这确实是重磅炸弹。但当歌礼还在推进临床时，吉利德的丙通沙等直接抗病毒药物（DAA ）横扫全球了，直接终结了丙肝市场。 随后的国家医保谈判将丙肝药物价格杀到了地板价。在 2019 年前后，明眼人都看得出，丙肝市场对于一家需要高额利润来支撑研发的BT来说，已经是一个死局。此时最理性的选择是卖掉权益，或者缩减商业化规模。 但歌礼够硬，选择了硬刚。为了证明自己有商业化能力，直接组建了一支庞大的商业化团队，试图在红海中杀出一条血路。 财报是残酷的。 2019 年，歌礼的销售开支高达1.3 亿元，而到了 2022 年，其丙肝产品的销售额已经萎缩成了到几乎可以忽略不计，像个老药娘的魔丸了。巨大的商业化团队不仅没有带来利润，反而成为了巨大的现金流黑洞，最终就是熟悉的大裁员。 歌礼的股价从上市时的 14 港元一路阴跌，然后长期徘徊在1 港元左右的仙股行列，市值蒸发超过 90% ，25年中才缓过来。 如果当初能像百奥泰一样果断点儿，放弃红海化的丙肝商业化执念，转型其他管线有可能有个新结局捏。 开拓药业—— 普克鲁胺的豪赌 歌礼只是“不甘心啊，彻底输了啊，输了吗？不甘心呜呜呜”，那么开拓药业就是完美的BT里最危险也最常见的梭哈心态。 其核心药物普克鲁胺最初是用于治疗前列腺癌的。在新冠疫情期间，开拓药业突然将其包装为新冠神药开始嗯蹭，全力梭哈 。公司股价在2021 年一度从个位数暴涨至 80 港元以上，市值突破300 亿。 科学就是那么无情。21年 12 月，普克鲁胺在美国的 III 期临床试验中期分析未达到统计学显著性。这时候应该立刻止损，承认失败，保护现金流。但开拓药业选择了加注。公司管理层不断释放积极信号，试图通过修改临床终点、转移战场（去南美、去东南亚做试验）来延续神话。 坚持可贵，坚持也挺可怕的，这种不撞南墙不回头的坚持，消耗了巨额的研发资金。谎言终究是谎言。随着全球疫情结束和3CL的普及，普克鲁胺彻底失去了市场窗口。 2023 年，开拓药业停止了相关试验，此时公司已元气大伤。股价从 89 港元的高点自由落体至不到2 港元，现在就一直不到1惹。 嘉和生物——管线❌流水线✔ 嘉和是更典的，为了上市而堆砌管线。 嘉和生物在上市前夕，是一级市场争抢的宠儿，由高瓴资本领投，明星机构云集。其招股书上的管线图密密麻麻，看似强大。 仔细拆解就会发现，其中充满了大量的Me-too和Me-whore 产品。其核心产品杰诺单抗（PD-1 ）在申报上市时，国内 PD-1 市场已经极度拥挤。早在2020 年上市之初，行业内对于 PD-1 赛道的过剩已无异议。嘉和生物，依然试图强推这款缺乏亮点的产品上市。 结果意料之中： 2023 年，杰诺单抗的NDA直接被毙了（虽未明说拒批，但结果是未获批且权益被退回）。 这在中国新药审批史上极为罕见，意味着药物的临床价值未被认可。嘉和生物的股价走势也和前面两位如出一辙了。公司被迫在2023 年进行大规模裁员和战略收缩，合并管线，不得不通过反向并购的方式寻求转型。 没有差异化临床价值的管线，无论堆砌得多么好看，在资本退潮后都只是一堆废纸。 百奥泰砍掉 BAT8001 ，损失的是3.4 亿，换来的是活下去。 歌礼、开拓、嘉和们没有砍掉，损失的是数百亿的市值、数年的战略窗口期，以及投资人对公司永不可逆的信任。 在贵圈里坚持并不总是一种美德，有时候，它是一种掩盖战略懒惰的借口，是一种拖死企业的慢性毒药。 “命运只有一种，谁也无法绕开——而在那之前，我有选择的权利。” 歌礼、开拓、嘉和们试图绕开命运，结果却被命运迎头痛击。 五、成年礼：从讲故事到算细账 在婴儿期，企业可以通过哭闹（讲故事）来获得奶水（融资）；在青春期，企业可以通过鲁莽的尝试（大肆铺开管线）来挥霍精力；但到了成年期，企业必须学会为自己的每一个决定承担后果，必须学会算账。 相比于上面反例里逼逼的公司，百奥泰的结局某种程度上真的是HE了。通过 2021 年的断臂，止住了3.4 亿元的显性损失止住了未来数年可能高达十亿元的隐性投入。 资金被集中到了阿达木单抗的商业化以及贝伐珠单抗等后续管线上。虽然生物类似药听起来不如 First-in-class 创新药那么性感，利润空间也较薄，但它们提供了药企生存最需要的东西——确定的现金流。 依靠卖水的辛苦钱，百奥泰在随后席卷全行业的资本寒冬中活了下来，并且不需要像那些濒临破产的BT一样通过割肉式融资来饮鸩止渴。 它保住了核心团队，保住了研发平台，更重要的是，保住了再次出发的资格。 在沉没成本面前，承认失败比盲目坚持更需要勇气。 不过韭菜听不得失败，很多管理层也不会面对失败，不过，不会？那就去学啊。接受失败才是行业走向成熟的标志。 建立起客观、冷酷的决策机制，能够跨越职场博弈的陷阱，能够抵御资本画饼诱惑的BT，才可能进化出适应新环境的生存能力。 他们明白，只有死过一次（砍掉核心项目），才配谈论如何活下去。 “并非是命运塑造了我们，而是我们塑造了命运。” 主动做出选择，才能真正掌握自己的命运。 结、按钮 在商业里，进攻往往依赖于激情和梦想，而撤退则全然依赖于理性和纪律。 一场漂亮的撤退，其价值可能会高于一场惨胜。 对于正在穿越周期的BT来说，学会如何优雅的失败，如何果断止损，或许是比学会如何创新更重要的一课。（毕竟创新……嗯….） 毕竟，只有活下来，才能有下一次。。 “人的一生太过短暂，就像扑火的飞萤。所以，如果你心中也有了某个答案。永远记得，不要给自己留遗憾。我们有这个权利的...对吧?” “我梦见一片焦土，一株破土而生的新蕊，它迎着朝阳绽放，向我低语呢喃。” 歌词： 《Scorched Earth / 焦土生花》 The tide is high, the water turns to gold A fairy tale that everyone was sold We built the tower to touch the burning sun Believing the victory was already won But gravity is waiting in the dark To pull the arrow missing every mark When the ocean recedes and leaves the shore Who is the king, and who is the whore? 若不愿身陷腐坏，就必须举起刀锋 斩断沉重的过往，让伤口在风中剧痛 只有死过一次，才能看透生的初衷 在烈火中燃尽，是飞萤最后的孤勇 向死而生 这是我在废墟中，为自己敲响的丧钟 The paper value is a heavy chain Injecting hope to numb the growing pain A thousand mirrors reflect the same face Running in circles in a hollow race "Just one more round," the gambler starts to pray Throwing the future into yesterday Polishing the rust to make it shine Walking blind upon the razor line 并没有什么神迹，能将这命运通融 与其在虚妄中窒息，不如让鲜血流动 只有死过一次，才能配得上那道彩虹 这种违背本能的痛，是给幸存者的光荣 向死而生 以此身化为灰烬，换取下一个寒冬 我梦见一片焦土，万物皆空 所有的繁华与谎言，终将无影无踪 但在那黑色的寂静之中 有一株新蕊，迎着朝阳破土 那是我们唯一的梦 Fate is a script written in the sky But we choose the place where we lay and die Burn the ship. Break the bone. To survive... We walk alone.