The purpose of this study is to look at how safe and effective is bosulif in routine clinical practice.
This study is seeking for participants who are:
* Adult Patients who are just confirmed to have Chronic Myeloid Leukemia (CML) defined in Local Product Document (LPD). CML is a type of cancer that starts in the blood-forming cells of the bone marrow and invades the blood. LPD explains what a medicine's benefits and problems are. LPD also explains how to use the medicine correctly in Korea.
* willing to take part in the study after being informed about the study. All participants in this study will receive bosulif. All participants who have entered this study should meet the usual prescribing criteria for bosulif as per the LPD. The participants will be treated with bosulif under routine clinical practice in Korea.
The study will look at the experiences of people receiving the study medicine. This will help to see if the study medicine is safe and effective.
In this study all treatment and checking of the patients will be done as per the study doctor. The study can be performed in Korean health care centers where bosulif is prescribed to treat CML after the patients have agreed to take part in the study.

开始日期2024-08-31

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT06423911

/ Recruiting临床3期

This is a Global, Multi-center, Open-label Randomized and Registrational Phase 3 Study of Olverembatinib (HQP1351) in Patients With Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia

A Global Multicenter, Open Label, Randomized, Phase 3 Registrational Study of Olverembatinib (HQP1351) in Patients with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (POLARIS-2)

开始日期2024-02-05

申办/合作机构

Ascentage Pharma Group, Inc.

100 项与伯舒替尼相关的临床结果

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100 项与伯舒替尼相关的转化医学

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100 项与伯舒替尼相关的专利（医药）

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项与伯舒替尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability

Article

作者: Awasthi, Mansi ; Modak, Ayan ; Sobha, Archana ; Sreekumar, Easwaran ; Mishra, Srishti Rajkumar

Severe dengue often presents as shock syndrome with enhanced vascular permeability and plasma leakage into tissue spaces. In vitro studies have documented the role of Src family kinases (SFKs) and RhoA-kinases (ROCK) in dengue virus serotype 2 (DENV2)-induced endothelial permeability. Here, we show that the FDA-approved SFK inhibitors Bosutinib, Vandetanib and Ponatinib, as well as the ROCK inhibitors, Netarsudil and Ripasudil significantly inhibit DENV2-induced endothelial permeability. In cultured telomerase immortalized human microvascular endothelial cells (HMEC-1), treatment with these inhibitors reduced the phosphorylation of VE-Cadherin, Src and myosin light chain 2 (MLC2) proteins that were upregulated during DENV2 infection. It also prevented the loss of VE-Cadherin from the inter-endothelial cell junctions induced by viral infection. In in-vivo studies using DENV2-infected AG129 IFN receptor-α/β/γ deficient mice, ponatinib, when administered 24 h post-infection onwards, demonstrated significant benefits in improving body weight, clinical outcomes, and survival rates. While all virus-infected, untreated mice died by day-10 post-infection, 80% of the ponatinib-treated mice survived, and approximately 60% were still alive at the end of the 15-day observation period. The treatment also significantly reduced disease severity factors such as vascular leakage, thrombocytopenia; mRNA transcript levels of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α; and restored liver function. Comparable effects were observed even when ponatinib treatment was initiated after symptom onset. The results highlight ponatinib as an effective therapeutic option in severe dengue; and also a similar potential for other FDA- approved SFK and ROCK inhibitors.

2025-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Construction of a novel prognostic model based on lncRNAs-related to DNA damage repair for predicting the prognosis of clear cell renal cell carcinoma

Article

作者: Chen, Peng ; Li, Jian ; Tian, Renli

BACKGROUND:

CcRCC has the characteristics of high aggression, high metastasis, high mortality, wide tumour heterogeneity and variable clinical course. The purpose of this study was to explore the potential value of lncRNAs-related to DNA damage repair (DDR) in predicting the prognosis of ccRCC by construction and verification a novel prognostic model.

METHODS:

RNA-seq data and clinical data of ccRCC were downloaded from public databases. Subsequently, Pearson correlation analysis and differential expression analysis were performed to identify DElncRNAs-related to DDR. Then, through univariate Cox analysis and LASSO analysis, the DElncRNAs-related to DDR associated with prognosis were screened for the construction of novel risk score prognostic model. In addition, functional annotation, tumour mutation burden, immune correlation and drug sensitivity analyses were performed based on risk score to assess the characteristics of patients in different risk score groups.

RESULTS:

Based on univariate Cox analysis and LASSO analysis, four best DElncRNAs-related to DDR were selected. Subsequently, a novel risk score prognostic model based on these four DElncRNAs was constructed through LASSO. Multivariate Cox analysis showed that risk score and age were independent prognostic factors for ccRCC (p < 0.05). Functional enrichment analysis showed that DDR-related biological processes were mainly enriched in the high risk group. The highly mutated genes in the high and low risk groups were the same (VHL, PBRM1 and TTN), but they also had their own unique mutated genes. Pearson correlation analysis showed that the risk score was significantly (p < 0.05) positively correlated with the infiltration degree of CD8 T cells evaluated by six algorithms. In addition, it was found that the high and low risk groups had different sensitivities to the drugs Etoposide, Imatinib, Sorafenib, Bosutinib and Sunitinib.

CONCLUSION:

A novel prognostic model was constructed based on four DElncRNAs-related to DDR. The model has satisfactory accuracy in predicting survival of ccRCC patients.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Non-optimal treatment with first tyrosine kinase inhibitor and associated economic burden in chronic myeloid leukemia

Article

作者: Guérin, Annie ; Jadhav, Kejal ; Romdhani, Hela ; Yang, Daisy ; Latremouille-Viau, Dominick ; Wei, David ; Kota, Vamsi

AIMS:

Although adenosine triphosphate (ATP)-competitive tyrosine kinase inhibitors (TKI) approved by the Food and Drug Administration have demonstrated effectiveness in treating chronic myeloid leukemia (CML), patients often experience intolerance or resistance, leading to non-optimal treatment (NOPT). This study assessed the treatment patterns, as well as NOPT and its associated economic burden, in newly diagnosed patients with CML receiving first TKI treatment.

METHODS:

This retrospective study identified adult patients with ≥2 CML diagnoses who initiated first TKI treatment (imatinib, dasatinib, nilotinib, or bosutinib) in 2012 or later from United States administrative health claims databases (01 January 2007-30 June 2022). Treatment sequence and time to treatment discontinuation/switch were assessed. NOPT, identified based on treatment modification/adherence criteria, and its associated incremental healthcare resource utilization and medical costs were evaluated.

RESULTS:

Nearly a quarter of patients experienced NOPT, as indicated by early treatment modifications or low treatment adherence. NOPT was associated with significant incremental healthcare resource utilization (80% more inpatient admissions; twice as many inpatient days; 30% more outpatient visits) and medical costs (adjusted mean cost difference = $13,551 per-patient-per-year).

LIMITATIONS:

Given the lack of information on reasons of treatment modification in health claims data, NOPT was identified based on indicators of management of intolerance and resistance to TKI.

CONCLUSION:

These findings highlight that unmet clinical needs and significant economic burden still persist in this population and that patients with CML may benefit from using therapeutic options with better efficacy and tolerability profiles as first treatment.

项与伯舒替尼相关的新闻（医药）

2025-09-22

·学术经纬

致敬时代 | 十年生存率有望达90%，创新抗癌药让这类患者不断接近“治愈”彼岸

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。慢性髓系白血病（CML）是白血病中进展相对缓慢的一种类型，起源于骨髓造血细胞，并逐渐累及外周血液。该病多见于中老年人，约占成人白血病病例的15%，在儿童中较为罕见。白血病在19世纪早期首次被确认为一种独特的疾病，早期的相关描述高度符合CML的一些特性。CML的自然病程具有明显的阶段性，通常分为三个时期：慢性期、加速期和急变期，整个病程可持续数年。然而，一旦疾病进展至急变期，患者的预后将急剧恶化，中位生存期通常仅为3至6个月。在很长一段时间里，CML被视为“不治之症”。随着同种异体干细胞移植技术的不断优化以及干扰素α加入临床应用，CML的治疗效果取得了显著提升。患者中位生存时间从过去的3年延长至5-7年，五年生存率从不足20%提高至50%-60%，超过30%的患者可在确诊后存活十年以上。尽管如此，绝大多数患者仍不可避免地会从慢性期进展至加速期，最终发展为致命的急变期。真正的治疗革命始于Gleevec（imatinib，伊马替尼）的问世。自2001年获批以来，伊马替尼在CML治疗中取得了令人瞩目的成就，被誉为“难以复制的抗癌奇迹”。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了伊马替尼及后续更多CML新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款CML疗法的研发进程、造福病患。值此世界慢性髓系白血病日（World CML Day），本文将再次回望CML创新疗法的攻坚历程，向那些以非凡勇气、不懈坚持与深厚热忱，将昔日“绝症”转变为今日可长期管理的慢性疾病的英雄们，致以崇高的敬意。发现致癌的“真凶” 故事要从一段“缩水”的染色体说起。1956年，一名叫做彼得·诺维尔（Peter Nowell）的年轻人从海军退役，回到了故乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。为了探明染色体与血液癌症之间的关系，他决定采用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa staining）能使染色体从细胞中显现出来。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体总是明显短了一截。研究人员们敏锐地意识到，这一现象绝非偶然。在后续研究中，他们进一步观察了7名白血病患者的染色体，发现这些患者几乎每个细胞都含有缩短的22号染色体。随后接连发表的几篇论文像投下一颗颗炸弹，震动了整个癌症研究领域。他们发现，超过90%的CML患者携带缩短的22号染色体，同时证实了癌症确实是从单个突变细胞繁衍而来的。为了纪念这一发现，这条特殊的染色体被命名为“费城染色体”。但谜题到这里只解了一半——这种染色体变短与CML之间具体存在怎样的关联？ 1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授进一步揭示了真相：费城染色体之所以短，是因为22号和9号染色体发生了片段交换。她坚信，这种异常的染色体易位很有可能就是细胞癌变的原因。 ▲珍妮特·罗利教授发现CML患者中存在一致的染色体异常：9号与22号染色体长臂之间发生了易位（图片来源：参考资料[15]） 10年后，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们终于发现了其中的确切机制：9号染色体上ABL基因与22号染色体上BCR基因由于染色体易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。该基因编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞不受控制地分裂，最终引发癌症。到了1990年，科学家们成功利用BCR-ABL融合基因在小鼠模型中诱发了白血病，证实了BCR与ABL基因的融合正是驱动这类白血病发生的根本机制。漫漫研发路及“神药”诞生虽然人类直到上个世纪九十年代才基本摸清CML的发病机制，但对其治疗的探索却早就开始了。19世纪时，研究人员就发现了砒霜治疗CML的疗效。20世纪80年代早期干扰素α问世，与放疗以及随后的烷基化剂和羟基脲成为治疗的主要手段。在20世纪80年代，同种异体干细胞移植虽然有死亡的风险，但也能带来长期无病生存，甚至治愈某些特定的患者。但这些传统的治疗方法，于绝大多数CML患者而言，仍然只是渺茫的希望。寻找更有效的疗法迫在眉睫。随着CML发病机制方面的研究取得进展，人们相信Bcr–Abl蛋白激酶抑制剂可靶向治疗CML。在上世纪80年代末，Ciba Geigy公司（后与Sandoz合并成为诺华公司）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，他们发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不仅优化这一分子的特性，也使得口服用药成为可能。经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达Bcr-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。 ▲伊马替尼分子结构式（图片来源：PubChem）在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量，获得了积极的数据。1998年6月，这款名为伊马替尼的Bcr-Abl抑制剂迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们每天接受口服伊马替尼治疗。研究结果显示，该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300 mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解！这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗CML。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。获批之后，研究人员们完成了伊马替尼的3期临床试验。相比标准疗法，伊马替尼在所有关键疗效指标上均展现出显著优势。该药物的问世彻底改变了CML的治疗格局——患者五年生存率大幅提升至89%。更令人振奋的是，治疗5年后，存活患者中仍有高达98%的患者保持着血液学完全缓解。基于其卓越的临床效益，伊马替尼被世界卫生组织纳入基本药物标准清单，成为了全球CML治疗的核心基石。耐药性催生更多创新酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是人类第一个用于抗癌的小分子靶向药，自从2001年获批问世以来，在CML的治疗上取得的傲人成绩，堪称难以复制的抗癌奇迹。它能够使大多数患者——尤其是慢性期患者——达到疾病缓解。然而，随着伊马替尼成为CML的一线治疗方案，临床上逐渐出现了多种耐药机制，部分与BCR-ABL基因相关，部分则不相关。据统计，每年约有4%的患者会对伊马替尼产生耐药。 2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获得FDA批准。这是一种口服多激酶抑制剂，适用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。科学家通过对伊马替尼耐药患者进行基因分析发现，其Bcr–Abl蛋白激酶结构域发生突变，阻碍了伊马替尼与靶点的结合。而达沙替尼在与Abl蛋白结合时对蛋白构象的要求并不严格，对除T315I突变株外的其他伊马替尼耐药突变细胞仍有活性。研究表明，该药物能抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的Bcr-Abl阳性骨髓前体细胞增殖，延长耐药患者的生存时间。图片来源：123RF 诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于2007年10月首次获得美国FDA批准用于治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。与达沙替尼一样，这种化合物也具有多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。值得注意的是，在后来一项随访时间超过10年的研究ENESTnd中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的10年预估总生存率都能达到约90%！辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美国首次被批准用于治疗对既往疗法具有耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项随机多中心、多国、开放标签的3期临床研究显示，与接受标准疗法治疗的活性对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，而完全细胞遗传学缓解率（CCyR）方面博舒替尼为77.2％，对照组则为66.4％。 Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）是Ariad Pharmaceuticals公司开发的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的单组临床试验中，发现大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。在中国，首个自主研发的新型二代TKI——豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）的上市注册申请于2019年11月获批，该药用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。氟马替尼是江苏豪森药业自主研发的重磅产品，是在二代TKI尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。 2021年11月，中国首个第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奥雷巴替尼）正式获批。该药物能高效抑制Bcr-Abl及包括T315I突变在内的多种Bcr-Abl突变体，为对第一代、第二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了重要的治疗选择。T315I突变是CML治疗中常见的耐药突变类型，在耐药患者中发生率约25%，此类患者长期面临无药可用的困境。在临床试验中，奥雷巴替尼的疗效显著，无论是慢性期还是加速期患者，其6个月无进展生存率均超过95%，展现出优异的治疗前景。就在奥雷巴替尼获批的前一个月，美国FDA加速批准了一款作用机制迥异的新药Scemblix（asciminib，阿思尼布），用于治疗既往接受过两种以上TKI治疗的慢性期Ph+ CML成人患者，同时对该类患者中携带T315I突变者给予完全批准。阿思尼布是一种针对Abl1的变构抑制剂，其独特之处在于它靶向的是Abl1蛋白的肉豆蔻酰口袋，从而抑制Bcr-Abl融合蛋白的活性。由于该结合位点与传统TKI不同，阿思尼布有望克服CML后期治疗中的耐药和不耐受问题。根据新闻稿，Scemblix是首个在3期试验中相较于所有标准治疗表现出优越疗效和良好安全性及耐受性特征的药物，为现有TKI疗效不足的患者提供了新的重要选择。不断接近“治愈”彼岸伊马替尼等TKI药物的问世使绝大多数CML变成了“慢性病”，使患者实现了带“癌”生存。但CML患者通常也面临终生用药，以防止白血病进展或复发。随着CML疾病得到有效控制，越来越多的CML患者渴望更高的生活质量，渴望被彻底治愈，降低经济及心理上的负担。好消息是，如今已有大量研究证实某些类型CML患者进入持续深度分子学缓解后停药的可能性，这样他们只需定期到医院进行复查。针对有涉及相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，在TKI药物和造血干细胞移植外，还出现了针对CML干细胞和特异性信号通路设计的靶向药物；免疫疗法作为靶向病人体内微小残留灶的补充治疗也逐渐引起了关注。不难发现，从人们心目中的“绝症”，到有药可治，到可实现部分治愈，人们对CML的治疗一直在不停地向前探索和取得突破。过去25年间，全球监管机构批准了多款CML创新疗法。当下，数十款针对CML的新疗法正处于积极的临床研究中，涵盖小分子靶向药、细胞疗法、抗体疗法和反义寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来造福更多患者。作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。我们相信，随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。药明康德将持续发挥其“一体化、端到端”的CRDMO服务能力，赋能全球合作伙伴，加速创新药物的研发与落地，让科学的突破真正转化为患者的福祉。参考资料： [1] Leslie A. Pray, Ph.D. © 2008 Nature Education. Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37. [2] Chronic Myeloid Leukemia (CML). Retrieved September 15, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-myeloid-leukemia.html [3] Nowell, P.C., Hungerford, D.A. 1961. Chromosome studies in human leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 27:1013-1035. [4] Chronic myelogenous leukemia. Oct 23, 2019, from http://www.emedicine.com/med/topic371.htm [5] 中国自主研发慢性髓性白血病治疗药物获批上市. Nov 26，2019, from https://baijiahao.baidu.com/s?id=1651268333115056741&wfr=spider&for=pc [6] 慢性粒细胞白血病(CML)治疗新进展 . April 19, 2018, from http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1j0t0400wr6x0040md6g04p0kx717515&site=xueshu_se [7] 他只用三段文字，永远改变了人类对白血病的认识. Feb 16, 2017, from http://www.sohu.com/a/310084119_100253947 [8]博舒替尼获批治疗新诊断Ph+CML, Dec 21, 2017, from https://med.sina.cn/article_detail_103_2_38691.html [9]Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 84 (2018), from https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0624-2 [10] Current treatment approaches in CML. June 2, 2019, from https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06002/Current_treatment_approaches_in_CML.22.aspx [11] PDQ Adult Treatment Editorial Board. Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®): Patient Version. 2025 Apr 9. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002–. PMID: 26389183. [12] Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Williston Park). 1999 Feb;13(2):169-80; discussion 181, 184. PMID: 10079468. [13] Jahagirdar BN, Miller JS, Shet A, Verfaillie CM. Novel therapies for chronic myelogenous leukemia. Exp Hematol. 2001 May;29(5):543-56. doi: 10.1016/s0301-472x(01)00633-6. PMID: 11376866. [14] Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Boquimpani C, Pasquini R, Clark RE, Dubruille V, Flinn IW, Kyrcz-Krzemien S, Medras E, Zanichelli M, Bendit I, Cacciatore S, Titorenko K, Aimone P, Saglio G, Hochhaus A. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia. 2021 Feb;35(2):440-453. doi: 10.1038/s41375-020-01111-2. Epub 2021 Jan 7. Erratum in: Leukemia. 2021 Jul;35(7):2142-2143. doi: 10.1038/s41375-021-01306-1. PMID: 33414482; PMCID: PMC7862065. [15] Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973 Jun 1;243(5405):290-3. doi: 10.1038/243290a0. PMID: 4126434. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果临床研究

2025-08-29

·EINPresswire

April - June 2021 | Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identified by the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)

Adcetris (brentuximab vedotin) Guillain-Barre syndrome FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Arzerra (ofatumumab) Gazyva (obinutuzumab) Riabni (rituximab-arrx) Rituxan (rituximab) Rituxan Hycela (rituximab and hyaluronidase human) Ruxience (rituximab-pvvr) Truxima (rituximab-abbs) Colitis FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Balversa (erdafitinib) Calciphylaxis The "Warnings and Precautions", "Patient Counseling Information", and the "Patient Information" sections of the labeling were updated in April 2022 to include information about soft tissue mineralization, including calciphylaxis. Balversa labeling Bavencio (avelumab) Keytruda (pembrolizumab) Opdivo (nivolumab) Yervoy (ipilimumab) Imfinzi (durvalumab) * Necrotizing fasciitis FDA determined that no action is necessary at this time based on available information. *An administrative error resulted in the omission of Imfinzi (durvalumab) from the list of product names. Imfinzi was added after the initial quarterly report was posted. Beta-blockers Betapace (sotalol hydrochloride) Brevibloc (esmolol hydrochloride) Bystolic (nebivolol) Byvalson (nebivolol and valsartan) Coreg (carvedilol) Coreg CR (carvedilol) Corgard (nadolol) Corzide (nadolol and bendroflumethiazide) Dutoprol (metoprolol succinate and hydrochlorothiazide) Kapspargo Sprinkle (metoprolol succinate) Lopressor HCT (metoprolol tartrate and hydrochlorothiazide) Sectral (acebutolol hydrochloride) Sotylize (sotalol hydrochloride) Tenoretic (atenolol and chlorthalidone) Toprol XL (metoprolol succinate) Trandate (labetalol hydrochloride) Ziac (bisoprolol fumarate and hydrochlorothiazide) Generic products containing beta-blockers Hemangeol (Propranolol Hydrochloride)* Inderal LA (Propranolol Hydrochloride)* Innopran XL (Propranolol hydrochloride)* Lopressor (metoprolol tartrate)* Tenormin (Atenolol)* Hypoglycemia in pediatric patients The "Warnings and Precautions" and "Patient Counseling Information" sections of the labeling were updated between March 2023 and June 2024 to add additional information regarding hypoglycemia. Example: Coreg labeling An administrative error resulted in the inclusion of Betapace AF, Levatol, and Zebeta in the list of product names at the time of the initial quarterly posting. *An administrative error resulted in the omission of Hemangeol, Inderal LA, Innopran XL, Lopressor, and Tenormin from the list of product names and was added after the initial quarterly report was posted. Bosulif (bosutinib monohydrate) Gleevec (imatinib mesylate) Iclusig (ponatinib) Sprycel (dasatinib) Tasigna (nilotinib) Osteonecrosis The "Adverse Reactions" section of the Tasigna labeling was updated in February 2024 to include information about osteonecrosis. Tasigna labeling FDA determined that Gleevec and Sprycel are adequately labeled for osteonecrosis, and that no further regulatory action is needed at this time. FDA determined no action is necessary at this time for Iclusig and Bosulif based on available information. Cablivi (caplacizumab-yhdp) Hemorrhage The "Warnings and Precautions", "Drug Interactions", and "Patient Counseling Information" sections of the labeling were updated in February 2022 to include information about life-threatening and fatal bleeding. Cablivi labeling Cyramza (ramucirumab) Cardiac failure The "Adverse Reactions" section of the labeling was updated in March 2022 to include information about heart failure. Cyramza labeling Doxil (doxorubicin hydrochloride) Acute interstitial pneumonitis FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Gleevec (imatinib mesylate) Tasigna (nilotinib) Myasthenia gravis FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Ibrance (palbociclib) Kisqali (ribociclib) Kisqali Femara Co-Pack (ribociclib; letrozole) Verzenio (abemaciclib) Radiation recall phenomenon FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Lokelma (sodium zirconium cyclosilicate) Gastrointestinal disorders FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) Pancreatitis FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) Pneumonitis The "Adverse Reactions", "Warnings and Precautions", and "Patient Counseling Information" sections of the labeling were updated in July 2021 to include information about pneumonitis. Padcev labeling Poteligeo (mogamulizumab-kpkc) Cytomegalovirus viraemia The "Adverse Reactions" section of the labeling was updated in March 2022 to include cytomegalovirus infection. Poteligeo labeling Procysbi (cysteamine bitartrate) Generic products containing cysteamine bitartrate Fibrosing colonopathy The "Warnings and Precautions", "Adverse Reactions", "Patient Information", and "Patient Counseling Information" sections of the labeling were updated in February 2022 to include information about fibrosing colonopathy. Example: Procysbi labeling Sarclisa (isatuximab-irfc) Herpes zoster The "Dosage and Administration", "Adverse Reactions", and "Patient Information" sections of the labeling were updated in July 2022 to include information about herpes zoster. Sarclisa labeling Sprycel (dasatinib) Drug-induced liver injury The “Warnings and Precautions”, “Adverse Reactions”, “Patient Counseling Information” and “Patient Information” sections of the labeling were updated in February 2023 to include information about hepatotoxicity. Sprycel labeling Taxotere (docetaxel) Rhabdomyolysis FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Veklury (remdesivir) Bradycardia FDA determined that no action is necessary at the time based on available information. Zepzelca (lurbinectedin) Extravasation The "Warnings and Precautions", "Adverse Reactions", "Patient Counseling Information", and "Patient Information" sections of the labeling were updated in April 2022 to include information about extravasation. Zepzelca labeling Zepzelca (lurbinectedin) Tumor lysis syndrome The “Adverse Reactions” section of the labeling was updated in April 2022 to include tumor lysis syndrome. Zepzelca labeling Zepzelca (lurbinectedin) Rhabdomyolysis The “Warnings and Precautions”, “Adverse Reactions”, “Patient Counseling Information”, and “Patient Information” sections of the labeling were updated in April 2022 to include rhabdomyolysis. Zepzelca labeling Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.

上市批准

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

100 项与伯舒替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09728	伯舒替尼	L01XE14	DB06616

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性粒细胞性白血病	日本	Pfizer Japan, Inc.	2014-09-26
动脉导管未闭	澳大利亚	Pfizer Australia Pty Ltd.	2014-04-29
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
急变期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2013-03-27
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	PF Prism CV	2012-09-04

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	丹麦	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	芬兰	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2014-07-15
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	匈牙利	Pfizer Inc.	2014-07-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04258943 (ITCC-054/COG-AAML1921, EHA2025)	临床2期	诺里病 BCR::ABL1	30	Bosutinib 300 mg/m2 QD	膚醖築餘繭蓋餘艱顧鬱(餘顧簾鬱鹽選鹽夢選遞) = 窪鏇範製齋鬱簾築鑰構蓋夢簾醖製網範鹽蓋簾 (願餘憲膚艱艱廠齋淵襯, 90 ~ 100%) 更多	积极	2025-05-14
NCT03205267 (Bodo Trial (CML-VII-study of the German CML Study Group), ASH2024)	临床2期	慢性期慢性髓性白血病二线	45	Bosutinib	鹹齋鏇鹽壓觸積憲鹽願(艱願網窪壓遞繭繭獵艱) = All pts had ≥1 any grade treatment emergent adverse event (TEAE), occuring a median of 15 days after starting bosutinib (range: 1 - 225 days) 積憲積淵願觸遞壓獵觸 (淵範廠醖糧獵鹹淵蓋蓋 ) 更多	积极	2024-12-07
				Nilotinib
NCT02228382 (BYOND, Pubmed \| Leukemia) 人工标引	临床4期	慢性粒细胞性白血病 Philadelphia Chromosome	163	Bosutinib 500 mg QD	範蓋衊憲製願簾網願鬱(網窪鏇顧簾餘構積憲製) = 衊壓膚鹽衊鑰鏇鹹顧憲鑰構繭積壓獵淵窪鹽選 (製夢鑰淵憲築壓範艱憲, 63.9 ~ 78.9) 更多	积极	2024-10-01
NCT05032690 (CTgov)	临床1期	-	32	Bosutinib (Treatment A: Bosutinib 1*100 mg Capsule Fed)	鑰鑰憲選繭糧醖願築醖(鹹鹽鑰艱選鏇繭獵壓構) = 艱齋襯顧鏇鹹夢廠餘艱壓選簾獵鏇製膚襯構製 (壓顧鏇獵夢築鑰獵簾衊, 32) 更多	-	2024-09-20
				Bosutinib (Treatment B: Bosutinib 4*25 mg Capsule Fed)	鑰鑰憲選繭糧醖願築醖(鹹鹽鑰艱選鏇繭獵壓構) = 簾齋觸遞衊繭鑰窪鏇憲壓選簾獵鏇製膚襯構製 (壓顧鏇獵夢築鑰獵簾衊, 39) 更多
JPRN-jRCTs071180012 (EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床2期	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	35	Bosutinib	壓鬱範範製餘壓醖鹽網(願艱簾壓襯鬱齋醖憲鹹) = 鹹襯鹽製鹹網遞鏇獵淵鑰觸鬱醖願醖製觸糧淵 (製鹽壓餘範遞艱齋壓網, 5.2 ~ 23.2) 达到更多	积极	2024-05-14
NCT02228382 (BYOND, Pubmed) 人工标引	临床4期	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 Philadelphia chromosome-positive	156	Bosutinib500mg once daily	鏇製網壓淵鏇蓋夢壓壓(製製鏇憲糧構鹽鑰選簾) = 範鏇簾糧糧鏇醖窪選簾網顧顧範製窪觸遞膚蓋 (範顧鹹壓遞膚鬱積壓鑰 ) 更多	积极	2024-04-01
				Bosutinib 500mg once daily (dasatinib/nilotinib-resistant)	鏇製網壓淵鏇蓋夢壓壓(製製鏇憲糧構鹽鑰選簾) = 蓋糧夢衊醖範獵夢觸顧網顧顧範製窪觸遞膚蓋 (範顧鹹壓遞膚鬱積壓鑰 ) 更多
NCT04793399 (CTgov)	临床1/2期	慢性期慢性髓性白血病 \| 慢性白血病 \| 费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	9	Atezolizumab+Bosutinib	餘選簾壓淵簾簾選鏇簾 = 築淵選衊襯觸醖製繭餘鹽願齋夢鏇糧窪獵鬱衊 (衊構獵顧夢窪憲糧簾鑰, 顧簾艱顧蓋憲製獵艱鑰 ~ 觸遞餘繭糧齋鹽顧鏇簾) 更多	-	2024-03-12
NCT04258943 (ITCC054 \| COG AAML1921, Pubmed) 人工标引	临床1期	慢性期慢性髓性白血病 EGFR T790M	27	Bosutinib 300-400 mg/m2 once daily	醖蓋網築艱積鏇鏇顧齋(鏇壓廠衊膚窪憲築鹽獵) = 醖獵鬱襯鑰窪壓艱獵鏇鏇顧獵顧觸網鹽觸鑰鏇 (窪觸齋製獵製蓋鹽齋夢 )	积极	2024-03-01
				Bosutinib 300 mg/m2 once daily	顧築構餘憲餘簾齋襯糧(襯糧選醖積鬱廠願蓋鏇) = 憲鬱醖糧觸醖鹹鏇觸廠齋衊願艱鹽選窪鏇顧鑰 (膚餘膚廠壓淵鬱鹹鹽膚 ) 更多
BOGI trial (ASH2023)	临床2期	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	35	Bosutinib 200 mg	齋構構鬱積齋願選淵範(餘襯遞選簾簾網糧範醖) = 壓鑰衊積糧繭範齋艱鹽製膚窪選鬱鹹餘構觸繭 (蓋遞願選窪壓鑰壓構壓 ) 更多	-	2023-12-10
NCT04258943 (BCHILD, FDA) 人工标引	临床1/2期	费城染色体阳性慢性粒细胞白血病一线	-	BOSULIF (R/I CP Ph+ CML)	範襯製糧衊製簾範壓積(壓壓鏇艱願鹹鹽餘顧選) = 觸蓋蓋鑰顧廠築製膚醖繭壓壓選餘構顧衊壓積 (繭網製遞積築廠顧淵醖, 59.0 ~ 91.7) 更多	积极	2023-09-26
				BOSULIF (ND CP Ph+ CML)	範襯製糧衊製簾範壓積(壓壓鏇艱願鹹鹽餘顧選) = 糧衊蓋鏇鑰憲網淵鹽遞繭壓壓選餘構顧衊壓積 (繭網製遞積築廠顧淵醖, 47.8 ~ 88.7) 更多