Bosutinib Monohydrate

编者按：慢性髓系白血病（CML）曾被视为“不治之症”，其病程漫长且易进展至致命阶段。21世纪初，伊马替尼等靶向药物的问世，彻底改变了治疗格局，使CML从绝症转为可长期管理的慢性病。然而，耐药、终身服药及生活质量问题仍是当前挑战。近年来，针对耐药机制、免疫疗法等创新研究不断涌现，为患者带来深度缓解甚至功能性治愈的希望。作为行业创新的赋能者，药明康德长期以来通过一体化、端到端的CRDMO平台，持续助力全球合作伙伴加速创新疗法研发，推动包括CML在内的各类癌症疗法的研发进程，以造福病患。 慢性髓系白血病（CML）是一种进展相对缓慢的白血病类型，起源于骨髓造血细胞，并逐渐扩散至外周血液。该病多发于中老年人，约占成人白血病病例的15%，在儿童中较为罕见。 早在19世纪初期，白血病首次被确认为一种独立疾病，当时的临床描述已高度符合CML的某些特征。CML的自然病程具有明显的阶段性，一般可分为慢性期、加速期和急变期三个阶段，全程可持续数年。然而，一旦进入急变期，患者预后将急剧恶化，中位生存期通常仅为3至6个月。 在很长一段时间里，CML被视为“不治之症”。随着同种异体干细胞移植技术的改进以及干扰素α的临床应用，该病的治疗效果有了显著提升：患者中位生存时间从过去的3年延长至5-7年，五年生存率从不足20%提高至50%-60%，超过30%的患者可在确诊后能够存活十年以上。尽管如此，绝大多数患者仍会从慢性期进展至加速期，并最终发展为致命的急变期。 真正的治疗突破始于Gleevec（imatinib，伊马替尼）的问世。自2001年获批以来，伊马替尼在CML治疗中取得了令人瞩目的成就，被誉为“难以复制的抗癌奇迹”。此后，更多CML创新疗法获批或仍处于研发进程中，不断为患者带来新的希望。 作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了一系列CML新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款CML疗法的研发进程并造福病患。本文将再次回顾CML创新疗法的攻坚历程，并向那些不懈努力的奉献者们致以崇高敬意。 图片来源：123RF 接力找到致癌“真凶” 1956年，一名叫Peter Nowell的年轻人加入了位于费城的宾夕法尼亚大学病理系，专注于白血病和淋巴瘤的研究。为探究染色体与血液癌症之间的关联，他采用了一种新颖的染色技术：让细胞先在玻璃片上生长至特定阶段，再经泡水处理使其胀破，随后使用姬姆萨染液（Giemsa staining）使染色体从细胞中清晰显现出来。不久，他与另一名研究生共同观察到一种规律现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体总是明显短了一截。 研究人员敏锐判断这并非偶然。在后续对7名白血病患者的分析中，他们发现几乎所有细胞中都存在这条缩短的22号染色体。随后发表的数篇论文震动了癌症研究领域，证实超过90%的CML患者携带缩短的22号染色体，且证实了癌症是从单个突变细胞繁衍而来的假说。为纪念这一发现，该染色体被命名为“费城染色体”。 那么，染色体变短与CML之间究竟存在怎样的机制关联？1973年，芝加哥大学的Janet Rowley教授进一步揭示了真相：费城染色体之所以缩短，是由于22号和9号染色体发生了片段交换。她推断，这种染色体易位很可能是细胞癌变的关键原因。 十年后，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的研究人员进一步阐明了其内在机制：9号染色体上ABL基因与22号染色体上BCR基因由于染色体易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。该基因编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞不受控制地分裂，最终引发癌症。到1990年，科学家通过在小鼠模型中表达BCR-ABL基因成功诱发了白血病，确证该融合事件是驱动CML发生的根本遗传机制。 新药研发之路与“神药”诞生 尽管CML的发病机制在20世纪90年代才基本阐明，但其治疗探索早已起步。20世纪80年代早期，干扰素α问世，与放疗以及后续出现的烷基化剂、羟基脲共同构成了当时的主要治疗手段。同种异体干细胞移植也在同期被证实可为部分患者带来长期无病生存甚至治愈的希望，尽管治疗风险较高。 然而，对大多数CML患者而言，这些传统疗法效果仍然有限。因此，开发更有效疗法迫在眉睫。 随着对CML发病机制认识的深入，Bcr–Abl蛋白激酶被视为潜在的靶向治疗突破口。20世纪80年代末，Ciba Geigy公司（后与Sandoz合并成立诺华）启动了针对蛋白激酶抑制剂的研发。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员发现一种2-苯氨基嘧啶衍生物具有成药潜力，能够同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。尽管该化合物特异性较差，不具备直接治疗价值，却为后续药物研发提供了关键起点。 基于此先导结构，研究团队开展了一系列合成优化工作，不仅提升了分子的药理特性，也实现了口服给药的可能。经过多轮结构修饰，最终获得的分子显示出极高的特异性抑制能力：只要细胞表达Bcr-Abl蛋白，其生长即受到显著抑制。研究人员判断其已具备推进至下一阶段的潜力。 在随后的临床前实验中，研究人员进一步优化了给药方案，并获得了积极数据。1998年6月，这款名为伊马替尼的Bcr-Abl抑制剂进入历史性的人体试验阶段。该1期临床试验的主要目标是寻找最大耐受剂量。研究招募了经既往治疗无效的重症患者，每天口服伊马替尼。结果显示，药物耐受良好，且疗效“惊人”：在54名接受300 mg剂量治疗的患者中，53名实现了血液学上的完全缓解！ 这一突破性进展迅速推动伊马替尼进入2期临床试验。1999年启动的2期研究再次验证了其疗效，并显示疗效持久：治疗一年半后，患者无进展生存率仍达89.2%。基于此，美国FDA在2期临床试验后即加速批准该新药上市。这款药物的产品名即为广为人知的格列卫。 获批之后，其3期临床试验进一步完成。与标准治疗相比，伊马替尼在所有关键疗效指标上均展现出显著优势。该药物彻底改变了CML的治疗格局：患者五年生存率大幅提升至89%，且在治疗5年后，存活患者中仍有高达98%的患者维持血液学完全缓解。基于卓越的临床效益，伊马替尼被WHO纳入基本药物标准清单，成为了全球CML治疗的基石药物。 解决耐药性，更多创新疗法涌现 伊马替尼自2001年获批问世以来，在CML的治疗上取得了堪称难以复制的抗癌奇迹。然而，随着其成为一线疗法，临床上逐渐出现多种耐药机制，部分与BCR-ABL基因相关，部分则不相关。据统计，每年约4%的患者会对伊马替尼产生耐药。 2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获得FDA批准。这是一种口服多激酶抑制剂，用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。研究发现，伊马替尼耐药常伴随Bcr–Abl蛋白激酶结构域突变，阻碍药物与靶点结合。而达沙替尼在与Abl蛋白结合时对蛋白构象要求较宽松，对除T315I突变株外的多数耐药突变仍具活性，可抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的Bcr-Abl阳性骨髓前体细胞增殖，延长患者生存期。 2007年10月，诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于获FDA批准治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。这种化合物也具多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。在后续长达10年的ENESTnd研究中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的10年预估总生存率都能达到约90%！ 辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美国获批，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项3期临床研究显示，与接受标准疗法的对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，完全细胞遗传学缓解率（CCyR）达77.2％，优于对照组的66.4％。 同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司的Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）被FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的临床试验中，大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。 在中国，翰森制药研发的TKI药物——豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）于2019年11月获批，用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。这是在TKI药物尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。2021年11月，第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奥雷巴替尼）在中国正式获批，它能高效抑制Bcr-Abl及包括T315I突变在内的多种Bcr-Abl突变体，为对一代、二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了重要治疗选择。T315I突变是CML治疗中常见的耐药突变类型，在耐药患者中发生率约25%，此类患者长期面临无药可用的困境。在临床试验中，奥雷巴替尼的疗效显著，无论是慢性期还是加速期患者，其6个月无进展生存率均超过95%。 就在奥雷巴替尼获批的前一个月，FDA加速批准了一款变构抑制剂新药Scemblix（asciminib，阿思尼布），治疗既往接受过两种以上TKI治疗的慢性期Ph+ CML成人患者，同时对该类患者中携带T315I突变者给予完全批准。阿思尼布通过靶向Abl1蛋白的肉豆蔻酰口袋抑制Bcr-Abl活性，其结合位点不同于传统TKI，有望克服后期治疗中的耐药问题。 图片来源：123RF 不断接近“治愈”彼岸 随着伊马替尼等药物的应用，大多数CML已变成了可长期管理的“慢性病”。但为了防止疾病进展或复发，很多CML患者通常需要终身服药；而且随着病情得到有效控制，越来越多的患者期望获得更高的生活质量，并渴望实现彻底治愈。值得期待的是，现有大量研究证实，某些类型CML患者在达到持续深度分子学缓解后，具备安全停药的可能性，未来有望仅需定期复查。 针对相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，除TKI药物和造血干细胞移植外，近年来也涌现出针对CML干细胞和特异性信号通路的靶向药物。此外，免疫疗法作为清除微小残留病灶的补充策略，也日益受到关注。 可以看出，CML的治疗已从昔日的“绝症”，逐步走向有药可治，甚至部分患者可实现功能性治愈。过去25年间，全球监管机构已批准多款CML创新疗法。与此同时，目前数十种针对CML的新疗法正处于研发阶段，涵盖小分子靶向药、细胞疗法、抗体药物及寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来为患者带来新的希望。 随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，相信治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力支持全球合作伙伴加速创新药物的研发生产，让科学突破真正转化为患者的福祉。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

最近，一项发表在Nature Computational Science的研究提出了一个名为CRISP（Cell type-specific dRug perturbatIon reSponses Predictor，细胞类型特异性药物扰动反应预测器）的创新框架。这项由香港中文大学Yu Li教授团队主导的工作，为药物再利用和个性化治疗开辟了新的可能性。 论文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-025-00887-6 从一个临床困境说起 想象这样一个场景：一位慢性粒细胞白血病（CML）患者对常规的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生了耐药性。医生面临着艰难的选择——是尝试新的实验性药物，还是继续调整现有治疗方案？传统的药物筛选需要耗费大量时间和金钱，而患者的病情却不等人。 这正是CRISP试图解决的核心问题：能否在不进行昂贵的实验室测试的情况下，准确预测某种药物对特定类型细胞（包括从未测试过的细胞类型）的作用？ 单细胞药物反应预测的挑战 单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术让我们能够在单个细胞水平观察药物的影响，但这项技术有个致命的缺陷：测序过程会破坏细胞。这意味着我们无法观察同一个细胞在用药前后的变化，只能比较不同细胞群体的平均状态，因此，进行单细胞水平的药物扰动模拟非常重要。 更大的挑战在于，疾病进程中会出现各种不同类型的细胞，不同细胞类型对同一药物的反应可能是不同的，而我们不可能对每种细胞类型、每种药物组合都进行测试。现有的机器学习方法虽然能预测药物反应，但大多缺乏细胞类型特异性预测能力，而且对于全新的、未曾见过的细胞类型的预测尚有不足；因此，团队人员希望从实际生物角度出发，融入细胞背景信息，提高模型在未见细胞类型上的预测能力。 CRISP的创新设计 核心架构：基础模型赋能的迁移学习 CRISP的设计巧妙地结合了两个关键要素：单细胞基础模型（scFM，如scGPT、Geneformer等）和细胞类型特异性学习策略。基础模型就像一个博学的“翻译官”，它在数百万个正常细胞的数据上进行过训练，学会了如何理解不同细胞类型的“语言”。当遇到一个新的细胞时，即使从未见过这种类型，基础模型也能根据其基因表达模式，将它映射到一个合理的“理解空间”中。 CRISP的工作流程可以这样理解： 第一步：处理前状态编码 - 对于每个受药物处理的细胞，CRISP首先利用基础模型对其对应的未处理状态进行编码。由于实际上无法获得同一细胞的处理前状态，CRISP采用了这样一个策略：对所有具有相同属性（如相同细胞类型、相同实验批次）的未处理细胞的编码取平均，生成一个“模拟配对控制状态”。 第二步：药物信息整合 - 同时，CRISP使用化学模型（类似RDKit）对药物分子结构进行编码，捕获药物的化学特性和剂量信息。 第三步：细胞类型特异性转换 - 模型通过两个专门的编码头分别处理细胞状态和药物信息，然后在潜在空间中进行融合。关键的是，CRISP引入了细胞类型分类器和对比学习模块，使模型能够隐式地学习不同细胞类型对同一药物的差异化反应。 方法学创新点解析 传统方法如chemCPA采用“解纠缠”策略，试图将药物效应从细胞状态中分离出来。这种方法的局限在于：它将所有细胞类型统一对待，忽略了细胞类型间的本质差异。CRISP则采用了状态转换的思路，但与scGen、CellOT等方法不同的是： 1. 不需要为每种药物单独训练 - CellOT虽然性能不错，但需要为每种药物分别学习一个映射关系，导致计算成本极高（训练时间是CRISP的25倍）。 2. 显式利用细胞类型异质性 - 通过对比学习，CRISP学会了“同一药物作用于不同细胞时，潜在表征应该有所区分”；通过分类器，进一步强化了这种区分能力。 3. 无需特征对齐 - 基础模型的应用使得CRISP可以在不同测序平台的数据间自由转换，仅需未处理细胞测序数据以及药物信息即可进行模拟预测，大大提升了实用性。 实验验证：从基准到零样本 基准测试：在未见细胞类型上的表现 研究团队在两个主要数据集上进行了系统评估：NeurIPS数据集（免疫细胞）和SciPlex3数据集（癌细胞系）。实验设计将某些细胞类型的扰动后数据从训练集中去除，然后测试模型能否准确预测这些“从未见过”的细胞对药物的反应。 结果令人印象深刻：在NeurIPS数据集上，CRISP将预测准确度（以Pearson相关系数衡量）从0.49提升到0.70，提升幅度达41%。这意味着，即使是模型训练时从未接触过这些细胞类型的扰动状态，CRISP也能相对准确地预测其药物反应。具体来看B细胞的例子。B细胞在训练中被排除，但CRISP成功预测了两种重要抗肿瘤药物（Idelalisib和Palbociclib）对B细胞的影响。这两种药物在临床上已被证实能有效抑制B细胞生长和B细胞相关癌症。CRISP的预测不仅在整体趋势上吻合真实数据，在差异表达基因的方向性预测上也达到了显著高于其他方法的准确率。 零样本预测：延伸细胞图谱到扰动空间 CRISP在零样本预测场景上也有很大提升。所谓零样本，是指模型在训练时完全没有见过目标细胞类型（包括未处理状态的数据也没有），却仍能进行预测。研究者设计了一个实验：仅用特定肿瘤细胞系的数据训练模型，然后预测未见细胞系对药物的反应。这相当于让模型在只学习过“苹果”的情况下，去推测“橙子”的味道。 CRISP在零样本场景下的预测仍然表现出合理的准确性，尤其是在药物剂量较高、细胞反应更明显的情况下。对比实验显示，集成基础模型的CRISP版本比不使用基础模型的版本在A549细胞上的预测准确度提升了30.9%。这种能力的价值在于：它允许我们将现有的正常细胞图谱扩展到药物扰动空间，而无需对每种细胞-药物组合都进行实验测试。 跨平台、跨批次的迁移能力 不同实验室使用不同的测序技术（如10x、Drop-Seq、Smart-Seq2等），数据间存在显著的批次效应。CRISP能否在这些差异巨大的数据间迁移？ 研究者使用NeurIPS数据集训练的模型，直接应用到PBMC-Bench数据集（包含六种不同测序平台的数据）上。令人惊讶的是，即使存在显著的技术差异，CRISP的预测准确率仍然达到约0.5，远超随机预测的基线（约0.3）。更重要的是，CRISP学习到的潜在空间展现出良好的细胞类型分离，说明模型有效地缓解了批次效应，保留了生物学意义上的特征。这种跨平台能力对于整合不同来源的数据、构建统一的药物反应预测系统至关重要。 CRISP的应用价值 药物重定位 CRISP在药物重定位领域展现了巨大潜力。索拉非尼（Sorafenib）是一种获批用于治疗肝细胞癌和肾细胞癌的多靶点激酶抑制剂。它通过抑制MAPK通路相关的多个激酶，阻断肿瘤细胞增殖和血管生成。但它能治疗血液系统肿瘤吗？研究团队利用CRISP进行了一次尝试：仅用固体肿瘤细胞的训练数据，零样本预测索拉非尼对K562慢性粒细胞白血病细胞的作用。这是一个典型的跨肿瘤类型药物再利用场景。 通过对CRISP预测结果进行基因集富集分析（GSEA），研究者发现了多个与抗肿瘤作用相关的生物学过程。包括线粒体功能紊乱，P53通路和细胞凋亡，CXCR4通路抑制，白细胞跨内皮迁移。这些预测与现实世界的证据高度吻合。 更广泛的药物筛选 传统的药物筛选受限于实验成本和时间，往往只能测试有限的候选化合物。而CRISP能够覆盖： 1. 完整小分子数据库，理论上可对DrugBank、ChEMBL、PubChem等数据库中的数百万种小分子化合物进行虚拟筛选。 2. 无需先验实验数据：只要有化合物的SMILES结构式，即可预测其对目标细胞的效应。 3. 实现真正的高通量：研究中展示了对188种药物的系统筛选，筛选出的前10种候选药物100%为有效抗癌药物，已获批用于CML治疗的药物博舒替尼在CRISP给出的排名中高达第4，精准度极高。 4. 产业化价值：制药企业可以在数周内完成对整个化合物库的初筛，而传统方法需要数月甚至数年生物技术公司可以针对特定疾病的细胞模型，快速锁定最有潜力的先导化合物。 5. 支持“表型优先”的药物发现策略，从海量化合物中发现意想不到的活性分子。 笔者的思考 CRISP的工作让我深受启发，它不仅是一个技术上的突破，更代表了药物研发范式的潜在转变。 从方法学角度看，CRISP最精妙之处在于将大规模预训练基础模型的知识与特定任务的学习巧妙结合。这种思路打破了传统机器学习“封闭世界假设”的局限——不再假设测试数据必须与训练数据同分布。通过基础模型学到的细胞类型“共性”知识，即使面对全新的细胞类型，模型也能进行合理的外推。这种能力的关键在于设计了恰当的归纳偏置（inductive bias）：细胞类型特异性的对比学习和分类约束。 然而，也必须看到其局限性。约0.5的跨平台预测准确度虽然超过基线，但仍有很大提升空间。正如作者坦诚指出的，对于稀有细胞类型（如调节性T细胞），样本量不足会影响群体水平的评估稳定性。此外，当前的化学编码模块仍然相对简单，未来整合更丰富的药物先验知识（如已知的靶点、通路信息）可能进一步提升性能。 从应用前景看，索拉非尼-CML的案例令人振奋，但也需保持审慎。计算预测终究需要实验验证，尤其是临床试验中观察到的副作用提醒我们：体外预测无法完全捕捉体内的复杂性。CRISP的价值更多在于大幅缩小候选药物范围，降低盲目筛选的成本，而非替代后续的严格验证。 未来，我认为最有价值的模型优化方向包括：（1）构建专门的药物-细胞扰动基础模型，整合更多模态的数据（如蛋白质组、代谢组）；（2）显式建模已知的分子通路和药物-靶点网络，增强可解释性；（3）处理药物组合效应，这在临床实践中至关重要但极具挑战性。 在模型应用层面，研究已初步展示了CRISP在未见胶质母细胞瘤患者对新药Panobinostat的响应预测中的能力，这样的能力的应用价值包括： 1. 临床试验前的患者分层：通过患者单细胞数据预测其对试验药物的响应，筛选出最可能获益的人群。 2. 降低试验失败风险：排除预测无响应或高风险的患者，提高临床试验成功率。 3. 辅助个性化治疗：术前基于患者肿瘤活检的单细胞测序数据，即可预测其对试验药物的响应 在未来，一个性能更好、更全面的模型将更有潜力应用于药物筛选与个性化治疗中，使其成为临床试验设计和患者招募的强大工具，实现“先测试，后治疗”的临床决策模式。 【注意：转载请联系本公众号获得授权。】如果您对我们的内容有任何疑问需要咨询或想要联系作者，可以备注“AIMS”联系课代表。也欢迎大家投稿！ AIMShare课代表咨询 童鞋，看这里 目前已有约4000人关注加入我们