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大家好，这里是新蓝基因，专注表观测序，赋能生科研究！ 如果能在计算机中预测细胞受到药物干预后的变化，能否更高效地筛选药物、寻找联合用药方案并探索耐药机制？“虚拟细胞”正为这些问题提供新的研究思路。 目前，相关模型多依赖转录组数据，但RNA变化并不完全对应蛋白质变化，而蛋白质是细胞功能的主要执行者。同时，药物响应具有动态性，单一时间点难以呈现完整过程。如何利用时间分辨的扰动蛋白质组数据，构建能够学习细胞动态响应、并迁移至不同应用场景的虚拟细胞模型，成为该研究关注的核心问题。 2026年8月，西湖大学郭天南、朱依等联合研究团队在Nature（IF=56）上发表了题为An operational perturbation proteomics-based virtual cell model的研究文章。研究团队基于大规模时间分辨扰动蛋白质组数据，构建虚拟细胞模型ProteinTalks，实现药物响应与联合用药协同效应预测、耐药相关蛋白筛选，并在患者来源模型及临床样本中评估其应用潜力，为计算辅助药物研发提供了新思路 构建大规模时间分辨扰动蛋白质组图谱 虚拟细胞要预测药物作用，首先需要学习真实细胞受到干预后的变化。研究团队选取18种乳腺癌细胞系，其中16种为三阴性乳腺癌细胞系，开展系统性药物扰动实验。 研究覆盖63种获批小分子药物和59种药物组合。通过前期密集时间点采样，团队确定以6、24和48小时分别捕捉早期、中期和晚期蛋白质组响应，并设置生物学三重复。 最终，研究获得16,311份扰动蛋白质组DIA-MS数据文件、超过3,800万次蛋白丰度测量及23,482次细胞毒性测量，构建ProteinTalks数据集。这些动态数据将药物干预、蛋白变化与细胞存活联系起来，为模型训练提供基础。 图1 蛋白质组动态变化揭示药物作用与耐药线索 药物作用后的蛋白变化，能否反映其作用机制？研究团队识别出823种扰动相关蛋白，发现药物机制相关通路在6小时已出现明显变化，而细胞死亡相关通路主要在48小时富集。不同药物类别也呈现相应特征，例如烷化剂影响DNA损伤修复，CDK抑制剂影响细胞周期。 耐药与敏感细胞的变化轨迹同样存在差异。在CDK抑制剂处理后，63种蛋白表现出不同的动态模式，其中41种在耐药组升高、敏感组降低，其余22种呈相反趋势。 此外，ATG3、BTF3等蛋白在不同药物处理下呈现耐药相关变化。动态蛋白质组不仅记录药物作用后的状态，也为追踪细胞如何形成耐药提供了线索。 图2 构建ProteinTalks，预测药物响应并检验泛化能力 基于上述数据，研究团队构建ProteinTalks，将神经常微分方程与扰动感知神经网络结合。模型先根据基础蛋白质组和药物靶点预测蛋白丰度随时间的变化，再整合变化轨迹与药物结构，预测药物响应。 团队从不同层面检验模型： 跨细胞系预测：留一细胞系验证的平均AUROC为0.95。 跨药物预测：留一药物验证的平均AUROC为0.64，提示对未见药物的预测仍更具挑战。 独立化合物测试：在额外81种抗癌化合物的数据中，AUROC为0.89。 跨癌种应用：在覆盖4种非乳腺癌类型、708种化合物的数据中，平均AUROC为0.77。 在相应评估设置下，模型优于所选基准，支持其向其他药物和细胞背景迁移的潜力。 图3 从单药响应预测拓展到协同药物组合筛选 除了判断单药是否有效，研究团队进一步探索ProteinTalks能否筛选具有协同作用的药物组合。模型结合药物对的分子特征与细胞蛋白质组背景，为不同组合预测协同评分，实验中具有协同作用的组合获得了更高的预测评分。 随后，团队选取4组高排名的“药物组合–细胞系”进行验证，涉及博舒替尼分别与图卡替尼、阿贝西利联合使用。 研究采用固定一种药物浓度、梯度调整另一种药物浓度的方式，检测细胞存活。4组组合均达到研究预设的协同判定标准，说明模型可以帮助缩小候选组合范围，为后续联合用药实验确定优先顺序。 通过模型解释筛选耐药相关蛋白，并进行敲低验证 为理解模型依据哪些蛋白进行判断，团队利用SHAP分析，追踪蛋白对预测结果的贡献及其时间变化。不同药物呈现不同响应节奏：HDAC抑制剂等在24小时出现更明显的归因差异，而CDK抑制剂等在6小时已有较强差异。 结合蛋白贡献大小及动态变化，模型将AKR1C3列为抗有丝分裂药物响应的重要候选蛋白之一。 团队随后在BT20细胞中通过siRNA敲低AKR1C3，并检测多西他赛敏感性。结果显示，AKR1C3敲低增强了细胞对多西他赛的敏感性，为该候选蛋白参与药物响应提供实验支持。 这一结果展示了“计算筛选候选蛋白→基因干预→药物响应检测”的研究路径。 图4 拓展至患者来源模型，探索预后分层与个体化药物筛选 研究进一步从细胞系走向患者相关样本，开展三类验证。 患者来源异种移植模型：经乳腺癌相关转录组数据微调后，模型在140个非乳腺癌PDX模型的药物响应预测中，表现出跨癌种迁移能力。 临床组织样本：团队分析501例三阴性乳腺癌患者的治疗前FFPE肿瘤样本，结合基础蛋白质组与治疗方案计算风险评分，实现无复发生存和总生存的分层。 患者来源类器官：模型针对3例患者的类器官，从3,000种化合物中筛选候选药物。后续剂量–反应实验支持HDAC6抑制剂CAY10603、citarinostat及CDK7抑制剂THZ-1的部分候选预测。 上述结果支持其辅助药物筛选的潜力，但尚不能等同于临床疗效验证。 图5 研究结论 该研究将大规模时间分辨扰动蛋白质组数据与动态建模相结合，构建ProteinTalks虚拟细胞模型，为药物响应预测、协同组合筛选及耐药相关蛋白发现提供了新路径，并在患者来源模型和临床样本中展示了应用潜力。不过，模型尚未纳入翻译后修饰及多组学信息，训练数据以乳腺癌细胞系为主，对药物剂量和给药顺序的建模仍有限。未来需拓展生物学场景与数据类型，进一步评估其泛化能力及临床转化价值。 Sun, R., Qian, L., Li, Y. et al. An operational perturbation proteomics-based virtual cell model. Nature (2026) 关于新蓝 从计算预测到实验验证 新蓝云助力候选基因功能探索 这项研究展示了利用计算模型筛选候选靶点、再通过实验检验的研究思路。围绕基因功能探索，新蓝云平台提供基于scTenifoldKnk的单细胞虚拟基因敲除功能，利用单细胞转录组数据预测目标基因缺失可能引起的调控网络扰动，为后续实验提供参考。 承接表观组学发现：针对ATAC-seq、CUT&Tag或转录组分析筛出的候选因子，在相关细胞群的单细胞表达数据中开展虚拟敲除。 低投入预测潜在功能：结合差异调控结果、调控网络及GO、KEGG和GSEA分析，筛选候选响应基因与相关功能过程。 扰动散点图 调控网络图 富集分析图 在线完成分析：支持示例数据体验、参数配置、结果在线查看与打包下载，减少本地环境搭建和结果整理的操作负担。 数据输入 目标基因设置 功能富 结果可视化

HS-10382头对头对比现有TKI，奥雷巴替尼领跑三代，中国慢粒治疗从有药可用走向更多选择 本文为医药行业科普内容，不构成诊疗建议，具体用药请遵医嘱。药物研发存在不确定性，请以官方审批结果为准。 一、慢粒赛道又有新选手入场 慢性粒细胞白血病（简称"慢粒"）这个赛道，最近又热闹起来了。 10月19日，药物临床试验登记平台公示： 翰森制药的HS-10382片启动了III期临床试验。 几个关键点： 适应症： 新诊断费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期 试验设计： 随机、开放、多中心，头对头对比研究者选择的TKI 主要终点： 第48周主要分子学反应（MMR）率 入组规模： 国内目标入组408人 用法： 160mg口服，空腹，每天两次 这意味着什么？意味着慢粒这个赛道，国产选手又多了一个。而且不是简单的仿制，是 全新的在研新药 。 慢粒这个病，挺有意思的——它曾经是"不治之症"的代名词，确诊后平均活不了几年。但自从有了靶向药，它变成了一种"慢性病"——只要规范吃药，大多数患者能长期生存，甚至接近正常人的寿命。 这背后，是一类叫 TKI（酪氨酸激酶抑制剂） 的药物，一代一代往前迭代。而现在，中国药企在这个赛道上，已经从"跟跑"走到了"并跑"，甚至有些领域开始"领跑"了。 今天就来聊聊这件事。 二、慢粒是什么？为什么说它是"最幸运的白血病"？ 先简单科普一下，什么是慢粒。 慢性髓性白血病（CML），是一种造血干细胞的恶性肿瘤。它的标志性特征，叫 费城染色体 和 BCR-ABL融合基因 。 简单说就是： 人体第9号和第22号染色体发生了易位 形成了一个异常的融合基因BCR-ABL 这个基因会产生一种异常的酪氨酸激酶 它会不停地发出信号，让白细胞不受控制地增殖 结果就是：白血病 慢粒的病程分三个阶段： 慢性期 ——大部分患者确诊时处于这个阶段，症状不明显，可能只是乏力、盗汗、脾大 加速期 ——病情加重，白细胞更难控制 急变期 ——恶化成急性白血病，预后很差 如果不治疗，慢粒一般会从慢性期慢慢进展到急变期，最后危及生命。 但为什么又说它是"最幸运的白血病"呢？ 因为它有特效药—— TKI靶向药 。 这个药有多厉害？在TKI出现之前，慢粒患者的中位生存期大概只有5-6年。有了一代TKI伊马替尼之后， 10年生存率提高到了80%以上 。 什么概念？就是说，只要规范吃药、定期复查，绝大多数慢粒患者能长期活下去，跟正常人差不多。 从"绝症"变成"慢性病"，这就是靶向药的威力。 三、TKI药物的四代进化：从"续命"到"临床治愈" TKI药物的发展史，堪称一部精准医疗的进化史。 我们来快速过一遍： 第一代：伊马替尼——划时代的革命 2001年，伊马替尼（商品名格列卫）获批上市。这是人类第一个成功的小分子靶向抗癌药。它的出现，直接把慢粒从"绝症"变成了"慢性病"。 但伊马替尼也有问题： 大约15%的患者会出现耐药 有些患者不耐受，副作用受不了 对于已经进展到加速期/急变期的，效果不够好 第二代：达沙替尼、尼洛替尼——更强、更快 为了解决一代的耐药和不耐受问题，二代TKI来了。代表药物：达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼。 二代比一代强在哪？ 作用更强，分子学缓解率更高 起效更快 对部分一代耐药的患者有效 但二代也不是完美的—— 副作用谱不一样（比如达沙替尼的胸腔积液、尼洛替尼的血糖血脂影响） 还是解决不了T315I这个"守门员突变" 什么是T315I突变？就是BCR-ABL基因上的一个特定位点发生突变，导致一、二代TKI都结合不上去，药就失效了。这个突变就像一道关，卡住了很多患者。 第三代：普纳替尼、奥雷巴替尼——攻克T315I 针对T315I这个难题，三代TKI登场了。代表药物：普纳替尼（进口）、奥雷巴替尼（国产）。 三代TKI最大的优势： 对T315I突变有效 ——这是一、二代都搞不定的硬骨头 对其他多种耐药突变也有效 相当于慢粒患者的"最后一道防线" 但三代也有它的问题： 普纳替尼有心血管安全风险，使用受限制 价格贵，尤其是普纳替尼刚上市的时候 不是所有患者都需要用到三代 现在呢？还在往前走 现在慢粒的治疗目标，已经从"活下去"变成了"停药不复发"（也就是"无治疗缓解"，TFR）。什么意思？就是说，有些患者吃了几年TKI，效果特别好，达到了深层分子学缓解，可以尝试停药。停药后如果一直不复发，就相当于"功能性治愈"了。 从绝症到慢性病，再到功能性治愈——这几十年，慢粒的治疗走过了一段很长的路。 四、国产TKI走到哪一步了？从仿制到原创 好了，背景说完了，回到今天的主角—— 国产TKI 。 如果放在十几年前，国产药在慢粒这个赛道上基本就是"仿制药"的角色。一代伊马替尼专利到期了，国内一大堆厂家仿制、过一致性评价、进集采，价格打下来，老百姓吃得起了。 但现在不一样了。国产TKI，已经从"仿制"走到了"创新"。 我们来盘点一下： 第一梯队：三代TKI——奥雷巴替尼 这是目前国产TKI里最亮眼的一张名片。奥雷巴替尼，是 全球首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂？不对，是第二个 （第一个是日本的普纳替尼）。 但它有几个很厉害的点： 对T315I突变效果明确，完全细胞遗传学反应率82%，主要分子学反应率68% 安全性比普纳替尼好，心血管风险更低 已经进医保了，价格大幅下降 2025年全球销售额突破35亿元，同比增长47% 治疗患者超过1.5万人 即将在ASCO 2026公布最新临床数据 这药是真给国产创新药长脸的。以前三代TKI只有进口的普纳替尼，又贵又有心血管风险。现在有了国产的奥雷巴替尼，效果好、安全性好、还便宜。这就是国产创新的价值。 第二梯队：在研的新一代TKI 除了已经上市的奥雷巴替尼，还有好几个国产在研新药在往前推进。这次翰森启动III期的HS-10382，就是其中之一。 还有谁？ 塔吉瑞的TGRX-678 ：已经在做III期了，针对的是既往至少三种TKI治疗耐药或不耐受的慢粒患者 还有其他几家企业的不同阶段在研产品 这说明什么？说明国内药企已经不满足于"人家专利到期了我来仿制"了。他们开始做全新的药物，去跟进口药正面掰手腕，甚至去解决进口药没解决的问题。 这是一个非常重要的变化。 第三梯队：仿制药——价格战的主力 当然，仿制药依然是市场的主力。伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼……这些一二代TKI，都已经有多个国产仿制药通过一致性评价了。 仿制药的意义是什么？ 把药价打下来，让更多患者吃得起 集采之后，很多TKI一个月只要几十块、几百块 这在十几年前是不敢想象的 仿制药负责"让更多人用得上"，创新药负责"让患者有更多选择"。 两者缺一不可。 五、HS-10382有什么特别的？为什么值得关注？ 重点说说翰森的HS-10382。 这次启动III期临床，信息不多，但几个细节值得注意： 第一，头对头对比现有TKI。 试验设计是"对比研究者选择的TKI"，不是对比安慰剂。什么意思？就是说，这个药不是"有没有用"的问题，而是"好不好用、比现有药强不强"的问题。 敢做头对头，说明厂家对这个药有信心。但最终结果怎么样，还得等数据出来再说。 第二，针对的是新诊断患者（一线治疗）。 注意，不是耐药后的二线三线，而是 刚确诊的患者 。这意味着什么？意味着如果成功了，这个药的市场空间会大很多——因为大部分患者都是在慢性期确诊的，一线用药的人群最大。 第三，每天两次，160mg空腹吃。 从给药方式看，这是一个口服的小分子药物。具体靶点和机制，目前公开信息还不多。是二代水平？还是三代水平？有没有什么差异化优势？这些都得等更多数据披露才知道。 第四，国内入组408人。 这个样本量不算小了，说明试验设计是有统计学考量的。408人，随机分组，头对头对比——如果结果阳性，那说服力还是很强的。 当然，现在只是III期启动，离上市还有距离。III期临床做完了，还要数据分析、申报上市、审批……顺利的话，可能也得两三年。 而且III期临床失败的例子也不少，谁也不能打包票。但至少，我们又多了一个期待。 六、国产慢粒药的整体格局：从"有没有"到"好不好" 把这些放在一起看，你会发现国产慢粒药物的格局已经很不一样了。 过去的格局： 一代药：进口格列卫贵 → 国产仿制药出来了，便宜了 二代药：进口达沙替尼、尼洛替尼 → 国产仿制药也出来了 三代药：只有进口普纳替尼 → 贵、有副作用、选择少 现在的格局： 一代药：国产仿制药一大堆，集采后白菜价，人人吃得起 二代药：仿制药也很多了，价格大幅下降 三代药：有国产原创的奥雷巴替尼，效果好、安全好、进医保 更新一代：好几个在研新药，正在临床阶段 未来的格局： 选择会更多 价格会更低 患者的生活质量会更好 甚至，更多患者可能实现停药、实现功能性治愈 这就是一个赛道从"有没有"到"好不好"的进化过程。 而且不只是慢粒。在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、自身免疫病……一个又一个赛道，都在重复类似的故事——从完全依赖进口，到仿制药跟上，再到创新药崛起。 这是中国医药产业升级的缩影。 七、患者能从中得到什么？最实在的三个好处 说了这么多行业的事，对于普通患者来说，最关心的还是—— 这些变化对我有什么好处？ 好处一：药更便宜了。 这是最直接的。以前慢粒患者一个月吃药要几万，现在集采之后，一代TKI一个月可能只要几十块。即便是三代药，进了医保之后，自付部分也比以前低多了。 好处二：选择更多了。 以前你可能只有一个选择，副作用大也得硬扛着。现在，一代不行换二代，二代不行换三代，三代还有国产的可以选。总有一款更适合你。 好处三：治疗效果更好了。 药物一代比一代强，检测手段越来越精准，管理越来越规范。慢粒患者的生存期、生活质量，都在不断提高。 从"活下来"到"活得好"，再到"能不能停药"——这个赛道的进步，患者是能实实在在感受到的。 八、理性看待：还没到"超越"的时候 说了这么多国产药的进步，也得客观说几句。 第一，创新水平还需要时间检验。 奥雷巴替尼确实不错，但它主要是在三代TKI这个细分赛道上做得好。在整个慢粒药物研发的最前沿，我们跟国际顶尖水平还是有差距的。比如现在国际上在做的四代TKI、联合治疗、免疫治疗……这些方向，国内也在追，但还需要时间。 第二，III期临床有失败的可能。 翰森的HS-10382刚启动III期，塔吉瑞的TGRX-678也在做III期。这些药最后能不能成功、效果到底怎么样，现在都还不好说。临床研发的失败率本来就很高，成功了是惊喜，失败了也正常。 第三，患者管理还有提升空间。 药是越来越好了，但很多患者的管理还跟不上。 不规律吃药、自行停药 复查不及时 对副作用处理不当 经济负担还是存在的，尤其是罕见突变的患者 好药 + 好的管理，才能有好的结果。 承认差距，不是妄自菲薄。而是为了更清楚地知道，接下来的路往哪走。 九、写在最后 十几年前，慢粒还是一种让人谈之色变的疾病。一盒格列卫几万块，普通家庭根本吃不起。很多人不是没救，是吃不起药。 现在呢？ 药有了，而且有一代、二代、三代，选择很多 价格下来了，集采和医保让大多数人吃得起 国产创新药起来了，不再完全看别人脸色 这些变化，不是天上掉下来的。是科研工作者、医生、药企、政策制定者……一群人一起努力的结果。 翰森HS-10382启动III期，这个事情本身不大。但把它放在国产创新药崛起的大背景下看，你会发现——这只是无数个正在发生的故事之一。 从仿制到创新，从跟跑到并跑。路还很长，但方向是对的。 慢粒患者是幸运的——因为他们见证了靶向药的黄金时代。而中国的慢粒患者，可能是最幸运的一群——因为他们不仅有药可用，还有国产药在持续发力，让价格越来越亲民。 希望未来有更多好药、更便宜的药，希望每一个慢粒患者都能得到规范治疗，希望有一天，慢粒真的能被彻底治愈。 互动时间： 你或你的家人朋友有接触过慢粒/靶向药吗？你觉得国产创新药靠谱吗？评论区聊聊～