Paliperidone Palmitate

1.纳米晶技术研究背景 现代药物研发面临两大持续存在的难题：一是新化学实体（NCEs）的溶解性问题，据统计，超过40%的已上市药物和高达90%的在研药物属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类或IV类，即难溶于水，这直接限制了其口服生物利用度和注射剂型的开发；二是慢性疾病治疗中的患者依从性问题，特别是对于需要长期、每日用药的疾病，如精神分裂症、HIV感染、糖尿病等，患者漏服或停药现象普遍，严重影响治疗效果。 长效注射剂（Long-Acting Injectables, LAIs）应运而生，它通过单次给药实现数周、数月甚至更长时间的持续药物释放，从而极大地降低了给药频率，确保了药物浓度的平稳，显著提高了患者的依从性。然而，传统LAI技术，如油性溶液、微球、原位凝胶等，常面临载药量低、有机溶剂残留、制备工艺复杂、突释风险等挑战。 在此背景下，纳米晶技术（Nanocrystal Technology）作为一种创新的制剂平台，为开发高效、高载药量的LAIs提供了理想的解决方案。该技术尤其适用于BCS II/IV类药物，通过将其制备成纳米级别的纯药物晶体，不仅解决了溶解性难题，还天然地赋予了制剂长效释放的潜力。因此，深入研究纳米晶长效注射剂的开发，对于推动难溶性药物的临床转化、优化慢性病管理模式，具有重大的科学价值和临床意义，图1可见长效纳米晶体的制备过程与作用机制。 图1.长效纳米晶体的制备过程与作用机制。该策略适用于水溶性低的药物/前药。纳米晶体的制备可通过研磨或高压均质法实现。纳米晶混悬液的长效作用主要通过以下两种方式实现：(A) 经肌肉/皮下注射后，可在注射部位形成不溶性药物/前药的主要储库，随后药物/前药缓慢引流至胸淋巴管形成次级储库。接着，活性物质从淋巴系统逐渐释放进入体循环，实现长效作用；(B) 经静脉注射后，巨噬细胞吞噬纳米晶体作为药物储库，从而实现活性物质在体循环中的持续释放。参考12 .纳米晶技术核心概念 纳米晶（Nanocrystal）是指尺寸通常在1000纳米以下的纯药物颗粒，其本质是结晶态的药物本身，表面被一层或多层稳定剂（如聚合物或表面活性剂）所包覆，以防止粒子聚集。它与纳米粒（Nanoparticle）的主要区别在于，纳米晶几乎完全由药物构成（载药量可高达90%以上），而纳米粒通常是将药物包载于高分子或脂质等载体材料中。2.1 .增溶机制 纳米晶技术改善难溶性药物溶解度的核心原理，可以通过Noyes-Whitney方程来解释： 其中，dC/dt是溶解速率，D是扩散系数，A是药物颗粒的总表面积，Cs是饱和溶解度，C是主体溶液中的药物浓度，h是扩散层厚度。 将药物颗粒尺寸减小至纳米级别，会产生两个显著效应： 表面积急剧增加(A ↑)：根据该方程，总表面积（A）的巨大增加将直接导致溶解速率（dR/dt）的成比例提升。 饱和溶解度轻微提升(Cs ↑)：根据Ostwald-Freundlich方程，当颗粒尺寸减小到一定程度时，其曲率增加，导致颗粒表面的分子更容易脱离晶格进入溶液，从而使饱和溶解度（Cs）略有增加。 这两个效应共同作用，使得纳米晶制剂的溶出速度远快于传统的微米级药物粉末。2.2 .长效释放机制 当纳米晶悬浮液通过肌肉（IM）或皮下（SC）注射给药后，会在注射部位形成一个“药物储库”（Depot）。其长效释放机制主要基于“溶解-吸收”速率控制模型： 储库形成：注射后，大量的纳米晶颗粒聚集在组织间隙，形成一个高浓度的药物储库。 缓慢溶解：注射部位的生理液体（如组织间液）是有限的，纳米晶颗粒会以一个缓慢且持续的速度溶解，在储库周围形成一个接近饱和的药物溶液微环境。 扩散吸收：溶解后的药物分子通过浓度梯度，从注射部位的组织间隙扩散进入周围的毛细血管和淋巴管，进而被吸收进入体循环。 速率控制：整个药物的吸收速率，主要取决于纳米晶在注射部位的溶解速率。由于药物本身的溶解度很低，即使制成了纳米晶，其在有限生理液体中的溶解过程仍然是缓慢和受限的。这个缓慢的溶解过程成为了整个吸收过程的限速步骤，从而实现了药物的持续、长效释放。 通过调控纳米晶的粒径、晶型、表面性质以及处方中的辅料，可以精确地控制其溶解速率，进而实现从数周到数月的可预测的释放周期。3.纳米晶药物上市案例：精神分裂症治疗领域的革命：棕榈酸帕利哌酮(Invega Sustenna®/Trinza®/Hafyera®) 在精神分裂症的长效治疗领域，棕榈酸帕利哌酮纳米晶注射剂的成功开发与商业化，堪称现代制剂学将基础科学转化为临床解决方案的典范。这一系列产品的诞生，根植于对精神分裂症治疗核心痛点的深刻洞察——患者因认知功能受损、缺乏病识感或受症状影响而导致的极高停药率，传统口服药物治疗的间断会直接引发病情复发与恶化。因此，市场亟需一种能“绕过”患者主动依从性、通过制剂技术本身强制实现治疗连续性的给药系统。杨森制药敏锐地捕捉到这一需求，并选择了技术上极具挑战性但前景广阔的超长效注射路径。 药物的化学设计是长效机制的基石。杨森没有直接使用水溶性相对较好的活性分子帕利哌酮，而是巧妙地将其转化为溶解度极低的棕榈酸酯前药。这种‘近乎不溶’的特性，从源头上确保了药物在注射部位无法快速溶出。在体内，棕榈酸帕利哌酮纳米晶的缓慢溶解过程是整个释放的限速步骤，如同控制药物释放的‘总闸门’。溶解出来的前药分子随后被组织间隙中的非特异性酯酶迅速水解，释放出活性帕利哌酮。因此，‘缓慢溶解’与‘快速酶解’的串联机制，是实现超长释放时间的根本化学逻辑，其中溶解速率是工程化设计的核心。 然而，仅有化学设计是不够的。如果原料药是粗大的微米级晶体，其比表面积有限，溶解速率会过慢且不稳定，可能导致初始剂量无法达到治疗所需的血药浓度（治疗窗下限），或在后期因晶体表面钝化而断崖式下降。这正是NanoCrystal®技术平台发挥决定性作用的地方。该技术通过顶撞式湿法研磨或高压均质等精密机械力，将原料药粉碎至纳米尺度（200-400纳米）。纳米化并非为了增加溶解度，而是为了创造出一个巨大、稳定且可重现的表面积。这个经过精密控制的表面积，使得晶体与组织液的接触界面最大化且均一，从而确保溶解速率恒定在一个预设的、理想的范围内。粒径及其分布的控制是工艺的核心，它直接决定了药物释放曲线的斜率。 在制剂开发中，适宜的辅料体系对于将纳米晶技术转化为稳定、可用的药品至关重要。它决定了终产品是否具有适宜的理化属性（如pH、渗透压、粘度）、稳定性（包括重分散性、物理与化学稳定性）以及给药性能。以棕榈酸帕利哌酮的商业化产品为例，其处方是多种辅料科学配伍的成果：聚山梨酯20主要作为稳定剂/润湿剂，吸附于纳米晶表面，通过空间位阻效应防止聚集，并降低界面张力；聚乙二醇4000作为悬浮剂和粘度调节剂，在适宜用量下有助于维持颗粒的分散状态并优化注射流变性；磷酸盐缓冲系统（如无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物）用于维持中性至微碱性的稳定pH环境，保障前药酯键的化学稳定性并改善局部耐受性；此外，可能使用氢氧化钠进行pH的精细调节。同时，处方需兼顾注射的便利性，通过调节粘度确保混悬液能通过较细的针头顺利注射。每一种辅料都不可或缺，它们协同作用，共同保障了从生产、储存到注射后释放全链条中纳米晶体系的完整性与性能。 杨森的市场策略与产品开发路径同样展现了高超的智慧。他们没有冒险直接推出半年剂型，而是采用了循序渐进的“剂量引导”策略。首先推出月剂型Invega Sustenna®，让医生和患者逐渐熟悉并接受肌肉注射纳米晶混悬剂这一新剂型，建立对其安全性和有效性的信心。在积累了大量的临床使用数据和患者群体后，再推出需基于月剂型稳定使用后才能转换的三个月剂型Trinza®。这一转换并非简单增加剂量，而是基于严密的药代动力学研究，确保了血药浓度平稳过渡，无突破性浓度波动的风险。最终，在充分验证了更长释放周期的可行性后，才推出划时代的半年剂型Hafyera®。这种递进式产品线不仅极大提升了治疗便利性——将年注射次数从12次锐减至2次，更构建了深厚的临床证据护城河和技术壁垒，使得竞争对手难以在超长效领域简单模仿。 表1 已批准上市的原研棕榈酸帕利哌酮长效注射剂（参考4） 棕榈酸帕利哌酮系列的成功，是精准的临床需求定位、巧妙的化学前药设计、精密的纳米晶体工程技术、稳定的制剂处方科学以及缜密的阶梯式临床开发策略共同铸就的结果。它不仅革新了精神分裂症的维持治疗模式，将给药频率降至前所未有的水平，更重要的是，它证实了纳米晶技术作为长效递送平台的强大潜力和高度可拓展性，为未来其他需要长期给药的慢病领域（如代谢性疾病、艾滋病预防、激素替代治疗等）提供了极具价值的范本。 最近，迷上了纳米晶这个制剂增溶手段，实际上它所发挥的作用又并非仅仅增溶，于精神类药物而言，恰如一道光，照亮了今天以及往后的路。对于药物研发工作者而言，亦是如此！小小短文，难以话尽纳米晶长效注射液之魅力，后面我们再续！如果文章有不妥之处，大家还请谅解，特别欢迎大佬进行指导！！！ 参考文献 1.A review of existing strategies for designing long- acting parenteral formulations: Focus on underlying mechanisms, and future perspectives 2.纳米晶注射给药的生物药剂学研究进展 3.Advances in Biopharmaceutical Research on the Injection of Nanocrystals 4.棕榈酸帕利哌酮长效注射剂仿制药药学研究的探究 立即扫码加入药事纵横交流群