Paliperidone

精彩内容 11月14日，国家药监局官网发布最新药品获批信息，湖南科伦制药的棕榈酸帕利哌酮注射液顺利获批。帕利哌酮是精神安定药TOP3品种，2024年在中国三大终端六大市场的销售额超过13亿元。今年以来，科伦药业已累计获批了2款新药和43个仿制药新品。 图1：科伦药业最新获批的产品 来源：国家药监局官网 棕榈酸帕利哌酮为帕利哌酮的前体药物，通过肌肉注射后可在注射部位形成药物储库，进行药物的缓慢释放。储库释放的游离药物棕榈酸帕利哌酮会在酯酶作用下快速水解为高活性的帕利哌酮，可同时拮抗中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺2（5HT2A）受体，从而对精神分裂症产生治疗效果。 图2：帕利哌酮的销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 米内网数据显示，目前已上市的帕利哌酮药品涉及帕利哌酮缓释片、棕榈酸帕利哌酮注射液、棕榈酸帕利哌酮注射液(Ⅱ)、棕榈帕利哌酮酯注射液(3M)、棕榈帕利哌酮酯注射液(6M)。 在中国三大终端六大市场（统计范围见文末），帕利哌酮的销售额在2022年突破10亿元，2024年涨至13.6亿元，2025上半年首次迎来下滑，跌幅在5%左右，是精神安定药市场TOP3品种。 早前，科伦药业在精神安定药市场已获批了地西泮片、地西泮注射液、盐酸右美托咪定注射液、奥氮平片、盐酸氯丙嗪注射液、盐酸氯丙嗪片、舒必利片，本次棕榈酸帕利哌酮注射液成功获批，有望进一步提升公司在该药物市场的竞争力。 表1：科伦药业今年以来获批的新药及新品（按批文统计） 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 今年以来，科伦药业已累计获批了两款生物药新药，其中注射用博度曲妥珠单抗为1类新药，此外，公司还拿下了43个仿制药新品，注射剂占了22个，注射剂龙头集团实至名归。 资料来源：国家药监局官网、米内网数据库 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

在临床试验中，有关试验的信息将出现在http://clinicaltrials.gov/网站上，也可能出现在临床研究站点的网站上。在大多数情况下，制药公司会在学术论文、学术期刊或科学会议的海报展示中披露相关的临床试验进展、结果等。这些临床信息的公开对相关制药用途专利新创性将会产生何种影响？本文通过几个案例进行初探。 案例1：西达本胺制药用途无效案： 专利号201410136761.X，无效决定日2025.8.15；无效结果：专利全部被无效。 该专利请求保护西达本胺物在制备用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物中的应用。 该案无效决定明确了以下三点： ①对于权利要求中的医药用途特征，应当理解为化合物能够有效用于该用途/适应症。“有效用于该用途/适应症”并不意味着解读权利要求的保护范围时可以带入说明书中记载但未体现在权利要求中的特征（例如样本规模、缓解率、缓解程度等）。 ②对于化合物用于某一适应症的制药用途权利要求而言，如果所述化合物已在I期临床试验中被用于治疗权利要求所限定的适应症，且结果显示有患者得到有效治疗，基于该I期临床试验结果，本领域技术人员对所述化合物可有效治疗所述适应症有合理的预期，则该I期临床试验结果足以使得制药用途权利要求不具备新颖性。 ③在发明是否具备创造性的判断过程中，考察本领域技术人员基于最接近现有技术是否具有获得发明的合理的成功预期，只需要达到本领域技术人员认为有“尝试的必要”即可，无需达到具有“成功的确定性”或者“成功的高度可能性”的程度。 具体到本案： 证据3报道了CS055/HBI-8000（西达本胺）在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的I期临床研究，在研究设计部分记载所用的是西达本胺片（含2.5或5mg原料药，使用含有聚乙烯吡咯烷酮K30的固体分散体制剂形式）。该研究披露了西达本胺的剂量限制性毒性、安全性和耐受性、抗肿瘤活性，以及药代动力学和药效学分析。结果显示西达本胺对包括1名CTCL在内的癌症患者具有部分缓解作用。 证据4公开CS055/HBI-8000（西达本胺）在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床安全性和耐受性研究，在摘要中披露了所述研究结论：“西达本胺在晚期肿瘤患者中耐受性好，在恶性淋巴瘤患者中显示出较好的初步疗效，推荐首先在恶性淋巴瘤中进行II期临床研究。 证据2提及CS055/HBI-8000（西达本胺）的化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶基)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺），即本申请式(I)化合物。 即：证据2佐证证据3、4中的西达本胺为本专利的式(I)化合物，也即证据3、4公开了式(I)化合物用于制备治疗CTCL药物的制药用途。 合议组认为：对于化合物用于某一适应症的制药用途权利要求而言，如果所述化合物已在I期临床试验中被用于治疗权利要求所限定的适应症，且结果显示有患者得到有效治疗，基于该I期临床试验结果，本领域技术人员对所述化合物可有效治疗所述适应症有合理的预期，则该I期临床试验结果足以使得制药用途权利要求不具备新颖性。 虽然反正6记载“II期临床试验的成功率不到一半”。但合议组认为，临床试验终止可能基于多种原因，并认为临床试验的成功率与创造性判断中“合理的成功预期”是两个不同的概念。“合理的成功预期”并不要求尝试后确定能成功，只要达到有“尝试的必要”或者“动机”即可。 该案的特殊性在于，在本专利申请日前，证据2将西达本胺的代号与结构关联起来，导致证据3和4中的代号与本申请的式（I）化合物对应起来，从而使得证据3和4能够影响本申请权1的新创性。否则可能会有不一样的结果。 其次，证据3和4在I期临床试验结果中指出有在一例患者中有效缓解的效果，即有试验结果描述。 不同临床阶段目的不同；通常，I期临床试验主要用于评价药物的安全性和PK；II期临床试验主要用于评价特定的药物对特定适应症的有效性；III期临床主要用于评价目标药物与获批药物对比的有效性。 试想，如果仅有I期临床试验方案公开，而没有任何相关试验数据、结论公开，那么这种公开能否构成“成功的合理预期”，从而导致专利无效？看下面一个案例。 案例2：甲磺酸伊马替尼制药用途无效案： 专利号CN1276754C，第27371号，决定日2015.10.23，无效结果：全部无效。 无效决定要点： ①对于以“某物质在制备用于治疗某疾病的药物中的应用”形式撰写的医药用途权利要求，“治疗某疾病”应理解为“对患有某疾病的患者治疗有效”，而不能理解为“对某疾病的体外细胞实验有效”或“对某疾病的动物模型试验有效”。 ②对于以“某物质在制备用于治疗某疾病的药物中的应用”形式撰写的医药用途发明，如果现有技术公开的内容不能反映该物质能够有效治疗所述疾病患者的确切结论，则该医药用途发明具备新颖性。 ③在评价发明是否具有创造性时，不仅要考虑发明技术方案本身，还要考虑发明所要解决的技术问题和效果，将方案、问题和效果作为一个整体来看待。就医药用途发明而言，判断发明相对于现有技术是否显而易见时，不仅需要考虑本领域技术人员是否会尝试采用某物质治疗某疾病，即考虑是否会尝试技术方案本身，还应考虑该尝试是否有合理的成功预期，即考虑是否能合理的预见到该方案能解决所要解决的技术问题、达到预期技术效果。如果本领域技术人员会考虑尝试采用某物质治疗某疾病，且具有合理的成功预期，则该医药用途发明不具备创造性。 ③在发明的创造性判断中，当考虑本领域技术人员根据现有技术能否获得要求保护的发明时，只要存在合理的成功预期即可，并不需要绝对的成功预期。 当发明的技术效果与现有技术相比，如果从“质”方面没有产生变化，不具有新的性能，从“量”的方面也没有超出人们预期的想象，则发明不具有预料不到的技术效果。 具体到本案： 权1请求保护伊马替尼或其盐在制备用于治疗胃肠基质肿瘤的药物组合物中的用途。 证据1（认定为现有技术）是Samuel Singer等发表于《柳叶刀·肿瘤学》2000年10月刊的一篇综述性文献，在涉及试验时记载“试验已经刚刚在达纳-法伯癌症研究公司开始（与全球其他的研究中心合作）”。合议组认为“与全球其他的研究中心合作”只能被理解为字面原本的含义，即该试验是与全球其他研究中心合作进行的，本领域技术人员无法从中明确获知所合作的试验类型，无法将其确定解读为临床实验。关于实验结果，证据1中仅表述了“非常早期的结果看起来令人兴奋”，然而，由于不知试验类型，证据1中也没有给出与该结果相关的数据。并得出，证据1并未明确或隐含公开所进行的实验的类型为临床实验，未反映出STI571能够有效治疗GIST患者的明确结论，因此权利要求1相对于证据1具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 但关于创造性方面：合议组认为，虽然证据1没有明确公开STI571针对GIST的具体实验类型和实验数据，但综合证据1作者在证据1上下文中公开的信息可知，证据1的作者推测组成性激活的c-kit受体酪氨酸激酶是合理的靶点，这条治疗途径属于新的治疗途径，加之实验范围已经扩大到与全球其他的研究中心合作，以及作者对于“非常早期的结果看起来令人兴奋”的记载，本领域技术人员得到的信息是采用GIST治疗STI571是具有合理的成功预期的。针对专利权人提出的抗肿瘤药物研发成功率低的问题，以及现有技术中没有单一药物靶向治疗实体肿瘤的成功先例的问题，并不影响本领域技术人员能够从证据1合理预期到ST1571能有效治疗GSIT的结论，创造性判断中只需要对成功具有合理的预期即可，并不需要绝对的成功预期。 至于本发明是否具有预料不到的技术效果的问题，合议组认为：发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，技术效果产生了“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出了人们预期的想象。这种“质”或“量”的变化，对本领域技术人员来说事先无法预测或者推理出来。就本发明而言，从“质”方面分析，与证据1相比，权利要求1采用的是同样的化合物，针对的是同样的疾病，因此其相对于证据1并没有产生“质”的变化，没有产生新的性能。从“量”的方面分析，虽然涉案专利说明书从肿瘤对药物的响应速度、肿瘤对药物的应答率、肿瘤的复发率和患者平均寿命或存活率方面证明了STI571治疗胃肠基质肿瘤的技术效果，但证据1中已经记载“非常早期的试验结果看起来令人兴奋”，涉案专利说明书记载的技术效果也并没有超出人们预期的想象。 因此，该专利缺乏创造性，被全部无效。 从上述案例可见，公开临床试验方案，但没有公开试验结果或数据，可能不会影响新颖性，但会因创造性而导致制药用途专利无效。 在美国，仅仅披露临床试验的设计，而不包含任何结果并不一定会对可专利性造成障碍。 案例3：尼洛替尼制药用途案 专利号201080051819.0，无效决定4W113049号，决定日2022.2.10。 权1请求保护作为一水合物的尼洛替尼的盐酸盐在制备用于治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途，其中一水合物的尼洛替尼的盐酸盐和可药用载体分散在苹果酱中。 合议组认定，苹果酱作为药物的成分之一而存在，分散在苹果酱中这一技术特征具有限定作用。 证据3是欧洲药品管理局EMA发布的一项关于批准尼洛替尼儿童用药研究方案的决定复印件，其公开“将尼洛替尼胶囊……分散在酸奶或苹果酱中一起，口服使用”，待研究的适应症为“慢性粒细胞白血病”。即证据3作为一项临床试验的批准决定，未记载可用于说明其方案效果的实验数据。 合议组认为：证据3公开与本专利权利要求1相同的技术方案，但其未记载与该方案相对应的技术效果。而本专利实施例2记载将尼洛替尼分散在苹果酱中可以获得与尼洛替尼胶囊产品的生物等效性和安全性的效果，而将尼洛替尼分散在酸奶中则不是生物等效的。 虽然证据3公开了尼洛替尼分散于苹果酱的制剂用于治疗CML用途的技术方案，但因该方案能否解决生物等效性和安全性的技术问题并取得相应技术效果无法预期而无法被认定为同样的发明。本专利权1相对于证据3具备新颖性。 同时由于证据1给出了禁止将食物与尼洛替尼同时服用的明确指引，即给出相反教导，现有证据均未能给出足以引领本领域技术人员突破上述反向教导、为便于特殊群体给药而将尼洛替尼分散于苹果酱的明确指引，认定权1具备创造性，维持专利有效（当然该案后续因26.4款被全部无效）。 案例4：厄洛替尼案OSI Pharmaceuticals, LLC 诉 Apotex, Inc. 专利号US6900221B1，决定号：IPR2016-01284，决定日：2018.1.8； 该专利涉及一种通过施用厄洛替尼治疗某些恶性肿瘤（包括非小细胞肺癌）的方法。 争议的权利要求是第 44‑46 项及第 53 项（其中第 53 项明确要求“用于治疗 NSCLC 的方法”）。 现有技术① Schnur（U.S. Pat. 5 747 498）公开 erlotinib 及其在体外、动物模型中的抗癌活性，但未具体涉及 NSCLC。 现有技术② Gibbs（OSI 的10‑K报告）披露erlotinib已进入II期临床试验，并暗示对 NSCLC有潜在疗效。 PTAB 认为，将 Schnur 的技术与 Gibbs（或 OSI 10‑K）结合，普通技术人员会对 erlotinib在NSCLC中的疗效抱有“合理的成功预期”，从而使权利要求 44‑46、53 显而易见。PTAB的结论为：因显而易见性，宣告无效。 但联邦巡回法院（上诉）撤销了 PTAB 的决定，维持专利有效。法院指出，显而易见性必须基于“实质性证据”（substantial evidence）来证明普通技术人员对成功的合理预期。PTAB 在引用 Gibbs 时未提供足够的实验或临床数据来支撑erlotinib对NSCLC的疗效预期。参考 Impax Labs v. Aventis 等案例，单纯的“潜在活性”并不构成充分的成功预期。 Schnur 虽然披露 erlotinib 的一般抗癌活性，但未具体教导其在 NSCLC 中的使用。 Gibbs（10‑K）仅提到 erlotinib 正在进行临床试验，未提供 NSCLC 的疗效数据。法院认为，这种信息不足以让普通技术人员“合理预期”成功。 法院指出 PTAB 的“合理预期”结论缺乏实质性证据，因此该结论不具备足够的支撑。联邦巡回法院 撤销 PTAB 的无效决定，恢复专利权利要求的有效性。 具体看一下Gibbs（10‑K），OSI公司的年度报告（10-K表格）宣布启动了2期临床试验。 然而，没有一份被主张的参考文献描述了试验结果或披露了厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的疗效数据。 基于此记录，联邦巡回上诉法院认为没有充分的证据支持认定存在合理的成功预期。法院表示：“这些参考文献仅仅提供了希望，而希望一种可能有前景的药物能够治疗特定癌症，在高度不可预测的领域中不足以产生合理的成功预期。”，由此维持专利有效。 下面摘抄了一段中关于临床试验公开方案，但没有结论、数据为什么会被认为没有成功预期： 案例5：棕榈酸帕利哌酮案 这是一个给药方案相关专利，与前面的几个案例稍有区别。 棕榈酸帕利哌酮长效注射液（1M）给药方案专利在中国和美国分别申请了相关方案。中国专利申请CN101932327A（母案）和CN105560176A（分案）均复审维持驳回。美国同族US9439906B2经地区法院和联邦巡回法院审理后，维持有效。 CN101932327A（母案）和CN105560176A（分案）争议权利要求请求保护棕榈酸帕利哌酮在制备用于需要进行精神病治疗、进行精神分裂症治疗、进行双极性疾病治疗，以及需要进行选自以下的精神障碍的治疗的精神病患者的给药方案的可注射药物中的用途，并采用第一天、第6至10天、第34至38天的给药量进行限定；从权技术特征分别增加制剂处方、粒径、肾病损伤精神病患者给药方案等做进一步限定。 现有技术D1（US20070197591A1）：公开了帕潘立酮棕榈酸酯的肌肉内注射给药或皮下注射给药的缓释或延时制剂，含有帕潘立酮棕榈酸酯在水性溶液中的混合物；D1还公开了精神疾病类型，与涉案专利限定的疾病类型相同，并公开粒径小于2000nm。 合议组认为，给药方案中的给药时间和剂量是医生在治疗过程中的选择，属于用药行为，不会对工业上的制药过程产生限定作用，也并未改变治疗的疾病，不能使该制药用途与D1区别开，因此，独权不具备新颖性；肾病损失精神病患者的给药方案属于扩大适用人群，并无证据证明会影响期在精神疾病方面的疗效，而针对肾损伤患者调整给药方案，是医生在具体治疗过程中的具体选择，并不会对该制药用途产生影响，因此并非产生了新的适应症，故与D1比不具备创造性。同样认为粒径、处方限定与D1比也不具备创造性。 由此看看出，在中国如果化学产品的制药用途发明与现有技术的区别仅在于用药过程中治疗方案的区别，则所述用药过程中治疗方案对所要求保护的制药用途发明不具有限定作用，不能使得制药用途发明具备新颖性。 再看美国同族US9439906B2，该案经历了Mylan 和Teva等多个仿制药厂商的无效挑战，最终CAFC（联邦巡回上诉法院）于2025.7.8判决维持该专利有效。 争议权利要求为2/10/13以及20-21；权2以权1为基础（以给给药时间和剂量限定）；权10和13（肾功能损害患者相关的claims）,权10以权8为基础；权20和21涉及粒径，分别以权1/8和19为基础。 现有技术D3：临床试验方案 NCT00210548于 2005 年公布，是一项介入性 III 期临床试验的方案，简要标题为“评估三种剂量帕利哌酮棕榈酸酯治疗精神分裂症患者的有效性与安全性的研究”。该方案解释，“本研究的假设是，三种固定剂量的帕利哌酮在治疗精神分裂症患者方面均比安慰剂更有效”。此外，方案对给药方式的说明如下：“向患者臀肌（臀部）注射四剂帕利哌酮棕榈酸酯，剂量分别为 50、100 或 150 毫克当量。注射时间为研究双盲治疗期的第 1 天、第 8 天、第 36 天和第 64 天。但D1没有公开任何试验结果。 CAFC援引了梯瓦公司已认可的“权利要求限定与现有技术之间的三项差异”即：“剂量大小、主张的给药顺序及必需的三角肌注射方式”，首先否定了适用显而易见推定的简化分析；而针对D3是否给出合理成功预期，CAFC的观点是D3公开了多剂量方案，但未包含任何安全性或有效性数据，这意味着“多剂量方案对相关技术人员而言更加不可预测”，“本领域技术人员无法合理预期被控给药方案是‘安全且有效的治疗方案’”。 基于此，可以看出，在美国，临床方案公开后，如果没有公开任何安全性和有效性效果数据，法院倾向于不认可临床方案对于复杂给药方案的合成成功预期，这一点与中国的审查标准差别很大。 小结： 从上面几个案例可以看出，临床试验信息因公开内容不同对相关制药用途的新创性影响不同： 在中国，I期临床试验方案和数据的公开会导致制药用途专利因影响新颖性而被无效；只公开临床试验方案，但没有公开相关试验数据或结果，如果本领域技术人员无法确认现有技术公开的技术方案能够解决相同的技术问题并达到预期效果，则不会仅基于所述方案表述的一致性而认定请求保护的发明不具备新颖性。 另外，临床试验方案公布，但没有公开试验结果或数据，虽然不会导致相关制药用途新颖性丧失，但在中国可能会因“成功的合理预期”而导致缺乏创造性被无效（如案例2）。 如果现有技术给出相反教导，即便临床试验方案被公开，只要没公开相关试验结果，可能会因预料不到的技术效果而满足创造性（如案例3）。 在美国似乎更宽松一些，厄洛替尼案表明，临床方案公布，即便提及相关适应症进入II期临床，只要没有公开试验数据、结论，会认为没有“成功的合理预期”的实质性证据，不会导致治疗方法专利因显而易见性而被无效。而棕榈酸帕利哌酮案证明，即便是III期临床试验方案公开了给药剂量，但由于没有公开任何效果数据，法院会基于复杂给药剂量的安全性和有效性的复杂性，倾向于不认可单纯临床方案的公开对技术效果的成功合理预期。 另外以上案例也均明确“治疗某疾病”应理解为“对患有某疾病的患者治疗有效”，在说明书中提供临床实验数据是为权利要求提供支持的一种方式，但不同于药品监管部门对于临床试验数据的硬性要求，这不是唯一的方式，专利说明书中提供体外细胞实验、动物模型实验等也是可选方式，但采用这些方式时还附加要求本领域技术人员根据说明书提供的内容结合现有技术能够预期该化合物具有所述用途和/或效果。