Imlunestrant

2月20日，罗氏宣布其旗下口服选择性雌激素受体降解剂Giredestrant的上市申请已获得FDA受理，联合依维莫司用于治疗既往接受过内分泌疗法且携带ESR1突变的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。FDA给出的PDUFA日期是2026年12月18日。原本沉寂一段时间的SERD赛道重新回到行业视野中心。 图源：Roche官网 礼来的Imlunestrant在2025年9月已经率先获批上市，这是事实。但罗氏这次申报的组合疗法如果获批，它将成为乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后，第一个可用的全口服SERD组合方案。全口服意味着什么？ Giredestrant这次申报NDA实现了全口服给药。在它之前，内分泌治疗里最核心的药物氟维司群一直只能肌肉注射。这种给药方式的局限，在需要长期治疗的晚期乳腺癌患者身上被严重低估。 首先是患者的生活质量。氟维司群的标准用法是第1天、15天、29天各注射一次，之后每个月一次。患者每个月都得跑医院，占用工作时间，承担交通和精力成本。晚期患者身体状态本就有限，每一次去医院都是对心理状态的消耗。而且氟维司群是肌肉注射，单次用药需要注射两支，注射部位出现疼痛、结节甚至无菌脓肿的情况临床上并不少见。Giredestrant是口服药，患者在家就能完成用药，不需要频繁跑医院，也摆脱了对输液和注射的依赖。晚期乳腺癌已经逐步走向慢病化管理，减少患者接触医疗场景的频率本身就是对生活质量的改善。 其次是给药便利带来的延伸价值。依从性差是影响内分泌治疗效果的重要原因，这一点在临床上容易被忽略。注射剂能保证给药剂量准确，但很多患者会因为不良反应或者出行不便推迟注射，打乱治疗周期，口服药给了患者更高的用药灵活性，尤其在后疫情时代或者医疗资源紧张的地区，减少去医院的次数能降低交叉感染风险，也能节省医疗护理资源。 还有一点是全口服组合疗法带来的协同优势。Giredestrant这次申报是和依维莫司联合，依维莫司本身也是口服片剂。两款药都能口服意味着患者可以实现双重口服靶向治疗，这对需要长期控制病情的患者来说，用药体验会有明显提升。四强争霸，Giredestrant会突围吗？ 目前口服SERD赛道已经形成四家企业竞争的格局：Menarini的艾拉司群、礼来的Imlunestrant、阿斯利康的Camizestrant和罗氏的Giredestrant。在竞争如此激烈的赛道里，Giredestrant的竞争力大致体现在三个方面。 一是疗效数据的硬实力。目前几款药物没有开展头对头的临床研究，无法直接比较优劣，但通过各项III期研究里ESR1突变人群的核心数据能看出不同药物的疗效差异。罗氏evERA研究中，在整体意向治疗人群中，Giredestrant组和对照组的中位无进展生存期分别是8.77个月和5.49个月，风险比0.56。而在ESR1突变亚组里，两组中位无进展生存期提升至9.99个月和5.45个月，风险比降至0.38。艾拉司群在EMERALD研究的ESR1突变人群中风险比大概在0.55左右。礼来Imlunestrant在EMBER-3研究中无论单药还是联合依维莫司，都在ESR1突变人群中达到主要终点，证实了临床获益。阿斯利康Camizestrant在SERENA-2研究中证实了疗效优于氟维司群。从现有数据趋势来看，Giredestrant在ESR1突变人群中0.38的风险比在同类药物里属于突出的水平。 图源：Roche官网 二是差异化的联合用药方案。罗氏没有选择让Giredestrant单药作战，而是搭配了依维莫司。内分泌治疗的耐药机制不只是ER通路异常，还包括PI3K/AKT/mTOR通路的激活。依维莫司作为mTOR抑制剂可以从信号通路下游阻断异常激活，Giredestrant负责降解ER受体，两款药物上下协同阻断，这也是evERA研究能拿到优秀无进展生存期数据的关键。罗氏把Giredestrant定位为联合治疗的核心药物，本质上是在为内分泌治疗耐药后的患者搭建更稳定的治疗方案，而不只是提供一款备选单药。 三是安全性和耐受性。evERA研究数据显示，Giredestrant联合依维莫司的整体耐受性良好，出现的不良事件和两款药物单药使用时的已知安全性特征一致，没有发现新的安全风险。这一点在临床上非常重要，依维莫司本身会引发口腔炎、皮疹等不良反应，很多医生在使用时会有顾虑。如果Giredestrant不会增加额外的毒性，医生会更愿意开这套组合方案。向前线推进，罗氏布了一盘大棋 evERA研究是Giredestrant打开市场的基础，但罗氏真正的布局是围绕这款药物打造的ERA系列临床开发计划。罗氏的目标不局限于二线或后线治疗，而是想让Giredestrant成为贯穿乳腺癌各线治疗的核心内分泌药物。 首先是向辅助治疗前移。2025年12月，罗氏公布了lidERA研究的阳性结果，这项III期研究针对中高危I到III期ER+/HER2-早期乳腺癌患者，对比Giredestrant和标准内分泌治疗的效果，标准治疗为医生选择的AI或他莫昔芬。研究达到主要终点，证实Giredestrant在延长无浸润性疾病生存期方面优于现有标准治疗方案。这是第一个在辅助治疗领域取得阳性结果的口服SERD III期研究。辅助治疗的市场规模远大于后线治疗，患者用药周期长达5到10年。如果Giredestrant能在辅助治疗中替代AI或他莫昔芬，市场潜力会是后线治疗的数倍。 图源：Roche官网 其次是布局晚期一线治疗。罗氏开展的persevERA研究探索Giredestrant联合哌柏西利，对比来曲唑联合哌柏西利的治疗效果，直接和当前临床金标准AI联合CDK4/6抑制剂开展头对头比较。这项研究如果成功，初治晚期患者就可以直接使用口服SERD联合CDK4/6抑制剂的新方案，从治疗初期就避免AI药物暴露，减少甚至延迟ESR1突变的出现，这是从源头预防耐药的最优思路。 图源：Roche官网 罗氏投入大量资源布局前线、辅助、晚期各阶段治疗，让患者从早期乳腺癌确诊开始，第一次接受内分泌治疗时就使用Giredestrant。即便患者后续出现复发，因为辅助阶段已经使用过这款药物，其他竞品很难再介入患者的治疗流程。这是锁定患者全生命周期用药的核心策略，也是抵御竞品的重要壁垒。 但罗氏的市场时间窗口并没有那么宽裕，礼来的Imlunestrant已经提前获批，阿斯利康的Camizestrant也在持续推进研发。Giredestrant能否在市场中站稳脚跟，一方面要看上市后的真实世界安全性数据，另一方面更取决于lidERA等前线临床研究的最终结果。如果这款药物能成功进入辅助治疗领域，它就不只是一款治疗晚期乳腺癌的药物，而是早期乳腺癌治愈体系里不可替代的组成部分。这款药物的最终获批结果，值得持续关注。 参考资料： [1]FDA accepts New Drug Application for Roche’s giredestrant in ESR1-mutated, ER-positive advanced breast cancer.roche. [2]Roche’s giredestrant reduced risk of invasive disease recurrence or death by 30% in ER-positive early-stage breast cancer.roche. [3]Roche’s phase III evERA data showed giredestrant significantly improved progression-free survival in people with ER-positive advanced breast cancer.roche. [4]Gheysen M, Punie K, Neven P, Wildiers H. Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review. Cancer Treat Rev. [5]Sahin TK, Kuemmel S, Sanna G, Miglietta F, Litterio S, Bianchini G, et al. Oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) in hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer after progression with CDK4/6 inhibitors. Expert Rev Anticancer Ther. 2025 May;25(5):471-484. 立即扫码加入药事纵横交流群

马年开工大吉！🧧🐎 新征程开局即顺，步履生风，事业一马当先！✨ 愿你今年：思路清晰、项目顺利、成果满满，所行皆坦途，所愿皆成真，开工鸿运当头！ 拓展激素受体阳性转移性乳腺癌的治疗选择 1. EMBER-3 试验 Imlunestrant联合或不联合abemaciclib用于晚期乳腺癌(ABC)：III期EMBER-3试验的更新疗效结果 Imlunestrant（口服选择性雌激素受体降解剂，SERD）± Abemaciclib（CDK4/6抑制剂，即阿贝西利） 临床意义：这是探索口服SERD类药物联合CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的疗效，可能为ER阳性乳腺癌提供新的内分泌治疗选择。 2. evERA 乳腺癌试验 evERA乳腺癌的临床和生物标志物亚组分析：Giredestrant联合依维莫司用于既往接受CDK4/6抑制剂治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的III期试验 药物：Giredestrant（另一种口服SERD）+ 依维莫司（mTOR抑制剂） 临床意义：针对CDK4/6抑制剂耐药后的患者群体，探索内分泌治疗联合靶向治疗的突破策略。 3. ASCENT-07 试验 Sacituzumab govitecan对比化疗作为内分泌治疗后的HR阳性/HER2低表达或阴性(IHC 0, 1+,   2+/ISH－)转移性乳腺癌一线治疗：ASCENT-07研究的主要结果 药物：Sacituzumab   govitecan（SG，戈沙妥珠单抗，商品名Trodelvy，靶向TROP-2的抗体药物偶联物ADC）vs 标准化疗 临床意义：评估ADC药物SG能否取代化疗成为HR阳性/HER2阴性乳腺癌内分泌耐药后的首选治疗方案，这是改变临床实践的关键研究。 这三项研究代表了晚期乳腺癌治疗的三大前沿方向：口服SERD药物（Imlunestrant,        Giredestrant）联合靶向治疗，试图革新传统内分泌治疗模式CDK4/6抑制剂耐药后的精准治疗策略（evERA试验）ADC药物（SG）挑战传统化疗在HR+/HER2-乳腺癌中的地位（ASCENT-07） ESR1突变的基本特征 性质：ESR1（编码雌激素受体ERα），ER阳性乳腺癌中最主要的获得性突变（治疗压力下产生的耐药突变） 发生率：在转移性乳腺癌患者中，接受AI（芳香化酶抑制剂）± CDK4/6抑制剂治疗后，约40%的肿瘤会出现此类突变，导致配体非依赖性的ER信号激活。 ESR1突变导致内分泌治疗耐药包含两项重要研究的分析结果： SoFEA & EFECT研究联合分析，比较：依西美坦（AI，芳香化酶抑制剂）vs 氟维司群（SERD，选择性雌激素受体降解剂） BOLERO-2研究亚组分析，研究设计：依西美坦+依维莫司（EVE，mTOR抑制剂）vs 依西美坦+安慰剂（PBO） 口服SERD药物研发的背景和动机： 1. 氟维司群（第一代SERD）的局限性 第一代SERD氟维司群对ESR1突变乳腺癌疗效欠佳，因为肌肉注射（IM）给药限制了药物暴露量" 氟维司群对ESR1突变患者的PFS仅从2.4个月（AI）提高到3.9个月，改善有限；肌肉注射给药导致药物在肿瘤组织中的浓度不足，难以有效降解突变的ER受体；氟维司群是目前唯一获批的SERD，但需每月注射，且对ESR1突变效果不理想。 2. 无法改良现有药物 无法开发氟维司群的口服剂型。药物化学限制：氟维司群的分子特性（脂溶性、分子量等）不适合制成口服制剂必须开发全新分子：需要从头设计具有口服生物利用度的新型SERD结构。 3. 新药研发的驱动力 ESR1突变的发现推动了多种口服SERD的开发，这些药物能完全抑制和降解突变型及野生型雌激素受体 4. 其他技术路径，包括PROTACs、SERCAs和CERANsPROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）：利用细胞泛素-蛋白酶体系统降解ER蛋白，更彻底的靶向蛋白降解技术SERCAs（选择性雌激素受体共价拮抗剂）：通过共价键不可逆阻断ERCERANs（完全雌激素受体拮抗剂）：完全阻断ER的两种激活功能域（AF1和AF2） 口服SERD药物Elacestrant（艾拉司群） III期关键临床试验（EMERALD研究）结果的幻灯片，该研究奠定了首个口服SERD获批的基础 1. ESR1突变患者显著获益 疾病进展风险降低45%（HR=0.55，P<0.001）；长期控制优势显著：12个月无进展生存率（26.8% vs 8.2%）是标准治疗的3倍以上；Elacestrant）与SOC明显分离，显示持续获益 2. ESR1野生型患者无显著获益 HR=0.86，95%置信区间横跨1.0，无统计学差异（P=0.308）；两条曲线几乎重叠，表明对于无ESR1突变的患者，Elacestrant相比氟维司群没有明显优势。 In the second line oral SERDs only superior to   standard ET (fulvestrant) in ESR1 mutant 核心结论：在CDK4/6抑制剂+AI治疗进展后的二线治疗中，口服SERD仅在ESR1突变患者中优于标准内分泌治疗（氟维司群）。 历史地位与临床意义首个获批口服SERD：基于EMERALD数据，Elacestrant于2023年1月获FDA批准，用于ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗伴随诊断确立：首次证明ctDNA检测ESR1突变是选择口服SERD治疗的必要生物标志物精准治疗模式：确立了"先检测ESR1突变，再决定是否使用口服SERD"的治疗流程 EMERALD的成功验证了口服SERD针对ESR1突变的靶向价值，为后续同靶点药物（如EMBER-3和evERA研究）的研发铺平了道路。 EMBER-3试验OS（总生存期）第二次期中分析 关键局限性：OS统计效力极低 Minimal power for OS analysis as one of the PFS   co-primary endpoints was negative 关键数据：分配至Imlunestrant vs SOC在ESR1m患者的alpha值：0.0000055（百万分之5.5）分配至Imlunestrant+阿贝西利 vs        Imlunestrant在全人群的alpha值：0.0000016（百万分之1.6） 医学统计解读背景：由于PFS主要终点之一未达到阳性结果（即Imlunestrant单药可能未在整体人群或ESR1突变人群中击败标准治疗），根据预设的统计方案，OS分析只能使用极小的"alpha budget"（显著性水平预算）Power（统计效能）：指检测出真实存在的OS差异的能力。由于PFS失败，留给OS的名义显著性水平被压缩到百万分之一级别，导致：需要极大的OS获益差异才能达到统计学显著即使观察到OS数字上的改善，也很可能是假阴性（II类错误）结论限制：无法从这次分析得出明确的OS阴性或阳性结论 EMBER-3试验的主要PFS（无进展生存期）结果，这是该研究最关键的数据，解释了为何之前的OS分析统计效力受限：分层明显，但全人群未达标 EMBER-3的PFS结果呈现"精准医疗的胜利，但全人群策略的失败"：✅验证：ESR1突变是口服SERD的可靠生物标志物❌局限：未能在未选择人群中击败标准治疗❓悬念：C组（联合阿贝西利）数据将是决定Imlunestrant临床地位的关键  ESR1突变患者：更新的PFS数据 随着随访延长（中位PFS获益从初步分析的~1.7个月延长到近2个月），Imlunestrant在ESR1突变患者中显示出持久且显著的PFS优势。12个月时仍有26%患者无进展，vs 标准治疗仅7%。 ESR1突变患者：OS期中分析，生存数据（50%成熟度） 关键矛盾点数值改善显著：Imlunestrant组中位OS延长11.4个月，死亡风险降低40%但未达统计学显著：预设显著性阈值极为严苛（p<0.0000004）原因：如前所述，因全人群PFS终点失败，OS分析分配到极小的alpha预算 联合策略：PFS显著获益 Imlunestrant单药在全人群未优于SOC；联合组对ESR1突变的分析是事后探索性（非预设主要终点）。 临床意义：即使在CDK4/6抑制剂经治（67%患者）背景下，再引入阿贝西利仍能显著延长PFS，提示可能存在跨线获益。 联合策略：OS尚未成熟期中数据（33%成熟度） 目前没有证据表明在进展后继续CDK4/6抑制剂能改善OS 尽管PFS显著改善（从5.5个月→10.9个月），但OS数据尚不成熟（仅33%事件率），目前未显示生存获益；这引发重要临床问题：PFS翻倍是否最终转化为OS获益？需要更长时间随访。注：该p值亦未达到预设阈值（<0.0000001） BOLOERO-2试验中依维莫司（everolimus）的应用现状及其临床考量 显著获益：依维莫司联合方案将疾病进展风险降低57%。PFS延长：从2.8个月延长至6.9个月，延长近2.5倍。 依维莫司临床应用现状，使用下降的原因 替代选择出现：PIK3CA/AKT1/PTEN通路变异肿瘤有了其他靶向药物（如alpelisib） 缓解率低：客观缓解率仅9.5%（疾病控制为主，肿瘤缩小不明显） 毒性担忧：口腔炎、皮疹、代谢异常等不良反应常见 毒性管理策略 SWISH dexamethasone mouthwash reduces mucositis SWISH方案：地塞米松漱口水 效果：显著降低口腔黏膜炎发生率（BOLOERO-2试验中最常见的不良事件） 当前临床应用 与氟维司群联合，探索新的联合方案 专利到期，"Everolimus   off patent"（依维莫司专利已过期），药物可及性提高，成本降低 evERA研究是针对CDK4/6抑制剂经治、ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的关键III期试验，特别聚焦于ESR1突变人群，探索口服SERD联合mTOR抑制剂的疗效，有望为这一难治人群提供新的治疗策略。100%既往接受CDK4/6抑制剂治疗，最初强制要求使用依西美坦，后修订为允许使用氟维司群和他莫昔芬。 evERA研究确立了Giredestrant联合依维莫司作为ESR1突变、CDK4/6抑制剂经治晚期乳腺癌患者的新标准治疗，实现了从"广谱内分泌治疗"到"生物标志物精准选择"的重要转变。 ESR1突变患者的总生存期（OS）期中分析 临床意义 要点 说明 OS获益趋势 HR 0.62提示死亡风险降低38%，但置信区间上限跨1（1.02） 统计学状态 p=0.0566，边缘统计学显著，接近传统显著性阈值（0.05） 数据不成熟 仅59%成熟度，需更长随访确认最终OS获益 临床价值 中位OS未达到 vs 21个月，提示潜在长期生存获益 evERA研究中ESR1突变患者按PIK3CA/AKT1/PTEN通路变异状态分层的PFS分析，探讨了不同分子亚组对Giredestrant联合依维莫司治疗的反应差异 综合对比分析 关键结论 从临床数据（BOLOERO-2）和分子机制两个层面，论证了依维莫司作为mTOR抑制剂的独特优势——广谱有效，不依赖特定基因突变，为联合治疗方案（如evERA研究中的Giredestrant+依维莫司）提供了科学依据 问题1Does   targeting ESR1 mutations improve OS?靶向ESR1突变能否改善总生存期（OS）？ 问题2Who to   treat with oral SERD monotherapy?哪些患者适合口服SERD单药治疗？ 问题3Which   combination to use after AI+CDK4/6i progression?AI+CDK4/6抑制剂进展后应选择哪种联合方案？ 核心挑战生物标志物驱动：不同方案依赖不同分子标志物（ESR1、PIK3CA、AKT1/PTEN）检测复杂性：需要全面的基因组检测指导治疗选择缺乏头对头比较：各方案间无直接对比，难以确定最优序贯 问题4 When to   treat ESR1 mutations? 何时开始治疗ESR1突变？ 口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD）的总生存期（Overall Survival, OS）数据“Consistent positive separation across all studies”：三项研究的生存曲线均呈现一致的阳性分离趋势，即口服 SERD 治疗组的患者生存结局，在趋势上优于对照组。“Likely there is an overall survival benefit of targeting ESR1        mutations with an oral SERD”：尽管各项研究的 HR 值均未达到统计学显著性（NS），但基于 “一致的曲线分离趋势”，研究者推断：使用口服 SERD 靶向治疗        ESR1 突变，很可能存在真实的总生存期获益。 关键临床启示疗效趋势明确，统计学显著性不足的原因：大概率与样本量、随访时间、研究设计等因素相关（如部分研究随访周期未足够长，或事件数未达到统计效能要求）。临床价值：为 ESR1 突变型乳腺癌的治疗提供了重要方向，口服 SERD 是该类患者的潜在有效治疗选择，后续需更大样本、更长随访的研究来验证并确证其 OS 获益的统计学显著性。 CDK4/6i 进展后单药氟维司群疗效有限 ·                 有 CDK4/6i 暴露史：中位无进展生存期（PFS）仅为2.6 个月，提示在 CDK4/6i 进展后，单药氟维司群的疗效非常有限。 ·                 无 CDK4/6i 暴露史：中位 PFS 为7.2 个月，疗效相对更好。 ·                 结论：CDK4/6i 进展后，单药内分泌治疗（如氟维司群）已难以满足临床需求，需要新的治疗策略。 单药口服 SERD 的局限性 这张图揭示了单药口服SERD在CDK4/6i进展后的短板： ·                 Elacestrant（EMERALD 研究）：所有患者均接受过CDK4/6i治疗，约40%的患者在首次影像学评估时即出现疾病进展。 ·                 Imlunestrant（EMBER3 研究）：67%的患者接受过CDK4/6i治疗，单药组在首次评估时的进展率也较高，6个月PFS率仅为 26%。 ·                 结论：单药口服SERD在CDK4/6i进展后的人群中，早期进展风险高，疗效存在明显天花板。 口服 SERD 联合靶向治疗的优势 展示了联合方案如何克服单药的局限性：Giredestrant + everolimus（evERA 研究）：INV-PFS 曲线显示，联合组的 6 个月 PFS 率达 66.1%，显著优于单药。Imlunestrant + abemaciclib（EMBER3 研究）：联合组的 PFS 曲线明显优于单药组。关键数据：联合靶向治疗后，仅约10%的患者在首次扫描时即出现进展，远低于单药的 40%。结论：口服SERD与靶向药物（如mTOR抑制剂、CDK4/6i）联合，可显著降低早期进展风险，提升疗效。 口服 SERD 单药治疗的适用人群 明确了单药口服 SERD 的优选人群，指出联合治疗将成为大多数患者的新标准，而单药更适合以下情况：既往接受 AI+CDK4/6i 治疗时间较长（>12 个月）的患者。疾病负荷较低（如仅淋巴结受累或局限性骨转移）。疾病进展速度较慢。希望避免联合治疗带来的额外毒性的患者。当靶向联合治疗未获批或不可及时。 聚焦于ESR1 突变型乳腺癌的联合治疗策略，特别是在 CDK4/6i 进展后的方案选择： 1. 口服 SERD 联合靶向治疗的优势 展示了口服 SERD 与靶向药物联合后，如何显著改善疗效：Giredestrant + everolimus（evERA 研究）：INV-PFS 曲线显示，联合组的 6 个月 PFS 率达 66.1%，远高于单药。Imlunestrant + abemaciclib（EMBER3 研究）：联合组的 PFS 曲线明显优于单药组。关键数据：联合靶向治疗后，仅约10%的患者在首次扫描时即出现进展，远低于单药方案的 40%。结论：口服 SERD 与靶向治疗联合，可有效克服单药治疗的早期进展瓶颈，显著提升疗效。 2. VIKTORIA-1 研究设计 这是一项针对 HR+/HER2 -  晚期乳腺癌的 Ⅲ 期研究，重点评估 AKT 抑制剂 Gedatolisib 的疗效： 入组人群：在        CDK4/6i 和 NSAI 治疗后进展的患者，按 PIK3CA 状态分为两个队列。研究分组（PIK3CA 野生型队列）：Arm A：Gedatolisib + Palbociclib + FulvestrantArm B：Gedatolisib + FulvestrantArm C：Fulvestrant（对照组，允许在进展后交叉至 A 或 B 组）主要终点：Arm A        vs Arm C、Arm B vs Arm C 的 PFS（由 BICR 评估）。分层因素：是否存在肝 / 肺转移、既往治疗的至进展时间（TTP）、地区等。 3. VIKTORIA-1 研究结果 这张图展示了 PIK3CA 野生型队列中，Arm B（Gedatolisib   + Fulvestrant）与 Arm C（Fulvestrant）的对比结果：中位 PFS：Gedatolisib + Fulvestrant 组为7.4 个月，而 Fulvestrant 单药组仅为2.0       个月。风险比（HR）：调整后        HR=0.33（95% CI: 0.24-0.48），P<0.0001，差异具有高度统计学意义。结论：在 CDK4/6i 进展后的 PIK3CA 野生型患者中，Gedatolisib 联合氟维司群的疗效显著优于氟维司群单药，为这类患者提供了新的治疗选择。 4. ESR1 突变乳腺癌的联合治疗选择（Slide 4） 这一页根据   PIK3CA/AKT1/PTEN 的突变状态，梳理了 ESR1 突变乳腺癌的潜在联合方案： 对于ESR1突变且PIK3CA/AKT1/PTEN野生型的患者：Giredestrant + everolimus：同时靶向 ESR1 突变，是针对性较强的方案。Fulvestrant + gedatolisib：靶向 PI3K/AKT 通路，但未直接靶向 ESR1 突变。Imlunestrant + abemaciclib：目前尚未获批，但有临床数据支持。 对于ESR1突变且PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者：Giredestrant + everolimus：靶向 ESR1，但未针对PIK3CA/AKT1/PTEN突变。Fulvestrant + capivasertib：靶向 PIK3CA/AKT1/PTEN，但未针对ESR1突变。Fulvestrant + alpelisib：使用频率较低。Imlunestrant + abemaciclib：目前尚未获批。核心结论：当前方案多为单一通路靶向，缺乏同时针对ESR1和 PIK3CA/AKT/PTEN突变的联合策略，因此亟需开展同时靶向这两个通路的临床研究。 ESR1 突变乳腺癌治疗的最新进展和未来方向：联合治疗是趋势：口服SERD与靶向药物（如 mTORi、AKTi、CDK4/6i）联合，可显著提升疗效，克服单药治疗的局限性。精准分层是关键：根据PIK3CA/AKT1/PTEN 的突变状态，选择不同的联合方案，体现了精准治疗的理念。未来研究方向：需要探索同时靶向  ESR1 和 PIK3CA/AKT/PTEN 通路的联合策略，以进一步改善患者预后。 聚焦于ESR1 突变乳腺癌的治疗时机，并通过 SERENA6 等关键研究，探讨了在一线治疗中提前干预 ESR1 突变的价值： 1. 核心临床问题 再次抛出了 ESR1 突变治疗的四大关键问题，其中最后一个问题 “何时治疗 ESR1 突变？” 是本部分的核心讨论点：靶向 ESR1 突变能否改善 OS？哪些患者适合口服 SERD 单药治疗？AI+CDK4/6i       进展后应采用何种联合方案？何时治疗 ESR1 突变？ 2. SERENA6 研究：一线治疗中干预新发 ESR1 突变 这是一项针对 HR+/HER2 -  晚期乳腺癌的 Ⅲ 期研究，在一线 AI+CDK4/6i 治疗期间，通过 ctDNA 检测到 ESR1 突变后，对比了 Camizestrant+CDK4/6i 与继续 AI+CDK4/6i 的疗效：中位 PFS：Camizestrant 组为16.0 个月，AI 组仅为9.2 个月。风险比（HR）：调整后 HR=0.44（95% CI: 0.31-0.60），P<0.00001，差异具有高度统计学意义。关键时间点：12 个月 PFS 率：Camizestrant  组 60.7% vs AI 组 33.4%；24 个月 PFS 率：Camizestrant 组 29.7%      vs AI 组 5.4%。结论：在一线治疗中，当 ctDNA 检测到 ESR1 突变（分子进展）时，及时更换为口服 SERD（Camizestrant）联合 CDK4/6i，可显著延长 PFS，有效延缓临床进展。 3. SERENA6 研究：生活质量获益 这张图展示了两组患者的生活质量数据：中位至生活质量恶化时间（TTD）：Camizestrant       组为23.0 个月，AI 组仅为6.4 个月。风险比（HR）：调整后        HR=0.53（95% CI: 0.33-0.82），nominal P<0.001。补充说明：Camizestrant 组还显著延迟了疼痛恶化的时间。结论：提前干预 ESR1 突变，不仅能延长 PFS，还能显著改善和维持患者的生活质量。 4. 一线口服 SERD vs AI（+CDK4/6i）的研究设计 这一页展示了两项正在进行的Ⅲ期研究，旨在探索将口服SERD作为一线治疗的基石，而非 AI：SERENA4 研究：对比Camizestrant+palbociclib vs 阿那曲唑 + palbociclib（N=1370）。persevERA 研究：对比 Giredestrant+palbociclib vs 来曲唑 + palbociclib（N=992）。研究目的：理论上，一线使用口服SERD可能预防ESR1突变的发生，从而从根本上改变治疗格局，目前正在等待研究结果。 5. ESR1 突变的治疗时机 这一页系统总结了 ESR1 突变的三种治疗时机及其循证依据：AI+CDK4/6i 进展后治疗：这是目前的标准治疗，已被证实可带来 PFS 获益。一线治疗中，ctDNA 检测到  ESR1 突变后治疗：即 “分子进展” 时干预，SERENA6       研究证实可显著延长 PFS 并改善生活质量，但需要常规进行 ESR1 监测。一线治疗起始即使用口服 SERD（而非 AI）联合 CDK4/6i：理论上可预防 ESR1 突变的发生，目前正在等待 SERENA4 和 persevERA 等研究的结果。 综合解读 这组幻灯片清晰地勾勒出 ESR1 突变乳腺癌治疗时机的演进路径：从 “被动应对” 到 “主动干预”：SERENA6 研究证明，在 ctDNA 检测到 ESR1 突变时及时更换为口服 SERD，可显著获益，这推动了治疗时机从 “临床进展后” 向 “分子进展时” 的前移。从 “治疗突变” 到 “预防突变”：SERENA4 和 persevERA 等研究正在探索一线使用口服 SERD，以期从源头上预防 ESR1 突变的发生，这代表了未来的治疗方向。精准监测是关键：前移治疗时机的前提是通过 ctDNA 等手段精准监测 ESR1 突变，这对临床实践提出了新的要求。 HR+/HER2低表达乳腺癌的ADC治疗进展，特别是ASCENT-07和Destiny-Breast   06等关键研究，同时探讨了生物标志物和AI在ADC选择中的作用， ASCENT-07 研究设计 这是一项 Ⅲ 期、随机、开放标签研究，旨在评估   Sacituzumab govitecan（SG）在 HR+/HER2-（IHC 0, 1+, 2+/ISH-）转移性乳腺癌中的疗效：入组人群：内分泌治疗后进展、不适合继续内分泌治疗的患者，按 2:1 随机分组。治疗方案：试验组：SG 10        mg/kg IV，第 1、8 天，每 21 天为一周期。vs对照组：医生选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）。主要终点：BICR 评估的 PFS。分层因素：既往        CDK4/6i 治疗时长、HER2 IHC 状态、地理区域。 针对HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的三种已批准抗体偶联药物（ADC）的临床试验数据对比 DESTINY-Breast 06临床试验的结果，评估Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，德曲妥珠单抗）作为HER2低表达乳腺癌患者的一线化疗方案的疗效 临床意义一线治疗地位：这是T-DXd在HER2低表达乳腺癌一线治疗中的证据患者人群：与ASCENT-07研究相似的人群（激素受体阳性/HER2低表达，既往接受过内分泌治疗）治疗前移：将T-DXd从后线治疗（DESTINY-Breast        04）推进到一线化疗，进一步扩大获益人群 ASCENT-07与DESTINY-Breast        06直接竞争同一患者人群SG在研究者评估中显示获益，但主要终点阴性可能影响监管审批相比之下，T-DXd在DB-06中显示更明确的获益（从前一张图可见曲线分离更明显） （1）解释一：一线化疗本身更有效观点：SG 的疗效并不优于一线化疗，因为标准一线化疗本身在一线治疗中就非常有效。含义：如果将 SG 放在后线治疗中，它可能表现出显著优势（如 ASCENT 研究所示），但在一线这个 “金标准” 面前，其优势被稀释，导致试验结果为阴性。 （2）解释二：信息性删失（Informative   censoring）导致的偏倚这是一个关键的统计学问题。幻灯片对比了两组患者的无进展生存期（PFS），分别由研究者评估和中心影像评估（BICR）得出： SG 组：研究者评估的中位 PFS 为 8.4 个月，BICR 评估为 8.3 个月，两者几乎一致。 TPC 组：研究者评估的中位 PFS 为 6.4 个月，而 BICR 评估却大幅提升至 8.3 个月。问题：为什么 TPC 组的 BICR PFS 会显著高于研究者评估？ 幻灯片下方的文字提出了一个关键疑问：“在局部评估中显示进展，但在中心评估中未显示进展的患者，是否人为地抬高了标准化疗组的 BICR PFS？” 这指向了信息性删失：如果研究者根据局部影像判断患者已进展并停止治疗（删失），但中心影像复审时认为未进展，那么这些患者在 TPC 组的 PFS 数据就会被 “拉长”，从而人为地缩小了 SG 与 TPC 之间的疗效差异，导致试验结果偏向阴性。 3. 总结 从两个层面剖析了 SG 一线研究阴性的原因：疗效层面：一线化疗本身疗效强劲，SG       的优势难以凸显。方法学层面：中心影像评估（BICR）与研究者评估之间的差异，特别是 TPC 组中存在的信息性删失，可能导致了疗效评估的偏倚，使得 SG 的真实优势未被充分展现。 TROP2 表达水平（H-score）与戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan, SG）在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的总生存（OS）获益之间的关系 l   TROP2 表达水平越高，SG 带来的 OS 获益越显著。 l   这支持了 TROP2 作为预测性生物标志物，用于指导 ADC  药物选择的必要性。 通过两项关键研究（Destiny   Breast 06 和 Destiny Breast 03）的数据，论证了HER2 表达水平是预测德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）疗效的关键指标，并揭示了HER2 表达越高，T-DXd 疗效越好的剂量反应关系 图像分析技术在提升   HER2 低表达 / 超低表达病理评分准确性和可重复性方面的应用价值。 l    AI 显著提升了 HER2 评分的准确性：尤其是在区分 “null”“ultralow” 和 “low” 这三个最具挑战性的亚组时，AI 辅助评分的一致性（对角线百分比）远高于人工评分。 l    解决了临床痛点：HER2 “ultralow” 和 “low” 的精准区分直接影响 T-DXd 等 ADC 药物的治疗决策。AI 技术通过客观量化，减少了人工评估的主观性和变异性，为精准治疗提供了更可靠的依据。 l    可重复性提升：AI 辅助评分使得不同病理医生、不同中心之间的 HER2 评估结果更加一致，有助于推动 ADC 治疗的标准化。 ADC 药物与生物标志物讨论的总结与展望，核心观点是：随着 ADC 药物选择的增多，精准的生物标志物检测和新技术应用，是实现乳腺癌个体化治疗的关键。 1. 核心要点解析ADC 治疗选择日益丰富 目前乳腺癌领域的 ADC 药物（如 T-DXd、SG 等）不断获批，临床上面临 “选择困难”，需要更精准的依据来为每个患者挑选最合适的药物。生物标志物是 ADC 精准选择的核心 正如前面幻灯片所示，TROP2 表达水平直接影响 SG 的疗效，HER2 表达水平直接影响 T-DXd 的疗效。因此，生物标志物检测是筛选优势人群、避免无效治疗的关键。新技术将推动预测性生物标志物的发展 幻灯片列举了三类有望突破传统检测局限的新技术： 数字病理（Digital   pathology）：结合 AI 图像分析（如前一张幻灯片所示），可以更客观、可重复地评估靶抗原表达，解决人工评分的主观性问题。 体内成像（In vivo   imaging）：例如新型 PET 示踪剂，可以在活体状态下实时、全身地评估靶抗原表达，捕捉肿瘤异质性，指导治疗决策。 液体活检（Liquid   biopsies）：通过检测循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）等，实现动态监测，及时发现耐药机制，指导后续 ADC 的选择。 2. 临床意义，乳腺癌 ADC 治疗的未来指明了方向：从 “经验治疗” 走向 “精准治疗”：不再是笼统地使用某类 ADC，而是根据患者的生物标志物状态，选择最可能获益的药物。从 “静态检测” 走向 “动态监测”：利用液体活检和体内成像等新技术，实时跟踪肿瘤生物学行为的变化，及时调整治疗策略。从 “单一维度” 走向 “多维度整合”：整合组织病理、影像组学、液体活检等多组学数据，构建更全面的预测模型。 核心结论总结： 一、关于口服SERD与ESR1突变治疗多款口服SERD已可用于ESR1突变治疗 目前已有多种口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD），如 elacestrant、imlunestrant、giredestrant、camizestrant 等，为ESR1突变乳腺癌患者提供了更多治疗选择。靶向 ESR1突变很可能改善总生存期（OS） 尽管现有Ⅲ期研究的OS数据尚未达到统计学显著性，但多项研究（Emerald、EMBER3、evERA）的生存曲线均呈现一致的阳性分离趋势，提示靶向ESR1突变具有潜在的OS获益，凸显了治疗这一突变的重要性。SERD与靶向治疗联合可优化获益、延长 PFS 单药口服SERD在CDK4/6i进展后存在早期进展率高的局限性，而与靶向药物（如mTOR 抑制剂、CDK4/6i、AKT抑制剂）联合后，可显著降低早期进展风险，显著延长无进展生存期（PFS），联合治疗有望成为新的标准。口服SERD的最佳治疗时机仍在讨论中，有待更多数据 目前有三种治疗时机：AI+CDK4/6i 进展后治疗（已确立的标准）一线治疗中 ctDNA 检测到 ESR1 突变后干预（SERENA6 研究证实 PFS 和生活质量获益）一线治疗起始即使用口服 SERD（理论上可预防 ESR1 突变，正在等待 SERENA4 等研究结果） 最佳时机仍需更多研究数据来明确。 二、关于 ADC 在乳腺癌中的应用Sacituzumab govitecan（SG）不适合作为 ER+/HER2 - 乳腺癌的一线化疗 ASCENT-07 研究显示，在主要终点（BICR 评估的 PFS）上，SG 并未优于医生选择的一线化疗，因此目前不推荐 SG 作为该人群的一线化疗选择。亟需生物标志物来指导为每位患者选择最有效的 ADC 不同 ADC（如 SG、T-DXd、Dato-DXd）的疗效与靶标表达水平密切相关：TROP2  表达越高，SG 的 OS 获益越显著；HER2 表达越高，T-DXd 的 PFS 获益越显著。 因此，需要通过精准的生物标志物检测（如 TROP2 H-score、HER2 IHC 评分）来为患者选择最合适的 ADC，同时AI辅助评分可提高 HER2 表达评估的准确性。 综合结论 这组结论清晰地勾勒出HR+/HER2 -乳腺癌治疗的未来方向：ESR1突变：口服SERD是核心治疗手段，联合靶向治疗可优化疗效，治疗时机的前移是重要探索方向。ADC治疗：ADC是重要的后线治疗选择，但一线应用仍需谨慎，生物标志物指导下的精准选择是关键。 参考文献：Nicholas Turner.Expanding Therapeutic Options in Hormone ReceptorPositive Metastatic Breast Cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2025; Abstract GS3-10. 1. 版权与使用说明：本翻译内容仅用于学术交流、专业学习等非商业用途，原文的版权归属原出版机构及作者。如需引用、转载或用于其他用途，需遵守原文献版权规定，注明原文来源及翻译出处，严禁未经授权的商业使用或篡改翻译内容。 2. 责任声明：因个体对医学信息的理解差异、临床情况的复杂性，或原文数据更新、指南修订等因素，基于本翻译内容产生的任何决策或行动，其责任由使用者自行承担。建议临床专业人员在应用相关内容时，核对原文及最新权威指南，确保医疗行为的科学性与安全性。