Raloxifene Hydrochloride

骨质疏松从来不是小病。在风湿免疫、内分泌、老年医学和骨科门诊，我们常见骨密度长期隐匿下降，最终以脆性骨折集中「爆雷」，带来功能丧失、再骨折和过早死亡等后果。到 2025 年，治疗已不再局限于「钙 + 维生素 D + 双膦酸盐」，多条通路的新药与序贯/联合策略推动治疗向个体化发展 [1]。 一  当前治疗格局：从经典到最新 01 抗骨吸收治疗（Antiresorptives） （1）双膦酸盐 [2] 双膦酸盐仍为多数情形下首选，代表药物包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸等。其通过与骨羟基磷灰石结合，干扰破骨细胞的黏附、分化与存活，从而抑制骨吸收。口服制剂对胃肠耐受性有要求；对依从性差或有口服禁忌者，可选静脉唑来膦酸。长期用药需关注下颌骨坏死（MRONJ）和不典型股骨骨折（AFF），在用药 3~5 年后按个体风险评估是否考虑 「drug holiday」。 （2）地舒单抗（Denosumab） 地舒单抗是抗-RANKL 人源化单抗，每 6 个月皮下注射一次，给药方便且降骨折风险显著，适用于不能耐受口服双膦酸盐或肾功能不全患者。地舒单抗不掺入骨基质，其作用可逆，停药后可能出现快速的骨量丢失与反跳性骨折，因此务必在停药前预先安排序贯抗骨吸收治疗以巩固效果，并需按期注射以避免「漏针」。使用时还需监测血钙，肾功能不全患者尤其需注意低钙的风险。 （3）选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 代表药物雷洛昔芬，可在骨组织发挥类雌激素作用，降低椎体骨折风险的同时可降低乳腺癌风险，但其会增加静脉血栓风险并可能加重潮热等症状，适用时需权衡利弊，主要考虑于需兼顾乳腺肿瘤风险的绝经后女性。 （4）激素替代治疗（HRT） HRT 在围绝经期或新绝经且合并明显更年期症状的女性既可缓解症状又能保护骨密度，但因可能增加乳腺癌、心血管事件与 VTE 风险，须严格个体化评估，不宜作为单纯骨保护的常规首选。 （5）降钙素（Calcitonin） 作用较弱，整体疗效不及上述药物，临床上多为无法耐受其他药物时的备选。 02 促成骨治疗（Anabolics）[3] 促成骨药物通过激活成骨通路直接增加新骨形成。 特立帕肽（teriparatide，PTH 1-34）与阿巴帕肽（abaloparatide）均为间断给药的 PTH/PTHrP 类药，能在数月内显著提升成骨标志物并增加 BMD，适用于严重骨质疏松、既往脆性骨折或糖皮质激素所致骨质疏松等高危人群。临床上应将总疗程限定在 24 个月以内，疗程结束后必须立即序贯抗骨吸收药以巩固骨量增益并维持骨折风险降低。使用促成骨药需监测血钙并评估患者是否能配合随后的长期巩固治疗。 03 双重作用药物 Romosozumab[4] 为抗 sclerostin 单抗，具有同时促进成骨和抑制骨吸收的 「双重作用」，在短期内对腰椎与髋部 BMD 的提升速度与幅度均较显著，适合骨折风险「非常高」的患者起始使用（例如近期脆性骨折或多发既往骨折、T ≤ −3.0 等）。Romosozumab 疗程通常限制为 12 个月，停用后需无缝接抗骨吸收药以维持获益。总体耐受性良好，但存在心血管事件增加的信号，既往 1 年内发生心肌梗死或脑卒中的患者禁用，心血管高危患者需谨慎评估。 04 联合与序贯治疗 （1）联合治疗（同时用两种） 理论上可利用促成骨与抗吸收药的互补机制以获得更快、更大 BMD 增益。临床研究显示【特立帕肽 ＋ 地舒】可在短期内显著提高腰椎与髋部 BMD，但【特立帕肽 ＋ 阿仑膦酸】未见叠加效果甚至可能抑制成骨反应。由于成本与管理复杂，联合治疗宜限于极高危或特殊病例。 （2）序贯治疗（先后衔接用药） 临床常用「先攻后守」策略：先用促成骨或 Romosozumab 快速建骨，随后紧接抗骨吸收药以维持增益。注意转换时机：长期口服双膦酸后再上促成骨，成骨反应可能减弱；由地舒直接转换为促成骨时髋部 BMD 可能短期下降，需个体化设计并密切监测。对近期骨折或 FRAX 高者，先促成骨 /Romosozumab 再接抗吸收药是当前证据支持的主要路径。 05 支持治疗 钙以饮食为主，目标 1000-1200 mg/日；维生素 D 800-1000 IU/日（建议缺乏者补充，治疗前及治疗中应监测血清 25 羟维生素 D 水平）。避免常规大剂量钙补，且需结合心血管风险综合评估。 运动以负重和抗阻训练为主，配合平衡训练与跌倒危险因素干预，按功能状态制定个体化方案。 二 炎症控制类生物制剂对骨的潜在益处 炎症与骨丢失密切相关：促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 等）可上调 RANKL，促进破骨。对风湿病人群而言，抗炎治疗常能改善骨转换标志物并在一定程度上稳定或小幅提升 BMD，但目前证据不足以将这些药物作为专门的防骨折药 [5]。 01 TNF-α 抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗） 可抑制炎症驱动的破骨过程。在类风湿关节炎等炎症性疾病中，使用 TNF 抑制剂后常见骨转换标志物下降和腰髋 BMD 稳定或略升。然而尚无确凿证据显示其能独立替代抗骨吸收或促成骨治疗以预防脆性骨折。 02 IL-6 抑制剂（托珠单抗） 阻断 IL-6 信号可降低骨吸收相关标志物（如 CTX），临床上在活动期类风湿患者中常见腰髋 BMD 稳定或小幅增加，ACPA 阳性亚组效应更明显。当前证据仍以「炎症控制后附带获益」为主，独立降低骨折的证据不足。 03 T 细胞共刺激阻断（阿巴西普） 通过抑制 T 细胞活化，阻断炎症级联的上游环节，间接影响 RANKL。真实世界队列提示 阿巴西普对 BMD 的保护或优于部分对照，可能是合并骨质疏松风险的 RA 患者的合理治疗考量之一。 04 B 细胞清除抗体（利妥昔单抗） B 细胞对骨代谢的作用复杂，既能产生促破骨因子（如 RANKL），也能产生抗吸收因子（如 OPG）。达到良好炎症控制者可见 RANKL 下降与 BMD 稳定，但病情波动时效果不一致，主要收益仍来自对原发炎症的控制。 05 IL-17 抑制剂（赛库奇珠单抗） 对脊柱关节病相关的局灶性骨破坏有保护潜力，系统性对抗骨质疏松的证据有限，临床上多表现为 BMD 稳定，作用更偏向控制局部炎性损害。 06 IL-23 抑制剂（ustekinumab、guselkumab、risankizumab） 通过下游抑制 Th17/IL-17 轴间接控制炎症，针对全身骨代谢的临床数据稀少，护骨效果多被视为炎症控制的二次结果。 07 JAK 抑制剂（tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib）[6] JAK 抑制剂可同时阻断多种促炎细胞因子的信号。基础研究提示可能有利于成骨，但临床数据混杂：部分研究显示骨转换标志物改善，药物监测数据（如 VigiBase）亦提示骨折报告率的安全信号，需警惕并继续观察真实世界结局。 08 IL-1β（canakinumab） 可降低骨吸收标志物，但临床证据有限，需更多研究确认对 BMD/骨折的实际益处。 综上，对于风湿免疫病患者，有效控制原发病的炎症活动是保护骨健康的基础。在炎症控制达标后，若患者仍属骨折高危人群，应依据通用的骨质疏松治疗指南启动或优化抗骨质疏松治疗，而非仅依赖生物制剂的『附带』护骨作用。 三  正在开发的新型治疗 01 Wnt 通路调节剂：Sclerostin 与 DKK1 抑制剂 [7] Sclerostin 抑制剂除了罗莫苏单抗外，blosozumab 在临床早期也显示出希望，在一项 120 例的 II 期试验中，皮下给药 1 年使腰椎 BMD 增加 17.7%、全髋 6.7%，但其后开发被终止，具体原因未披露。 DKK1 也是 Wnt 的内源性抑制子，阻断其可促进成骨。但需注意，全身性增强 Wnt 信号存在潜在致瘤等安全顾虑。 02 Strontium ranelate[8] 口服可降低绝经后妇女骨折风险，兼具抑骨吸收与促成骨作用，但与心血管事件、VTE 和罕见严重过敏反应相关，因在多国未获批，临床应用极为有限。 03 Cathepsin K 抑制剂 [9] 以 odanacatib 为代表，LOFT III 试验显示每周给药可降低各类骨折并增加 BMD，但延长期观察到卒中事件增多，导致开发终止，其它同类药物亦因安全性问题未推进。 04 Calcilytics 口服小分子模拟间歇 PTH 的促成骨效应，动物与早期研究有积极信号（成骨标志物与 BMD 提升），但 II 期试验未显示显著 BMD 提高，开发受挫。 05 基于 PTH 的新策略 在特立帕肽/阿巴帕肽基础上开发的新方向包括骨锚定（PTH-CBD）与长效前药（TransCon-PTH）等，目标是提高疗效与给药便利性 [10]。这些方案仍在临床验证阶段。 06 其他早期候选药物 包括 AChE 抑制剂、降钙素受体激动剂、天然产物（如 tiliroside）、NLRP3/TLR4 等炎症相关靶点，以及 FAP、FGF21、SIRT3、P2X7、基因/细胞疗法等，多数证据来自动物或早期研究，作用与适应症尚不明确，安全性为主要限制。 07 临床开发亮点 若干地舒单抗生物类似药已进入 II/III 期试验（如 CT-P41、RGB-14-P、QL1206、Bmab1000、AVT03、TVB-009 等），双特异性或新机制抗体（如同时抑制 sclerostin + DKK1 的 AGA2118）及改善给药方式的候选（如口服 PTH 类似物 EB613）在研。总体上，生物相似药可提升可及性，其它新药仍需更多抗骨折与安全数据支持。 四  总结 当前骨质疏松治疗的核心不再是「有没有药」，而是把「风险识别 → 药物档位选择 → 序贯/接力设计 → 规范监测」形成临床流程。风湿科患者天然高风险，我们的价值就在于早期识别极高危患者、及时给予促成骨或双重作用起始并妥善安排后续巩固，从而最大限度减少脆性骨折的发生。 Take-home message 风险分层后再用药：极高危先促成骨或罗莫尤单抗，疗程后立即接抗吸收药巩固。 药物安全性：Romosozumab 前评估心血管史；PTH 类/地舒单抗监测血钙；长期双膦酸盐注意 MRONJ 与 AFF。 疗效监测：DXA 按药物调整频率；骨转换标志物可作为早期反应指标。 地舒单抗停药管理：提前安排双膦酸盐接力，按时给药，防反跳性骨丢失和椎体骨折。 基础治疗不可少：保证充足钙 + 维 D，常规推荐负重/抗阻训练。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花   题图来源：站酷海洛 参考资料： [1] Inderjeeth C, Inderjeeth DC. 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点击蓝字，关注我们 通信作者：余之刚教授 执笔者：王斐（上左），单莹（上右），段学宁（下左），余之刚（下右） 【引用本文】中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 乳腺癌风险评估与高危人群筛选临床实践指南（2025版）[J]. 中国实用外科杂志,2025,45(12):1371-1374. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.12.04 乳腺癌风险评估与高危人群筛选临床 实践指南（2025版） 中华医学会外科学分会乳腺外科学组 中国实用外科杂志,2025,45(12):1371-1374 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.12.04 基金项目：国家自然科学基金项目（No.82003526）；山东省“泰山学者”工程（No.ts201511098，No.tsqn202408351） 通信作者：余之刚，E-mail:yzg@medmail.com.cn 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续快速上升。2024年中国新发乳腺癌病例为30.4万例，占全部女性新发恶性肿瘤的15.6%，防控形势严峻［1］。美国预防医学工作组（USPSTF）［2］及美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南［3］均推荐基于风险评估筛选乳腺癌高危人群，并在此基础上实施乳腺癌筛查和（或）药物干预，以降低女性乳腺癌发生风险。中华预防医学会发布的《中国女性乳腺癌筛查标准》亦指出，应在乳腺癌风险分层基础上实施筛查［4］。目前，中国乳腺癌预防主要依赖以乳腺超声为主、乳腺X线摄影为辅的普适性筛查，缺乏有效的风险分层及一级预防措施。2020年，中华医学会外科学分会乳腺外科学组通过系统文献检索及专家讨论，明确了乳腺癌风险评估与高危人群筛选的关键临床问题，采用推荐意见分级的评估、制定与评价（GRADE）系统对相关证据进行评价，并结合中国国情与可及性制定了《中国乳腺癌风险评估与高危人群筛选临床实践指南（2020版）》。近年来，新的乳腺癌风险评估模型不断涌现，尤其人工智能（AI）的应用显著推动了模型的更新迭代。为进一步指导乳腺癌风险评估及高危人群筛选、促进基于风险分层的个体化筛查策略实施，专家组对指南进行了更新，以期为中国乳腺专科医师及公共卫生服务人员提供更具实践价值的参考。 1 |证据等级及推荐强度 1.1    证据等级    本指南证据等级参考GRADE系统，结合中国临床研究特点，将证据等级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四类，以量化体现专家对证据可靠性的评价。基于我国临床实践的可及性，专家组优先选择Ⅰ类和Ⅱ类证据纳入指南评价体系（表1）。 1.2    推荐强度    设立A级和B级推荐（A级≥90%同意推荐；B级≥80%，＜90%同意推荐）。 2 |适用对象 本指南以我国乳腺疾病临床医师与公共卫生服务人员为适用对象。 3 |推荐意见 3.1    适用人群    见表2。 3.2    本指南所用筛选工具    见表3。 3.3    BRCA1/2基因检测适应证    见表4。 乳腺癌风险评估的目的在于识别乳腺癌发病风险高于一般人群平均风险的女性个体，并据此实施风险分层，以指导个体化风险干预［5］。目前，国际上尚无统一且通用的乳腺癌高危人群绝对风险阈值［2］。乳腺癌风险评估模型是一类以流行病学危险因素为基础的统计学工具，可用于预测具有不同危险因素的女性未来5年、10年或终生罹患乳腺癌的风险［6］。Gail模型是目前国际应用最广的乳腺癌风险评估模型［7］，以未来5年乳腺癌发病风险＞1.67%作为高危人群界定阈值。尽管该模型已针对不同族裔（包括非裔、亚裔及太平洋岛国移民等）进行优化［8］，但其阈值仍基于美国女性乳腺癌流行病学特征及人群平均风险确定［9］。一项Meta分析显示，Gail模型显著高估了亚洲女性乳腺癌发病风险［10］。因此，本指南专家组认为，应充分结合中国女性人口社会学特征、乳腺癌发病水平及危险因素谱差异，建立符合中国女性实际情况的乳腺癌高危人群界定标准。 目前，针对中国女性的乳腺癌风险评估模型仍然相对有限，但自2020年版指南发布以来，呈显著增长趋势［11-24］。部分模型除传统人口社会学危险因素外，还纳入乳腺超声、乳腺X线摄影、乳腺MRI等影像学特征，或单核苷酸多态性（SNP）等遗传学指标。然而，总体来看，与国际研究报道一致［2］，现有模型对未来乳腺癌发病风险的区分度仍较为有限；SNP位点等遗传信息的加入并未显著提高模型辨别能力［13-15］；影像学特征的加入主要用于区分已明确乳腺肿物的良恶性。一项发表于2010年的乳腺癌风险评估模型在建模人群与验证人群中的区分度分别为0.73和0.72，其纳入的危险因素包括年龄、乳腺良性肿瘤史、糖尿病史、居住地、BMI、生活满意度评分及流产次数等［16］。该模型效能优于目前大多数乳腺癌风险评估模型，且已面向公众提供在线风险评估工具。基于其预测效能、经济性和可及性，指南专家组推荐在中国女性乳腺癌风险评估中采用该模型（B级推荐）。 近年来，基于AI的乳腺癌风险预测模型通过分析乳腺X线摄影等影像学深层特征，在风险预测中展现出潜在优势［25-28］。如麻省理工学院团队开发的Mirai模型［25］用于预测1～5年乳腺癌发病风险，在多中心验证中显示出较稳定的预测性能（C值为0.75～0.84）。基于深度学习的风险预测模型［26］在MRI补充筛查队列中较传统模型显著提高乳腺癌检出率（20.6/1000 vs.6.0/1000）及阳性预测值（36.4% vs.12.5%），有助于筛选需要强化MRI筛查的女性。然而，此类AI模型的临床转化仍面临瓶颈：（1）人群代表性不足，模型训练人群 ≥91.8%为高加索人群，缺乏大规模亚洲女性队列验证。（2）影像设备适配局限，仅支持特定影像系统（如Hologic）。（3）多模态信息未整合，尚未纳入基因、生活方式等信息。（4）模型多基于回顾性数据开发，缺乏前瞻性临床证据，且受限于AI可解释性不足。基于上述局限，并考虑到我国乳腺癌筛查以超声为主的现实国情及基层应用的可及性，指南专家组达成共识：目前不优先推荐采用已有国际AI模型进行中国女性乳腺癌风险评估；同时强调应依托中国多中心队列，构建融合影像、基因组学与人口社会特征的多模态AI风险评估体系，以形成适合中国人群特征的智能化风险评估框架。 参考USPSTF乳腺癌筛查指南［29］、USPSTF药物预防乳腺癌指南［2］及NCCN乳腺癌风险降低指南［3］中关于乳腺癌风险评估适宜人群的建议，并结合中国实际情况，指南专家组推荐乳腺癌风险评估适用于无乳腺癌（包括导管原位癌）病史且无乳腺癌临床症状的≥35岁女性。回顾性研究结果显示，乳腺小叶原位癌及不典型增生虽非乳腺癌前病变，但均为乳腺癌的重要危险因素［30-31］，因此亦属于乳腺癌风险评估的适宜人群。此外，对具有显著危险因素的女性，如既往胸部放疗史或乳腺不典型增生史，可无需借助模型即判定为乳腺癌高危人群。 截至本次更新，尚无直接循证医学证据明确乳腺癌风险评估的最佳起始年龄及评估间隔。本指南专家组建议，当女性个体乳腺癌危险因素发生显著变化（如近亲属确诊乳腺癌、个人接受活检或手术等）［2］，或在实施风险干预（如生活方式调整、体重控制或化学预防）后，应重新进行乳腺癌风险评估，从而实现动态风险监测。国际指南普遍建议，对评估为乳腺癌高风险的绝经后女性，可通过口服药物（包括他莫昔芬、雷洛昔芬及芳香化酶抑制剂等）降低激素受体阳性乳腺癌风险［32］。鉴于目前缺乏基于中国人群的相关循证医学证据，本指南暂不就此提出推荐。专家组建议积极开展前瞻性研究，探索适用于高风险人群的风险降低措施（如药物治疗、中医药干预及生活方式管理等），并进一步建立低风险人群的动态风险管理策略。 乳腺癌具有显著的遗传易感性。大样本研究结果显示，中国女性散发性乳腺癌中BRCA1/2总体突变率为5.37%［33-34］。中国女性BRCA1/2基因突变携带者在79岁前发生乳腺癌的风险分别为37.9%和36.5%，明显高于一般人群［35］。目前，国内外权威指南及专家共识均推荐对符合条件的肿瘤高风险人群开展BRCA1/2基因突变检测［34-36］，并优先采用家族史风险评估工具（如BOADICEA模型、BRCAPRO模型）预测个体乳腺癌家族史与携带BRCA1/2致病突变的相关性［37］。 结合国际家族史风险评估工具的预测变量、USPSTF关于携带BRCA1/2有害突变相关因素的论述，以及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范对遗传性高危人群的界定标准［36-38］，本指南对与显著遗传倾向相关的家族史特征提出相应推荐。鉴于BRCA突变热点在不同族群、不同地区间存在明显差异，而目前基于中国女性人群的家族史风险评估工具数量有限［39］，专家组认为，对具有前述家族史特征的女性，在接受BRCA突变检测前应首先进行专业遗传咨询，以充分权衡检测的潜在风险与收益。对于BRCA1/2突变携带者，可考虑采取风险降低措施，具体方案可参见《BRCA1/2检测临床实践指南（2020版）》［40］。 专家组强调，乳腺癌风险评估是旨在面向健康女性的预防性管理。目前，中国女性相关的高级别循证医学证据仍相对有限，临床医师及公共卫生服务人员在实施风险评估时，应向被评估者充分沟通风险评估的目的、现有证据的局限性及未来可能采取的风险降低策略及其利弊，并重视对高风险女性的心理疏导，以减轻潜在心理负担。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］    Zeng H，Zheng R，Sun K，et al.Cancer survival statistics in China 2019-2021: a multicenter, population-based study［J］.J Natl Cancer Cent，2024，4（3）：203-213.DOI:10.1016/j.jncc.2024.06.           005. ［2］    Preventive Services Task Force US，Davidson KW，Krist AH，et al.Medication use to reduce risk of breast cancer: US preventive services task force recommendation statement［J］.JAMA，2019，322（9）：857-867.DOI:10.1001/jama.2019.11885. ［3］    Bevers TB，Niell BL，Baker JL，et al.NCCN guidelines® insights: breast cancer screening and diagnosis, version 1.2023［J］.J Natl Compr Canc Netw，2023，21（9）：900-909.DOI:10.6004/jnccn.2023.0046. ［4］    中华预防医学会. 中国女性乳腺癌筛查标准(T/CPMA 014-2020)［J］. 中华肿瘤杂志，2021，43(1):8-15. 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