Raloxifene Hydrochloride

生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（系列链接在文末） 第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（系列链接在文末目录） 第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）本文为第三部分，第（三、230、42），孕酮抗炎专辑第（42）篇。 这是郭孙伟教授及团队发表在  Trends Mol Med. 2026 Mar 20:S1471-4914(26)00041-9.的一篇 Review 文章。郭孙伟教授是国际顶尖子宫内膜异位症和腺肌症研究的前沿引领性研究学者。 译按：子宫内膜异位症和腺肌症临床认知与国际基础研究进展差距较大，主要是分子病理生理，遗传与表观遗传交互作用，广泛病理损伤理解认知不足。临床实践中子宫内膜异位症和腺肌症对生殖全链条，产科，以及多数女性的几乎全部病理生理影响巨大，许多惨痛血泪史病例。目前普遍认知局限化、套路化，僵化陈旧落后于基础理论与研究进展，与病情复杂严重相比，学术八股套路与临床实践现状巨大反差。 在我们的临床实践中几个方面与国内外进展的现状有所不同，抛砖引玉如下： （1）几乎所有子宫异常出血（AUB）均或多或少与子宫内膜异位症和腺肌症相关。AUB可能是子宫内膜异位症和腺肌症等病理损害的典型临床表型之一。 （2）多数（70%以上）不孕与子宫内膜异位症相关。子宫内膜异位症和腺肌症是不孕的首要原因。也是输卵管破坏及宫外孕的首要原因。 （3）子宫内膜异位症和腺肌症是反复种植失败，生化妊娠，反复流产，大月份妊娠失败，脐带打结与螺旋指数增加的原因。子宫内膜异位症和腺肌症相关交界区收缩是其宫缩最重要区域和表现形式。 (4）子宫内膜异位症和腺肌症生殖损害全链条，雌激素介导炎症免疫反应，从线粒体损伤及免疫衰老，孕激素抵抗，慢性炎症衰老到生殖衰老，以及配子损伤，蜕膜化缺陷等是生殖病最重要最核心原因。也是产生病理最重要诱因。 （5）子宫内膜异位症和腺肌症病理轻重不一，几乎影响所有女性，雌激素介导炎症免疫衰老等是导致女性衰老的主要诱因，通过代谢，凝血和纤溶及铁死亡及红细胞寿命缩短等机制，与女性脸黄，色斑，衰老等机制高度关联。 （6）子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征临床并不少见。常表现为代谢性排卵障碍，合并伴随自身免疫，从而导致顽固难治性孕激素抵抗和不孕病理。 （7）遗传与表观遗传，以及环境内分泌干扰物影响是子宫内膜异位症和腺肌症发病原因。从产前宫内开始，生殖器分化和发育开始，子宫先天畸形就是子宫内膜异位症的经典起始表型，所有子宫先天畸形均是子宫内膜异位症先天表型。 （8）病灶诊断子宫内膜异位症和腺肌症是影像或视觉极限判断，与分子病理生理的损害起始差距10年以上。 （9）子宫内膜病理是子宫内膜异位症最重要病理场所。子宫内膜息肉是子宫内膜异位症在位内膜表型。子宫平滑肌雌激素敏化是腺肌症病理最重要场所。雌激素效应敏化，孕雄雌效应及其介导免疫炎症是子宫内膜异位症和腺肌症持续炎症衰老不断进展的原因，纤维化过程是肿瘤化和衰老和免疫耐受的代偿机制。 （10）子宫内膜异位症和腺肌症呈现病毒，真菌，肿瘤易感性，免疫衰老和慢性炎症衰老在病毒等感染中加剧进程。等等一管之见。 虚心学习子宫内膜异位症和腺肌症相关国际研究进展文献，可从不同角度更加深入理解子宫内膜异位症和腺肌症的分子病理生理与机制。 亮点 子宫内膜异位症是否是一种进行性疾病一直是困扰妇科医生的难题，这阻碍了子宫内膜异位症预测分类/分期的发展。已发表的研究使用修订后的美国生育协会/修订后的美国生殖医学协会分期系统或病灶大小来衡量病情进展，但结果往往相互矛盾。通过认识到子宫内膜异位病灶本质上是反复经历组织损伤和修复的伤口，最终导致纤维化，病灶纤维化的程度或其硬度（可通过弹性成像测量）可作为病灶“年龄”的替代指标。病灶纤维化的程度已被证明与症状的严重程度以及可能的手术复杂性相关。虽然病灶由于反复的组织损伤和修复而本质上是进行性的，但存在加重和减轻的因素，这些因素因人而异。 摘要 子宫内膜异位症是否为一种进行性疾病仍存在争议。这一争议的核心在于理解子宫内膜异位病灶的自然病程，这些病灶本质上是反复经历组织损伤和修复的伤口。从这一视角出发，我们重新审视了有关子宫内膜异位症进展或无进展的文献，并通过阐明影响病灶进展的加重和缓解因素，提出了我们对这一争议的看法。我们提出，可通过弹性成像测量的病灶硬度来表征病灶纤维化程度，这可能是疾病进展的一个有前景的标志物，因为它与异常组织学、分子改变、症状严重程度、临床预后以及病灶的机械生物学特性相关。病灶硬度有助于诊断、指导治疗选择和预测结果，为子宫内膜异位症的管理提供了一个有价值的工具。 关键词：∙子宫内膜异位症 ∙自然病程 ∙进展 ∙反复组织损伤与修复 ∙伤口愈合 一个长期存在的问题  尽管卡尔·罗基坦斯基（Carl Rokitansky）早在 170 多年前就首次描述了子宫内膜异位症[1]，但该病是否为一种进行性疾病这一问题至今仍备受争议。这一长期存在的问题从 20 多年前的争论[2–4]、近期大量且相互矛盾的出版物[5–10]以及最近的一篇综述[11]中可见一斑。围绕这一问题的困惑显然阻碍了子宫内膜异位症分类或分期的普遍接受，自 1971 年以来已提出了 20 多种不同的分类系统[12]。现有的所有分类系统都存在与症状严重程度相关性差以及缺乏预后价值的问题[13，14]。实际上，对子宫内膜异位症进展速度和节奏的清晰理解将极大地促进个性化治疗，即在诊断时就考虑到症状和疾病进展倾向（见方框 1）。 在讨论病情进展时，必须明确具体：它是指症状及其严重程度的进展，还是指子宫内膜异位症病灶本身的进展？子宫内膜异位症可引发多种症状，如痛经、慢性盆腔痛或不孕不育[15,16]，还可能引发继发性变化（如中枢敏化[17–19]和神经可塑性变化[20,21]）。因此，如果病情进展指的是症状进展，那么范围可能过于宽泛，难以实际操作或发挥作用。可以说，无论具体症状如何，其根本原因都可归结为子宫内膜异位症病灶的存在。因此，更有效且更有利的做法是关注子宫内膜异位症病灶本身的进展（或缺乏进展）（见方框 1）。 方框 1. 证据基础管理缺失的关键  我们当前知识的局限性   1. 直到最近，手术诊断仍是必须的   2. 所有现有的分期系统与临床症状之间几乎没有任何关联   3. 所使用的分类方法都没有多少预后价值   4. 治疗严重疼痛患者的困难可能是将复发性疼痛与复发性或持续性子宫内膜异位症混淆的原因   5. 对子宫内膜异位症自然病程的了解有限   6. 对该疾病病因的了解有限   解决疾病进行性问题的原因   1. 一般来说，疾病进展的问题对于医学、临床试验和患者护理来说是根本性的   2. 影像学成为一种可靠的诊断工具，可提供有关宏观病变位置和大小的信息   3. 正确的临床管理需要对进展或其潜在可能性进行恰当评估   4. 重复影像学检查和腹腔镜检查表明，只有 30% 的病例会出现进展，但这些报告应谨慎对待   5. ReTIAR 概念现在为该疾病的自然病程提供了新的理解   6.未来的关键研究问题应当从对进展的理解中所提出的问题中加以明确。 为便于讨论，或许也有必要将我们的注意力限制在现有的病灶上。当然，病情进展可能表现为病灶数量增加或在多个部位出现病灶。然而，鉴于我们对子宫内膜异位症发病机制本身的认识有限，我们留待日后讨论（见方框 2）。实际上，评估病灶数量增加的风险需要不对患者进行治疗，对于大多数因疼痛而接受治疗的患者来说，这在伦理上是有问题的。鉴于成像技术的迅速发展[22]，我们强烈鼓励开展前瞻性研究，以解决在选择期待治疗或卵巢过度刺激几个月的不孕症患者中出现的这一问题[23]。 如前所述[24]，解决子宫内膜异位症进展的问题颇具难度，原因有几方面。首先，通常在确诊时会系统性地移除病灶。 方框 2. 如何定义子宫内膜异位症的进展？ 子宫内膜异位症进展的精确定义会因上下文和目的的不同而有很大差异。自然地，进展可能指的是子宫内膜异位症随时间推移而加重。这种加重可以通过以下方面来衡量： - 症状和体征的严重程度增加，例如痛经的严重程度和持续时间  - 子宫内膜异位症的解剖范围或扩散程度增加，类似于癌症转移  (a) 子宫内膜异位病灶的数量（例如，从单侧卵巢子宫内膜异位囊肿发展为双侧囊肿）  (b) 子宫内膜异位病灶的大小或体积增加  (c) 病灶的多个部位（例如，从仅有卵巢子宫内膜异位囊肿发展为卵巢囊肿和深部子宫内膜异位症）  - 出现新的相关并发症或合并症，如梗阻性尿路病或肠梗阻 实际上，进展的定义通常侧重于以下一个或多个方面：  - 生物学/病理学进展，指的是潜在疾病过程的发展。例如，病灶大小或数量的增加、颜色变化，或者某些分类系统（如 rASRM）评分的提高。然而，正如本文所展示的，这些并非衡量病情进展的真正标准。 - 临床/症状进展。患者出现症状加重或新症状。例如，从痛经发展到痛经伴尿痛或盆腔疼痛。  - 功能进展/恶化。子宫内膜异位症可能会影响患者进行日常活动的能力，如睡眠、工作或上学。 由于子宫内膜异位症相关症状以及功能和生活质量的下降最终都可归因于子宫内膜异位病灶的存在，我们认为应首先关注子宫内膜异位症的生物学/病理学进展。从 ReTIAR 的角度来看，我们表明分期评分、病灶大小或体积都不是衡量进展的合适指标。相反，我们认为病灶纤维化的程度是衡量进展的良好替代指标。当然，病灶数量的增加或在其他部位出现病灶也可能被视为病情进展。不过，由于目前我们对这些情况的成因了解不多，所以将这个问题留待未来研究，而我们只关注现有的病灶。 当进行二次探查腹腔镜检查时，很难区分病灶进展和术后粘连。其次，细微的腹膜病变可能会时有时无[25]，且通常难以用肉眼识别。第三，由于腹腔镜检查是一种侵入性操作，如果没有重大临床指征，为进行二次探查而进行该操作可能会引发伦理挑战。此外，由于理想的病程观察应不受任何外部因素影响，用药可能会干扰疾病的自然进程。然而，对有严重症状的患者停药在伦理上是有问题的。而且，反复手术本身也可能改变病程的发展轨迹[26]。 正如之前所理解的那样[27]，了解子宫内膜异位症的进展性或非进展性的关键在于子宫内膜异位病灶的自然病程。与许多人的看法相反，过去十年的研究至少在大致轮廓上描绘出了子宫内膜异位病灶的自然病程[28]。从这个角度来看，我们就能明白子宫内膜异位病灶为何本质上是进展性的，但也有缓和因素能够减缓甚至阻止其进展。 在本文中，我们首先概述子宫内膜异位症病灶的自然病史，列出病灶进展的加重和减轻因素。然后，以这种自然病史为视角，我们回顾了早期和近期有关子宫内膜异位症病灶进展的报告，强调其优势和局限性。最后，我们提出自己对于当前争论的看法。 子宫内膜异位症病灶的自然史  目前已报道了子宫内膜异位症中众多的分子异常。然而，许多发现存在矛盾，例如关于雌激素受体 2（ESR2）高甲基化的研究结果[29–31]，该基因被认为在子宫内膜异位症中炎症与高雌激素状态之间的正反馈环路中起关键作用[32]。从大量文献中产生了一个问题，即为何存在如此多的异常，为何会有如此多相互矛盾的报告。迫切需要一个理论框架来综合并整合这些发现，这或许也有助于解释其中的差异[33]。 异位子宫内膜会像正常的子宫内膜一样经历周期性出血。因此，大多数药物（如果不是全部的话）之所以具有治疗效果，主要是因为它们能止血[34]。由于出血是血管或组织损伤的典型特征，于是就会启动一种进化上保守的组织修复机制，以维持机体功能和生存[35]。 支持这一概念的证据来自二十年前发表的一项小鼠研究。在将子宫组织碎片通过手术缝合到腹膜腔内的腹膜两天后，异位子宫内膜中的中性粒细胞浸润达到峰值，随后是巨噬细胞[36]。这一过程与伤口愈合惊人地相似[35]。由于伤口愈合的第一阶段涉及血小板参与的止血[35]，因此血小板在子宫内膜异位症病灶的建立和维持中起重要作用也就不足为奇了[37–39]。除了血小板，其他对组织修复至关重要的免疫细胞——包括中性粒细胞、巨噬细胞和其他淋巴细胞——也被报道在子宫内膜异位症中发挥作用[40–45]。许多在子宫内膜异位症病灶中异常激活的基因/蛋白质，如编码雌激素受体β（ERβ）的ESR2[46,47]，实际上对组织修复是必需的[48]。相应地，活化的血小板能够诱导子宫内膜异位症间质细胞中ESR2的表达[49]。然而，ESR2 的表达水平似乎主要由子宫内膜异位间质细胞的机械生物学特性决定[50]，这与子宫内膜上皮细胞中的组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）表达[51]以及子宫内膜异位症中的胶原蛋白 I[52,53]的情况类似。 正是由于这种反复的组织损伤与修复（ReTIAR，repeated tissue injury and repair）（见术语表），异位子宫内膜——包括子宫内膜异位症和子宫腺肌病病灶——会发生上皮-间质转化（EMT，epithelial– mesenchymal transition）、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT，fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation）、平滑肌化生（SMM，smooth muscle metaplasia），最终发展为纤维化[39,54,55]。此外，病灶微环境中许多其他细胞，如血小板、巨噬细胞和淋巴细胞，也积极参与与异位子宫内膜的相互作用，并通过 EMT、FMT、SMM 和纤维化（fibrogenesis）促进病灶进展[28]。特别是内皮细胞、间皮细胞和巨噬细胞还能通过内皮-间质转化[56]、间皮-间质转化[57]和巨噬细胞-间质转化[58]促进病灶进展和纤维化。相反，子宫内膜异位症的间质细胞会分泌分子来激活血小板[59]，并诱导巨噬细胞的替代激活[60，61]。 王若光：子宫内膜异位症相关生殖病理后果（20231022深圳市中医药学会整合生殖医学专业委员会课件） 子宫内膜异位症有几种亚型，其中三种主要类型——卵巢子宫内膜异位囊肿、腹膜子宫内膜异位症和深部子宫内膜异位症——传统上被视为三种不同的疾病实体[62]。在 ReTIAR 框架内，不同的表型和表现可主要归因于病灶微环境的差异。例如，与子宫内膜异位囊肿不同，深部子宫内膜异位病灶总是靠近各种神经丛。神经纤维在加速或减缓病灶进展方面发挥着积极作用。通过释放 P 物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，感觉神经可加速病灶进展[63,64]。这解释了为何总是靠近神经丛的深部子宫内膜异位症通常比远离任何神经丛的子宫内膜异位囊肿更具纤维化特征。相反，患有子宫内膜异位症[65]和子宫腺肌病[66]的女性迷走神经（VN）活动受到抑制。刺激迷走神经可阻碍病灶进展，并且通过激活α7 烟碱型乙酰胆碱受体似乎具有治疗潜力[65,67]。其他可能的加重因素，尽管很少被研究，对于深部病变而言，包括在肠壁、阴道壁和膀胱壁中存在血管丰富的平滑肌层，因为它们的收缩活动以及由此产生的机械转导可能会影响病变的行为。重要的是，病变纤维化程度的增加以及由此导致的硬度增加可能会使纤维化持续存在[53]。 另外，深部病灶的组织病理学特征可能形成一个解剖学上的特殊部位，在这个部位，反流的子宫内膜碎片会被夹在直肠前壁的一侧和子宫后壁及阴道后穹窿的另一侧之间。这也有助于其着床，因为在解剖学上的特殊部位，反流的子宫内膜碎片能够避开顺时针方向的腹腔液流的清除作用。 子宫内膜异位病灶也会表达肾上腺素能受体β2（ADRB2）。当患者因疼痛、不孕或月经紊乱等压力或抑郁而激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感 - 肾上腺 - 医髓质（SAM）轴时，病灶中的 ADRB2 会被激活，从而加速病灶的发展[68，69]。在其他机械性创伤（如发生在后穹窿的创伤）之后，也可能存在类似的机制[70–72]。感染作为持续性和重复性的创伤，其作用可能也需要进行研究[73]，尽管不能排除反向因果关系的偏差（子宫内膜异位症相关的出血有利于盆腔细菌定植）。另一方面，良性压力或丰富的生活环境可能会减缓子宫内膜异位症的发展[74]。 因此，病变及其引发的症状有可能通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺髓质轴形成恶性循环。应当指出的是，手术作为一种组织创伤，也会激活这些轴，从而加速病变的发展[26,75]。 除了这种恶性循环之外，在子宫内膜异位症病灶中还可能存在另一个正反馈回路。随着病灶变得纤维化，从而变硬，其机械生物学特性也会发生改变。正如许多纤维化疾病一样[76，77]，硬度的增加会导致胶原蛋白的沉积增多[52，53]，从而形成另一个自我延续的恶性循环，进而促进病灶的发展。 子宫内膜异位症的逆向月经也可能促进病灶的发展。这可能是通过在已有的病灶基础上形成新的病灶（从更广泛的意义上讲，这可以算作病灶的发展），或者通过逆流进入盆腔的经血释放促炎细胞因子和活性氧[78]以及造成铁过载[79]来实现。特别是子宫内膜异位症患者月经流出物中形态老化成熟的中性粒细胞和泡沫状巨噬细胞的富集，有可能促进病灶的发展[80]。 尽管许多细节仍有待阐明，但这种 ReTIAR 概念为异位子宫内膜（无论是子宫内膜异位症还是子宫腺肌病）的自然病史提供了大致的图景。它强调了病变的动态性和进行性，在病变进展和纤维化过程中，细胞身份、激素受体活性、血管性、细胞数量以及表观遗传甚至基因异常都可能发生改变[81,82]。例如，尽管子宫内膜异位症中的高雌激素水平以及炎症（前列腺素 E2 [PGE2] 信号升高）与雌激素过度产生的正反馈环路已被广泛接受[32]，但事实证明，随着病变的进展和纤维化程度的增加，PGE2 信号会减弱[52,83,84]，导致雌激素信号逐渐减弱[50]。这种信号减弱可能解释了雷洛昔芬试验的失败[85]以及最近一项针对 17β-羟基类固醇脱氢酶 1（HSD17β1）拮抗剂的临床试验（www.organon.com/news/organonprovides-update-on-phase-2-elena-proof-of-concept-study-evaluating-og-6219-in-patientswith-endometriosis-related-pain/）。 ReTIAR 概念还强调了病灶位置的重要性，或者更确切地说，是病灶的微环境。例如，深部子宫内膜异位病灶与卵巢子宫内膜异位囊肿不同，是因为它们靠近感觉神经纤维。这解释了在深部病灶附近发现的神经纤维密度增加[86–88]，而卵巢子宫内膜异位囊肿的囊性外观通常源于其源自黄体[89]。此外，进行性纤维肌性增生和间质肌层化解释了为何深部病灶常与平滑肌细胞相关[90]。 ReTIAR 框架的另一个优势在于其适用于所有类型的异位子宫内膜，包括子宫内膜异位症和子宫腺肌病。不同的表型只是反映了不同的病灶微环境，这些微环境与宿主条件相结合，决定了病灶进展的速度和节奏。最终，这些差异有助于解释为何患有相同疾病亚型的患者对同一种药物的反应可能不同——这是许多妇科医生都熟悉的观察结果。 需要指出的是，ReTIAR 概念已在狒狒子宫内膜异位症模型[91]和小鼠模型[92]中得到验证，在这些模型中，纤维化程度以及上皮间质转化（EMT）和纤维间质转化（FMT）的标志物相当准确地确定了病灶的“年龄”。在人类中，纤维化程度已被证明与子宫内膜异位囊肿病灶的颜色变化有很好的相关性，这些病灶具有不同的“年龄”[93]。在其他条件相同的情况下，由于病程更长，较老的病灶纤维化程度会更大[94]。 子宫内膜异位症中纤维化的作用，曾经是避而不谈的话题，如今已备受关注，甚至有人提议将其纳入子宫内膜异位症的定义之中[95]。实际上，异位病灶的纤维化程度与子宫内膜异位囊肿患者的痛经严重程度呈正相关[96]，与子宫腺肌病患者的月经失血量也呈正相关[51,97,98]。更重要的是，异位病灶的纤维化程度与子宫腺肌病和深部子宫内膜异位症病灶的硬度呈正相关，这种硬度可以通过弹性成像技术无创检测[99,100]。最近的研究表明，子宫腺肌病病灶的硬度是药物治疗停止后痛经复发的一个风险因素[101]。 影响病情进展加重或减轻的因素 根据我们目前对子宫内膜异位症病灶自然病程的理解，很明显，病灶进展的一个主要驱动因素是排卵性月经，它会促进子宫内膜异位症病灶的再植入和再生长[28]。然而，绝经或通过药物抑制月经，如激素治疗，会阻止病情进展。抑制子宫内膜异位症细胞炎症、增殖、侵袭性或血管生成的药物也可能阻碍病情进展[102]，尤其是在子宫内膜异位症的早期阶段[103]。同样，增强的免疫功能会延缓病情进展，而受损或减弱的免疫功能则可能促进病情进展。此外，疼痛作为一种强大的应激、抑郁和慢性应激诱导因素，可能会由于下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺轴的激活而促进病情进展[68,69]。同样，高脂肪饮食[104]和手术，尤其是反复手术，可能会加速病灶进展[26,75]。相反，丰富的环境、无压力状态和热量限制可能会减缓病情进展[74，105，106]。图 1 中的图表说明了这些导致病灶进展的加重因素和减轻因素。 图 1. 描绘子宫内膜异位症病灶进展过程中关键分子过程的示意图。此处展示了两个显著的自我维持的正反馈环路。其一，子宫内膜异位症导致的疼痛、不孕或月经紊乱会构成强大的心理压力，从而激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺/交感神经 - 肾上腺 - 医髓质（HPA/SAM）轴，促使儿茶酚胺释放，进而激活病灶中的 ADRB2 受体，促进病灶进展。其二，病灶纤维化增加从而导致硬度加大，会进一步激活肌成纤维细胞，导致胶原蛋白生成增多，加速病灶纤维化。该图还展示了病灶进展的一些加重和缓解因素。箭头表示加重或促进作用，而带横线的线表示缓解作用。带有问号的项目表示提议或不确定性。ADRB2：肾上腺素能受体β2；EMT：上皮 - 间质转化；EndoMT：内皮 - 间质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化；MΦMT：巨噬细胞 - 间质转化；MMT：间皮-间质转化；NK1R：神经激肽受体 1；SMM：平滑肌化生。 与伤口愈合一样，愈合中的伤口不会无限生长[107]。相反，它们会经历重塑[35]，但慢性炎症会导致伤口无法愈合，而再上皮化后间质增生则会引发纤维化[107]。因此，子宫内膜异位病灶并非无节制地生长；它们会反复经历重塑，最终导致纤维化。因此，病灶的大小最终会受到限制，这一点在近期已有108]。因此，作为推论，以病灶的大小、体积或直径作为进展的衡量标准可能会有问题，因为病灶的大小或体积本身是受限的，不能真实反映病灶的内在进展情况（见方框 3）。 对已发表研究结果的批评  早期的尝试 早期为解决病情进展问题所做的尝试依赖于二次腹腔镜检查评估，首次腹腔镜检查仅用于诊断和量化。大多数研究，如[109–116]，报告了观察性研究的结果或临床试验对照组（安慰剂或未治疗组）的结果（表1）。除了[114]之外，这些研究均被一篇评论引用，该评论认为病情消退比病情进展更为常见[4]。 然而，在[4]中引用的七项研究中，有五项招募的是患有轻度至中度子宫内膜异位症的患者，其中三项还纳入了无痛的不孕症患者（表1）。实际上，在后来的一项研究中，当招募的患者有疼痛主诉时，病情进展的比例从不孕症患者中的 18.8%[113]上升到了 29.2%[114]（表1）。 在[4] 中所列的研究也未提及观察时长，而这一变量对于评估病情进展至关重要，因为病变在短期内进展或消退的可能性较小。此外，所有被引用的研究均未提供手术评估时的月经周期信息，而这会影响研究结果[123,124]。 方框 3. 将所有因素综合起来  有人可能会说，除了 ReTIAR 这一概念外，或许还有其他替代或补充机制（例如体细胞突变、免疫功能障碍、代谢重编程、神经血管生成）能够促进病灶进展。此外，纤维化并非在所有病灶亚型或所有患者中都普遍存在这一事实，可能表明除了 ReTIAR 之外，还有其他机制能够促进病灶进展。 本文的核心论点是，如果我们从反复组织损伤与修复（ReTIAR）的角度来看待病灶进展，就能把握其本质，即所有病灶都只是在经历反复的组织损伤与修复。例如，免疫功能障碍实际上是伤口愈合的结果，因为所有免疫细胞都参与了伤口愈合的不同阶段。至于子宫内膜异位症中的体细胞癌相关突变，这些突变也是纤维化巨大压力的结果，即由于 ReTIAR，组织修复出现了偏差。 已有大量文献表明，感觉神经缺失会通过增加细胞凋亡和减少细胞增殖来损害皮肤伤口愈合，也就是说，神经对于伤口愈合和组织再生至关重要。因此，组织修复会积极促进并常常依赖于神经血管生成，因为组织修复过程会形成一个有利于神经血管生成的微环境。诸如血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、信号素 3（SEMA3）A、SEMA3C、SEMA3F 和降钙素基因相关肽（CGRP）等关键分子作为共同信号，驱动神经和血管的协同生长。这种协同作用确保了再生组织既能获得充足的血液供应（氧气/营养物质），又能得到适当的神经支配（感觉/运动功能），这是成功实现功能恢复的标志。 同样，代谢重编程也参与伤口愈合过程。在早期阶段，细胞依靠糖酵解来产生能量，以促进增殖和迁移；在炎症阶段，免疫细胞通过葡萄糖代谢产生活性氧来消灭病原体；而在增殖和重塑阶段，葡萄糖代谢支持细胞外基质的生成和组织修复。 事实上，不同类型的病灶或不同患者之间进展程度不一致这一现象本身并不能成为反驳 ReTIAR 概念的论据。相反，这实际上是 ReTIAR 的必然结果，因为不同患者可能处于不同的病变发展阶段，因此纤维化程度也各不相同。不同亚型也是如此。然而，ReTIAR 概念强调了病灶微环境的重要性。例如，深部病灶平均比子宫内膜异位囊肿病灶更具纤维化特征，仅仅是因为前者往往位于各种神经丛附近，而后者则不然。 表 1. 基于人体研究的发现总结 手术评估会影响研究结果[123,124]。此外，这些研究使用美国生育协会（AFS）或修订版 AFS（rAFS）评分的变化作为病情进展的衡量标准。然而，这些评分，包括修订版美国生殖医学协会（rASRM）评分，只是将病灶数量、大小、浸润深度和粘连等因素拼凑在一起，即子宫内膜异位症的广泛程度；这些评分本质上与真正的病情进展或消退关系不大。这或许可以解释为何 rASRM 分期与患者年龄之间没有关联[125,126]。 由于大多数患者不育（表 1）且无严重疼痛，因此无需用药，这些研究存在选择偏倚的风险。无痛症状加上相对较短的观察期（通常为 6 至 12 个月），意味着子宫内膜异位症病灶几乎没有机会或动力发展。这或许可以解释为何大多数患者病情未进展，这很可能是因为所有患者均无症状[3]。此外，所有这些研究均未考虑纵向影像学检查的内在变异性，也未考虑先前医疗或手术治疗的影响。而且，对于那些使用分期评分或病灶大小作为进展衡量标准的研究，显然缺乏最小临床重要差异阈值，因为有些研究使用的阈值相当随意。 在该评论[4]中被忽略的另一个因素是患者的平均年龄。这一点很重要，因为患者的年龄会影响子宫内膜异位症病灶的行为。这一点从年轻是子宫内膜异位症病灶手术切除后复发的风险因素这一事实中就可见一斑[127,128]。对于接近绝经期、雌激素水平下降的患者来说，病灶的生长潜力会受到限制，这一点已被多位研究者证实[3,8,108,122,125,126]。事实上，病灶随时间推移而发生颜色变化的现象早已被记录在案[129]。 相比之下，同期其他基于 rAFS 评分的研究报告了病情进展[118,121]（表 1）。对此的一种可能解释是这两项研究中存在疼痛症状。在另一项以结节直径为标准的研究中，报告称在 5.8 个月内平均直径显著增加[120]。该研究的一个显著特点是所有患者均有症状且正在等待手术[120]。显然，疼痛作为一种应激源，可能会促进病灶进展，尤其是在较年轻（平均年龄 = 33.4 岁）的患者中，他们可能有“更年轻”且可能纤维化程度更低的病灶。或者，疼痛的存在可能反映了病灶本身具有内在进展性，而不仅仅是激发了生长潜能。 一项在三级医疗中心开展的大规模研究利用连续的患者队列数据报告称，根据观察到的细微子宫内膜异位症（被认为是一种早期疾病）的发病率随年龄增长而下降，而典型子宫内膜异位症的发病率随年龄增长而上升，以及盆腔子宫内膜异位症体积增大和浸润深度增加，这些发现被视为子宫内膜异位症随年龄增长而进展的证据。 关于圈养狒狒自发性子宫内膜异位症的研究报告称，根据不断增加的修订版美国生育学会（rAFS）评分，病变呈进行性发展[130,131]（表 2）。尽管多次连续的腹腔镜评估为病变进展提供了客观且全面的评估，但仍需谨慎。首先，圈养本身可能会使狒狒处于应激状态，从而可能加速病变进展。其次，反复进行的手术本身也可能促进病变的发展。 近期研究发现 以磁共振成像（MRI）测量的病灶长度或厚度为标准，药物诱导闭经的患者病情进展的可能性较小[9]。另有报道指出，在病情缓解、稳定和进展的各组中，闭经患者的比例呈下降趋势[9]。由于平均年龄为 33.1 岁（相对年轻），深部病灶平均而言可能尚未完全纤维化，仍有生长空间[9]。因此，病灶长度或厚度可作为病情进展的衡量指标，反复月经，即复发性短暂性闭经（ReTIAR），会增加病情进展的风险。 相比之下，两项涉及深部子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜异位囊肿的研究报告称，根据超声测量的病灶大小，病灶进展的频率远低于病灶消退的7]。然而，这两项研究中的患者年龄较大（平均年龄分别为 40 岁和 39 岁）[8,134,135]，这使得她们的病灶可能更“陈旧”，因而可能已过了活跃生长期[8,108]。因此，病灶大小并非衡量病灶进展的良好指标，因为这些病灶可能只是经历了反复的重塑，而没有明显的生长。重要的是，所有患者要么无症状，要么仅有轻微疼痛症状，无需积极7]，因此基本上缺乏病灶进展的强烈动力。 同样，在另一项对 164 名患有直肠乙状结肠子宫内膜异位症患者为期 36 个月的研究中，超声测量显示病变长度和周长随时间推移而减小，尤其是在绝经患者中[5]（表 1）。同样，回顾性队列的平均年龄为 39.6 岁，这似乎偏大[8,134,135]。基于子宫内膜异位病灶的自然病程（图 1），很可能直肠乙状结肠病变在不断重塑，但未表现出可检测到的生长——尤其是在绝经后，这解释了病变长度和周长的缩短，但不一定能解释纤维化的程度，而纤维化的程度未被测量。 表 2. 基于动物模型的研究结果总结 CPP：慢性盆腔疼痛；NR：未报告；Δ：前后量化变化。 在一项对在一家三级医疗中心接受症状性子宫内膜异位症手术治疗的女性进行的回顾性研究中，使用了前瞻性记录的数据，报告称浅表性子宫内膜异位症的发病率随年龄增长而下降，但卵巢子宫内膜异位囊肿的发病率随年龄增长而上升，深部子宫内膜异位症的发病率也呈上升趋势[122]。由于浅表性子宫内膜异位症通常被认为是早期疾病，这些结果表明从青春期到成年期病情会逐渐发展。在此需要谨慎，因为该研究中的许多患者之前接受过手术和/或药物治疗。因此，这些患者的病变可能比其他患者更具进展性。 最近的一项研究试图通过采用美国妇科腹腔镜协会（AAGL）分期系统和基于 AAGL 分类的手术复杂性来解决病情进展的问题[10]。该研究报道了 AAGL Ⅲ/Ⅳ期病例以及手术复杂病例随年龄增长而增加。尽管 AAGL 分期系统是基于病变的解剖位置、浸润深度、粘连以及不同器官受累情况的综合考量[136]，因此仍是对病变广泛程度的一种间接衡量，但相关的手术复杂性可能归因于诸如粘连和解剖结构扭曲等潜在的组织学变化，这些变化与病变纤维化程度的增加有关。毕竟，粘连本质上就是纤维化，而促进病变纤维化形成的促纤维化分子并不局限于病变的边界。不过，需要指出的是，这些数据来自一家三级医疗中心，那里接收的都是严重的深部病变患者，而且很多招募的患者之前都接受过手术。 对患有自发性子宫内膜异位症的雌性食蟹猴进行为期两年的每月腹腔镜检查，并独立对病灶大小和粘连（定义为白色纤维性病灶）进行评分，结果发现所有猴子的评分均有所增加[133]。这一发现与狒狒子宫内膜异位症的情况非常相似[130,137]。尽管病程进展的发现是真实的，但圈养环境和反复进行腹腔镜检查可能激活了下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺轴[26,75]，从而可能加速了病灶的发展。 基于从诱导子宫内膜异位症后的狒狒身上在不同时间点（3、6、10、12 和 15 个月）获取的病变组织样本，观察到 E-钙黏蛋白（上皮间质转化的标志物）染色随诱导时间的延长而减少，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，纤维化间质转化的标志物）染色增加，以及纤维化程度加重[91]。更有趣的是，利用上皮间质转化（E-钙黏蛋白）、纤维化间质转化（α-SMA）的标志物以及病变纤维化的程度，几乎可以完美地区分不同“年龄”的病变样本，并将病变与对照子宫内膜区分开来[91]（表 2）。 这些动物研究清楚地表明，随着子宫内膜异位症病灶随时间推移而发展，其潜在的细胞过程（上皮间质转化、纤维间质转化、基质金属蛋白酶和纤维化）会变得更加完整和彻底，从而导致纤维化成分增加。尽管子宫内膜异位症的动物模型常因不能完全模拟人类的状况和生理而受到批评，但雌性狒狒的月经周期与人类女性相似。这些动物模型具有环境影响同质且能精确控制最重要变量（即病灶“年龄”）的优势。在人类研究中要实现这一点极为困难，尤其是在不进行反复手术且不选择无症状或症状轻微的患者的情况下。当然，圈养环境可能促进了病灶的发展，但压力因素对所有个体来说都是相同的。 其中一些发现已在人类身上得到验证。对青少年女孩（15 至 19 岁）和成年女性（35 至 39 岁）的卵巢子宫内膜异位囊肿样本进行评估后发现，成年女性的样本纤维化程度显著更高，同时 E-钙黏蛋白染色显著更低，α-SMA 和结蛋白染色更高[94]，这表明成年患者的病变中上皮间质转化、纤维间质转化、平滑肌化和纤维化更完全、更彻底。值得注意的是，病变纤维化的程度与痛经的严重程度呈正相关[94]，这一发现也在另一组患者中得到重复[96]。小鼠实验中观察到的病变生长平台期[92]似乎与[8]中的观察结果一致。 病灶纤维化的程度不仅因其能作为病灶进展的标志以及与痛经严重程度密切相关而引人注目，还因为其可通过弹性成像技术进行无创定量检测[99,100,138]。重要的是，纤维化似乎是决定子宫内膜异位病灶机械生物学的关键因素。例如，随着病灶纤维化程度的加重，前列腺素 E2 和雌激素信号传导减弱[50,52，83,84]。此外，病灶血管性和孕激素受体 B 表达降低，同时表观遗传异常增加[82]。这些发现解释了为何深部子宫内膜异位症对激素治疗的反应不如卵巢子宫内膜异位囊肿[139,140]，为何芳香化酶抑制剂与其它激素药物相比并无更优疗效[141]，也可能解释了近期关于喹那格雷阴道环试验失败的报告[142]。虽然超声弹性成像可能无法准确量化腹膜子宫内膜异位病灶硬度（lesional stiffness），但基于磁共振成像的弹性成像技术即将问世[143]（见框 4）。 方框 4. 纤维化、硬度、力学生物学和弹性成像  在过去二十年中，人们逐渐认识到力学生物学在决定细胞功能和行为方面具有至关重要的作用。如今已明确，诸如硬度、张力、压力和拉伸等物理力以及细胞及其环境的机械特性能够调节生物过程，例如发育和分化、运动和迁移、基因表达和信号传导以及组织稳态和病理。 弹性成像技术最初用于量化肝硬化（又称肝纤维化）的程度，如今已在许多其他器官和病理学中得到广泛应用。鉴于纤维化是子宫内膜异位症的一个重要特征，弹性成像技术也被用于检测子宫内膜异位症[99,138]。鉴于病变纤维化程度与硬度之间存在密切联系[99]，并且考虑到子宫内膜异位症病灶的性质会因硬度变化而改变（例如前列腺素 E2 和雌激素信号减弱以及与痛经严重程度的关联），通过弹性成像技术量化病灶硬度不仅可提高诊断准确性，还能为选择最佳治疗方式和监测治疗反应提供帮助。有必要开展大量研究来评估观察者间和观察者内的重复性、敏感性和特异性，并探究弹性成像技术是否可用于检测腹膜子宫内膜异位症。 结束语 尽管子宫内膜异位症的发病机制仍是个谜（见“未解之谜”），但在过去十年中，我们对已形成的病灶的自然发展轨迹有了相当多的了解。简而言之，子宫内膜异位病灶会经历反复的创伤愈合反应（ReTIAR），最终发展为纤维化。从这个角度来看，很明显子宫内膜异位病灶具有内在的进展潜力，主要是因为只要月经（以及由此产生的 ReTIAR）持续存在，子宫内膜异位病灶往往会经历重塑，尤其是在后期的发展阶段。既有加重因素也有缓解因素，导致患者之间出现不同的进展或消退模式（见“临床医生之角”）。病灶大小或 rASRM 评分并非衡量进展的合适标准，仅仅是因为它们都不能准确反映子宫内膜异位病灶的自然病程。在很大程度上，病灶纤维化的程度可以。病灶纤维化程度的一个替代指标是病灶的硬度，这可以通过弹性成像来量化[99,100,143]。由于病灶硬度作为病灶纤维化的替代指标，与细胞生物学密切相关[82]，且与症状严重程度[94,96,98]和预后[101]密切相关，因此它也可能成为纳入新分类系统的一个有前景的候选指标。实际上，随着成像技术的进步，不仅有可能量化子宫内膜异位病灶的存在与否、数量和位置，还有可能量化病灶硬度——实际上就是其发育阶段。 术语表 上皮 - 间质转化（EMT，Epithelial–mesenchymal transition）：指一种基本的生物学过程，在此过程中，上皮细胞（结构化、固定且通过 E-钙黏蛋白和其他连接与相邻细胞相连）转变为间质细胞（更具移动性、侵袭性且无结构）。子宫内膜异位症的基质细胞属于间质细胞。 成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT，Fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation）：是指相对不活跃的成纤维细胞（结缔组织中的主要结构细胞）转变为高度活跃的肌成纤维细胞的过程——肌成纤维细胞兼具肌肉细胞的收缩能力和成纤维细胞的合成活性。子宫内膜异位症的基质细胞就是成纤维细胞。 纤维生成（Fibrogenesis）：指形成纤维结缔组织（通常称为瘢痕组织）的生物学过程。这是一个由多种细胞和信号分子协同作用的复杂多步骤过程。 病灶硬度（Lesional stiffness）：子宫内膜异位病灶的硬度或僵硬是病灶组织的一种机械特性，反映了在外部力作用下其抵抗变形的能力。硬度由细胞外基质产物（如胶原蛋白和弹性蛋白）的量（病灶纤维化的程度）、成分（胶原蛋白的类型）以及交联程度决定。病灶的硬度可通过触诊或弹性成像测量。病灶硬度很重要，因为它决定了病灶的行为和功能。 反复的组织损伤与修复（ReTIAR，Repeated tissue injury and repair）：在子宫内膜异位症和子宫腺肌病的背景下，ReTIAR 指的是异位子宫内膜中出血（表明血管损伤，从而导致组织损伤）与随后组织修复的循环，这伴随着反复或持续的炎症和氧化应激，最终导致纤维化。 平滑肌化生（SMM，Smooth muscle metaplasia）：SMM 是一种病理过程，即其他非肌肉细胞类型（如成纤维细胞、上皮细胞或内皮细胞）分化或转化为类似平滑肌的细胞。这是一种对慢性损伤的异常细胞适应，其特征是在通常不存在平滑肌细胞的组织中出现类似平滑肌的细胞。 临床医生之角  无论是病灶大小还是现有的子宫内膜异位症分期系统，都无法准确衡量疾病的进展。已发表的研究中，以病灶大小作为衡量标准的那些往往存在选择性偏倚，倾向于无症状或症状轻微的患者，而且常常存在诸如缺乏最小临床重要差异阈值、未考虑纵向影像学变化以及既往医疗或手术治疗可能产生的影响等问题。 子宫内膜异位症病灶本质上是反复受伤和修复的伤口，最终导致纤维化。重要的是，纤维化成分的增加会对分子信号传导和病灶微环境产生深远影响，进而导致病灶组织学和行为的变化。病灶纤维化程度的增加会伴随痛经加重、前列腺素 E2 和雌激素信号传导减弱、孕激素受体表达减少、血管生成减少以及表观遗传异常增加，从而使药物治疗更具挑战性。 导致病灶进展的主要因素有几种，比如周期性出血（月经）、症状引发的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺/交感神经 - 肾上腺 - 医髓质轴的激活以及病灶纤维化成分/硬度的增加。 纤维化程度或其硬度是病灶“年龄”或病灶发育阶段的替代指标。在许多情况下，病灶硬度可通过弹性成像技术进行量化，这有可能用于帮助选择最佳治疗方式、评估预后，甚至可能有助于手术规划。它还可用于更好地诊断子宫内膜异位症并监测治疗反应。 虽然由于纤维化，病变本身具有进行性，但存在加重因素和减轻因素，且因人而异。 未解之谜  除了月经、疼痛、病灶僵硬加剧、心理压力、手术、免疫力下降以及高脂肪饮食之外，还有哪些因素会加重子宫内膜异位症的病情？ 除了更年期、激素药物以及营养丰富或环境宽松等因素外，还有哪些因素可以减缓子宫内膜异位症的发展？ 在对子宫内膜异位症的进展进行特征描述时，如何将病灶数量和/或位置的增加考虑在内？ 子宫内膜异位症病灶的发展总是与症状的加重相关吗？如果是这样，子宫内膜异位症相关的疼痛与子宫内膜异位症相关的不孕症之间有区别吗？不同类型的疼痛之间有区别吗？ 能否将病灶的硬度纳入更优分类系统的开发之中？ 我们如何才能利用弹性成像技术最准确地测量病灶的硬度？ 导致病灶纤维化的驱动因素是否与导致病灶数量和/或位置增加的驱动因素相同？ 是病灶纤维化、病灶数量，还是两者共同决定了症状的严重程度？ 除了病灶的纤维化成分和位置外，还有其他因素决定症状的类型和/或严重程度吗？如果有，它们是什么？ 在设计未来治疗子宫内膜异位症的药物时，主要考虑因素（如果有的话）是什么？应该是抗纤维化、抗增殖、抗血管生成还是抗炎？ 鉴于治疗窗口狭窄，且如果月经是潜在的主要致病因素，这是否意味着子宫内膜异位症的非激素类药物研发注定会失败？ 当子宫内膜异位病灶高度纤维化，因而血管分布不良时，这是否意味着任何药物都难以送达病灶组织，从而使其失效？ 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，相关文章参下文 （三、230、15）性激素决定免疫反应 孕酮抗炎专辑（本专辑为：三、230篇相关文章） （三、230）孕酮作为一种抗炎药物和免疫调节剂：激素调节炎症的新视角 （三、230、1）子宫内膜异位症疼痛机制的揭示：炎症致敏的综合分析及治疗潜力 （三、230、2）孕酮及膜孕酮受体选择性配体的免疫调节作用 （三、230、3）Hsp90 结合免疫亲和素 FKBP51 和 FKBP52 的生物学作用 （三、230、4）衰老和压力导致的 FKBP5 表观遗传上调会促进 NF-κB 驱动的炎症反应和心血管疾病 （三、230、5）FKBP51 调节类固醇敏感性和 NFκB 信号传导：一种新型抗炎药物靶点 （三、230、6）孕激素的临床应用及其作用机制：现状与未来（综述） （三、230、7）孕酮：一种在生理学及人类医学中具有广泛作用的类固醇 （三、230、8）表达孕激素受体的自然杀伤细胞易受孕激素诱导的细胞凋亡影响 （三、230、9）雌二醇、孕酮、免疫调节与新冠肺炎结局 （三、230、10）新冠病毒病（COVID-19）：考虑细胞因子风暴综合征和免疫抑制 （三、230、11）雌二醇、孕酮、免疫调节与新冠肺炎（COVID-19）结局 （三、230、12）COVID-19与孕酮：第 1 部分。新冠病毒、孕酮及其潜在临床应用 （三、230、13）COVID-19与孕酮：第 2 部分。探究高危重症、免疫模式、免疫分级、孕酮及其潜在临床应用 （三、230、14）有利于成功繁殖的细胞因子、激素和细胞调节机制 （三、230、15）性激素决定免疫反应 （三、230、16）反复种植失败的生物分子标志物——综述 （三、230、17）调节性 T 细胞在健康妊娠及生殖疾病中对胎儿 - 母体免疫耐受的调节作用 （三、230、18）孕酮、地屈孕酮和雌激素对复发性自然流产女性淋巴细胞产生 Th1Th2Th17 细胞因子的影响 （三、230、19）孕酮：一种在妊娠期具有免疫调节作用的独特激素 （三、230、20）不同剂量孕酮对先兆流产孕妇体内促炎和抗炎细胞因子浓度的影响 （三、230、21）孕激素通过糖皮质激素受体抑制白细胞介素 -1β 诱导的人原代羊膜间充质细胞中基质金属蛋白酶 1 和白细胞介素 8 的表达 （三、230、22）孕酮对氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的单核细胞训练免疫的免疫调节作用 （三、230、23）孕酮通过基因孕酮受体抑制猪黄体巨噬细胞产生细胞因子肿瘤坏死因子-α （三、230、24）孕酮受体在卵巢中既可作为触发排卵的信号，又可作为终止炎症的因子 （三、230、25）孕酮受体在卵巢中既可作为触发排卵的信号，又可作为终止炎症的因子 （三、230、26）性类固醇激素对子宫内膜异位症中炎症通路及炎性小体的调节作用 （三、230、27）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略 （三、230、28）孕酮、地屈孕酮和雌激素对复发性自然流产女性淋巴细胞产生 Th1/Th2/Th17 细胞因子的影响 （三、230、29）糖皮质激素在炎症性疾病中的作用 （三、230、30）子宫内膜异位症相关疼痛激素治疗的耐受性及共同决策 （三、230、31）植物基疗法在女性生殖健康中的神经生物学：机制、疗效及临床转化 （三、230、32）从慢性盆腔疼痛的角度探讨子宫内膜异位症神经炎症性疼痛 的管理 （三、230、33）对盆腔疼痛和子宫内膜异位症的深入见解：从病理生理学到临床表现的文献综述 （三、230、34）子宫内膜异位症：病理生理学及饮食的潜在作用 （三、230、35）子宫内膜异位症和子宫腺肌病对卵母细胞质量的影响：对 205,978 个卵母细胞的评估 （三、230、36）从痛苦到政策：提高子宫内膜异位症的认知、诊断和治疗水平 （三、230、37）来曲唑在生殖医学中的应用：超越芳香化酶抑制——综述 （三、230、38）子宫内膜异位症中孕激素抵抗的表观遗传生物标志物 （三、230、39）青少年子宫内膜异位症：最新综述 （三、230、40）青少年子宫内膜异位症：当前诊断和治疗指南及专家共识综述 （三、230、41）原发性痛经的定义及诊断标准：一种改良的德尔菲法程序 本文：（三、230、42）子宫内膜异位症是一种进行性疾病吗？ （三、230、43）为什么子宫内膜异位症相关不孕症的手术治疗常常无法改善妊娠结局？ ~~等等。

当一种或多种具有“加害作用（perpetrator）”的药物改变同时服用的“受害者药物（victim）”的全身暴露量时，即发生药物相互作用（DDIs）。DDIs可通过PK、PD或药剂学机制发生。药物代谢酶（DMEs）功能改变是导致药代动力学DDIs重要因素之一。 PK DDI会导致受影响药物的Cmax、AUC和/或Tmax发生改变，并可能引发严重不良事件，因此药物研发中DDI风险评估至关重要。为降低临床不良事件风险，监管机构要求开展临床前DDI风险研究，需明确DDI发生潜力、作用机制，并收集PK参数以预测临床影响。 对于“受害者药物”，需明确其消除途径，以及参与代谢清除的每种酶的作用，可通过临床前消除研究和体外评估（如反应表型分析）实现。对于“加害者药物”，则需明确其改变受影响药物代谢相关酶活性的机制（如可逆性抑制、不可逆性抑制或酶表达诱导），同时收集描述抑制或诱导速率的动力学参数，以关联临床暴露量并预测人体中的DDI。 本文旨在帮助理解酶介导的DDIs，涵盖临床前和临床研究及预测的最新方法，重点关注小分子药物及高影响药物代谢酶（细胞色素P450酶CYP和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT）。 体外反应表型分析与代谢分数预测方法整理 本部分聚焦体外反应表型分析（明确“受害者药物”代谢关键酶）与代谢分数（fm）预测，详细阐述其核心意义、传统及新型研究方法、关键注意事项，以及不同药物类型（CYP底物、UGT底物、慢代谢化合物）的适配策略。 定量预测合并用药对“受害者药物” PK的影响，需完成三项关键任务：明确参与“受害者药物”代谢的特定酶、估算特定途径对总清除率的贡献比例、确定相关酶代谢药物的分数（fm）。 反应表型分析指识别“受害者药物”代谢关键酶的过程，也就是通常所说的代谢酶表型分析。这点容易理解，先搞清楚药物是被哪些酶代谢的，就能评估影响该代谢酶，可能会对该药物造成什么样的影响。比如，代谢酶被诱导，则可能导致“受害者药物”的暴露量下降。 明确一些关键参数的定义。总清除率分数（fCL）指单个清除途径（如代谢清除、肾脏清除）对总清除率（CLtot）的贡献比例，取值0-1，所有途径比例之和为1。代谢分数（fm）指单个酶对代谢清除率的贡献比例，取值同样0-1，仅计入代谢清除的贡献。例如，若药物经多酶代谢且存在肾脏清除，总清除率可表示为“fCL,renal+fCL,metabolism×(fm,enzyme,1+fm,enzyme,2+…+fm,enzyme,n)”。 传统体外研究方法 1. 重组酶系统法（适用于CYP底物） 利用重组CYP450酶，结合相对活性因子（RAF）或系统间外推因子（ISEF），建立重组酶与人类肝脏微粒体（HLM）的缩放因子，进而计算fm。两种因子之间有一定差异。ISEF需考虑HLM中CYP的丰度。RAF需用半数最大活性浓度（Km）校正未结合分数（Km,u）。两种因子理论上可用于任何代谢酶，但需重组酶系统活性稳定，且至少有1种特异性探针底物用于建立RAF或ISEF。局限性体现在不同探针底物对应的RAF或ISEF可能存在差异；同一探针底物若通过“产物生成”或“母体（原型化合物）消耗”监测酶活性，ISEF值可能相差2倍以上；一种底物生成的RAF/ISEF值可能不适用于另一种底物，难以提前判断与研究药物最匹配的探针底物。 那么如何计算fm呢？首先选择无其他酶污染，活性稳定、表达单一非人CYP亚型的重组酶（如CYP3A4、CYP2D6）。HLM则使用混合供体HLM（覆盖人群多样性），且需验证其总代谢活性（如通过已知底物的清除率确认）。其次是探针底物的选择，所谓探针底物，其实就是公认的可以被特定CYP450酶特异性代谢的阳性化合物，要选择对目标CYP亚型“特异性高”“代谢途径明确”的探针（如CYP3A4用咪达唑仑，CYP2D6用右美沙芬）。探针需同时在重组酶和HLM中稳定代谢，且代谢产物易检测（如通过LC-MS/MS定量）。然后是缩放因子RAF或ISEF，缩放因子的核心是“量化重组酶与HLM中同一CYP亚型的活性差异”，RAF和ISEF的计算逻辑不同，但均需通过探针底物实验实现。 RAF的计算基于“探针底物的Km校正”，反映重组酶与HLM中CYP的比活性（单位酶量的活性）比值，简要步骤如下：1）分别测定探针底物在“重组酶”和“HLM”中的酶动力学参数：需设置多组探针底物浓度（覆盖0.5-5倍Km范围），测定代谢产物生成速率，拟合米氏方程，得到Km（半数最大活性浓度）和Vmax（最大反应速率）；2）同时测定“未结合分数（fu）”，即游离药物的占比，将Km校正为未结合Km（Km,u=Km×fu），消除蛋白结合对底物浓度的影响；3）按公式计算RAF：RAF=(Vmax重组酶/Km,u重组酶)/(VmaxHLM/Km,uHLM)，分子是重组酶中目标CYP对探针的“比活性”（Vmax/Km,u，反映单位酶量的催化效率）。分母则代表HLM中目标CYP对探针的“比活性”（因HLM含多种CYP，需确保探针仅被目标CYP代谢）。 ISEF的计算则是基于“CYP丰度”校正，需额外测定HLM中目标CYP的蛋白丰度。大致步骤如下：1）先完成与RAF相同的步骤：测定探针底物在重组酶和HLM中的Vmax（无需校正Km）；2）测定HLM中目标CYP的蛋白丰度（Abundance，单位：pmol/mgHLM蛋白）：常用方法为LC-MS/MS靶向定量（检测CYP特异性肽段）或免疫印迹法；3）按公式计算ISEF：ISEF=(Vmax重组酶/[E]重组酶)/(VmaxHLM/AbundanceHLM)。其中，[E]重组酶代表重组酶中目标CYP的浓度（已知，如10pmol/mL反应体系）。分子代表重组酶中目标CYP的“比活性”（Vmax/[E]，反映单位浓度酶的催化效率）。分母代表HLM中目标CYP的“比活性”（VmaxHLM除以HLM中该CYP的丰度）。 前面几个步骤都是用探针底物在对实验体系的参数进行标定。最后就是利用标定好的这些参数计算目标药物的fm。fm是“单一CYP对目标药物总代谢的贡献占比”，需先测定目标药物在重组酶和HLM中的内在清除率，再结合缩放因子推导。重组酶中的CLint（CLint,重组酶）和HLM中的总代谢CLint（CLint,HLM总）用目标药物孵育重组酶或HLM，测定代谢产物生成速率（或母药消耗速率），按“CLint=反应速率/药物浓度”计算。其中，CLint,重组酶需要用前面获得RAF或ISEF进行校正，将重组酶中单一CYP的CLint校正为“该CYP在HLM中的CLint”：CLint,HLM单一CYP=CLint,重组酶×缩放因子（RAF或ISEF）。缩放因子已量化重组酶与HLM的活性差异，校正后可反映HLM中该CYP对目标药物的实际代谢能力。 若目标药物仅被N种CYP代谢，总代谢CLint为各CYPCLint之和： CLint,HLM总=CLint,HLMCYP1+CLint,HLMCYP2+...+CLint,HLMCYPN 单一CYP的fm为：fm,CYPx=CLint,HLMCYPx/CLint,HLM总 例如：若CYP3A4的CLint占HLM总CLint的60%，则fm,CYP3A4=0.6。 2.化学/单克隆抗体抑制法 在人类HLM或肝细胞等体外系统中，使用选择性抑制剂，通过“母体消耗减少”或“特定代谢物生成减少”估算fm，是反应表型分析的补充方法。两种检测方式对比：1）母体消耗法：无需代谢物标准品，通过抑制剂存在时母体消耗速率下降估算fm；2）代谢物生成法：需代谢物标准品，通过抑制剂存在时特定代谢物生成速率下降估算fm。 特定药物类型的适配方法 1.UGT底物（尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶底物） 根据ICH DDI指南，需结合多种方法，因UGT1A3、UGT1A6、UGT2B7、UGT2B15缺乏相对选择性抑制剂。常用方法：使用重组UGT亚型、表达UGT亚型多态性变体的HLM、RAF或相对表达因子（REF）法、活性关联法。 2.慢代谢化合物 在微粒体和肝细胞中周转率低，难以直接测定fm。可以考虑采用肝细胞接力法、共培养系统（如HepatoPac、HμREL®、3D球体），延长孵育时间（4-7天，传统方法仅90-120分钟），并每日补充抑制剂以监测慢清除过程。 关键注意事项：1）抑制剂选择需适配长期孵育，例如雷洛昔芬可在HLM短期孵育中抑制CYP3A，但因自身会被UGT代谢，无法用于肝细胞长期孵育；2）需确保抑制剂在孵育期间维持80%-90%（理想为100%）的酶活性抑制，避免因抑制剂消耗、批次差异、酶水平变化影响结果；3）贴壁肝细胞与长期共培养系统的fm估算结果可能存在差异，需优化实验条件以保证HepatoPac等系统结果的可靠性。 酶抑制及其机制研究 本部分阐述CYP酶抑制机制的体外研究方法，核心分为可逆抑制与不可逆抑制两大模块，分别涵盖其作用机制、数据分析方法、DDI预测模型及关键注意事项等。 可逆抑制（Reversible Inhibition） 可逆抑制的核心特征是作用短暂，DDI强度与抑制剂和受影响药物的同时暴露浓度相关，关键参数为半数抑制浓度（IC50）和抑制常数（Ki）。 1.数据分析方法 IC50通过“探针底物+多浓度抑制剂”实验测定，反映抑制剂的抑制能力；抑制剂指的就是拟评估的候选分子。 Ki可通过Cheng-Prus off方程由IC50估算，竞争性抑制时Ki= IC50/2，非竞争性抑制（底物浓度=Km时）Ki= IC50； 研究显示，92%化合物通过IC50/2估算的Ki与实验测定值偏差在2倍以内，该方法可作为初始合理选择。 实验设计要求：需覆盖0.5-5倍预期Ki（抑制剂）和Km（底物）的浓度范围，常用人类HLM或肝细胞系统。 数据拟合方法：1）线性化法：通过Lineweaver-Burk图（y轴1/反应速率，x轴1/底物浓度）或Dixon图（y轴1/反应速率，x轴抑制剂浓度），肉眼观察判断抑制类型；2）非线性回归法：将速率方程拟合到体外数据，通过统计学比较不同模型的拟合度确定抑制类型。 不可逆抑制（Irreversible Inhibition） 不可逆抑制以时间依赖性抑制（TDI）为特征，需与酶预孵育且抑制作用随时间增强，核心机制为活性代谢物导致酶永久失活，关键参数为半数失活浓度（KI）和最大失活速率（kinact）。 1.作用机制分类 TDI的常见机制包括慢紧密结合、亲和标记、生成强效可逆抑制代谢物、机制性失活（MBI）。不可逆抑制会耗尽活性CYP酶，需新合成酶才能恢复代谢能力，临床影响通常强于可逆抑制。 2.数据分析方法 核心参数定义：1）KI：半数失活浓度（注意与可逆抑制的Ki区分）；2）kinact：最大失活速率；3）kinact/KI：二级速率常数（共价效率常数），反映酶与抑制剂的亲和力及共价结合速率。 筛选与测定方法： IC50位移实验（初筛）：比较“有无预孵育”的IC50，若预孵育后抑制活性增强（IC50降低），提示潜在TDI；需加入≥10倍稀释步骤、使用>4倍Km的底物浓度，避免可逆代谢物干扰，IC50倍移>1.5时需进一步验证。 kobs实验（初筛）：在1-2个抑制剂浓度下，监测随时间的剩余酶活性，计算一级速率常数kobs；溶剂校正后kobs>0.01min⁻¹时，与体内DDI数据一致性较好。 重绘图法（传统标准）：将不同抑制剂浓度下的kobs拟合到米氏方程，估算KI和kinact；但需假设稳态动力学、单结合位点、线性失活，且线性数据点选择主观，可能导致参数偏差。 数值分析法（更优选择）：通过联立常微分方程（ODEs）估算KI和kinact，无需上述假设，可根据机制数据或观察到的动力学调整模型；通过Akaike信息准则（AIC）和残差分析选择最佳拟合模型，数据稀疏时需结合机制实验验证。 酶来源差异影响：1）HLM：最常用，数据可靠性较高；2）肝细胞：kinact/KI,u通常低于HLM，导致DDI预测强度偏低（CYP3A失活剂），非CYP3A失活剂趋势相反，原因尚不明确；低渗透性或转运体底物抑制剂需注意浓度分布问题，避免参数估算错误；3）重组酶：成分简单，适合区分不同CYP亚型的失活效率，但kinact通常偏高，且批次差异可能导致MBI检测不稳定。 3.机制验证研究 为明确不可逆抑制的具体机制，需开展后续实验，主要包括三类：1）代谢中间复合物（MIC）检测：MIC为代谢物与血红素铁紧密结合（非共价），可通过455nm吸光度增加直接监测；加入铁氰化钾等解离剂，若酶活性恢复，可间接证实MIC形成（需注意不同功能基团可能需不同解离剂）；2）血红素/脱辅基蛋白修饰检测：血红素修饰通过分光光度法检测一氧化碳结合能力，判断血红素完整性；脱辅基蛋白修饰通过全蛋白质谱分析（观察峰移）、胰蛋白酶/蛋白酶K消化定位加合位点并定量；3）活性代谢物捕获：在缓冲液中加入谷胱甘肽（捕获软亲电体）或氰化钾（捕获硬亲电体），通过高分辨率质谱（HRMS）分析加合物，确定生物活化位点。 代谢物抑制作用注意：I/II相代谢产物可能引发抑制，需根据酶源的代谢能力选择实验系统（如HLM需UDPGA才能生成葡糖醛酸苷，肝细胞可自主生成）。 酶诱导及其机制研究 CYP酶诱导的作用机制 诱导作用会导致受影响药物（“受害者药物”）的全身暴露量降低，核心是“加害者药物”通过核受体调控CYP酶的基因转录与表达，具体过程与受体类型如下： 1.核心作用路径 “加害者药物”与胞质中的核受体结合（如芳香烃受体AHR、孕烷X受体PXR、组成型雄甾烷受体CAR）；结合后的核受体转移至细胞核，与辅助受体形成异二聚体（AHR结合ARNT，PXR/CAR结合RXR）；异二聚体结合DNA特定元件，启动下游基因转录，最终增加目标CYP酶的mRNA水平与蛋白表达。 2.各受体调控的CYP酶类型 PXR：主要诱导CYP3A4，同时也可诱导CYP2C家族（如CYP2C8/9/19）； CAR：对CYP3A4有一定诱导作用，研究更集中于CYP2B6的诱导； AHR：主要诱导CYP1家族，以CYP1A2为主。 3.物种差异与临床重点 核受体的配体结合位点在物种间差异显著，动物模型的诱导潜力无法代表人类，因此需依赖人类来源的体外系统； 临床中CYP3A4诱导影响最突出（因该酶参与大量药物代谢），若体外观察到CYP3A诱导，需按FDA指南进一步评估CYP2C家族；CYP2B6、CYP2C8等酶的诱导证据逐渐增多，但体外cut-off标准（用于判断临床相关性）仍在完善中。 体外诱导潜力评估工具 常用工具涵盖从受体水平到细胞水平的多种系统，各有优劣，需根据研究阶段与需求选择： 3D培养的优势：1）3D肝细胞球的诱导能力强于2D单层培养，可识别2D系统漏检的临床诱导剂（如AZD1208）；2）2D培养中YAP/TEAD信号通路过度激活，可能导致非生理性CYP诱导（假阳性），3D培养可显著减少此类干扰；3）3D系统可同时捕获核受体介导的直接诱导与间接诱导机制，有望成为未来主流筛选工具，但需多实验室验证以标准化。 体外诱导实验的设计考量 实验设计需关注多个细节，以确保结果的准确性与可重复性： 1.检测指标选择 常用指标包括mRNA水平、酶活性，蛋白表达也可检测，但与mRNA预测价值相近； mRNA检测灵敏度高于蛋白与活性，是更优的早期终点； 若仅检测酶活性，需注意：若研究药物同时抑制/灭活诱导出的CYP酶，可能掩盖实际诱导效果（导致误判）。 2.实验条件控制 阳性对照：必须包含各CYP酶的已知诱导剂（如CYP3A4用利福平），验证系统是否能正常检测诱导； 孵育时间：建议48-72小时，以最大化诱导效应，提升检测灵敏度； 药物浓度：需测试浓度依赖性，最高浓度应至少为“预测稳态未结合血浆浓度”的10倍（溶解度允许前提下）； 药物消耗：需监测孵育过程中诱导剂的浓度变化（可能因代谢导致消耗），可采用“平均浓度”或“给药前Cmin”进行校正。 体外诱导数据的分析方法 核心是通过拟合浓度-效应曲线，计算关键参数（Emax、EC50），需根据曲线类型选择合适的分析策略： 1.核心参数定义 Emax：最大诱导效应（通常以“诱导倍数”表示，即处理组/对照组的比值）； EC50：达到半数最大诱导效应所需的药物浓度，反映诱导剂的potency。 2.不同曲线类型的分析策略 经典S型曲线（如利福平）：拟合难度低，不同模型计算的EC50/Emax结果差异小； 非典型曲线（钟形曲线、未达Emax的不完整曲线）：需按IQ联盟指南分步分析： 确定实验室诱导实验的固有误差（%CV），作为数据取舍标准； 剔除钟形曲线中“诱导倍数下降超过%CV”的数据点； 用不同模型拟合剩余数据，排除“Emax估算值超出观察值%CV范围”的模型，再通过AICc选择最佳拟合模型。 II相代谢DDI II相代谢DDI临床报道少的原因：1）UGT（II相酶代表）的代谢分数（fm）通常较低（多<0.5），抑制/诱导对整体清除影响小；2）UGT底物的Km值较高（多为两位数μM级），体外抑制/诱导效应难转化为临床显著DDI；3）II相酶常代谢“一级代谢产物”，而非母药，因此其抑制/诱导不会改变母药浓度。 临床DDI预测的监管指南核心要求 各监管机构（FDA、EMA、PMDA、ICH）均出台指南框架，规范DDI风险评估，核心聚焦CYP酶介导的相互作用，同时覆盖其他代谢酶，关键要求如下： 1.FDA核心推荐（2020年小分子体外药物相互作用指南） 需完成三项核心评估：1）明确研究药物的主要消除途径；2）估算酶和转运体对药物处置的贡献；3）表征药物对酶和转运体的影响（抑制/诱导）。 CYP酶评估重点：优先评估7种核心CYP亚型（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4），超95% FDA批准药物的代谢依赖这7种酶；若核心CYP不介导主要代谢，需扩展评估其他酶（如CYP2A6、2E1）及I/II相酶（如AO、CES、UGT、GST）。 2.多机构指南共性与差异 共性：均推荐通过体外（酶抑制/诱导实验）、体内预临床、临床研究阶梯式评估DDI潜力；均提供“模型+cut off阈值”用于预测临床DDI（篇幅所限，模型部分本文未展开介绍，后续有机会再专文分享），若预实验提示强DDI风险，需开展专项临床试验。 差异：各机构的模型假设（如安全系数）、阈值标准存在细微不同，需结合目标市场的监管要求调整。 临床研究设计建议：需根据DDI类型（抑制/诱导）、机制及研究人群（健康志愿者/患者）确定方案，同时明确“指标底物/抑制剂/诱导剂”的选择（确保特异性与敏感性）。 体内/临床DDI研究设计的核心考量 临床DDI研究需基于体外预实验结果，聚焦“最坏情况”设计，确保能准确捕捉DDI的存在与强度，关键考量如下： 1.动物模型的局限性与价值 局限性：物种差异导致动物模型预测能力有限，例如HLM中CYP灭活剂在大鼠肝微粒体中可能无活性，大鼠体内实验常无法复现人体DDI。 价值：1）胆汁淤积（BDC）大鼠/犬/猴模型：用于定性评估药物主要消除途径（通过收集胆汁、尿液、粪便，测定胆汁清除、肾清除、吸收分数），支持首次人体（FIH）试验申报；2）泛CYP抑制剂预处理：通过对比“有无抑制剂”的体内清除率，粗略估算CYP介导代谢的总贡献，辅助临床DDI预测。 2.临床研究的核心设计要素 （1）研究目标与终点 目标：明确研究药物是“加害者药物”（介导DDI）还是“受害者药物”（被DDI影响），验证体外预测的DDI风险，为临床用药提供缓解策略。 终点：以“受害者药物的全身暴露变化”为核心，计算PK参数比值（如AUCR=有作用药物时的AUC/单独给药时的AUC，Cmax比值同理）。 （2）研究人群选择 优先选择健康志愿者：适用于大多数药物，可减少患者基础疾病、合并用药的干扰。 患者人群：适用于治疗窗窄的药物（如化疗药），或健康志愿者PK与患者差异大的情况（如肝肾功能不全患者）。 （3）研究设计类型 临床研究主要采用“交叉设计”或“平行设计”，两种设计的对比如下： （4）给药方案设计（最坏情况原则） 加害者药物（抑制/诱导）：1）采用最高临床剂量、最短给药间隔，重复给药至稳态；2）不可逆抑制剂/诱导剂需给药至“最大抑制/诱导效应”（如酶活性达稳态），而非仅作用药物自身达PK稳态。 受害者药物：1）采用单次低剂量给药，此时代谢改变对PK的影响最显著；2）剂量需结合“暴露变化预期”“治疗窗”“生物分析灵敏度”调整（如低剂量需确保能检测到药物浓度）； 给药间隔：需调整加害者药物与受害者药物的给药时间，确保在“作用位点（如肝脏）产生最大DDI效应”（如酶抑制峰值时给予受害者药物）。 （5）指标药物选择（底物/抑制剂/诱导剂） 指标底物：需满足“80%以上代谢依赖单一酶”“PK线性”“安全窗宽”“半衰期短”，例如CYP3A4用咪达唑仑；需注意部分底物可能同时与转运体作用，导致结果解读复杂。 指标抑制剂：选择“高选择性”“强抑制活性”（使敏感底物暴露增加≥5倍）的药物，避免交叉抑制其他酶；优先选半衰期短的药物（缩短达稳态时间，减少研究周期）。 指标诱导剂：选择特异性核受体激动剂，如利福平（激活PXR/CAR，诱导CYP3A4/2B6）；需注意诱导剂可能同时影响多个代谢途径。 3.复杂DDI场景的应对 部分药物存在“多重DDI机制”或“自身相互作用”，需特殊关注： 多重机制：如某药物既是CYP3A4抑制剂也是诱导剂，需设计动态给药方案（如先观察短期抑制效应，再观察长期诱导效应），避免单一时间点误判。 自身相互作用：如伊马替尼（CYP3A4底物，同时不可逆抑制CYP3A4），重复给药后CYP3A4活性下降，导致CYP2C8介导的代谢占比升高，需同时评估两种酶的DDI风险。 应对策略：需全面鉴定药物代谢相关的所有酶/转运体及其贡献，结合PBPK模型模拟复杂场景，最终通过临床研究验证。 引自：Enzyme-mediated drug-drug interactions: a review of in vivo and in vitro methodologies, regulatory guidance, and translation to the clinic 药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。 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