Vadimezan

2026 年 1 月，深圳湾实验室肿瘤研究所的卢长征研究员、清华大学基础医学院的王文彦助理研究员和傅阳心教授，在 Nature Reviews Cancer 上发表题为Opportunities and challenges of targeting cGAS–STING in cancer的综述文章，该文系统阐述了cGAS-STING通路在肿瘤免疫中的双重作用机制，探讨了靶向该通路的临床转化机遇与挑战。 引言1. 癌症的发生与DNA异常积累 癌症起源：当细胞逃避调控生长的正常机制时发生，可导致持续的复制应激、DNA损伤，以及染色体不稳定性（CIN） 伴随现象：这些过程常伴随DNA在多种细胞区室中的异常积累2. cGAS-STING通路的核心功能 双重监控作用：作为DNA监控的关键通路，不仅响应细胞质中错位的DNA，也响应细胞核中异常积累的DNA 双重效应：触发肿瘤细胞内在反应和免疫细胞介导的过程，以对抗内部细胞威胁3. cGAS-STING通路的经典激活机制 起始步骤：双链DNA（dsDNA）与cGAS结合，诱导其构象改变，催化合成第二信使2'3'-环GMP-AMP（cGAMP） STING激活：cGAMP结合内质网（ER）上的STING，诱导其构象改变和寡聚化，随后从内质网转运至高尔基体 下游信号级联： IRF3通路：在高尔基体，STING暴露TBK1和IRF3结合位点，招募并激活TBK1；TBK1磷酸化IRF3，促使其二聚化并入核，启动I型干扰素（IFN-Is）的转录上调 NF-κB通路：STING-TBK1复合物通过磷酸化IKK复合物，导致IκB降解，释放NF-κB入核，驱动促炎细胞因子和趋化因子的产生 调控机制：该通路受多种翻译后修饰的严格调控，以平衡免疫激活与稳态4. DNA损伤与肿瘤发展的关系 持续性损伤：高水平的DNA损伤贯穿肿瘤发生、进展和转移全过程，在DNA损伤治疗期间进一步加剧 研究意义：理解肿瘤细胞如何通过内在和外在机制适应DNA损伤诱导的应激，对于解析肿瘤生物学和开发更有效的治疗策略至关重要5. cGAS-STING通路的多面性角色 广泛表达：在免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞类型中广泛表达 多重功能：调控衰老、增殖危机、先天免疫、干细胞特性和细胞死亡等过程，共同塑造复杂的肿瘤微环境（TME） cGAS–STING通路在癌症中的激活1. DNA损伤是主要激活机制 内源性DNA损伤：与正常细胞相比，癌细胞即使在无DNA损伤治疗的情况下也常表现出更高水平的DNA损伤，这可能是cGAS–STING通路在癌症中激活的主要机制 治疗诱导的DNA损伤：放疗和DNA损伤性化疗等治疗方式可在癌细胞中额外诱导严重的DNA损伤，进一步促进cGAS–STING激活 非经典激活机制：除DNA存在外，cGAS–STING通路的功能获得性突变等非经典机制也已被报道2. 基因组DNA来源2.1 染色体不稳定性（CIN）与微核 CIN特征：CIN是人类癌症的确立标志，约80%的人类癌症表现出可检测的CIN 微核形成：CIN常导致有丝分裂过程中染色体分离错误，产生微核 DNA感知机制：微核内的染色体常发生片段化和损伤，其脆弱膜易破裂，将内容物暴露给cGAS介导的DNA感知 调控限制：微核中的核小体可直接抑制cGAS激活并减弱IFN-I信号，因此微核并非总是强效的cGAS–STING激活剂 临床相关性：具有广泛非整倍体（CIN的后果）的人类肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗反应较差2.2 复制应激 发生频率：复制应激在癌症中常见，促进基因组不稳定性和DNA损伤 激活机制：细胞通过激活内切核酸酶亚基MUS81来解決复制应激，MUS81在停滞的复制叉处切割DNA，产生的dsDNA副产物释放到细胞质中，激活cGAS–STING通路2.3 DNA损伤反应（DDR）通路缺陷 突变频率：约11.8%的人类癌症携带DDR通路调节因子的突变 激活机制：DDR相关基因（如ATM）的功能丧失性突变导致细胞质dsDNA积累，从而激活cGAS–STING通路2.4 DNA错配修复（MMR）缺陷 发生频率：MMR缺陷与多种癌症相关，包括约17%的子宫内膜癌、9%的胃腺癌、6–8%的结直肠癌和1–5%的其他20种癌症类型 激活机制：MMR通路缺陷导致DNA切除不受限制，产生过量细胞质dsDNA，激活cGAS2.5 端粒缩短与ALT激活 发生频率：端粒延长的替代机制（ALT）在约10–15%的癌症中被激活 激活机制：ALT产生染色体外的端粒重复DNA，可激活cGAS–STING通路2.6 染色体外环状DNA（eccDNA） 发生频率：存在于19–50%的人类癌症中 激活机制：通过cGAS–STING激活发挥免疫刺激效应2.7 其他DNA形式 RNA:DNA杂交体：在转录、DNA复制和DNA修复过程中R环形成时产生，在BRCA1突变的癌细胞系细胞质中积累，与cGAS结合，触发STING依赖的IRF3信号 SWI/SNF复合物突变：特别是ARID1A突变（在8–60%的人类子宫内膜、卵巢透明细胞、结肠、胃、肝和胰腺癌中观察到），增强R环形成，从而通过cGAS–STING通路上调免疫基因表达3. 线粒体DNA（mtDNA）来源3.1 mtDNA的免疫学特性 结构特点：高拷贝数、小尺寸、双链环状结构、缺乏组蛋白包装、CpG二核苷酸基序低甲基化 免疫识别：被免疫系统识别为"外源性"物质3.2 mtDNA释放条件 在多种条件下可释放到细胞质中，强效激活cGAS–STING信号： 衰老 调节性细胞死亡 异常的mtDNA包装 营养剥夺 放化疗3.3 治疗应用前景 DNA损伤治疗（放疗和化疗）产生源自基因组DNA和mtDNA的高刺激性细胞质DNA 细胞质mtDNA耗竭可减弱STING激活，表明mtDNA在通路激活中的重要贡献 治疗策略：在肿瘤发生的特定阶段或治疗期间选择性诱导mtDNA释放，同时避免基因组DNA损伤，可能优化STING通路激活4. cGAS或STING的非经典激活4.1 锰离子（Mn²⁺）的直接激活 作用机制：Mn²⁺可直接结合cGAS，增强其酶活性和对dsDNA的敏感性，即使在低dsDNA浓度下也能实现cGAMP产生 体内效应：在小鼠4T1乳腺癌、MC38结肠癌和Hepa1-6肝癌模型中，Mn²⁺激活cGAS–STING通路并增强抗肿瘤免疫4.2 cGAS和STING的非经典功能 cGAS的非经典功能（不依赖STING）： 参与同源重组 复制应激反应 谷氨酰胺分解代谢 STING的非经典功能（不依赖cGAS）： 参与ATM和IFI16介导的DNA感知 有氧糖酵解 细胞周期调控 cGAS-STING的抑癌作用1. 通路激活的抗肿瘤机制概述 cGAS-STING通路激活可触发多种机制对抗检测到的"危险"，其中许多机制是强效的抗肿瘤机制，包括： 衰老介导的增殖抑制 复制危机相关的细胞死亡 先天性和适应性免疫监视2. cGAS-STING通路的自发性激活2.1 肿瘤起始阶段 关键屏障：肿瘤发生需要细胞绕过或逃逸两个关键屏障——衰老和复制危机 衰老的作用：衰老伴随衰老相关分泌表型（SASP），在限制肿瘤发生中起关键作用 DNA损伤诱导：DNA损伤是细胞衰老的主要诱导因素，cGAS或STING缺陷会损害衰老，导致细胞生长失控 具体机制与模型证据： HrasG12V诱导的肝癌模型：cGAS-STING依赖性细胞衰老依赖于cGAS-STING触发的自噬，作为复制危机期间致癌转化的最终屏障 人成纤维细胞模型：通过异位癌基因表达绕过衰老的细胞中，cGAS或STING敲除后的自噬抑制促进细胞在复制危机后继续增殖 Myc扩增和Trp53缺陷的自发乳腺癌模型：DNA修复核酸内切酶MRE11对于响应致癌DNA损伤激活cGAS至关重要，诱导复制应激并促进ZBP1-RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡2.2 免疫细胞浸润 肿瘤起始后，cGAS-STING通路继续介导关键的抑癌功能，宿主STING信号显著支持T细胞启动和抗肿瘤反应 树突状细胞（DCs）的作用： DCs捕获肿瘤来源的DNA，激活cGAS-STING-IRF3-IFN轴，使DCs能够交叉启动抗肿瘤T细胞 MMR缺陷癌症中的机制： 在mutL同源物1（MLH1）缺陷的MMR缺陷癌症中，细胞质DNA通过核酸外切酶1（EXO1）介导的不受限制的DNA切除积累 触发肿瘤细胞内在的cGAS-STING-IFN轴，促进CD8+ T细胞浸润，增强ICB治疗疗效 关键实验证据： 小鼠结肠、乳腺和黑色素瘤肿瘤细胞中cGAS或STING敲除显著减少T细胞浸润并损害ICB反应性 前列腺癌中MUS81介导的dsDNA产生激活肿瘤细胞中的cGAS-STING-IFN轴，刺激先天性和适应性免疫反应 ARID1A突变（常见于对ICB反应良好的癌症患者）产生R环来源的细胞质DNA，激活cGAS-STING-IFN轴，增加CD8+ T细胞浸润 转移休眠状态： 播散性癌细胞可进入休眠状态，在此期间，重新激活的癌细胞中STING活性增加，限制转移爆发3. DNA损伤治疗诱导cGAS-STING轴3.1 电离辐射 IFN-I依赖性效应：电离辐射诱导强效的IFN-I依赖性抗肿瘤效应，DCs中cGAS或STING（而非其他先天免疫受体）缺陷显著减少IFN-I产生并消除这些抗肿瘤效应 微核形成：高剂量电离辐射通过cGAS-STING依赖性机制促进肿瘤细胞中广泛的微核形成和持续的炎症细胞因子产生 远隔效应：用辐照后的B16黑色素瘤细胞疫苗接种联合抗CTLA4治疗，强效抑制远端肿瘤生长；而辐照B16细胞中STING敲除显著减少远隔肿瘤中CD8+ T细胞浸润3.2 肿瘤治疗电场（TTF） 批准适应症：已获批用于胶质母细胞瘤和恶性胸膜间皮瘤 作用机制：破坏肿瘤细胞有丝分裂纺锤体形成，诱导微核破裂和DNA释放到细胞质，以cGAS-STING依赖性方式上调IFN-I并激活DCs和抗肿瘤T细胞3.3 药物激活剂 紫杉醇（Taxol）： 在有丝分裂停滞期间，cGAS诱导IRF3逐渐磷酸化，通过线粒体外膜通透化（MOMP）促进肿瘤细胞凋亡 PARP抑制剂（PARPi）： 已获批用于治疗同源重组缺陷癌症 不仅诱导BRCA1或BRCA2突变肿瘤的合成致死性，还促进细胞质DNA积累 激活cGAS-STING-IFN轴，增强肿瘤浸润T细胞反应，与ICB治疗协同增效 其他靶向药物： 靶向染色体或有丝分裂调节因子的药物（如拓扑异构酶I/II、PALB2、半胱天冬酶9、CHK1、ATM、MPS1）激活cGAS-STING和IFN信号，触发适应性免疫反应，增强抗肿瘤效应并与ICB治疗协同4. 先天免疫细胞介导cGAS-STING依赖性抗肿瘤免疫4.1 树突状细胞的核心作用 cGAS-STING通路在先天免疫细胞中的快速激活促进DC成熟和激活，进而启动靶向肿瘤的CD8+ T细胞，驱动强效的抗肿瘤免疫 实验证据：在小鼠B16-OVA黑色素瘤双 flank 肿瘤模型中，DCs中STING敲除时，瘤内注射STING激动剂无法诱导全身抗肿瘤效应，而注射肿瘤中的效应得以保留 局部控制需求：对于局部肿瘤控制，肿瘤内皮细胞中的STING表达是必需的4.2 其他先天免疫细胞群体 单核细胞： 微生物群来源的STING激动剂可激活单核细胞，促进ICB反应性TME的形成 自然杀伤（NK）细胞： 依赖内源性STING信号进行自发性抗肿瘤反应 STING激动剂治疗进一步增强NK细胞介导的抗肿瘤活性 STING信号支持肿瘤内未成熟和增殖性T细胞特异性转录因子1（TCF1）+ NK细胞的储备库，从而维持效应NK细胞的生成和强效的抗肿瘤免疫cGAS-STING通路的促癌效应1. 双重作用的悖论 尽管cGAS-STING通路对抗肿瘤免疫至关重要，但其慢性激活反而可能促进肿瘤进展。已鉴定出两种介导这些相反效应的机制： 炎症依赖性肿瘤发生：通过下游信号通路实现，包括经典和非经典NF-κB信号、IL-6-STAT3轴和内质网应激反应 炎症非依赖性机制：主要通过细胞核cGAS特异性功能发生2. 慢性STING激活驱动促肿瘤微环境2.1 慢性炎症与肿瘤发生 化学致癌模型：在小鼠模型中，STING敲除完全消除炎症细胞因子产生，减少DMBA化学致癌物处理后的皮肤肿瘤发生率和负荷，突显STING介导的慢性炎症在促进肿瘤发生中的作用 关键上游触发因素：CIN导致cGAS激活，启动多种下游先天免疫通路2.2 炎症信号特征的转变 基因表达模式：在逃避衰老的癌基因转化细胞中，细胞质染色质持续激活cGAS，驱动促炎基因表达，但不升高IFN-I基因 数据库分析：CCLE数据库和TCGA数据的大规模转录组分析证实，cGAS或STING表达与促炎基因特征强相关，但与IFN-I基因无相关性 机制特异性：与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）缺乏类似相关性，突显DNA驱动的炎症信号通过cGAS-STING通路的特异性 功能转变：在已建立的癌症中，cGAS-STING信号可能从抗肿瘤IFN-I反应转变为维持慢性炎症，潜在促进肿瘤进展2.3 具体疾病模型证据 Rrm2b缺陷CIN模型：NF-κB和STAT3信号激活导致IL-6持续表达，Rrm2b缺陷小鼠以IL-6依赖性方式发生浆细胞瘤样肿瘤3. 促炎信号促进转移3.1 CIN-high肿瘤细胞的转移能力 实验模型：CIN-high表型的癌细胞系注射入小鼠后，表现出增强的转移能力 依赖机制：依赖于cGAS-STING诱导的非经典NF-κB信号 临床相关性：乳腺癌患者中，肿瘤内CIN反应性非经典NF-κB基因高表达与较短的无远处转移生存期相关3.2 胰腺导管腺癌模型 CIN诱导：通过APOBEC3A过表达诱导CIN，增加微核和细胞质dsDNA 转移机制：通过cGAS-STING依赖性激活NF-κB和STAT3信号驱动转移播种 体内验证：小鼠中人APOBEC3A的基因表达加速胰腺导管腺癌转移，肿瘤细胞表现出明显的CIN伴丰富微核和dsDNA3.3 信号再平衡策略 成功干预：阻断IL-6信号或肿瘤细胞内在STING耗竭可消除cGAS-STING轴的促肿瘤效应4. CIN诱导的慢性激活塑造促转移TME4.1 内质网应激反应 IFN-I无应答：慢性STING激活的癌细胞对IFN-I信号无应答 自主反应：诱导癌细胞自主的内质网应激反应，驱动TME重塑 TME特征：导致抗炎性巨噬细胞、粒细胞髓源性抑制细胞和无功能T细胞的积累，促进转移 独立性：cGAS-STING介导的内质网应激独立于TBK1-IRF3轴，详细机制尚不清楚4.2 脑转移模型中的细胞间信号 cGAMP转移：在CIN-high乳腺癌细胞系的体内脑转移模型中，癌细胞来源的cGAMP通过间隙连接网络转移到邻近星形胶质细胞 级联激活：这种细胞间信号激活星形胶质细胞内的STING通路，诱导炎症细胞因子产生，进而促进脑转移生长4.3 CIN程度的背景依赖性效应 中间vs极端CIN：中等程度CIN与多种人类癌症的不良预后相关，而极端CIN与改善的预后相关 结论：cGAS-STING通路激活对肿瘤进展的影响是背景依赖性的，而非严格的二元对立5. 肿瘤细胞内在效应5.1 细胞核cGAS的非经典功能 DNA损伤响应：DNA损伤后，cGAS被招募到细胞核，与PARP1相互作用，阻止PARP1-Timeless复合物的形成 修复干扰：该复合物在同源重组修复协调中起关键作用，核cGAS通过干扰其组装，损害同源重组修复5.2 对肿瘤细胞增殖的影响 cGAS敲低效应：在已建立的肿瘤细胞中敲低cGAS，通过增加DNA损伤显著减少体外和体内增殖 复制叉调控：cGAS作为复制叉减速器，减缓未转化细胞和癌细胞的增殖 治疗敏感性：cGAS缺陷细胞表现出升高的复制应激，增加其对放疗和化疗的敏感性5.3 结直肠癌中的矛盾发现 染色质结合cGAS的破坏：抑制结直肠癌细胞的染色质结合cGAS可抑制细胞增殖，并诱导对氟尿嘧啶治疗的化疗耐药性 STING激动剂在癌症中的效应1. 概述 STING信号激活已成为点燃抗肿瘤免疫的有力策略，但将有望的临床前结果转化为临床成功已被证明具有挑战性。2. 临床前研究中的STING激动剂2.1 策略优势与模型证据 先天传感器中的优越地位：鉴于STING在触发抗肿瘤免疫中的优越作用，STING激动已成为刺激针对癌症的强效的先天性和适应性免疫反应的高度有前景的策略 已建立的小鼠肿瘤模型： 模型类型：B16黑色素瘤、CT26结肠癌、4T1乳腺癌 给药方式：瘤内注射合成STING激动剂（特别是环二核苷酸） 治疗效果：诱导原发和远处部位的快速肿瘤消退 免疫记忆：产生持久的系统性T细胞记忆，使再次挑战的肿瘤被拒绝 联合治疗：cGAMP瘤内注射与ICB联合使用，以剂量依赖性方式限制B16黑色素瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期2.2 药物开发进展 化合物类型：包括环二核苷酸和非环二核苷酸化合物 临床前疗效：在多种临床前模型中显示出相当的免疫刺激和抗肿瘤疗效3. 临床试验中的STING激动剂3.1 药物研发现状 竞争领域：STING激动剂的开发是制药工业中竞争激烈的领域 专利披露：数千种化合物已在专利中披露 临床进展：约15种化合物已进入临床试验3.2 早期失败案例：DMXAA 问题核心：物种限制性活性——结合小鼠STING但不结合人STING 临床结果：在人体试验中未能证明临床疗效3.3 ADU-S100的临床历程 地位：首个进入人体临床试验的人STING激动剂（基于环二核苷酸） I期试验设计：47例晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者，瘤内注射，3周给药/1周停药方案 疗效结果：疗效有限，仅1例患者达到确认的部分缓解 药代动力学限制：系统半衰期短（约24分钟） 免疫分析：唯一应答患者的进一步分析显示，CD8+ T细胞浸润增加仅在ADU-S100注射病灶中观察到，非注射病灶中未观察到 后续试验终止：Ib期和II期试验（联合抗PD1抗体）因缺乏临床相关抗肿瘤活性而提前终止3.4 MK-1454的临床结果 试验设计：I期临床试验，作为单药和联合抗PD1抗体帕博利珠单抗，用于晚期实体瘤或淋巴瘤患者 给药方案：每周瘤内注射 疗效结果：单药治疗无抗肿瘤活性，联合治疗仅显示有限的临床反应 药代动力学限制：系统半衰期仅1.5小时3.5 当前评估状态 多种额外STING激动剂目前正在临床评估中 尚未有药物显示出强劲的临床疗效4. 临床失败的可能因素4.1 系统性免疫激活有限 问题：瘤内注射STING激动剂可能仅提供短暂的局部免疫激活，未能建立有效治疗所需的系统性反应 证据支持：临床试验中非注射病灶缺乏CD8+ T细胞浸润4.2 剂量过大 潜在危害：过量剂量可能损害持久的抗肿瘤免疫反应 机制：可能通过T细胞和DCs的死亡实现4.3 肿瘤细胞内STING信号受损 通路完整性：STING-TBK1-IRF3-IFN轴的完整性在人癌症中常受损 影响限制：可能限制靶向肿瘤细胞内在STING的STING激动剂的疗效4.4 STING激动剂的潜在促肿瘤效应 信号平衡：在某些背景下，STING介导的非经典NF-κB信号和其他促肿瘤效应可能超过其抑癌功能4.5 肿瘤突变负荷（TMB）的考虑 患者选择：选择患者时可能需要考虑TMB，因为TMB较高的肿瘤对免疫治疗反应更好4.6 临床前模型的局限性 模型差异：大多数临床前研究依赖于小鼠皮下植入的癌细胞系衍生肿瘤 复杂性差异：人癌症是自发的和原位的，因此与植入肿瘤模型相比可能具有独特的TME4.7 小分子滞留限制 递送挑战：通过裸小分子的局部递送难以使小分子在TME中保持足够长的时间，因为它们会从TME中泄漏cGAS–STING通路激活的限制因素1. 概述 为维持免疫稳态和防止异常激活，cGAS–cGAMP–STING通路受到严格调控。多种负调控因子削弱cGAS–STING信号，这可能部分解释STING激动剂在癌症治疗中的临床疗效不佳。2. STING激活受损2.1 cGAS对DNA的可及性受限 生理性隔离：cGAS主要定位于细胞质，与基因组DNA或mtDNA隔离，防止不必要的激活 核定位情况：cGAS也可定位于细胞核，特别是在病毒感染、DNA损伤和有丝分裂时 抑制机制： 核小体束缚抑制核cGAS活性 DNA结合拮抗蛋白BAF（屏障自整合因子） cGAS过度磷酸化 SPSB3（CRL5泛素连接酶复合物组分）靶向核cGAS进行降解 在人THP1单核细胞中，cGAS定位于质膜，限制其对细胞质DNA的可及性2.2 DCs的DNA摄取受损 关键步骤：DCs摄取肿瘤来源DNA对于诱导有效抗肿瘤免疫至关重要 CD47-SIRPα轴：CD47（表达于所有人实体瘤细胞表面）与DCs上的SIRPα相互作用，抑制肿瘤来源DNA在DC细胞质中的积累，增加吞噬体内DNA降解，阻止cGAS–STING激活 TIM3的作用：DCs上免疫检查点受体TIM3抑制摄取辐照产生的肿瘤细胞碎片中HMGB1结合的胞外DNA 治疗策略：阻断CD47或TIM3可增强DCs通过cGAS–STING通路对外源性DNA的感知2.3 cGAS或STING的表观遗传沉默 启动子甲基化：多种人癌细胞系中，cGAS和STING表达均通过启动子甲基化被抑制 缺氧诱导：缺氧诱导miR-25和miR-93介导的NCOA3（维持基础cGAS表达水平必需的表观遗传调节因子）抑制 转移促进：人肺腺癌细胞系注射入小鼠后，休眠肿瘤细胞中STING启动子高甲基化加速多器官转移爆发（部分由DNMT1和EZH2过度激活介导） 治疗意义：STING激动剂单独系统性给药可消除这些休眠转移灶并以T细胞和NK细胞依赖性方式预防自发复发，支持STING激动剂与去甲基化药物联合使用的潜在疗效2.4 代谢紊乱 胆固醇升高： 人癌症常表现胆固醇水平升高，通过抑制免疫反应促进肿瘤进展 机制：胆固醇介导抑制STING从内质网向高尔基体转运（STING介导IFN-I信号的关键步骤） 靶向胆固醇生物合成酶可激活IFN-I信号 乳酸积累： 化疗耐药肿瘤中，积累的乳酸促进癌细胞DNA修复，从而抑制cGAS–STING信号 敲除乳酸转运体MCT1可使肿瘤对化疗敏感 HSV-1感染小鼠模型中，乳酸增加被AARS2感知，介导cGAS乳酸化导致其失活 阻断MCT1可防止cGAS乳酸化，恢复先天免疫监视 人结直肠癌中乳酸水平与STING表达呈负相关3. 负调控机制3.1 负反馈机制 自噬诱导：激活的cGAS诱导强效自噬体形成，导致细胞质DNA的自噬清除和STING降解，从而限制cGAS–STING信号 临床相关性：自噬相关基因特征与乳腺癌患者不良预后相关，与I型IFN信号和免疫效应反应呈负相关 放疗诱导的TREX1：3'外切核酸酶TREX1通过降解细胞质DNA抑制cGAS–STING信号，高剂量辐照（而非重复低剂量辐照）以IFN-I依赖性方式诱导TREX1 p53调控：野生型p53促进TREX1降解 优化策略：优化辐射剂量、靶向表达野生型p53的肿瘤或使用TREX1抑制剂可能增强cGAS–STING通路激活 ENPP1降解cGAMP：ENPP1强效降解cGAMP并消除放疗的治愈效果 治疗靶点：靶向ENPP1或其他cGAMP水解酶（如ENPP3或SMPDL3A）可能是改善抗肿瘤效应的有前景策略3.2 信号重编程 突变p53的作用：多种人癌细胞系中，突变p53（包括p53-R249S、R280K和R248W）结合并抑制TBK1，破坏cGAS–STING–TBK1–IRF3信号轴，抑制IFN-I信号，促进诱导M2样巨噬细胞极化的细胞因子分泌 RelB介导的抑制：放疗期间，非经典NF-κB信号通路组分RelB抑制经典NF-κB因子RelA招募至Ifnb启动子，减少小鼠骨髓来源DCs中IFN-I表达 CIN诱导的信号偏移：癌症中CIN常诱导非经典NF-κB信号和内质网应激而非IFN-I信号，加速肿瘤生长和免疫抑制 非经典DNA感知复合物：依托泊苷诱导的核DNA损伤时，ATM–p53–IFI16–STING非经典DNA感知复合物（不同于cGAS–STING复合物）激活NF-κB而非TBK1–IRF3–IFN-I通路 ULK1介导的磷酸化：ULK1介导的STING S366位点磷酸化抑制IRF3–IFN-I轴，同时维持NF-κB信号 辐射诱导的选择性表达：人食管鳞癌中，辐射诱导的cGAS（而非STING）表达与CD8+ T细胞浸润正相关4. 耐受性免疫细胞4.1 先天性免疫 B细胞的免疫抑制表型：STING激活驱动B细胞通过IL-35分泌产生免疫抑制表型，抑制NK细胞增殖和功能，损害NK介导的肿瘤控制；IL-35阻断可逆转此抑制并增强STING激动剂介导的肿瘤控制 髓源性抑制细胞（MDSCs）募集：宿主细胞中STING–IFN-I通路激活以CCR2依赖性方式促进局部消融放疗后MDSCs募集，导致小鼠MC38结肠癌放疗抵抗和复发；抑制CCR2依赖性趋化作用可减轻MDSCs介导的免疫抑制并增强STING激动剂和放疗疗效 DCs中的免疫抑制因子：放疗和STING激动剂均上调DCs中PDL1和IDO等免疫抑制因子表达 TLR2预激活通过抑制单核细胞中IFN-I产生抑制STING诱导的PDL1水平，与STING激动剂协同控制小鼠B16F10黑色素瘤 IDO抑制剂与STING激动剂联合也产生协同抗肿瘤效应 剂量依赖性悖论：低剂量瘤内注射ADU-S100诱导系统性T细胞激活，而高剂量则不能，可能由STING激活对免疫细胞的细胞毒效应解释 cGAMP诱导浆细胞样DCs和常规DCs细胞死亡 辐照触发cGAS依赖性、IFN-I非依赖性的小鼠骨髓来源单核细胞死亡 人原代单核细胞中，cGAS–STING激活诱导NLRP3炎症小体形成和溶酶体膜通透化，最终导致细胞死亡 策略：用小分子化合物MCC950抑制NLRP3可完全消除NLRP3炎症小体激活而不影响TBK1–IFN-I信号，为保留有益STING信号同时限制其细胞毒效应提供潜在策略4.2 适应性免疫 CD8+ T细胞的双刃剑效应： 细胞自主cGAS–STING通路激活维持干细胞样CD8+ T细胞 但STING激活与TCR engagement同时发生严重损害T细胞功能 联合激活导致凋亡增加、增殖减少和代谢受损（主要独立于IFN-I信号） 癌症患者T细胞转录组分析显示，IFN-I反应性增强（提示T细胞中STING激活）与较差生存结局相关 临床相关性：PARPi联合抗PD1治疗诱导肿瘤浸润T细胞DNA损伤，最终导致T细胞死亡，与临床试验失败相符 化疗联合ICB的局限性：尽管ICB联合化疗获批作为多种癌症的一线治疗，其治疗协同作用仍然有限，化疗或放疗对T细胞的直接STING依赖性细胞毒效应可能是促成因素之一 抗体药物偶联物（ADCs）策略： HER2靶向ADC DS-8201在HER2阳性恶性肿瘤中显示出显著临床疗效 单甲基澳瑞他汀E-based ADC联合抗PD1治疗在晚期尿路上皮癌中使无进展生存期和完全缓解率较一线化疗翻倍 非靶向细胞毒药物如化疗仅微弱刺激甚至抑制适应性免疫 STING激动剂基础ADCs在临床前研究中诱导强效抗肿瘤免疫反应，至少一种候选药物正在进行早期临床评估（NCT05514717） CD4+ T细胞中的STING激活：CD4+ T细胞内在STING激活独立于IRF3和IFN-I驱动调节性T（Treg）细胞分化，可能促肿瘤免疫环境形成5. STING质子通道功能在免疫细胞死亡中的新兴作用 质子转运功能：STING膜结合结构域跨高尔基体膜转运质子，对于响应STING激动剂二氨基苯并咪唑诱导非经典自噬和NLRP3炎症小体激活至关重要，这些过程诱导人原代单核细胞死亡 药理学抑制：STING化学配体C53结合并阻断该通道，消除LC3脂化介导的非经典自噬、NLRP3炎症小体激活和细胞死亡 TFEB激活：STING依赖性质子流对于转录因子EB（TFEB，溶酶体生物发生的保守调节因子）激活是必需的；TFEB启动溶酶体生物发生，进一步受ARFGAP2调控 关键问题：STING的质子通道功能是否是STING激动剂诱导DCs、T细胞和癌细胞死亡所必需的（这些过程大多独立于经典TBK1–IFN-I轴发生） 实验证据：使用缺乏膜结合质子通道结构域的通用STING模拟物处理细胞，优先激活IRF3–IFN-I信号而非促炎通路，并诱导强效抗肿瘤免疫 治疗策略：靶向STING质子通道结构域以抑制NLRP3激活和非经典自噬等不良下游通路，可能代表STING激动剂治疗的新抗肿瘤策略6. 肿瘤背景和免疫原性决定STING激动剂疗效6.1 剂量和肿瘤模型影响STING激动剂反应 DCs的必要性：尽管DCs对STING激动剂诱导的远处肿瘤抗肿瘤免疫至关重要，但在原发肿瘤中，瘤内注射ADU-S100后肿瘤控制并不完全依赖于DCs内STING激活 免疫非依赖性机制：小鼠LLC肺癌细胞系模型中，STING激动剂诱导巨噬细胞产生的TNF介导的肿瘤内皮细胞凋亡，该机制在肿瘤控制中占主导地位 模型差异： 癌细胞系生成的肿瘤移植：瘤内注射cGAMP导致局部肿瘤的免疫非依赖性控制 MMTV–PyMT自发乳腺癌模型：瘤内注射cGAMP不能诱导肿瘤内皮细胞凋亡（与植入模型不同），提示免疫非依赖性机制在自发癌症模型中似乎不活跃 剂量依赖性平衡：诱导原发肿瘤内皮细胞凋亡需要相对较高cGAMP剂量，考虑到免疫相关不良反应风险，该方法在人体肿瘤中可能不切实际6.2 新抗原的需求 肿瘤抗原性的关键作用：肿瘤抗原性是有效CD8+ T细胞反应的关键决定因素，影响cGAS–STING介导的抗肿瘤免疫结局 MMR状态相关性：人癌症中，cGAS表达与MMR缺陷（而非MMR proficient）肿瘤的预后呈正相关；MMR缺陷肿瘤通常表现出更高TMB，更可能产生新抗原，这些可能在优化cGAS–STING介导的免疫监视中起关键作用 抗原性依赖性效应：小鼠LLC肺癌模型中，宿主来源STING激活在低抗原性肿瘤中减少CD8+ T细胞浸润并促进生长，但在高抗原性肿瘤中则无此效应 TCF1的作用：TCF1是维持非耗竭T细胞（能够在ICB治疗后增殖和有效发挥功能）所需的关键转录因子；对于低免疫原性肿瘤中肿瘤特异性CD8+ T细胞的最佳启动和ICB反应性是必需的，但在高免疫原性环境中似乎可有可无 未来研究方向：需进一步研究cGAS–STING激活与不同免疫原性肿瘤中T细胞耗竭之间的关系靶向cGAS–STING的未来展望1. 总体策略 鉴于cGAS–STING通路具有背景依赖性的抗肿瘤和促肿瘤双重效应，应同时考虑激动和拮抗策略，并进行适当设计以实现净抗肿瘤结局。2. 增强cGAS–STING激动的途径2.1 增强细胞质DNA释放 策略核心：增强细胞质DNA释放，特别是mtDNA而非基因组DNA，以更有效地诱导STING激活 具体方法：抑制肿瘤细胞中的凋亡性半胱天冬酶是潜在途径2.2 表观遗传调控恢复DNA结合 增强cGAS DNA结合：Mn²⁺可能增强cGAS酶活性，从而提高cGAS对低浓度内源性dsDNA的反应性 优化治疗性cGAMP递送： 工程化LL-37类似物 联合SLC19A1抑制剂防止cGAMP外排2.3 时空控制STING激活 刺激响应性递送系统：设计光敏剂触发的STING激动剂释放等刺激响应性递送系统 优势：确保STING激活非持续性，而是以受控和刺激依赖的方式发生，降低毒性风险 纳米技术应用： 纳米颗粒和水凝胶技术的进展 缓释制剂局部递送STING激动剂，提高治疗疗效同时减少全身毒性 实例：SPNM纳米颗粒在超声诱导单线态氧产生时释放STING激动剂，实现药物释放的精确时空控制2.4 细胞类型特异性STING激活 靶细胞群体：DCs和肿瘤相关巨噬细胞 策略优势：确保STING激活局限于所需细胞群体，最小化T细胞和B细胞等细胞的脱靶效应 系统性给药方案：STING激动剂与抗体偶联（类似ADCs），可增强TME靶向性同时限制全身毒性 挑战：与ADCs类似的挑战，如连接子稳定性和偶联位点优化，仍是STING激动剂偶联物需解决的问题3. cGAS–STING拮抗的新兴作用3.1 理论基础 适应性T细胞反应需求：需要抗原识别和共刺激信号，这些可在TME内被破坏或劫持，包括通过cGAS–STING信号的慢性激活 ICB治疗的启示：ICB治疗的临床成功强调了共信号假说的重要性，但仅部分人类癌症对ICB治疗表现出客观反应 预存CD8+ T细胞的必要性：新兴证据表明TME中预存的CD8+ T细胞对ICB疗效至关重要，而许多人类癌症缺乏足够的肿瘤浸润T细胞3.2 核心假说 理论预期：大多数癌症表现出能够触发cGAS–STING激活的DNA损伤，理论上应促进T细胞募集 现实矛盾：遗传或表观遗传改变可能驱动选择逃避DNA感知免疫监视的克隆 克隆利用机制：在某些情况下，这些克隆甚至可能利用DNA感知驱动的慢性炎症直接促进肿瘤生长，并通过损害抗肿瘤免疫实现 策略结论：因此，抑制慢性STING信号似乎是克服这些限制的有前景策略3.3 实验支持 小鼠模型证据：小鼠黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中，STING抑制剂治疗以肿瘤细胞内在、STING依赖性方式减少CIN驱动的转移 临床相关性：近期研究表明，通过抑制Janus激酶（JAK）破坏慢性炎症，可在小鼠肿瘤模型和临床试验中恢复ICB反应性TME3.4 治疗意义 瞬时阻断策略：瞬时阻断持续性共刺激信号，特别是cGAS–STING依赖性DNA感知介导的信号，可逆转慢性炎症诱导的T细胞耗竭，恢复有效的抗肿瘤免疫监视4. 结论4.1 通路的双重角色定位 尽管cGAS–STING通路在癌症中表现出双重作用，但其在抑制肿瘤发生和触发抗肿瘤免疫中的基本作用，使其成为重塑免疫TME和增加ICB反应性的有前景靶点。4.2 背景特异性激活的必要性 可能需要背景特异性的通路激活以优化临床获益。4.3 递送挑战与前景 直接瘤内递送：将STING激动剂直接递送至肿瘤有望重振抗肿瘤免疫同时最小化全身毒性 主要挑战：实现高效和靶向递送仍是重大挑战4.4 未来协同治疗机遇 未来协同治疗机遇可能来自： cGAS–STING通路的精确调控 有效靶向其负调控机制 破坏肿瘤对该信号轴的适应

肿瘤缺氧与免疫抑制微环境严重制约了超声肿瘤治疗效果。2025年12月29日，武汉大学邓倾、张先正、陈巍海、周青共同通讯在ACS Nano在线发表题为“A SonosensitizingNanoshuttle for Synergistic Hypoxia Relief and Immune Activation To Strengthen Sonodynamic Immunotherapy Against Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。 针对这一问题，该研究构建了一种声敏纳米穿梭载体（DPPM@HA）。将载氧全氟碳化物（PFC）与干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂DMXAA共包封于PCN222-Mn金属有机框架中，再经透明质酸（HA）修饰以实现肿瘤靶向递送。  经全身给药后，DPPM@HA在肿瘤部位富集并被肿瘤细胞特异性内吞。超声辐照促使DPPM@HA释放氧气，缓解肿瘤缺氧状态与免疫抑制。同时，充足的氧供与DPPM@HA中锰-四羧基苯基卟啉（Mn-TCPP）的超声增敏作用协同促进细胞毒性活性氧（ROS）大量生成，加重超声诱导的肿瘤损伤，并引发强烈的免疫原性肿瘤细胞死亡。与此同时，框架中的高价态锰被谷胱甘肽还原为Mn²⁺，促使DPPM@HA解体并释放包封的DMXAA。生成的Mn²⁺与DMXAA协同激活STING通路，增强下游免疫应答。DPPM@HA介导的声动力免疫治疗不仅能够抑制单侧肿瘤生长，与免疫检查点阻断疗法联用后，还可进一步增强全身性抗肿瘤免疫效应，对远端肿瘤与转移灶发挥强效抑制作用。 综上，该研究提出的DPPM@HA介导声动力免疫治疗策略，为实现高效声动力免疫治疗提供了新思路。 癌症是全球重大公共卫生问题，也是导致死亡的主要原因之一。传统疗法存在全身毒性、耐药性及肿瘤微环境（TME）恶劣等局限，促使科研人员不断探索无创治疗新方案。其中，声动力治疗（SDT）因在局部实体瘤无创消融与免疫调控方面的独特优势而备受关注。该疗法利用超声（US）与声敏剂触发细胞毒性活性氧（ROS）生成，实现直接杀伤肿瘤细胞的效果。声动力治疗可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，促使肿瘤相关抗原（TAAs）与损伤相关分子模式（DAMPs）释放，进而激发抗肿瘤免疫应答。这种免疫调控潜力使声动力治疗成为联合肿瘤免疫治疗的理想候选方案。尽管具备上述优势，声动力治疗的临床转化仍面临诸多关键挑战。超声辐照下活性氧的生成以氧气为必要底物，而实体瘤普遍处于慢性缺氧状态，直接削弱了声动力治疗的效果。 更严重的是，声动力治疗过程中局部氧气的快速消耗会进一步加重治疗区域的缺氧程度。这种负反馈循环通过上调免疫抑制因子、招募免疫抑制细胞及损伤细胞毒性T细胞功能，加剧肿瘤微环境的免疫抑制状态。因此，单一的声动力治疗往往难以激发强效免疫效应，也无法取得理想的治疗效果。作为一种局部治疗手段，声动力治疗在诱导全身性全面免疫应答方面存在固有局限，难以实现肿瘤的彻底清除与远端转移灶的有效抑制，在三阴性乳腺癌（TNBC）等恶性肿瘤中尤为突出。上述挑战凸显了开发创新策略以突破现有局限、提升声动力免疫治疗效果的迫切需求。免疫微环境是决定癌症治疗效果的核心因素，凸显了靶向调控肿瘤微环境对于增强抗肿瘤免疫应答的潜在价值。其中，干扰素基因刺激蛋白（STING）通路作为调控抗肿瘤免疫的关键通路，可被特异性激动剂激活。该通路激活后，会启动下游信号分子（如TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）），诱导Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）与促炎细胞因子的产生，进而触发免疫信号传导。这一信号级联反应能够促进固有免疫细胞的活化与招募，包括树突状细胞成熟及巨噬细胞表型重塑，并推动细胞毒性T细胞的活化。  通过连接固有免疫与适应性免疫，STING通路的激活可促使肿瘤微环境向免疫激活状态转变，使其成为增强声动力治疗诱导抗肿瘤免疫效应的理想靶点。尽管STING通路是肿瘤免疫治疗的关键靶点，但其激动剂在临床试验中的表现却不尽人意。多数STING激动剂在血液循环中的半衰期较短，难以在肿瘤部位有效富集，且全身给药往往会引发全身性炎症毒性。传统的STING激动剂给药方式多依赖瘤内直接注射，对于深部肿瘤或转移性肿瘤的治疗效果有限。 此外，实体瘤普遍存在的缺氧环境会严重阻碍STING通路的激活。缺氧可抑制STING信号传导并降低Ⅰ型干扰素的产生，最终削弱免疫治疗效果。因此，靶向调控缺氧肿瘤微环境，是增强STING通路激活、缓解免疫抑制状态、提升声动力免疫治疗效果极具潜力的策略。 图1 DPPM@HA的合成及作用机制示意图。图自：ACS Nano  该研究设计了一种多功能声敏纳米穿梭载体，以增强针对侵袭性三阴性乳腺癌的声动力免疫治疗效果。具体而言，通过锆离子（Zr⁴⁺）节点与有机声敏剂锰-四（4-羧基苯基）卟啉（Mn-TCPP）的配位作用，合成了PCN222-Mn（PM）金属有机框架材料。随后在该材料中负载氧饱和全氟碳化物（PFC）与STING激动剂DMXAA，并包覆透明质酸（HA），最终制备得到DPPM@HA纳米穿梭载体。经全身给药后，DPPM@HA纳米穿梭载体借助CD44介导的靶向内吞作用，在肿瘤部位实现靶向富集，并促进肿瘤细胞的摄取。在细胞内，超声辐照可加速DPPM@HA中PFC负载的氧气释放，有效缓解肿瘤缺氧状态、减轻免疫抑制，为抗肿瘤免疫应答的启动营造有利环境。与此同时，氧气供应的增加与DPPM@HA框架中Mn-TCPP声敏剂协同作用，显著增强超声触发的活性氧生成，放大声动力治疗相关的肿瘤损伤效应，诱导肿瘤细胞大量死亡。此外，DPPM@HA框架中的Mn-TCPP可与细胞内大量存在的谷胱甘肽（GSH）发生氧化还原反应，加速纳米穿梭载体的解体，促进STING激动剂DMXAA的释放。反应过程中，高价态锰被还原为Mn²⁺，并与DMXAA协同作用，强效激活STING通路。 同时，谷胱甘肽的耗竭会进一步破坏细胞内氧化还原稳态，加重氧化应激介导的肿瘤杀伤效应。值得注意的是，上述级联反应可有效诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，释放大量损伤相关分子模式，进而促进树突状细胞成熟与T细胞活化。特别是激活的STING通路可启动Ⅰ型干扰素应答，进一步增强抗肿瘤免疫效应。实验证实，DPPM@HA介导的声动力免疫治疗能够通过促进细胞毒性T细胞与促炎型M1巨噬细胞的浸润，并减少免疫抑制细胞群体，显著增强抗肿瘤免疫应答。最终，该策略可有效抑制原位肿瘤与远端肿瘤的进展，并对侵袭性三阴性乳腺癌的转移发挥抑制作用，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。  来源：iNature 参考消息：  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16697 往期基因编辑·肿瘤免疫相关推文 谭蔚泓院士团队开发in vivo CAR-M细胞疗法，增强癌症免疫治疗 吉林大学李全顺等团队合作开发新的纳米颗粒，调控肿瘤代谢重编程以增强免疫治疗 中山大学曾雪贞/彭穗/彭振维/林水宾揭示肝癌免疫逃逸的调控新机制 让免疫“精英”持久作战！Nature最新研究警示PD-1疗法可能以牺牲长期免疫力换取短期疗效 陆军军医大学罗强等开发新型纳米机器人，突破结直肠癌免疫治疗瓶颈 威斯腾生物基因编辑·肿瘤免疫相关项目 免疫逃逸 | 免疫抑制 CAR-T | 细胞免疫测定 单细胞RNA-Seq | 免疫细胞分群 PD-1 | PD-L1 | 巨噬细胞 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一张基因编辑敲除细胞2000元代金券 威斯腾生物成立于2007年，是一家聚焦基因功能研究与肿瘤早期诊断产品开发领域的生物高科技公司；是国家高新技术企业、科技型企业、中关村生物医药研发检测共享平台，18年专注模式动物构建、多病毒包装改造、多组学研究、基因编辑研究、基因调控、基因靶点发现验证等高质量基因功能研究CRO平台。 威斯腾生物放眼于全球生命科学基因功能研究前沿技术创新转化应用开发，立足于全国生命科学基因功能研究高品质技术服务，以肿瘤早诊、快诊以及传染病快速诊断为创新转化方向；以CRISPR/Cas9-13a基因编辑、类器官研究、外泌体研究、空间病理组学、基因及蛋白互作、CtDNA超微量捕获为核心特色技术。 威斯腾生物研发团队由华人科学家Jiang Guo教授领衔，2位海外院士、5位千人专家、2位长江学者、2位全国科技领军人才共同组建，北美研发中心设在美国·纽约州，中国研发中心分别位于北京大兴、重庆高新区和上海浦东区，在全国22个省市建立了直属运营中心。 威斯腾生物以赋能“生命科学基因功能研究”为己任，加快肿瘤早诊创新产品开发进程，推动生命科学基因功能研究行业发展，为人类健康保驾护航。 威斯腾生物·生命科学部·服务项目 细胞生物学 | 分子生物学  多组学研究 | 表观遗传学研究 机制/通路研究 | 基因功能研究 动物建模 | CRISPR/Cas9基因编辑 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一份高纯度质粒提取试剂盒，包邮到家！ 诚聘编辑（兼职/在线办公） 脑科学研究 | 基因编辑 | 类器官 | 基因调控 肿瘤微环境 | miRNA研究 | 流式应用 脂代谢组 | 蛋白组学 | 蛋白质互作 免疫 | 干细胞 …… 【详情咨询】 QQ：3636762840 电话：400-675-6758 版权声明：除原创内容及特别说明之外，推送稿件部分文字及图片均来自网络及主流媒体。如认为有侵权内容，请联系我们删除。 End