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点击蓝字关注我们 编者按 核酸不仅是遗传信息的载体，也是机体感知病原感染、细胞损伤与异常细胞状态的重要分子信号。近年来，围绕DNA、RNA等核酸分子的模式识别机制，特别是胞质DNA感知相关的cGAS-STING通路及其调控网络，已成为免疫学、药学和疾病干预研究中的前沿热点。一方面，细胞可通过多种模式识别受体感知外源性核酸或异常定位的内源性核酸，启动Ⅰ型干扰素及炎症因子应答，从而参与抗感染、抗肿瘤免疫和免疫稳态调控；另一方面，核酸识别异常或信号持续激活也可能参与自身免疫、炎症损伤、心血管疾病、脓毒症以及肿瘤免疫逃逸等病理过程。如何在“激活保护性免疫”与“避免过度炎症损伤”之间实现精准平衡，已成为核酸免疫识别研究向药物干预转化的关键问题。 本期虚拟专刊以“核酸免疫识别—STING通路调控与核酸药物新策略”为主题，精选《中国药科大学学报》近期发表的7篇相关论文，力求从基础机制、化学干预、药物递送和疾病治疗等多个层面呈现该领域的研究进展。专题既关注细菌核酸感应系统的分子多样性与进化机制，展现CBASS等细菌抗噬菌体防御系统为理解核苷酸第二信使介导的免疫信号及其演化提供的新视角；也系统梳理核酸模式识别机制及其化学干预研究，为开发小分子调节剂、核酸药物和免疫治疗新策略提供理论支撑。 基于STING激动剂抗体偶联药物的研究进展来源 来源：《中国药科大学学报》 2026年 57卷 第1期 19-27 作者：张靖 / 李德鹏 / 喻彬 / 李志裕 / 卞金磊 关键词：免疫刺激抗体偶联物 / 干扰素基因刺激蛋白激动剂 / 抗体药物偶联物 / 免疫反应 摘要：免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody drug conjugate,ISAC)通过将抗体与干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)激动剂偶联不仅可以通过抗体的靶向性有效解决STING激动剂的缺陷,还可以和抗体发挥协同作用,进一步提高STING激动剂疗效。本文首先对ISAC和STING激动剂的研究现状进行了简单的概述,系统阐述了STING激动剂的发展趋势,随后对STING ISAC的研究机制与进展进行了总结,重点介绍了部分代表性STING ISAC分子,最后对STING ISAC的未来方向进行了讨论与展望并给出了观点与意见,以期为后续研究提供理论参考和实践指导。 引用格式：张靖, 李德鹏, 喻彬, 等.基于STING激动剂抗体偶联药物的研究进展[J].中国药科大学学报,2026,57(1):19-27. 扫码阅读全文 白术内酯Ⅰ调控cGAS/STING通路对扩张型心肌病小鼠心肌线粒体功能的影响 来源：《中国药科大学学报》 2026年 57卷 第1期 90-97 作者：王洪兴 / 张会超 / 李志伟 / 于晓芳 关键词：白术内酯Ⅰ / 扩张型心肌病 / 线粒体功能 / cGAS/STING通路 摘要：探讨白术内酯Ⅰ（Atr-I）调控环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）通路对扩张型心肌病（DCM）小鼠心肌线粒体功能的影响。将60只SPF级雄性cTnT R141W转基因DCM小鼠随机分为DCM组、Atr-I低剂量组（60 mg/kg）、Atr-I高剂量组（240 mg/kg）、卡托普利组（0.01 g/kg）、Atr-I高剂量+cGAS/STING通路激活剂5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）组，每组12只。另取12只C57BL/6J雄性小鼠作为对照组。各组小鼠每天灌胃处理1次，持续8周。采用Vevo 770超声系统检测小鼠心功能；HE染色检测心肌病理；透射电镜观察心肌细胞线粒体超微结构；JC-1染色检测心肌细胞线粒体膜电位未降低细胞占比；2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯（DCFH-DA）染色检测心肌组织活性氧（ROS）含量；试剂盒检测心肌组织腺苷三磷酸（ATP）含量；Western blot检测心肌组织线粒体融合蛋白2（MFN2）、动力相关蛋白1（DRP1）、cGAS、STING、β-干扰素（IFN-β）、CXC趋化因子配体10（CXCL10）、白细胞介素-6（IL-6）。以观察Atr-I对DCM小鼠心肌线粒体功能的影响。结果发现低、高剂量Atr-I（60 mg/kg、240 mg/kg）干预能够改善DCM小鼠心功能、心肌细胞肥大及肌纤维排列紊乱现象，改善心肌细胞线粒体超微结构，降低心肌组织ROS含量及DRP1、cGAS、STING、IFN-β、CXCL10、IL-6蛋白表达，升高心肌细胞线粒体膜电位未降低细胞占比、心肌组织ATP含量及MFN2蛋白表达；而DMXAA减弱了高剂量Atr-I对DCM小鼠心肌线粒体功能的改善作用。综上，Atr-I可能通过抑制cGAS/STING通路改善DCM小鼠心肌线粒体功能。 引用格式：王洪兴, 张会超, 李志伟, 等.白术内酯Ⅰ调控cGAS/STING通路对扩张型心肌病小鼠心肌线粒体功能的影响[J].中国药科大学学报,2026,57(1):90-97. 扫码阅读全文 核酸模式识别机制及其化学干预的研究进展 来源：《中国药科大学学报》 2025年 56卷 第4期 405-415 作者：贾佳庆 / 李辉 / 尤启冬 / 徐晓莉 关键词：核酸免疫 / 模式识别受体 / 肿瘤 / 临床研究进展 摘要：先天免疫系统通过多种模式识别受体(PRRs)监测病原相关的分子模式(PAMPs)和损伤相关的分子模式(DAMPs),诱发固有免疫反应以抵御病原微生物的入侵。本文以RNA、双链DNA(dsDNA)及非经典构象核酸等多种核酸为出发点,对核酸模式识别受体的免疫识别机制、相关疾病以及药物研究进展展开综述,重点介绍了Toll样受体(TLRs)、视黄酸诱导基因I样受体(RLRs)、环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)、Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)等PRRs,揭示了它们在抗病毒、抗肿瘤及维持免疫稳态中的核心作用,以期为PRRs的新药研发提供参考。 引用格式：贾佳庆, 李辉, 尤启冬, 等.核酸模式识别机制及其化学干预的研究进展[J].中国药科大学学报,2025,56(4):405-415. 扫码阅读全文 细菌核酸感应系统的分子多样性与进化机制:聚焦CBASS天然免疫系统 来源：《中国药科大学学报》 2025年 56卷 第4期 416-423 作者：边雯婧 / 李媚 / 肖易倍 关键词：CBASS系统 / cGAS-STING通路 / 环状核苷酸 / 免疫进化 摘要：细菌CBASS系统(cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling system)是由环状核苷酸介导的新型先天免疫防御机制。该系统通过cGAS/DncV样环核苷酸转移酶(cGAS/DncV-like nucleotidyltransferases,CD-NTase)识别外源核酸,催化生成cyclic GMP-AMP(cGAMP)等第二信使分子,进而激活核酸酶等效应蛋白,最终触发“细胞自杀”以抵御噬菌体感染。CBASS的分子机制与进化特征不仅揭示了细菌免疫防御的多样性,也为理解原核-真核免疫通路的保守性提供了重要线索。研究发现,细菌CBASS系统与真核生物的cGAS-STING(cyclic GMP-AMP synthase−stimulator of interferon genes)通路在多个层面高度同源,包括CD-NTase/cGAS的催化结构域及环状核苷酸信号传导机制。这一发现揭示了真核先天免疫可能起源于原核生物水平基因转移的假说,并表明防御策略从细菌的“群体裂解”进化至高等生物的“个体炎症激活”。本文系统综述了CBASS系统的功能架构与作用机制,并深入探讨其与真核cGAS-STING通路的进化关联,为理解先天免疫系统的起源与演化以及生物技术研发提供了新的视角。 引用格式：边雯婧, 李媚, 肖易倍.细菌核酸感应系统的分子多样性与进化机制:聚焦CBASS天然免疫系统[J].中国药科大学学报,2025,56(4):416-423. 扫码阅读全文 ASO的发展、递送与免疫疗法的机遇挑战 来源：《中国药科大学学报》 2025年 56卷 第4期 424-431 作者：廖梦归 / 朱晨 / 王雅俊 关键词：反义寡核苷酸 / 免疫原性 / 化学修饰 / 递送策略 摘要：反义寡核苷酸(ASO)药物在临床中的应用因免疫原性等问题面临挑战。为了解决这些问题,研究者通过化学修饰优化了ASO的核酸骨架和末端结构,显著提升了体内稳定性、靶向性及抗核酸酶降解能力。此外,递送系统和给药方式的优化有效提高了ASO的递送效率,使其能够更好地适应不同疾病的治疗需求。本文概述了ASO的发展、递送与免疫疗法的最新研究进展,旨在为ASO药物的化学修饰、递送效率、稳定性等方面提供参考,推动ASO在疾病治疗中的进一步发展。 引用格式：廖梦归, 朱晨, 王雅俊.ASO的发展、递送与免疫疗法的机遇挑战[J].中国药科大学学报,2025,56(4):424-431. 扫码阅读全文 血必净注射液干预cGAS/STING通路对脓毒症急性肺损伤的改善作用 来源：《中国药科大学学报》 2025年 56卷 第3期 350-357 作者：秦响英 / 张力元 / 唐嘉辉 / 岳孟 / 寇俊萍 / 张媛媛 关键词：脓毒症 / 急性肺损伤 / 血必净注射液 / cGAS/STING通路 摘要：探讨血必净注射液(Xuebijing injection,XBJ)干预cGAS/STING通路减轻脓毒症诱导的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的作用。采用盲肠结扎与穿刺(CLP)建立小鼠脓毒症ALI模型,LPS刺激RAW264.7细胞构建细胞炎症模型。利用HE染色、ELISA法、Western blot等方法,考察XBJ对脓毒症小鼠肺组织损伤与cGAS/STING通路相关蛋白表达的影响。结果发现,在体内,XBJ干预能够缓解肺组织损伤,降低血清IL-6、TNF-α、IFN-β、IL-1β水平,肺组织cGAS、STING、p-TBK1和p-IRF3蛋白的表达。在体外,XBJ干预后能够降低RAW264.7细胞相关炎症因子mRNA水平,以及c GAS/STING通路蛋白的表达。结果表明,XBJ能够通过抑制cGAS/STING通路活化,抑制炎症反应而发挥防治脓毒症ALI的作用。本研究为临床XBJ防治脓毒症ALI提供新的分子机制。 引用格式：秦响英, 张力元, 唐嘉辉, 等.血必净注射液干预cGAS/STING通路对脓毒症急性肺损伤的改善作用[J].中国药科大学学报,2025,56(3):350-357. 扫码阅读全文 cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展 来源：《中国药科大学学报》 2024年 55卷 第1期 15-25 作者：娄方宁 / 郑明月 / 陈凯先 / 张素林 关键词：cGAS-STING信号通路 / STING激动剂 / cGAS抑制剂 / STING抑制剂 / 免疫治疗 摘要：环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。 引用格式：娄方宁, 郑明月, 陈凯先, 等.cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展[J].中国药科大学学报,2024,55(1):15-25. 扫码阅读全文 期刊简介 《中国药科大学学报》由中华人民共和国教育部主管、中国药科大学主办，是国家级药学核心期刊，自1956年创刊，现为双月刊。本刊自1992年起，连续10次入选北京大学图书馆《中文核心期刊要目总览》，并被中国科技论文统计源和中国科学引文数据库（CSCD）核心库收录。目前，本刊已被众多国际权威数据库（如CA、IPA、AJ、SCOPUS、CSA、EMBASE等）收录。根据中国知网《中国学术期刊影响因子年报》数据，本刊2025年的复合影响因子为1.355。曾多次荣获国家级精品期刊、国家高校精品科技期刊等荣誉称号。 本刊主要报道药学领域的创新性科研成果，涵盖合成药物化学、天然药物化学、中药学、药剂学、药物分析学、药物代谢动力学、生物技术、生物制药工程、药理学等相关学科的研究成果和学术动态。 END 欢迎关注我们

文献来源： Kumar S, Pal A & Chatterjee S. Unlocking the potential of computational phenotypic drug discovery: methods, challenges, and future directions. npj Systems Biology and Applications, 2026, 12: 46. https://doi.org/10.1038/s41540-026-00676-5导读 表型药物发现（Phenotypic Drug Discovery, PDD）通过直接观察化合物对活体系统的效应来筛选候选药物，无需预先明确分子靶点。随着高通量生物数据的爆发式增长与机器学习技术的深度渗透，PDD 正从传统的经验性筛选演变为系统化、数据驱动的科学范式。本综述系统梳理了计算 PDD 的表型表征方法、核心算法工具、公共数据资源，深入剖析了制约其发展的主要瓶颈，并展望了若干极具潜力的前沿方向，为该领域研究者提供了结构化的方法论路线图。一、背景：靶点药物发现的困境与 PDD 的复兴1.1 现代药物研发管线的结构性挑战 现代药物研发管线高度结构化，涵盖靶点识别与验证、苗头化合物筛选、先导化合物优化、专利申报、临床前研究以及 I、II、III 期临床试验等阶段。这一过程资源消耗极为惊人——往往历经数年乃至十余年，花费数十亿美元，方能将一个候选药物推向市场。 尽管如此，药物研发的整体成功率依然偏低。核心矛盾在于：精准预测候选药物与生物靶点的相互作用，以及这种相互作用如何转化为真实的临床疗效，至今仍是生物医学科学面临的根本挑战。1.2 靶点药物发现（TDD）的局限性 靶点药物发现（Target-Based Drug Discovery, TDD）遵循"机制优先"范式：首先阐明疾病的分子机制，继而针对特定靶点设计干预策略。AlphaFold 的出现使蛋白质结构预测精度大幅提升，虚拟筛选、分子动力学模拟、QSAR 建模等计算工具也使 TDD 流程显著提速。 然而，TDD 存在几个难以回避的内在局限： • 靶点-疾病关联的假设风险：大量通过 TDD 识别的分子靶点在转化到临床后未能产生预期疗效，揭示了分子层面的"击中靶点"与真实生理学效应之间的巨大鸿沟； • 功能表型捕获不足：聚焦孤立分子相互作用的方法难以充分反映药物在完整生命系统中的复杂功能输出； • 对未知生物学的盲区：对于致病机制尚未阐明的疾病，TDD 缺乏着力点。1.3 PDD 的历史演变与当代复兴 PDD 的根源可追溯至药理学的早期实践——通过经验性观察生物系统的表型变化来发现新治疗药物。20 世纪末，随着基因组学与分子生物学的兴起，TDD 一度占据主导地位。但近年来，高通量数据集的积累、成像技术的革命性进步以及人工智能的强势介入，使 PDD 重新成为制药科学的核心策略之一（见图：PDD 相关关键词发表趋势持续攀升）。 PDD 的核心优势在于其靶点无关性（target-agnostic）：它直接评估化合物在细胞、组织乃至整体动物层面的生理效应，使全新作用机制的发现成为可能——这对于靶点未知的复杂疾病尤具价值。 1.4 PDD 标志性成功案例 药物 疾病领域 PDD 发现路径 关键启示Ivacaftor 囊性纤维化 细胞表型筛选，发现时靶点未知 CFTR 功能拯救先于机制阐明Daclatasvir 丙型肝炎 HCV 复制子表型筛选 揭示了此前认为"不可成药"的 NS5A 蛋白Risdiplam 脊髓性肌萎缩症 SMN2 剪接矫正表型筛选 开创 RNA 剪接靶向治疗新范式Lenalidomide 多发性骨髓瘤 表型筛选先于机制发现 其 cereblon 介导降解机制在上市后多年才被阐明Thalidomide 焦虑/多发性骨髓瘤 镇静表型发现，重定向用于血液肿瘤 靶点（cereblon）阐明远晚于临床使用 这些案例共同表明：PDD 具备发现"首创机制"（first-in-class mechanism）药物的独特能力，而这些机制在靶点驱动的框架下往往难以预见。 二、PDD 的技术景观2.1 表型的多层次内涵 表型（Phenotype）涵盖生命系统一切可观测的特征，从分子变化、细胞形态到组织结构、生理功能乃至行为特征，是基因型与环境因素复杂交互作用的综合输出。在 PDD 框架中，表型作为真实治疗效果的代理指标，具有多个维度： （1）细胞表型 细胞表型是 PDD 最核心的研究对象，涵盖： • 细胞活力（Viability）：化合物对细胞存活的影响； • 细胞形态（Morphology）：核形态、细胞骨架组织、胞质颗粒分布等； • 细胞周期状态：分裂前期、中期、后期、末期等各阶段识别； • 细胞功能：特定信号通路的激活或抑制。 细胞全景绘制（Cell Painting） 是当前最具代表性的多路复用表型检测技术。该技术利用六种荧光染料标记细胞的不同区室（核、内质网、高尔基体、线粒体、肌动蛋白/微管/细胞核），单次实验可提取超过 1500 个形态学特征，为化合物构建极为丰富的"细胞表型指纹"。 （2）生物体表型 多种模式生物被用于 PDD 的全系统表型评估，包括： • Caenorhabditis elegans（秀丽隐杆线虫） • Saccharomyces cerevisiae（酿酒酵母） • Drosophila melanogaster（黑腹果蝇） • 斑马鱼（Danio rerio） 相较于细胞模型，体内模型能够整合多组织信号传导网络，更真实地反映药物的生物利用度与系统效应，生物活性化合物的临床转化潜力通常也更高。2.2 公共数据集资源体系 综述系统整理了支撑计算 PDD 研究的主要公共数据集，按数据类型分为以下几类：形态学表型数据集 数据集 规模 主要用途BBBC（Broad Bioimage Benchmark Collection） 500+ 研究，690,000 张图像 细胞分割、表型分类、图像分析基准Recursion（RxRx）系列220 万张图像， 83 TB CRISPR 基因敲除与化合物扰动高通量成像IDR（Image Data Resource） 134 项研究，14,022,723 张图像，412 TB 高质量生物成像数据公共存储库JUMP-CP（Cell Painting 数据集） 116k 化学扰动，12k 基因扰动，7500 万单细胞图像 大规模分子-形态关联预测CytoImageNet 890,737 张图像，894 类 生物图像迁移学习预训练转录组与基因扰动数据集 数据集 规模 主要用途LINCS L1000 1.678 M 化学扰动与 CRISPR KO 特征向量 药物转录组学特征，MoA 分析CMap（Connectivity Map） 1.5 M 全基因组表达谱，~5000 小分子 药物-基因-疾病功能连接发现癌症与临床组学数据集 数据集 规模 主要用途TCGA 20,000 例原发癌症，33 种癌型，2.5 PB 多组学癌症基因组研究CCLE/DepMap ~1000 癌细胞系 遗传依赖性、靶点验证、药物响应预测Human Protein Atlas 27,800 种抗体，覆盖 87% 人类蛋白编码基因 蛋白质组学图谱，细胞分割参考化合物数据集 数据集 规模 主要用途1008 Tales 数据集 1008 个 FDA 批准药物，218 种 MoA MoA 分类与聚类基准LCIdb 2060 蛋白，271,180 分子，396,798 正例 DTI 大规模药物-靶点相互作用预测三、药物嵌入方法：从分子到向量 将化学结构与生物信息转化为机器学习可处理的数值表示（嵌入，Embedding），是计算 PDD 的基础性工作。综述归纳了四类主要嵌入策略： 3.1 网络嵌入（Network-based Embedding） 核心思路：将药物及其相互关系表示为图（Graph），其中节点为药物/基因/蛋白/疾病，边为各类生物学关系（DDI、DTI、药物-疾病关联、化学相似性网络等）。 代表方法： • Random Walks（随机游走）：Node2Vec、DeepWalk • 矩阵分解（Matrix Decomposition） • 图神经网络（GNN）：HNEDTI 等 适用场景：药物-靶点相互作用（DTI）预测、药物重定向、副作用预测。 局限性：高度依赖已有领域知识，存在已知药物与靶点被过度代表、新型化合物被忽视的系统性偏差。 3.2 化学与文本嵌入（Chemical & Textual Embedding） 化学嵌入将分子结构编码为数值向量，包括： • 分子指纹（MACCS、featmorgan、Morgan 指纹） • SMILES 字符串表示 • 基于深度学习的分子表示 适用于 QSAR 建模、相似性搜索和骨架跃迁（Scaffold Hopping），具有通用性强、可跨化合物库应用的优点。但其局限在于：纯化学结构不能反映生物系统中的分子间相互作用，结构相似性不等同于功能相似性。 文本嵌入基于自然语言处理，将科学文献转化为向量表示： • 词嵌入（Word2Vec） • 上下文嵌入：BioBERT、BERT、SciBERT、BlueBERT • 知识图谱嵌入 研究表明，将文献文本信息与化学结构嵌入结合，可显著提升药物重定向的预测性能。局限性主要包括：词共现不等于生物学相关性，计算资源需求大，以及难以捕获分子三维空间信息。3.3 层级嵌入（Hierarchical Embedding） 将药物映射至双曲空间（Hyperbolic Space）中的树状几何结构，使功能或结构相似的药物在空间上相近。这一方法能够更精确地建模药物"分类学"——包括共享官能团、治疗靶点与代谢通路的层级关系。主要应用包括新适应症预测与不良反应预测。 该方法尚处于发展阶段，底层数学相对复杂，标准化最佳实践仍有待建立。3.4 组学嵌入（Omics-based Embedding） 核心思路：利用深度学习模型从高维基因表达数据中提取降维的数值表示，解决传统组学分析中数据稀疏性、技术噪声、高维数据解读困难等问题。 代表工作： • Donner 等证明，基于学习转录组表示，具有相似表型效应的化合物可被有效聚类，验证了组学嵌入在 MoA 聚类与重定向机会识别方面的潜力； • Wang 等（GCAN + LSTM）：将 LINCS L1000 数据的图卷积自编码器网络与 LSTM 结合，成功预测药物-药物相互作用（DDI），包括磺脲类药物联用致低血糖及二甲双胍相关乳酸酸中毒等临床关键问题。 局限性：高质量组学数据对多数药物而言仍不可及；批次效应（Batch Effect）影响重复性；计算资源与专业技术要求极高；存在过拟合风险。四、预测模型体系4.1 基于特征的传统机器学习模型 这类模型以结构化特征（分子描述符、理化性质、高通量筛选结果、基因表达谱）为输入，通过监督学习建立特征与生物效应之间的映射关系。 代表算法及应用： • 支持向量机（SVM）：Zhao 等人证明其在跨多样化学数据集的毒性活性预测方面具有较强泛化能力； • 随机森林（Random Forest）与梯度提升机（XGBoost）：对转录组等高维数据集尤为有效； • 整合平台：RepurposeDrugs、DrugRepo 等整合结构相似性、通路数据与疾病-基因关联，实现跨数百种疾病的重定向预测。 优势：计算效率高，可解释性强。局限：高度依赖已有注释，对发现全新作用机制的化合物效果有限。4.2 深度学习模型 深度学习从大规模数据中自动学习生物学意义的特征表示，在毒性预测、药物响应预测、分子生成等任务上表现出色。 代表模型与应用： 模型 核心方法 主要应用DrVAEN 变分自编码器（VAE）+ 弹性网络，嵌入治疗前转录组 患者个性化药物响应预测与生存结局预测GCAN + LSTM 图卷积自编码器 + 长短时记忆网络 DDI 预测，包括临床相关相互作用MolDiffusion 扩散模型（Diffusion Model） 以目标表型特征为条件生成新分子scGen 单细胞生成模型 预测细胞对扰动的响应，识别可逆转疾病状态的化合物cGAN-Cell Painting 条件生成对抗网络 + 形态学图像 生成与目标视觉细胞效应匹配的分子PAE/PertVAE 扰动自编码器 提取细胞扰动核心特征，生成或对抗特定生物效应4.3 网络基模型 网络基模型将生物学编码为关系网络，建模基因、蛋白质、药物、疾病之间的动态相互作用，其核心假设是：生物功能与药物响应涌现于分子网络的整体互作，而非单个分子的孤立行为。 代表工具： • MMAtt-DTA、DTiGEMS+、DGraphDTA：利用 GNN 对药物分子图与蛋白质图分别建模，实现深度药物-靶点亲和力预测； • PGxDB（药物基因组学平台）：整合分子靶点、不良反应及适应症数据，支持个性化医学研究。4.4 单细胞与多组学整合模型 这一前沿方向利用单细胞测序数据，在单细胞分辨率下预测药物效应： • DrugReSC：将疾病细胞的"指纹"与已知药物效应库比对，精准识别能将病态细胞逆转至正常态的候选药物； • Drug2Cell、scTherapy：识别药物影响最显著的细胞亚群，发现具有高效低毒特征的药物组合； • 多模态整合框架：融合化学结构、基因表达谱和蛋白质相互作用，构建多维药物表征，实现更可靠、更普适的预测。4.5 可解释人工智能（XAI）在 PDD 中的应用 面对深度学习模型的"黑箱"问题，XAI 方法为 PDD 决策提供透明化依据： • SHAP（SHapley Additive ExPlanations）：量化每个特征（如特定基因表达水平、化学子结构）对预测结果的贡献，同时提供全局（模型整体行为）与局部（单次预测）视角； • LIME（Local Interpretable Model-Agnostic Explanations）：围绕单次预测构建局部代理模型，解释特定输出的成因。 XAI 在 PDD 中的典型应用包括： • 抗癌肽预测：t-SNE 可视化与 SHAP 分析揭示理化性质和组成特性对预测的决定性贡献； • 抗 MRSA 肽研究：RCEMT（能量估计）、ExPseAAC（理化性质）、DDE（序列衍生特征）等特征集的重要性量化； • 传统中医（TCM）多成分-多靶点-多通路体系的机制解码； • 药物 ADMET 性质的安全性相关特征识别； • 药物-药物与药物-靶点相互作用的机制解析。 战略价值：XAI 不仅提升模型可信度，更能辅助临床试验设计与患者分层，为监管审批提供可追溯的科学依据。五、计算 PDD 流程总览 综述将完整的计算 PDD 流程概括为以下三个阶段（对应论文图 3）： ┌─────────────────────────────────────────────────────────┐│  阶段 A：数据采集与嵌入表示                               ││                                                         ││  输入源：化学结构数据库（ChEMBL、DrugBank、PubChem）       ││         生物学测定数据（细胞成像、基因表达、疾病网络）      ││                                                         ││  特征提取：SMILES → 分子指纹 / One-hot 编码 / 词嵌入      ││           形态学图像 → 形态学特征谱（Cell Painting）       ││           基因表达 → L1000 特征谱                        ││                                                         ││  嵌入模型：编码器-解码器架构 → 潜空间向量表示              │└───────────────────┬─────────────────────────────────────┘                    │┌───────────────────▼─────────────────────────────────────┐│  阶段 B：降维可视化与相似性评估                            ││                                                         ││  向量空间中生物学/化学相似性聚类                           ││  （t-SNE、UMAP、PCA 等降维可视化）                        │└───────────────────┬─────────────────────────────────────┘                    │┌───────────────────▼─────────────────────────────────────┐│  阶段 C：模型训练、验证与预测                              ││                                                         ││  算法：CNN、随机森林、HDBSCAN、深度聚类、岭分类器等         ││  验证：交叉验证（Cross-Validation）                       ││  预测输出：作用机制（MoA）、毒性、疗效                     │└─────────────────────────────────────────────────────────┘六、主要挑战：三大核心瓶颈6.1 数据稀缺与标准化缺失 表型测定产生的数据种类繁多——从转录组学、蛋白质组学到形态学和功能性表型——但这些数据往往高度分散，跨平台和跨研究的整合面临严重障碍。数据标准化的缺失显著降低了 ML 模型的训练质量，导致预测性能与泛化能力不足。 典型失败案例： • Mylotarg：抗体-药物偶联物，因效率过低而撤市； • Gefitinib（Iressa）：在广泛人群中未能证明生存获益，在 III 期临床前终止； • Fialuridine（抗病毒药）与 TAK-875（代谢疾病药）：均因肝损伤而终止。 症结分析：现有公共数据集缺乏疾病模型特异性的丰富上下文信息，制约了稳健计算预测模型的开发。6.2 表型筛选的验证瓶颈 不同于靶点药物筛选中定义明确的单一终点（如酶抑制率），表型筛选依赖多参数读出（细胞形态、行为、活力等），这使得自动化、解读和重复性均面临巨大挑战。 表型命中化合物需在从细胞测定到动物模型的不断复杂化的生物系统中逐级验证，而体内疾病模型在向人体转化时常遭遇方法论差异与物种特异性壁垒。 典型教训： 案例 失败原因 教训DMXAA（黄酮类抗癌化合物） 选择性激活鼠源 STING，而非人源 STING 物种特异性机制差异的隐患BIA 10-2474（FAAH 抑制剂） 早期表型研究未进行严格的靶点解卷积，实际抑制多个脱靶脑丝氨酸水解酶，I 期临床致一人死亡 跳过严格靶点去卷积的灾难性后果Thalidomide（沙利度胺） 以镇静效果获批，数十年后才识别出 cereblon（CRBN）靶点，为时已晚地揭露了致畸机制 早期机制验证的关键重要性NXY-059（神经保护候选药） 啮齿类卒中模型效果显著，但未建立清晰 MoA，模型生物学相关性不足，大型临床试验完全失败 依赖非预测性表型模型的根本风险6.3 靶点解卷积的机制模糊性 识别有效化合物只是 PDD 的第一步；阐明其作用机制（Mechanism of Action, MoA）才是真正的挑战。与 TDD 中机制预先确定不同，表型命中化合物往往需要生物学"侦探工作"才能解码其靶点。这一过程劳动密集、耗时漫长，且成功率有限。 挑战因多药理学（Polypharmacology，即化合物同时作用于多个靶点）的普遍存在而进一步加剧——单一靶点归因本身可能就是一种过度简化。 然而，机制模糊性也孕育了**药物重定向（Drug Repurposing）**的机遇： 药物 原始适应症 重定向新适应症 机制转变Sildenafil 心绞痛与高血压 勃起功能障碍 → 肺动脉高压（PAH） PDE5 抑制的多组织效应Imatinib 慢性粒细胞白血病（CML，BCR-ABL 抑制） 胃肠道间质瘤（GIST，KIT/CD117 抑制） 激酶选择性的新发现Thalidomide 镇静 多发性骨髓瘤 免疫调节与 CRBN 介导降解Minoxidil 抗高血压 局部脱发治疗 血管扩张的局部转化应用七、未来方向7.1 iPSC 与 3D 类器官模型 诱导多能干细胞（iPSC）可以从患者皮肤或血液细胞重编程为任意细胞类型，提供个性化疾病模型平台。与 3D 类器官培养结合后，这些细胞能自组织形成微型组织结构，其生理行为远比传统二维培养更接近真实人体器官，为个性化表型筛选开辟新途径。7.2 生成式 AI 与基础模型 生成式 AI 模型（如 MolDiffusion）能够以目标表型特征为条件，在化学空间中生成满足特定要求的新分子，显著扩展可探索的化学空间。基础模型（Foundation Models）具备从少量数据中学习的能力，对于数据稀缺的罕见病领域尤具价值。生成式 AI 还可模拟基因表达模式，以匹配个体层面的表型特征，推动精准医学落地。7.3 单细胞分辨率的表型分析 单细胞测序技术的成熟使在单细胞分辨率下解析药物效应成为现实。DrugReSC、Drug2Cell、scTherapy 等工具已能精准定位药物影响最显著的细胞亚群，并识别高效低毒的协同药物组合，为系统性个体化治疗奠定基础。7.4 先进成像与 AI 驱动的靶点解卷积 高分辨率成像技术与先进细胞图像分析算法的结合，使研究者能够将此前"观察有效但机制未知"的表型命中转化为可理解的生物学过程。化学探针（Chemical Probe）与基于化学生物学的靶点解卷积方法（如 DARTS、化学蛋白质组学、活性蛋白质谱）的系统整合，将是未来破解 MoA 谜题的关键技术路径。7.5 多组学数据整合与 AI 协同 AI 与多组学技术（转录组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学等）的深度融合，正在增强细胞疾病表型识别的系统性与普适性。多模态框架——同时整合化学结构、基因组学影响、蛋白质互作网络——是提升预测可靠性与广度的必然路径。八、方法论路线图：研究者实践指南 研究问题界定    │    ▼表型选择（细胞表型 / 生物体表型）    │    ├── 细胞成像（Cell Painting 等）    ├── 基因表达谱（L1000 / RNA-seq）    └── 蛋白质组 / 磷酸化蛋白质组    │    ▼数据预处理与特征提取    │    ├── 形态学特征（CellProfiler 等）    └── 分子嵌入（SMILES / 图神经网络等）    │    ▼嵌入建模与相似性评估    │    ├── 网络嵌入    ├── 化学 / 文本嵌入    ├── 层级嵌入    └── 组学嵌入    │    ▼预测模型训练与验证    │    ├── MoA 预测    ├── 毒性预测    ├── 药物-靶点亲和力    └── 药物重定向    │    ▼可解释性分析（SHAP / LIME）    │    ▼实验验证（细胞模型 → 动物模型 → 临床转化）    │    ▼靶点解卷积（化学蛋白质组学 / 计算方法）写在最后 这篇综述的最大价值在于提供了一个统一的方法论框架，将表型表征、计算嵌入、预测建模与验证策略整合为一条完整的 PDD 研究路线图。几点深层启示值得关注： 1. PDD 与 TDD 并非对立而是互补：PDD 的"化合物优先"策略与 TDD 的"机制优先"方法在本质上是互补的，结合使用可显著提升发现新药的概率，特别是对于复杂的多靶点疾病。 2. 数据质量是根本瓶颈：无论算法多么先进，训练数据的质量、标准化程度与领域特异性，始终是 ML 模型预测性能的决定性因素。推动开放数据共享与数据标准化是整个领域亟需的系统性工程。 3. 机制验证不可或缺：BIA 10-2474 等案例的惨痛教训表明，在推进临床开发之前，严格的靶点解卷积与脱靶效应评估是必要的安全防线，而非可选项。 4. XAI 是连接模型与信任的桥梁：在监管日趋严格的背景下，可解释性不仅是学术追求，更是 AI 辅助药物发现走向实际应用的前提条件。 5. 生成式 AI 将重塑药物发现范式：从被动筛选到主动设计——生成式模型使"以目标表型为条件生成候选分子"成为可能，这将从根本上改变 PDD 的操作逻辑。