Vadimezan

前言 majorbio 原核链特异性转录组测序是指通过高通量测序技术结合链特异性建库技术，对原核生物在特定功能状态（如环境胁迫、生长时期、致病过程）下产生的转录本（包括mRNA、非编码RNA等）进行定向捕获与分析的方法。该技术可全面获取微生物在特定状态下的链分辨率转录组图谱，通过整合表达差异、结构变异及功能注释，揭示其表型形成的分子调控机制（如毒力、耐药性、环境适应），为功能基因挖掘和机制研究提供高精度数据支撑。 凭借在原核链特异性转录组学领域的技术深耕与持续优化，美吉生物在2025年迎来高分成果集中爆发——全年累计支撑客户发表多篇影响因子超50、30及20的高质量研究论文，覆盖《Nature》《Cell》权威子刊（如Nature Biotechnology、Nature Nanotechnology、Nature Water、Nature Microbiology、Cell Metabolism等），以及《Signal Transduction and Targeted Therapy》《Materials Science and Engineering: R》等国际顶级期刊。 本期特选2025年发表于微生物顶级期刊的合作客户案例，聚焦原核转录组在环境污染物生物修复与治理、废水处理与资源回收、抗生素耐药性与耐药基因扩散防控、新型抗菌剂开发与感染性疾病治疗、益生菌与代谢干预及合成生物学底盘构建等领域取得的突破性成果。 图1 美吉生物原核链特异性转录组云平台分析流程 合作文章案例 IF 52.7 中药生物异质结和超声激活技术在治疗植入物感染中的自催化调节作用及细菌铜死亡机制 英文题目：Ultrasound activated herbal bio-heterojunctions for self-catalytic regulation and bacterial cuproptosis-like death in the treatment of implant infection 中文题目：超声激活草药生物异质结实现自催化调控与细菌类铜死亡治疗植入物感染 作者单位：四川大学华西医院 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02388-4 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Staphylococcus aureus 文章简介 传统抗生素策略往往难以持续抑制逃逸的浮游细菌，甚至诱发抗生素耐药性，导致植入物相关感染（IAIs）迁延不愈。本研究开发了一种无抗生素涂层，其基于草药生物异质结技术，构建了一种壳中壳结构的草药-金属生物异质结涂层（Cu2O-Sr/Cur），通过超声触发外层异质结构（Cu2O/Cur）产生活性氧（ROS），同时联合Cu(I)诱导的类铜死亡效应，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀菌率分别达到99.56%和99.43%。当超声停止后，释放的Cu(I)通过歧化反应生成Cu(II)，后者可与Cur螯合形成Cu-Cur金属配合物。该配合物通过自催化调节机制增强抗氧化性能，有效清除ROS并激活抗炎M2型巨噬细胞表型。此外，内壳持续释放的锶元素可同步抑制破骨细胞活性并促进成骨分化。研究通过原核转录测序，通过比较金黄色葡萄球菌（S. aureus）在不同处理组（Pp (US+) 与 Pp-CSC (US+)）下的基因表达谱，深入揭示了材料（Cu2O-Sr/Cur）在超声激活下的抗菌分子机制。 IF41.4 诱导细菌钙化激活固有免疫的耐药菌治疗新策略 英文题目：Inducing bacterial calcification for systematic treatment and immunomodulation against methicillin-resistant Staphylococcus aureus 中文题目：诱导细菌钙化用于系统性治疗及增强免疫调节以对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 作者单位：浙江大学医学院附属第二医院 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02736-3 美吉生物提供的服务：单细胞转录组+原核链特异性转录组+非靶代谢 研究对象：Staphylococcus aureus 文章简介 研究创新性地将金黄色葡萄球菌磷壁酸单克隆抗体的抗原结合片段与聚唾液酸（PSA）进行交联，成功开发出一种抗体-PSA偶联物（APC）。这种偶联物能够在体内外环境中主动靶向MRSA，并诱导其发生钙化，通过钙矿物质沉积来清除金黄色葡萄球菌，治疗 MRSA 慢性感染。 研究通过单细胞测序探究细菌钙化对宿主免疫微环境的影响时，发现钙化能显著上调体内巨噬细胞与单核细胞中钙结合蛋白 S100A8/S100A9 的表达水平。这一变化可刺激更多巨噬细胞向炎症激活状态转化，增强其对细菌的吞噬能力及炎症因子分泌功能，进而激活宿主固有免疫系统，加速细菌的清除进程。为探究钙化诱导细菌死亡的潜在机制，对经APC和Ca2+处理的MRSA进行原核链特异性转录组测序。分析发现钙化后的MRSA中，氧化磷酸化、糖异生、脂肪酸代谢等能量相关通路基因显著下调，细胞内ATP水平和NAD+/NADH比值骤降，相当于 "切断了细菌的能量供应"。为明确MRSA代谢变化是否由APC本身或APC诱导钙化所致，研究者设置对照组、单独APC处理组以及APC+Ca2+组，进行非靶代谢组学分析。结果显示，钙化导致271种代谢物发生显著变化，其中242种下调，涉及氨基酸、核苷酸、碳水化合物等关键代谢途径，细菌无法合成必要物质，膜运输受阻、毒力因子表达下降，最终死亡。 IF34.9 手动驱动的便携式水消毒系统的广谱杀菌机制 英文题目：Hand-powered interfacial electric-field-enhanced water disinfection system 中文题目：手控式界面电场增强水消毒系统 作者单位：电子科技大学、四川大学、华中科技大学 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41565-025-02033-9 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Escherichia coli 文章简介 一种无需电力的机械能驱动便携式水消毒技术近年来受到关注，但该类方法普遍面临机械激活门槛高、能量分散以及界面反应效率低等瓶颈，难以在实际场景中实现快速且稳定的病原体灭活。本文报道了一种可手动操作的便携式水消毒系统，可在1分钟内灭活99.9999%的霍乱弧菌，并展现出对细菌、真菌、寄生虫和病毒的广谱消毒能力。该系统采用氨基修饰的SiO2纳米颗粒负载金纳米颗粒，可捕获水合电子并将其转移至驻极体表面，生成局部纳米级电场，而疏水性氟化基团进一步增强了该电场强度。这种界面结构不仅促进了电荷的积累与传递，还利用增强的电场在固-液-气界面主动驱动活性氧物种的生成，从而显著提升消毒速率和效果，优于现有的接触电致消毒技术。研究通过原核链特异性转录组测序分析，从分子层面阐明系统如何导致细菌死亡，识别被破坏的关键细胞通路和功能。 IF30.9 L-半胱氨酸依赖性细菌-纳米药物生物杂交体靶向治疗肿瘤 英文题目：Targeted tumor therapy with L-cyst(e)ine-addicted bacteria-nanodrug biohybrids 中文题目：靶向肿瘤治疗的L-半胱氨酸依赖型细菌-纳米药物生物杂交体 作者单位：武汉大学 DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.012 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Escherichia coli 文章简介 研究提出了一种双选择定向进化策略的L-胱氨酸依赖型细菌-纳米药物生物杂合物的肿瘤靶向代谢疗法。与野生型菌株相比，该研究进化的菌株ʟ-胱氨酸摄取量提高了 36 倍，半胱氨酸脱巯基酶的总活性提高了 23 倍。通过与载有 DMXAA 的脂质体结合，该工程化细菌-纳米药物生物杂化物不仅能够通过阻断新生血管阻止营养物质进入肿瘤，还能在局部实现高效持久的胱氨酸（CySS）分解代谢。半胱氨酸类物质缺失会破坏氧化还原稳态，并显著升高细胞内 ROS 水平，从而在多种肿瘤模型中取得良好的治疗效果。研究通过对经过双选择定向进化获得的工程菌株 SFEc+ 和野生型菌株 Ec 进行原核链特异性转录组测序，揭示工程化细菌的代谢重编程机制，阐明细菌增强型L-胱氨酸分解代谢能力的分子基础，精确定位了关键代谢模块的基因表达变化。 IF 26.8 双金属电偶电池超表面在植入物表面的抗菌和骨整合 英文题目：Galvanic cell metasurface modulating electron transfer on polymer implants for sterilization and osteointegration 中文题目：电化学电池超表面调控聚合物植入体电子传递以实现杀菌与骨整合 作者单位：中国科学院上海硅酸盐研究所 DOI号：https://doi.org/10.1016/j.mser.2025.100929 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Staphylococcus aureus 文章简介   本文旨在解决医用植入物上的细菌感染问题，提出了一种基于双金属伽伐尼电池超表面的新型抗菌策略。一种由生物安全的锆（Zr）、钛（Ti）和钽（Ta）构成的双金属电化学电池超表面，使用开发的等离子体修饰系统（PIII&PHS）在聚合物植入物上制备而成。该电化学电池超表面携带不对称电荷以调节电子转移，并能够使“电子束流”超越金属的反应性限制。值得注意的是，电化学电池超表面巧妙调节电子转移以降低能量供应，并触发细菌活性氧物种（ROS）失衡以引起死亡。抗菌机制得到验证，其普遍性得到证实。大鼠骨髓炎、颅骨缺损和兔股骨缺损模型证实了电化学电池超表面的优异骨整合能力。研究结果显示，将生物安全的双金属不对称电荷纳入超表面是设计抗菌医疗材料的一种新颖且有效的策略。 IF 24.1 微生物代谢重编促进低C/N污(废)水高效脱氮与温室气体减排 英文题目：Efficient denitrification and N2O mitigation in low-C/N wastewater treatment by promoting TCA cycle anaplerosis via glyoxylate shunt regulation 中文题目：高效促进乙醛酸支路调节以强化TCA循环回补，实现低碳氮比废水中高效脱氮与N2O减排 作者单位：同济大学 DOI号：https://doi.org/10.1038/s44221-025-00501-z 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序+宏基因组测序 研究对象：Paracoccus denitrificans 文章简介 传统低碳氮比（C/N）废水生物脱氮需依赖外源碳源，加剧碳耗与排放。本研究提出一种代谢重编程策略，利用钼(VI)-铁(III)-铜(II)协同作用引导碳通量进入乙醛酸分流（GS）途径，强化三羧酸循环回补反应，实现低C/N废水高效脱氮并减少温室气体排放。当C/N=3时，钼-铁-铜组合促进脱氮副球菌通过TCA循环代谢碳源，提升还原力（电子载体）产量及电子传递活性，使总氮去除率较空白组提升196.2%，较单/双金属对照组提高32.0–146.6%，同时氧化亚氮排放量分别降低51.3%和26.2–85.6%。该效应源于钼-铁-铜抑制异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶，导致异柠檬酸积累从而激活乙醛酸分流关键酶异柠檬酸裂解酶，优先启动GS驱动的回补代谢。活性污泥验证实验使总氮去除效率提升31.7%，凸显该策略的实用潜力。这种碳代谢重编程策略可降低脱氮有机碳需求，提升能源效率，推动碳中和污水处理进程。研究通过原核链特异性转录组测序技术对Paracoccus denitrificans在不同金属处理下的基因表达谱进行比较分析，直接证实了代谢重编程的假说。 IF 24.1 硫化氢驱动抗性基因的水平转移 英文题目：Hydrogen sulfide drives horizontal transfer of plasmid-borne antibiotic resistance genes in wastewater ecosystems 中文题目：硫化氢驱动废水中质粒介导的抗生素抗性基因的水平转移 作者单位：同济大学 DOI号：https://doi.org/10.1038/s44221-025-00523-7 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Escherichia coli 文章简介 抗生素抗性基因（ARGs）通过水平基因转移在全球范围内传播，对公共健康构成严重威胁。废水生态系统作为ARGs的“热点”，其内部微生物代谢物对基因转移的潜在影响尚不明确。本研究聚焦于废水中普遍存在的代谢物——硫化氢（H₂S），发现其可显著促进质粒RP4的结合转移频率，并拓宽其受体范围。研究进一步揭示了一种独立于经典SOS响应的质粒自主激活机制：质粒RP4通过其编码蛋白Upf32.8（更名为GlsS32.8）感知细胞内谷氨酰胺水平，触发质粒去抑制，并劫持宿主谷氨酰胺代谢，从而在H₂S存在下促进结合转移。进化分析表明，GlsS32.8在全球流行的IncP-Iα质粒中高度保守，提示在H₂S富集环境中ARGs传播的普遍风险。本研究重新定义了微生物代谢物在抗性传播中的关键作用，并为理解质粒-宿主互作提供了新视角。 IF 19.4 铁硫纳米酶与阴道乳杆菌协同抑制致病菌的杀菌机制 英文题目：Nanozymes modulate probiotic tryptophan metabolism to prevent Salmonella infection in mammalian models 中文题目：纳米酶调节益生菌的色氨酸代谢以预防哺乳动物模型中的沙门氏菌感染 作者单位：中国农业大学 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02176-4 美吉生物提供的服务：细菌多样性测序+非靶向代谢组+原核链特异性转录组测序 研究对象：Lactobacillus vaginalis 文章简介 益生菌是治疗肠道感染的抗生素的有前途的替代品，但单独使用时效果往往有限。本研究发现，抗菌铁硫纳米酶（nFeS）与色氨酸衍生物之间存在协同作用，可保护小鼠和猪免受肠道致病菌感染。细菌多样性测序分析发现nFeS能够选择性抑制潜在的肠道病原体，同时保留共生的阴道乳杆菌（Lactobacillus vaginalis），而该菌的存在增强了nFeS在体内对抗鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium）的保护作用。通过代谢组学和原核链特异性转录组分析发现，阴道乳杆菌能将色氨酸衍生物吲哚-3-甲醛转化为2-吲哚羧酸，这一反应由nFeS催化完成。阴道乳杆菌胞内pH为7.5，有利于2-吲哚羧酸螯合nFeS释放的游离亚铁离子，从而使其自身免受nFeS的抗菌作用；而胞内pH较低（约6.5）的病原菌如鼠伤寒沙门氏菌则对此敏感，被有效抑制。在猪和小鼠感染前给予阴道乳杆菌和nFeS预处理，可显著增强其对沙门氏菌感染的抵抗力。这项研究为提升基于益生菌的肠道感染疗法提供了新策略，揭示了纳米酶与特定益生菌代谢协同作用的新机制，有望推动更高效、靶向性强的微生态治疗方案发展。 IF 15.7 蛋氨酸克服质粒介导的高水平替加环素耐药性 英文题目：Methionine-driven methylation modificationovercomes plasmid-mediated high-level tigecycline resistance 中文题目：蛋氨酸驱动的甲基化修饰克服质粒介导的高水平替加环素耐药性 作者单位：扬州大学 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-024-55791-w 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Escherichia coli 文章简介 替加环素是一种用于治疗多重耐药病原体引起的复杂感染的最后手段抗生素，然而质粒介导的tet(X)家族基因的出现严重削弱了其临床疗效。目前迫切需要开发不限于新药研发管线的新型抗菌策略。本研究揭示了tet(X)阴性和阳性大肠杆菌之间的代谢差异，包括在替加环素暴露下不同的能量需求模式。特别是，tet(X)阳性细菌中的半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路显著下调。更重要的是，我们发现外源性添加L-蛋氨酸（Met）可有效使tet(X)阳性病原体重新对替加环素敏感。 机制分析表明，外源性Met通过增强细菌的质子驱动力，促进替加环素在细胞内的积累。此外，Met加速转化为S-腺苷蛋氨酸（SAM），这是一种关键的甲基供体，从而增强tet(X4)基因启动子区域的5mC甲基化修饰，降低其表达水平。实验进一步证实，在携带tet(X4)基因的大肠杆菌Δdcm缺失株中，Met对替加环素的增效作用消失，而在dcm互补菌株中该作用得以恢复，其中dcm基因编码DNA胞嘧啶甲基转移酶。在多种感染动物模型中，Met显著增强了替加环素对抗致病性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的效果。综上，本研究凸显了蛋氨酸氨酸在克服质粒介导的高水平替加环素耐药方面的治疗潜力，并提出了一种通过调控细胞代谢网络与表观遗传修饰来增强抗生素疗效的全新范式。 IF 15.7 侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合症的发病机制 英文题目：Lactate promotes invasive Klebsiellapneumoniae liver abscess syndrome byincreasing capsular polysaccharidebiosynthesis via the PTS-CRP axis 中文题目：乳酸通过PTS-CRP轴上调荚膜多糖生物合成，促进侵袭性肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征的发生 作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院等 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-025-61379-9 美吉生物提供的服务：原核链特异性转录组测序 研究对象：Klebsiella pneumoniae 文章简介 血流感染型肺炎克雷伯菌肝脓肿综合征（IKPLAS）的全球发病率呈上升趋势，但其潜在的分子机制尚不明确，这阻碍了有效治疗策略的开发。本研究通过分析KPLA与IKPLAS患者的细菌分子特征及临床数据，发现两组间肺炎克雷伯菌的分子特性无显著差异；然而，研究识别出血液乳酸水平升高是IKPLAS的独立预测因子。 进一步研究表明，乳酸可通过促进肺炎克雷伯菌荚膜多糖（CPS）的生物合成，增强其致病性。机制上，乳酸通过下调甘露糖特异性磷酸转移酶系统（man-PTS）中的酶IIA-D基因（gfrA、gfrB、gfrC和gfrD）的表达，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平；而cAMP水平的下降会减少其与cAMP受体蛋白（CRP）的结合，从而增强CPS的生物合成。该结果揭示了乳酸通过PTS-CRP轴增强肺炎克雷伯菌毒力的关键作用，为IKPLAS的发病机制提供了新的理论依据。 IF 15.7 氮肥诱导的富营养型非分解菌在秸秆分解中的关键作用 英文题目：Nitrogen-shaped microbiotas with nutrient competition accelerate early-stage residue decomposition in agricultural soils 中文题目：氮塑造的微生物群落与养分竞争加速农业土壤中早期残留物的分解 作者单位：中国农业科学院农业资源与农业区划研究所等 DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60948-2 美吉生物提供的服务：细菌基因组完成图测序+原核链特异性转录组测序 研究对象：Staphylococcus sciuri 文章简介 植物残体的分解对陆地生态系统中的碳循环至关重要。氮（N）的有效性通过调控微生物群落来影响这一过程，但其具体机制尚不明确。本研究通过调查农田中小麦残体在不同氮输入水平下的分解过程及微生物群落的演替规律，发现较高的氮有效性主要在分解初期显著加速残体降解，其关键机制在于促进了土壤来源微生物群落的快速定殖，并形成了关键的种间互作关系。 代谢潜力分析表明：‌芽孢杆菌类分解者‌拥有多种碳水化合物活性酶，能够有效降解纤维素和半纤维素；而‌非分解者如腐生葡萄球菌（Staphylococcus sciuri）‌ 则擅长转运并消耗分解产生的下游糖类产物。通过合成微生物群落结合多组学技术进一步验证：在氮富集环境下，非分解者 S. sciuri 通过快速消耗可利用糖类，剥夺了弱效分解者的生长资源，从而抑制其增殖，最终重塑微生物群落结构——使强效分解者占据主导地位。这种群落结构的转变使氮肥条件下残体分解速率提升了 ‌16.77%‌。由此可见，那些常被忽视的快速生长型非分解者在农业土壤碳循环中扮演着关键角色：它们虽不直接分解残体，却通过“资源竞争”机制间接推动了分解效率。 总结 原核链特异性转录组测序在这些高影响力研究中的核心价值是“将宏观的生物学现象（如降解、耐药、杀菌、代谢、互作等）与微观的分子调控机制精准对接”。它不再仅仅是描述“哪些基因有变化”，而是深入到“这些变化如何整合形成特定的功能通路和网络” ，从而为深入理解机制、优化策略、评估风险、以及开发精准干预手段提供了不可或缺的、功能层面的证据链。可以说，原核转录组是现代微生物相关研究中从“描述性”走向“机制性”和“预测性”的关键技术支柱。 *转载请注明来自美吉生物官方微信公众号 美吉生物一站式组学无忧解决方案简介 美吉生物一站式组学无忧解决方案定位于组学科研全场景，为科研人提供无忧做组学技能培训、数据挖掘云分析工具、组学资料等科研人常备技能和工具服务，为科研项目提供实验方案制定、样品制备、数据挖掘、结果交付等项目执行及解读服务，一站服务实现了赋能科研人更好驾驭科研项目的资源和服务，加大加速了组学项目执行和成果产出。 美吉生物全线产品均已实现一站式组学无忧解决方案交付标准升级，产品包括微生物多样性、宏基因组、宏转录组、宏病毒组、微生物基因组、动植物重测序、转录组、原核转录组、small RNA、LncRNA、全转录组、单细胞组、空间转录组、代谢组、蛋白质组等多款产品。 美吉生物一站式组学无忧解决方案的成果显著 美吉生物于2020年在业内率先推出一站式组学无忧解决方案，此方案加速了合作伙伴的科研进程和成果产出。据不完全统计： 2020年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数924篇。 2021年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达1751篇，影响因子高达11196分，平均文章影响因子6分。其中，10分以上的文章141篇，8分以上的文章365篇。 2022年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达2852篇，影响因子高达20736.758分，平均文章影响因子7分。其中，10分以上的文章577篇，8分以上的文章966篇。 2023年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达3269篇，影响因子高达26102.2分，平均文章影响因子8分。其中，10分以上的文章822篇，8分以上的文章1447篇。（点击查看） 2024年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达4299篇，影响因子高达31564.3分，平均文章影响因子7分。其中，10分以上的文章898篇，8分以上的文章1667篇。（点击查看） 2025年，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达5753篇，影响因子已高达39425.4分，平均文章影响因子7分。其中，10分以上的文章988篇，8分以上的文章1709篇。（点击查看）  2026年，美吉生物的科研赋能势头不减，仅1-2月，美吉生物助力合作伙伴发表文章数高达1107篇，影响因子已高达7574.6分,平均文章影响因子7分。其中，10分以上的文章178篇，8分以上的文章362篇。

iNature 抑制干扰素基因刺激蛋白（STING）是治疗类风湿关节炎（RA）的关键，然而，实现对不同蛋白变体的高组织特异性精准抑制仍具挑战性。 2026年3月12日，北京大学林志强和崔一民共同通讯在PNAS 在线发表题为“Charge-reversal proteolysis polymers enable tissue-specific STING degradation in rheumatoid arthritis”的研究论文。该研究构建了一种多层级、智能化的STING降解剂——电荷反转蛋白水解靶向嵌合体（CreTACs），它能够高效递送至RA病灶部位，并降解人、小鼠和大鼠体内的STING变体。 与具有全身毒性的传统降解剂不同，该电荷反转平台利用了pH程序控制的电荷反转机制：在循环系统中（pH 7.4）保持电中性以最小化毒性，而在酸性触发质子化后，则能实现关节炎症部位积累量提升7.5倍（组织层面）、pH门控的细胞内存作用增强（pH 6.5时摄取率达80%，而pH 7.4时为50%；细胞层面），以及通过电荷交互作用增强与胞质STING（质子通道）的亲和力（蛋白层面）。在胶原诱导的关节炎模型中，CreTACs在抑制滑膜炎和骨侵蚀方面优于甲氨蝶呤，且未引起血液学毒性。这种多层级电荷反转策略为下一代蛋白水解药物递送系统或生物材料建立了蓝图，在医疗健康领域具有变革性潜力。 类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为持续性滑膜炎症、进行性骨侵蚀以及系统性炎症。尽管过去几十年间治疗取得了显著进展，但停药后的复发率仍然很高（40%至80%），这提示潜在的病理生理活动持续存在。这些局限性凸显了对能够针对RA根本致病机制的新型治疗靶点的迫切需求。 新近证据表明，环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路在自身免疫性疾病中发挥关键作用。近期一项研究显示，协同抑制STING能显著减轻RA模型中双链DNA诱导的滑膜和软骨损伤。因此，STING抑制是一种前景广阔的治疗策略。然而，由于人类存在多种STING变异体，直接靶向STING具有挑战性。在临床环境中，已鉴定出五种主要的STING变异体：R232（57.9%）、HAQ（20.4%）、R232H（13.7%）、AQ（5.2%）和R293Q（1.5%）。这些变异体对不同STING调节剂的反应各异，且在各类人群中的分布模式也不同。在既往的药物研发中，候选药物DMXAA（5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸或伐地美生）在III期临床试验中失败，其主要原因在于它虽与小鼠STING紧密结合，但与人类STING的结合力不足，尽管两者在序列和结构上具有高度相似性。 为应对变异体异质性，采用“事件驱动”降解机制的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术引起了广泛关注。该机制对亲和力要求较低，且能在不同蛋白突变体中实现强效活性，从而对存在种间结构变异或广泛突变多样性的蛋白产生强效药理作用。然而，阻碍PROTAC临床转化的一个关键挑战在于实现位点特异性递送或空间激活，以最大限度地减少脱靶毒性并增强体内疗效。 酸性微环境激活的CreTACs电荷转换（图片源自PNAS ） 在本研究中，作者利用RA受累关节独特的微环境，开发了电荷反转靶向嵌合体（CreTACs），以期在组织、细胞和蛋白水平实现目标蛋白（POI）的空间特异性降解。CreTACs采用具有环七元环三级胺结构（C7A）的聚合物（该结构已被证实对STING蛋白具有强亲和力）以及可募集E3连接酶的配体进行设计。在血液循环（pH 7.4）中，CreTACs以去质子化纳米颗粒形式存在，从而实现长循环并最大程度减少脱靶效应。 在关节炎关节（pH 6.5至7.0）中，CreTAC纳米颗粒解离为带正电zeta电位的质子化聚合物，这增强了其在滑膜中的滞留，并促进其被内化进入膜表面带负电荷的成纤维样滑膜细胞（FLS）。随后，在生理性胞质条件下（pH 7.2至7.4），CreTAC聚合物发生去质子化，并通过静电结合与疏水效应富集于STING质子通道附近。总体而言，CreTAC平台独特地将蛋白降解活性与递送能力相结合，其特点是能够响应体内不同的pH微环境而发生电荷反转。首先，作者验证了RA中STING/p-IRF3通路的过度激活。接着，作者合成了CreTACs，并在体内证明了其功能及STING降解效能，从而提供了一种有前景的治疗策略。 原文链接： https://doi.org/10.1073/pnas.2525897123 —END— 内容为【iNature】公众号原创， 转载请写明来源于【iNature】 微信加群 iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。 投稿、合作、转载授权事宜 请联系微信ID：Love_iNatures 觉得本文好看，请点这里！