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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文以细菌为基础的代谢治疗被认为是一种有前景的肿瘤治疗策略。然而，野生型细菌的疗效不足，严重制约了其疗效和应用。2025 年 4 月 10 日，武汉大学张先正教授团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Targeted tumor therapy with L-cyst(e)ine-addicted bacteria-nanodrug biohybrids 的研究论文。该研究开发了一种具有 ʟ-胱氨酸/半胱氨酸（ʟ-cyst(e)ine）依赖的细菌-纳米药物生物杂合体（bacteria-nanodrug biohybrid），用于肿瘤靶向治疗，通过有效阻断肿瘤内和肿瘤外的胱氨酸/半胱氨酸，多种肿瘤模型中展现出卓越的治疗效果。在这项最新研究中，研究团队通过双选择定向进化策略精心开发了一种对 ʟ-胱氨酸/半胱氨酸（ʟ-cyst(e)ine）依赖的细菌-纳米药物生物杂合体（bacteria-nanodrug biohybrid），用于代谢治疗。与野生型菌株相比，该研究培育出的菌株在 ʟ-胱氨酸摄取方面提高了 36 倍，半胱氨酸脱硫酶的总活性提高了 23 倍。通过与载有 DMXAA 的脂质体结合，这种经过基因工程改造的细菌-纳米药物生物杂合体——DL@SFEc+，不仅通过阻断新生血管来阻止营养物质向肿瘤内流入，而且还能在局部实现高效且持久的胱氨酸分解代谢。半胱氨酸的缺失会破坏氧化还原平衡，并显著提高细胞内活性氧（ROS）水平，在多种肿瘤模型中取得了良好的治疗效果。该研究的亮点：双选择定向进化增强了大肠杆菌中胱氨酸/半胱氨酸的分解代谢；DL@SFEc+ 实现了对肿瘤内和肿瘤外的胱氨酸/半胱氨酸的有效阻断；DL@SFEc+ 在多种肿瘤模型中展现出卓越的治疗效果。总的来说，这项研究不仅突显了定向进化策略在提高基于细菌的活体生物催化剂的稳定性和效率方面的前景，还为抗肿瘤代谢疗法提供了新的机遇。论文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00115-9设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

点击蓝字 关注我们 【导读】 DX1002是一种口服血管破坏剂，在临床前研究中显示出有希望的结果，导致各种动物模型中的肿瘤脉管系统破坏和异种移植肿瘤坏死。 2025年2月18日，中山大学肿瘤防治中心的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上合作发表了题为“First-in-human phase 1 study of an orally bioavailable vascular-disrupting agent DX1002 in patients with advanced solid tumors”的研究论文。研究结果表明， DX1002在晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性和早期抗肿瘤活性，具有独特的肿瘤血管靶向性，且与化疗联合治疗显示出潜在协同效应，值得进一步临床研究。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00042-4 01 研究背景 在1990年代，血管靶向疗法 （VTT） 的使用已被确立为一种可行性，VTT有两种主要类型，即血管破坏剂 （VDA） 和血管生成抑制剂 （AIA）。AIAs可以抑制肿瘤血管的形成，而VDAs可以导致现有肿瘤血管的快速和选择性闭合，并导致缺血和广泛出血性坏死。先前的早期临床试验表明，VDA具有可控的安全性和初步的抗肿瘤疗效。VDA包括两个主要类别，即单克隆抗体（如Tarvacin）和小分子VDA。小分子VDA可以根据其分子结构进一步分为秋水仙碱、CA4类似物（如CA4P、ombrabulin、ZD6126、OXi4503、BNC105P、DX1002和C118P）和类黄酮药物（例如DMXAA和MN029）。在动物模型中，这些药物已显示出有希望的抗肿瘤作用。其中一些，包括CA4P、ombrabulin和DMXAA （ASA404），已进入3期试验。然而，其他研究的进展受到阻碍，许多研究仍处于早期临床阶段或已被终止。因此，尽管具有潜力，但尚未有VDA获得抗肿瘤治疗的批准。CA4P是最具代表性的VDA之一，但CA4P的缺陷如分子结构不稳定、靶向作用对肿瘤血管的选择性差，以及对心血管系统和周围神经的毒性等极大地限制了其应用。 图形摘要 02 抗肿瘤功效 所有17例入组患者均可评估抗肿瘤反应。其中12例患者达到SD，其余5例患者主要对DX1002耐药，总体疾病控制率 （DCR） 为70.6%。未观察到完全或部分反应；因此，客观缓解率为0%，中位进展时间 （TTP） 为2.70个月。600mg组中的1例NSCLC患者 （患者10） 达到SD并持续6.5个月，直到撤回知情同意书并停止治疗。该患者的目标病灶总和仅增加了4.1%。此外，团队选择了1名患者 （患者01），其肿瘤病灶适合用对比增强超声 （CEUS） 观察，并记录了血供的变化。该患者实现了4.5个月的TTP，据观察，随着DX1002给药而出现空腔和坏死，而血液供应显著减少。 CEUS观察到的DX1002药物治疗后，典型肿瘤病灶的血供变化。 03 总结 1. DX1002的安全性和耐受性： 在首次人体1期临床试验中，DX1002在50-600mg剂量范围内每日1次给药是安全且耐受性良好的，最大耐受剂量（MTD）为600mg。未观察到剂量限制性毒性（DLT），且与其他血管破坏剂（VDA）相比，DX1002未引起心脏和周围神经毒性，显示出更好的安全性。 2. DX1002的抗肿瘤活性： 尽管未观察到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但12例患者达到疾病稳定（SD），总体疾病控制率（DCR）为70.6%。DX1002在临床前研究中显示出破坏肿瘤血管并导致肿瘤组织坏死的能力，但肿瘤周围残留的活细胞可能限制了其作为单一疗法的抗肿瘤活性。 3. DX1002的独特机制： DX1002通过在CA4二苯乙烯结构的双键位置引入羧基，增强了稳定性，并显示出对肿瘤血管的选择性破坏，而不伤害正常血管，表明其具有更好的安全性和靶向性。 4. 联合治疗的潜力： 临床前研究表明，DX1002与化疗联合使用可增强抗肿瘤效果。3例患者在DX1002治疗后接受后续治疗（如化疗）表现出部分缓解（PR），提示DX1002可能使肿瘤对化疗重新敏感，支持其在联合治疗中的进一步研究。 5. 未来研究方向： 基于1期试验的结果，DX1002的推荐2期剂量（RP2D）为每日1次600mg，连续21天给药。2期临床试验（CTR20200996）已启动，进一步评估DX1002单药及与化疗联合治疗的疗效和安全性。 参考资料： 1.Pettit, G.R. ∙ Singh, S.B. ∙ Hamel, E. ... Isolation and structure of the strong cell growth and tubulin inhibitor combretastatin A-4 Experientia. 1989; 45:209-211 2.Pettit, G.R. ∙ Singh, S.B. ∙ Boyd, M.R. ... Antineoplastic Agents. 291. Isolation and Synthesis of Combretastatins A-4, A-5, and A-6 J. Med. Chem. 1995; 38:1666-1672 [Erratum to document cited in CA122:290568] 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情