BGB-A445

近日，百济神州（BeOne Medicines）更新2026年Q1最新产品线，放弃了五个肿瘤一期项目，并停止了一项IRAK4降解剂BGB-45035在二期关节炎临床试验（这一决定是基于“新出现的数据”做出的），正在分析数据以决定BGB-45035的下一步行动。除了关节炎，BGB-45035目前也被列入针对皮肤病的1期临床开发。（百济神州2026Q1：营收105.44亿元，净利润为16.08亿元） 百济神州5项肿瘤资产中的4项已完全终止。这些是EGFR CDAC抑制剂BG-60366（肺癌），策略上可能更看重生物药；泛KRAS抑制剂BGB-53038（胃肠道肿瘤和肺癌）、MAT2A抑制剂BG-89894（肺癌和实体瘤）；CDK2抑制剂BG-68501（乳腺癌和实体瘤）。 CDK2抑制剂来自2023年与Ensem Therapeutics（昂胜医药）达成的13.3亿美元的协议（13.3亿美元！百济神州引进一款差异化CDK2抑制剂），而MAT2A抑制剂来自2024年底与石药集团达成的协议（18.35亿美元！石药集团MAT2A抑制剂授权给百济神州）。此外，百济还在开发CDK2降解剂BG-75098处于1期临床，与CDK4抑制剂BGB-43395、Fulvestrant进行联合治疗。 2023年11月，百济神州引进昂胜医药一款在研、即将提交新药临床试验（IND）申请的口服细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）抑制剂的全球独家许可权利。昂胜获得一笔首付款，并基于取得的特定研发、注册和商业化里程碑，有权获得至多13.3亿美元的总交易额款项，以及分级销售特许使用费。 2024年12月，百济神州引进石药集团MAT2A抑制剂（SYH2039）在全球的开发、制造及商业化权益，石药集团收取总计1.5亿美元的预付款，并有权收取最高1.35亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，以及根据该产品的年度销售净额计算的分层销售提成。 百济神州表示一项关于实体瘤中CCR8抗体BGB-A3055的研究也已终止，但该资产尚未完全停止。在根据开发标准进行全面审查后，百济神州决定终止几项早期研究资产。终止特定资产并不意味着正在放弃这些靶点领域的创新。将继续通过多药物形式方法追求这些靶点，其中几个靶点的有前景的管线资产已经在研究中。 稍早之前，百济神州还终止了IL-15 prodrug BGB-R046、HPK1抑制剂BGB-15025（但是另一款HPK1抑制剂BGB-26808处于1期临床治疗胃肠道肿瘤）、B7-H3 ADC BGB-C354（B7-H3 x ITGB6 bsADC预计2026年进入1期临床阶段）、OX40单抗BGB-A445、LAG-3单抗BGB-LBL-007（估值31.3亿元！维立志博提交港股IPO，百济神州已退回LAG-3抗体）、TIGIT单抗Ociperlimab等项目开发。 2021年维立志博与百济神州订立LAG-3抗体LBL-007的授权及合作协议，维立志博有资格获得高达7.72亿美元的首付款（3000万美元）及里程碑付款，另加双位数百分比的分级特许权使用费。根据百济神州提供的终止通知所指，百济神州已于2025年5月18日终止。百济神州并无披露亦无计划披露终止百济神州协议的原因。该终止后，维立志博已重新获得开发、生产及商业化LBL-007的全部全球权利。 关注下方公众号，带你看世界!

PREFACE 前言 3月3日，协和麒麟紧急宣布，由于在临床试验中发现了新的恶性肿瘤风险，决定停止其潜在“重磅炸弹”Rocatinlimab的所有临床研究。 叫停的导火索是新增1例确诊、1例疑似卡波西肉瘤（一种软组织恶性肿瘤）病例，加上此前已记录的1例，这款曾被寄予厚望的自免“潜力新星”，彻底陷入研发绝境。 就在一个月前，跨国巨头安进才以“战略优先事项调整”为由，退回了这款曾斥资4亿美元首付款拿下的资产。协和麒麟在公告中坦言，目前重启Rocatinlimab临床试验、继续推进研发的可能性“极低”，但公司并未完全终止整个研发项目，后续将联合安进全面分析现有数据集。 从一度接近FDA上市申报、手握8项特应性皮炎III期试验，到被巨头“退货”、因恶性肿瘤风险紧急叫停所有临床。Rocatinlimab的一路下坠，引爆了整个OX40赛道的信任危机：作为调节免疫平衡的“双刃剑”，OX40是否由于过度抑制免疫监测而扣动了肿瘤风险的扳机？ 但Rocatinlimab的停摆并非宣告OX40靶点的消亡，事实上，两家中国Biotech正在逆势而上，力图挽救这个命途跌宕的靶点。 01 带着光环诞生的Rocatinlimab 回顾Rocatinlimab的研发历程，从一开始就带着“明星光环”。2021年，安进以4亿美元预付款、总额高达12.5亿美元的合同总价，从协和麒麟手中获得了Rocatinlimab的共同开发权。 彼时，安进的大额押注源于对Rocatinlimab机制的乐观预期——作为一款全人源抗OX40单抗，它被认为不仅能“耗竭”致病性T细胞缓解症状，更有可能重塑患者的免疫平衡，实现比现有疗法更长效的疾病控制。 在安进的加持下，Rocatinlimab一路高歌猛进，成为全球进展最快的抗OX40单抗之一。双方为其制定了庞大的研发计划，仅在特应性皮炎（AD）这一适应症上，就启动了8项全球III期临床试验，而Rocatinlimab也确实展现了一定实力。 ROCKET-IGNITE试验中，Rocatinlimab低剂量组和高剂量组的vIGA-AD 0/1（皮损完全清除或几乎清除）应答率分别为19.1%和23.6%，较安慰剂组分别提升10.3%和14.9%；EASI-75（湿疹面积和严重程度指数改善75%以上）应答率则分别为36.3%和42.3%，较安慰剂组提升23.4%和29.5%，疗效优势明确。 此外，在ROCKET-SHUTTLE和ROCKET-HORIZON两项关键试验中，Rocatinlimab同样取得了显著优于安慰剂的积极数据。其研发还延伸至结节性痒疹和中重度哮喘领域，按照此前规划，协和麒麟计划在今年上半年向FDA提交AD适应症的上市申请，从而成为全球首款获批的抗OX40单抗。 然而，辉煌之下早已暗流涌动。与目前AD领域的霸主Dupixent（度普利尤单抗）相比，Rocatinlimab在疗效上并无绝对优势，且艾伯维的Rinvoq、辉瑞的Cibinqo等竞品相继入场。行业普遍认为Rocatinlimab最多只能作为后线治疗选择，商业化前景有限。 尴尬的现实也促使安进在今年初宣布，因“战略管线优先级调整”退出与协和麒麟的合作，将Rocatinlimab的全部权利退回。彼时协和麒麟并未透露更多细节，只是表示将独自推进研发，坚持原有的上市申报计划。 但仅仅一个月后，风险便浮出水面——协和麒麟在3月3日的公告中披露，近期的安全性审查发现了“与病毒或免疫相关的恶性肿瘤潜在风险”，新增1例确诊、1例疑似卡波西肉瘤病例，累计出现3例相关病例。 这种多发于免疫缺陷患者的恶性肿瘤，指向了药物对OX40通路过度调节的可能，即药物本身可能存在诱发恶性肿瘤的风险。 经过与安进的联合评估后，双方一致认为，Rocatinlimab的“潜在风险可能超过所研究患者群体的治疗获益”，因此决定终止所有临床试验。至此，这款投入了巨额资金、历经数年研发、一度接近上市的明星药物，彻底迎来黯淡收场。 02 OX40靶点沉浮录 更关键的问题在于，如果卡波西肉瘤的出现确实源于OX40阻断导致的免疫监视缺陷，那么Rocatinlimab的崩塌指向的就不是个例的失败，而是整个OX40拮抗类药物的共性风险。 OX40（CD134）“一靶双用”的潜力，让其在过去十年间成为全球药企的研发热点——在肿瘤免疫领域，OX40激动剂可作为增强T细胞杀伤活性的“助推器”；而在自免领域，OX40拮抗剂则通过阻断T细胞的过度激活或直接耗竭病理性T细胞来缓解炎症。 早期，BMS、辉瑞、GSK等巨头曾在肿瘤领域密集布局，但无论是单药还是与PD-1抑制剂联用，都疗效平平且毒性管理难度大，辉瑞的PF-04518600、罗氏的MOXR-0916、百济神州的BGB-A445等多款OX40激动剂项目相继被砍。 OX40的重心随即转向自免领域，以Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab为代表的拮抗剂开启了新一轮竞赛。 2021年，赛诺菲斥资11亿美元收购Kymab获得OX40L单抗Amlitelimab，与Rocatinlimab不同，Amlitelimab采取的是“非耗竭型”机制（仅阻断OX40L，不杀伤T细胞）。 在治疗中重度AD的III期试验中，Amlitelimab的表现也显著优于安慰剂，但疗效同样不及Dupixent，且在II期ATLANTIS试验中，Amlitelimab也观察到1例卡波西肉瘤病例。研究数据甫一披露，赛诺菲股价应声暴跌近10%。 视角落回国内，创响生物旗下的IMG-007是中国药企在该赛道的重要布局之一。作为全球唯一处于临床阶段的非耗竭型抗OX40单抗，IMG-007在AD和斑秃领域的II期临床结果积极，中重度AD患者的EASI评分较基线平均下降77%，EASI-75应答率达54%，且安全耐受性良好，未观察到与研究药物相关的不良事件。 目前，IMG-007正全力冲刺后续研究，力图证明“非耗竭”策略的安全性优势。与此同时，百奥泰（BAT6026）、信达生物（IBI356）也先后迈入临床早期。 中国药企也没有放弃OX40激动剂这一赛道。 科望医药的ES102堪称“全村最后的希望”，作为全球唯一处于临床阶段的六价OX40激动剂，六价的构型设计更接近天然OX40-OX40L的结合方式，可强效激活OX40通路。 临床数据显示，ES102与PD-1抑制剂联合使用时，在PD-1耐药的PD-L1高表达非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到41.7%，在头颈鳞癌患者中达到46.7%。 整体安全性可控，ES102联合PD-1抑制剂后，其不良事件类型和频率与PD-1抑制剂单药基本一致，未观察到额外毒性负担。 而且去年8月，BioNTech公布的第二季度财报中，旗下六价激动剂BNT315并未出现在管线更新中，其开发陷入沉寂。这也意味着ES102成为新型OX40激动剂领域的“独苗”，领先优势明显。 OX40赛道的至暗时刻尚未结束，但黎明的转机，或许就藏在创响生物和科望医药这两家中国Biotech的手中。 注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标