BGB-A445

科学界对CD134（OX40）靶点的探索，走过了一条从肿瘤治疗挫折到自身免疫疾病突破的非凡之路。CD134，更广为人知的名字是OX40，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的一员，主要表达在活化的T细胞表面。它的配体是OX40L（CD252）。早在1989年，科学家们就首次鉴定并描述了这一受体。然而，它的药物研发旅程却充满了戏剧性——曾在肿瘤治疗领域屡遭挫败，却意外在自身免疫疾病领域绽放光彩。如今，OX40已成为自身免疫疾病治疗领域最受关注的新兴靶点之一，吸引了安进、赛诺菲等制药巨头的重金布局，相关交易金额高达数十亿美元。 01 OX40的生物学机制与双重作用 OX40是一类重要的T细胞共刺激分子。它的激活需要与其天然配体OX40L结合，后者可在抗原提呈细胞（如B细胞、树突细胞、巨噬细胞等）上表达。如果将PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的作用比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，那么OX40抗体等刺激免疫反应疗法就相当于“踩下免疫系统的油门”。这种双重作用机制使得OX40靶向药物在不同疾病领域呈现出截然不同的应用前景。在肿瘤免疫方面，OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到灭杀肿瘤细胞的作用。在自身免疫疾病领域，作用机制恰恰相反——阻断OX40与其配体OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。OX40作为上游调控蛋白，可调节多种异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成。 02 OX40药物研发的曲折历程 肿瘤领域的挫折 OX40靶点研发热度最初集中在肿瘤领域，主要开发的是OX40激动剂。辉瑞、罗氏、百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等全球知名药企纷纷投身这一领域的研发。然而，这些努力大多以失败告终：2019年1月，辉瑞宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发，其Ⅰ期临床客观缓解率只有5.8%。2019年5月，罗氏宣布放弃OX40激动剂MOXR0916的研发，部分缓解率仅为4%。百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等企业也相继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均是效果不佳。至今，还没有任何OX40激动剂通过2期临床试验。这些挫折使得OX40在肿瘤领域的研发陷入低潮。 自身免疫领域的突破 与肿瘤领域的挫折形成鲜明对比的是，OX40在自身免疫疾病领域取得了显著进展。安进和赛诺菲两家巨头的OX40靶向药物相继在特应性皮炎（AD）适应症上取得突破。2021年，安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从协和麒麟引进了Rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）。这是一种新型全人源化抗OX40单克隆抗体，采用专利的POTELLIGENT®去岩藻糖基化技术生产，以增强其抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性。赛诺菲则通过14.5亿美元收购Kymab公司，获得了靶向OX40L的单抗Amlitelimab（KY1005）。这是一款完全人源化的非耗竭性单克隆抗体，能够和OX40 Ligand进行有效的结合。2022年底，安进的Rocatinlimab在2b期临床研究中显示，中重度的特应性皮炎成人患者接受治疗16周后，症状得到了显著改善。2023年10月，赛诺菲的Amlitelimab也在2b期试验STREAM-AD中达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎成人患者的症状。 03 OX40靶向治疗的研究意义 OX40靶向治疗的研究意义重大，主要体现在以下几个方面： (1) 广谱治疗潜力：OX40可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路，能够在多种适应症中展露治疗潜力。目前的研究显示，OX40抗体在治疗特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等等多个适应症中都具备一定潜力。 (2) 持久治疗效果：OX40可以抑制记忆T细胞，往往在停药后病人还能持续应答。在rocatinlimab、telazorlimab和KY1005的研究中，大多数特应性皮炎患者在停药4个月至半年后仍能维持较好的治疗效果。这对于需要长期治疗的患者来说是一个重大优势。 (3) 解决未满足的医疗需求：以特应性皮炎为例，据弗若斯特沙利文的数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元。OX40靶向药物有望为那些对现有治疗反应不佳或不耐受的患者提供新的选择。 (4) 机制上优势：与现有自免领域靶向药物相比，OX40拮抗剂在机制上具有显著差异。它并非直接掐断炎症效应分子和效应细胞的作用，而是通过调节异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大，因此具有作用范围广、扼制源头炎症应答的优点。 04 国内OX40研发格局 中国在OX40靶点的研发布局与全球有所不同。据数据显示，国内几乎9成以上的OX40布局适应症为肿瘤。信达生物的IBI-101在2019年2月率先进入临床，主要作用机制走的是激动剂的路线，旨在增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除。但根据公司2023年中报，这条管线已经找不到，大概率是进展不顺利而被优化。百济神州的BGB-A445与其他大部分在研OX40抗体存在差异，其不通过阻断OX40/OX40L结合发挥作用。2023年百济神州中报显示：BGB-A445联合替雷利珠单抗探索实体瘤治疗的临床已经推进到二期，算是当下国内进度最快的OX40抗体之一。国内通过研发OX-40靶点开发自免适应症的Biotech几乎少得可怜，目前已披露唯一进入临床阶段的分子是和黄医药和创响生物开发的IMG-007。这是一种人源化IgG1单抗，可特异性地结合OX40受体并阻断OX40与OX40L之间的信号传导，特点是具有超长半衰期和没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。整体来看，虽然有大量管线处于临床阶段（但相当一部分可能是“僵尸”），国内OX-40抗体对自免大适应症的开发仍存在较大差异化机会。 05 未来发展方向与挑战 随着OX40靶点研究的深入，未来发展方向呈现多样化趋势： (1) 联合治疗策略：OX40靶向药物与其他免疫调节剂（如免疫检查点抑制剂）联合使用可能会产生协同效应。临床前研究表明，抗OX40抗体和抗CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于转移性黑色素瘤，OX40激动剂（GSK3174998）和PD-1抑制剂Keytruda用于晚期实体瘤。 (2) 新型药物形式开发：除了传统的抗体药物，双特异性抗体、小分子抑制剂等新型药物形式也在探索中。科望生物的ES102是一款具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体，其独特设计使得ES102即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。 (3) 扩大适应症范围：除了特应性皮炎，OX40靶向药物可能在斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等领域找到新的应用空间。 然而，该领域也面临着诸多挑战： (1) 安全性问题：作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体天然自带风险。这类抗体如果引起靶点交联，会短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，严重时危及生命。 (2) 分子设计挑战：如何保证筛选到的是一款具有阻断活性而非激动活性的抗体、如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40拮抗剂未来长期安全性的重点与难点。 (3) 市场竞争激烈：全球自免药物市场将由2019年的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，中国的自免药物市场增长率显著高于全球，整体市场规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元。这一巨大市场吸引了众多企业布局，未来竞争将日趋激烈。 OX40靶点药物的开发经历了从肿瘤领域的挫折到自身免疫疾病领域的突破，见证了靶点生物学理解深化如何推动药物研发策略转变。随着2024年更多临床数据的读出，OX40靶向药物的发展路径将更加清晰。安进的Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab有望成为首批上市的OX40靶向药物，为特应性皮炎患者带来新的治疗选择。那些能够精准把握分子设计特性、深入理解免疫微环境、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。对于国内药企来说，聚焦自身免疫疾病领域可能是避开激烈竞争、实现差异化发展的关键策略。OX40靶点的研发历程告诉我们，药物开发需要灵活应对科学发现，及时调整策略，才能在激烈的竞争中脱颖而出。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除