BGB-A445

一、赛道核心：PD-1/VEGF 双抗技术原理 PD-1/VEGF 双抗是通过生物技术手段研发的双特异性抗体，可同时靶向结合 PD-1（程序性死亡受体 1）与 VEGF（血管内皮生长因子）两个靶点。从作用机制来看，该类药物一方面可阻断 PD-1 通路解除免疫抑制状态，另一方面可抑制 VEGF 介导的血管生成，通过 “免疫调节 + 血管调控” 的协同作用，为实体瘤治疗提供新的技术方向，是当前肿瘤免疫治疗领域的重要研究分支。 二、全球主要玩家与赛道进展（截至 2026 年 3 月） 1. 已实现商业化的产品企业：康方生物（Akeso）核心产品：依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）获批情况（依据 NMPA 与企业公开公告）：中国：2024 年 5 月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，获批适应症为 EGFR 突变非小细胞肺癌二线治疗；2025 年 4 月新增获批 PD-L1 阳性非小细胞肺癌一线治疗适应症；2025 年 7 月，企业公告称已提交肺鳞癌一线适应症上市申请，目前处于审批阶段。美国：合作方 Summit 于 2025 年第四季度向美国食品药品监督管理局（FDA）提交上市申请，审批结果尚未公布。商业化相关信息：根据企业公开披露，该产品 2024 年销售额约 9 亿元，2025 年上半年销售额约 7.2 亿元，已被纳入国家医保目录。全球布局：康方生物与 Summit 达成合作，由 Summit 负责该产品海外市场的开发与商业化推广。 2. 处于 III 期临床阶段的产品三生制药 / 辉瑞产品名称：SSGJ-617（原由三生制药研发，辉瑞获得全球权益）研发进展：2025 年启动多项全球 III 期临床试验，拟定适应症包括非小细胞肺癌、肝癌等实体瘤（依据企业临床试验公示信息）。合作交易：2025 年 5 月，企业公告显示辉瑞以 12.5 亿美元首付款 + 47.5 亿美元里程碑款项（总额 60 亿美元）获得该产品全球权益。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 III 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。百时美施贵宝（BMS）产品名称：Pumitamig（PD-L1/VEGF-A 双抗）研发进展：2026 年 1 月，企业启动两项新的 III 期临床试验，正在推进全球范围内的研发工作（依据企业公开披露）。产品来源：通过收购普米斯生物获得该产品的研发与商业化权益。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 III 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。默沙东产品名称：LM-299（MK2010，PD-1/VEGF 双抗）研发进展：目前处于 III 期临床研究阶段（依据企业临床试验公示信息）。产品来源：2024 年 11 月，默沙东从礼新医药（中生制药旗下）引进该产品，根据企业公告，交易总额为 32.88 亿美元。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 III 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。 3. 处于 II 期临床阶段的产品荣昌生物 / 艾伯维产品名称：RC148研发进展：正在开展 II 期临床试验，针对多种实体瘤适应症（依据 CDE 临床试验公示与企业公告）。合作交易：2026 年 1 月，企业公告显示艾伯维以 6.5 亿美元首付款 + 49.5 亿美元里程碑款项（总额 56 亿美元）获得该产品大中华区外的全球权益。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 II 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。君实生物产品名称：JS207研发进展：处于 II 期临床研究阶段，研究方向聚焦于肝癌、鼻咽癌等实体瘤（依据 CDE 临床试验公示信息）。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 II 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。信达生物产品名称：IBI333研发进展：目前处于 I 期临床研究阶段，拟用于实体瘤治疗（依据 CDE 临床试验公示信息）。风险提示：截至 2026 年 3 月，该产品处于 I 期临床阶段，尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。 4. 处于 I 期 / 临床前阶段的产品百济神州：产品 BGB-A445（PD-1/VEGF 双抗），目前处于 I 期临床研究阶段（依据企业公开披露），风险提示：尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。BioNTech：产品 PM8002/BNT327（PD-L1/VEGF 双抗），处于 I 期临床研究阶段（依据企业临床试验公示），风险提示：尚未获得任何国家 / 地区药品监管机构批准，其安全性与有效性尚未得到确证。其他企业布局：恒瑞医药、百济神州等企业同时布局了 PD-1 单抗与 VEGF 抑制剂的联合治疗方案（非双抗技术路线），相关联合用药方案已获批上市，其作用机制与双抗产品存在差异（依据药品说明书与企业公告）。 三、赛道格局特点与行业趋势 1. 中国药企在研发端的先发布局 根据公开统计数据，全球目前在研的 29 款 PD-(L) 1/VEGF 双抗产品中，约 70% 的研发主体为中国药企。截至 2026 年 3 月，已有 6 款国产 PD-(L) 1/VEGF 双抗通过合作授权方式实现 “出海”，合作方包括默沙东、辉瑞、艾伯维等全球医药企业，体现了中国创新药在该赛道的研发实力。 2. 跨国药企通过合作加速赛道布局 全球知名医药企业（MNC）通过 License-in（授权引进）模式快速补充 PD-(L) 1/VEGF 双抗管线，相关合作交易金额屡创新高，典型交易金额分别达到 60 亿美元、56 亿美元、32.88 亿美元等水平（依据企业公开交易公告）。跨国药企凭借其全球范围内的临床研究资源与商业化渠道优势，正在加速推进相关产品的研发与市场拓展，与中国药企形成同台竞争的行业格局。 3. 适应症研发聚焦核心肿瘤领域 从目前公开的临床试验布局来看，非小细胞肺癌是 PD-(L) 1/VEGF 双抗的核心研发适应症，相关企业在该领域的临床研究竞争较为集中；同时，研发方向正向肝癌、结直肠癌、胰腺癌等泛实体瘤领域拓展，以覆盖更广泛的肿瘤治疗需求（依据 CDE 与 FDA 临床试验公示信息）。 4. 技术路线呈现多元化分化 PD-(L) 1/VEGF 双抗的技术路线主要分为两大主流方向：一是 PD-1/VEGF 双抗（如康方生物依沃西、三生制药 SSGJ-617 等）；二是 PD-L1/VEGF 双抗（如 BMS Pumitamig、BioNTech PM8002/BNT327 等）。此外，部分企业采用 PD-1 单抗与 VEGF 抑制剂联合用药的方案（非双抗技术路线），形成了不同技术路径并存的行业态势（依据企业产品说明书与研发公告）。 免责声明 本文仅为医药行业知识科普，不构成临床用药、疾病诊断及任何投资建议。用药请遵医嘱，切勿自行用药；投资需审慎决策，风险自担。 内容来源于 NMPA/CDE 官网、药企公告、临床试验平台、权威医学期刊等公开信息，仅作正面知识传递，已尽力核实，但不保证信息绝对准确、完整与及时，如有误差以官方发布为准。 本文未涉及企业未公开商业机密、核心专利及研发数据，不涉及专利侵权判断。如无意中涉及敏感信息，敬请联系删除。本文仅传递正面行业信息，读者应理性看待、综合参考。

科学界对CD134（OX40）靶点的探索，走过了一条从肿瘤治疗挫折到自身免疫疾病突破的非凡之路。CD134，更广为人知的名字是OX40，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的一员，主要表达在活化的T细胞表面。它的配体是OX40L（CD252）。早在1989年，科学家们就首次鉴定并描述了这一受体。然而，它的药物研发旅程却充满了戏剧性——曾在肿瘤治疗领域屡遭挫败，却意外在自身免疫疾病领域绽放光彩。如今，OX40已成为自身免疫疾病治疗领域最受关注的新兴靶点之一，吸引了安进、赛诺菲等制药巨头的重金布局，相关交易金额高达数十亿美元。 01 OX40的生物学机制与双重作用 OX40是一类重要的T细胞共刺激分子。它的激活需要与其天然配体OX40L结合，后者可在抗原提呈细胞（如B细胞、树突细胞、巨噬细胞等）上表达。如果将PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的作用比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，那么OX40抗体等刺激免疫反应疗法就相当于“踩下免疫系统的油门”。这种双重作用机制使得OX40靶向药物在不同疾病领域呈现出截然不同的应用前景。在肿瘤免疫方面，OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到灭杀肿瘤细胞的作用。在自身免疫疾病领域，作用机制恰恰相反——阻断OX40与其配体OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。OX40作为上游调控蛋白，可调节多种异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成。 02 OX40药物研发的曲折历程 肿瘤领域的挫折 OX40靶点研发热度最初集中在肿瘤领域，主要开发的是OX40激动剂。辉瑞、罗氏、百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等全球知名药企纷纷投身这一领域的研发。然而，这些努力大多以失败告终：2019年1月，辉瑞宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发，其Ⅰ期临床客观缓解率只有5.8%。2019年5月，罗氏宣布放弃OX40激动剂MOXR0916的研发，部分缓解率仅为4%。百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等企业也相继宣布终止在研的OX40激动剂，原因均是效果不佳。至今，还没有任何OX40激动剂通过2期临床试验。这些挫折使得OX40在肿瘤领域的研发陷入低潮。 自身免疫领域的突破 与肿瘤领域的挫折形成鲜明对比的是，OX40在自身免疫疾病领域取得了显著进展。安进和赛诺菲两家巨头的OX40靶向药物相继在特应性皮炎（AD）适应症上取得突破。2021年，安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从协和麒麟引进了Rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）。这是一种新型全人源化抗OX40单克隆抗体，采用专利的POTELLIGENT®去岩藻糖基化技术生产，以增强其抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性。赛诺菲则通过14.5亿美元收购Kymab公司，获得了靶向OX40L的单抗Amlitelimab（KY1005）。这是一款完全人源化的非耗竭性单克隆抗体，能够和OX40 Ligand进行有效的结合。2022年底，安进的Rocatinlimab在2b期临床研究中显示，中重度的特应性皮炎成人患者接受治疗16周后，症状得到了显著改善。2023年10月，赛诺菲的Amlitelimab也在2b期试验STREAM-AD中达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎成人患者的症状。 03 OX40靶向治疗的研究意义 OX40靶向治疗的研究意义重大，主要体现在以下几个方面： (1) 广谱治疗潜力：OX40可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路，能够在多种适应症中展露治疗潜力。目前的研究显示，OX40抗体在治疗特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等等多个适应症中都具备一定潜力。 (2) 持久治疗效果：OX40可以抑制记忆T细胞，往往在停药后病人还能持续应答。在rocatinlimab、telazorlimab和KY1005的研究中，大多数特应性皮炎患者在停药4个月至半年后仍能维持较好的治疗效果。这对于需要长期治疗的患者来说是一个重大优势。 (3) 解决未满足的医疗需求：以特应性皮炎为例，据弗若斯特沙利文的数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元。OX40靶向药物有望为那些对现有治疗反应不佳或不耐受的患者提供新的选择。 (4) 机制上优势：与现有自免领域靶向药物相比，OX40拮抗剂在机制上具有显著差异。它并非直接掐断炎症效应分子和效应细胞的作用，而是通过调节异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大，因此具有作用范围广、扼制源头炎症应答的优点。 04 国内OX40研发格局 中国在OX40靶点的研发布局与全球有所不同。据数据显示，国内几乎9成以上的OX40布局适应症为肿瘤。信达生物的IBI-101在2019年2月率先进入临床，主要作用机制走的是激动剂的路线，旨在增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除。但根据公司2023年中报，这条管线已经找不到，大概率是进展不顺利而被优化。百济神州的BGB-A445与其他大部分在研OX40抗体存在差异，其不通过阻断OX40/OX40L结合发挥作用。2023年百济神州中报显示：BGB-A445联合替雷利珠单抗探索实体瘤治疗的临床已经推进到二期，算是当下国内进度最快的OX40抗体之一。国内通过研发OX-40靶点开发自免适应症的Biotech几乎少得可怜，目前已披露唯一进入临床阶段的分子是和黄医药和创响生物开发的IMG-007。这是一种人源化IgG1单抗，可特异性地结合OX40受体并阻断OX40与OX40L之间的信号传导，特点是具有超长半衰期和没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。整体来看，虽然有大量管线处于临床阶段（但相当一部分可能是“僵尸”），国内OX-40抗体对自免大适应症的开发仍存在较大差异化机会。 05 未来发展方向与挑战 随着OX40靶点研究的深入，未来发展方向呈现多样化趋势： (1) 联合治疗策略：OX40靶向药物与其他免疫调节剂（如免疫检查点抑制剂）联合使用可能会产生协同效应。临床前研究表明，抗OX40抗体和抗CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于转移性黑色素瘤，OX40激动剂（GSK3174998）和PD-1抑制剂Keytruda用于晚期实体瘤。 (2) 新型药物形式开发：除了传统的抗体药物，双特异性抗体、小分子抑制剂等新型药物形式也在探索中。科望生物的ES102是一款具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体，其独特设计使得ES102即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。 (3) 扩大适应症范围：除了特应性皮炎，OX40靶向药物可能在斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等领域找到新的应用空间。 然而，该领域也面临着诸多挑战： (1) 安全性问题：作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体天然自带风险。这类抗体如果引起靶点交联，会短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，严重时危及生命。 (2) 分子设计挑战：如何保证筛选到的是一款具有阻断活性而非激动活性的抗体、如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40拮抗剂未来长期安全性的重点与难点。 (3) 市场竞争激烈：全球自免药物市场将由2019年的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，中国的自免药物市场增长率显著高于全球，整体市场规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元。这一巨大市场吸引了众多企业布局，未来竞争将日趋激烈。 OX40靶点药物的开发经历了从肿瘤领域的挫折到自身免疫疾病领域的突破，见证了靶点生物学理解深化如何推动药物研发策略转变。随着2024年更多临床数据的读出，OX40靶向药物的发展路径将更加清晰。安进的Rocatinlimab和赛诺菲的Amlitelimab有望成为首批上市的OX40靶向药物，为特应性皮炎患者带来新的治疗选择。那些能够精准把握分子设计特性、深入理解免疫微环境、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。对于国内药企来说，聚焦自身免疫疾病领域可能是避开激烈竞争、实现差异化发展的关键策略。OX40靶点的研发历程告诉我们，药物开发需要灵活应对科学发现，及时调整策略，才能在激烈的竞争中脱颖而出。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除