药物相关性肾盂肾炎：基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库的真实世界药物警戒研究
姚莹 1张丽芬 2姜苗 3张乃文 4徐润冰 4
（1. 北京中医药大学第三临床医学院，北京 102488； 2. 北京中医药大学第三附属医院肾病科，北京 102488； 3. 北京中医药大学生命科学学院，北京 100029； 4. 北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科，北京 100700 ）
DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2026.05.001
摘 要
目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（food and drug administration adverse event reporting system，FAERS）数据库，对药物相关性肾盂肾炎（drug-related pyelonephritis，DRP）的药物进行数据挖掘。
方法收集2004年1月至2024年12月美国FAERS数据并进行分析。采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值法、贝叶斯可信区间递进神经网络法和多项式伽马泊松分布缩减法4种方法识别可疑药物，并通过Lasso回归解决多重共线性问题。应用多变量逻辑回归确认独立关联性。建立模型评估死亡结局和住院治疗的预测因素，并排除主要合并症病例。采用单因素方差分析比较不同药物的发病时间分布特征。
结果共检索9603例相关报告，年龄（54.4±19.9）岁，以女性患者为主（67.2%）。分析发现10种药物被确认与疾病独立相关，包括7种免疫抑制剂（霉酚酸、司库奇尤单抗、他克莫司、环孢素、培塞利珠单抗、戈利木单抗、那他珠单抗）和3种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂（达格列净、卡格列净、恩格列净）。其中，免疫抑制剂中以他克莫司暴露频率最高（n=266）。SGLT2抑制剂中，卡格列净关联强度最高（ROR=9.75，95%CI：8.11~11.72）。探索性分析发现其他低频但一致性信号（如萨特利珠单抗、那格列奈、恩诺单抗维多汀），值得进一步研究。其中SGLT2抑制剂表现出最强的风险信号和发病时间较早，而免疫抑制剂多表现为延迟性发病。9.6%的DRP患者出现死亡结局，其中免疫抑制剂的使用与病死率降低相关（OR=0.38，95%CI：0.20~0.70，P<0.01）。他克莫司、霉酚酸、培塞利珠单抗、那他珠单抗和司库奇尤单抗与住院时间延长显著相关。
结论多种常用药物，尤其是免疫抑制剂和SGLT2抑制剂与肾盂肾炎显著相关，这强调制定药物特异性监测策略的重要性，也凸显了将药物警戒数据整合到临床决策中的必要性。
关键词 肾盂肾炎；药物警戒；不良事件；免疫抑制剂
肾盂肾炎通常由细菌从下尿路逆行感染所致［1］，其主要临床表现为发热、腰痛、排尿困难等［2］，严重者，如急性肾盂肾炎可进展为脓毒症或永久性肾损伤［3］。急性肾盂肾炎发病人群多集中于15~29岁且其他方面健康的女性［4］。患者发病多数由革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌）上行性感染所致［5］。此外，越来越多的证据表明，包括药物相关机制在内的非感染性病因可能诱发类似肾盂肾炎的肾脏炎症［6-7］。药物相关性肾盂肾炎（drug-related pyelonephritis，DRP）虽报道较少，却是临床肾脏病学中一个重要但尚未被充分认识的疾病［8］。它涵盖了一系列药物不良反应，这些反应可直接损伤肾组织，或通过免疫抑制、尿流停滞、破坏黏膜防御功能而间接使个体易发感染。其涉及的药物种类较多，如免疫抑制剂、化疗药、抗生素、非甾体抗炎药以及具有抗胆碱能特性并可能损害膀胱排空的药物［9-10］。尽管DRP具有临床重要性，但由于其症状与常规感染性肾盂肾炎相似及临床对其认识不足，该病常被漏诊。鉴于诊断方面的困难以及临床数据有限，迫切需要系统性地评估特定药物与肾盂肾炎之间的关联。来源于美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）2004年1月至2024年12月的真实世界药物警戒数据，为上市后药物安全提供了宝贵的见解，有助于在大型、多样化人群中识别潜在的安全信号［11］。本研究通过FAERS数据库挖掘识别提示DRP的特定药物信号，提高临床对DRP这一罕见但重要的药物不良反应的认识。
资料与方法
一、数据来源与研究设计
本研究基于FAERS数据库，数据提取时段为2004年1月至2024年12月。不良事件采用《医学词典》首选术语进行分类。FAERS数据库涵盖七个部分：人口学资料（demographic，DEMO）、药物信息（drug information，DRUG）、不良事件记录（adverse event data，REAC）、报告来源（reported source information，RPSR）、治疗时间（therapeutic start and end dates of the reported drugs，THER）、药物适应证（indications，INDI）及报告结局（patient outcomes related to adverse events，OUTC）。根据推荐方法学剔除重复记录，筛选DEMO表中的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段。对具有相同CASEID的重复报告，保留FDA_DT最新或PRIMARYID数值最大的记录。在INDI文件中检索 “肾盂肾炎”“急性肾盂肾炎”和“慢性肾盂肾炎”，识别相关病例。将药物角色分为主要怀疑药物、次要怀疑药物、相互作用药物及合并用药，其中仅主要怀疑药物被纳入后续分析。
二、统计分析
本研究采用多阶段统计建模策略以增强信号检测能力。初筛阶段，使用4种不相称性分析方法评估药物-事件关联：报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法、贝叶斯可信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法和多项式伽马泊松分布缩减（muti-item gamma poisson shrinker，MGPS）法［12］。所有方法均基于2×2列联表构建。对初筛阳性的药物进一步进行单变量Logistic回归分析。为提高分析可靠性，本研究在全FAERS数据集中筛选DRP事件，将目标病例报告与所有其他非病例报告进行比较，估算粗ROR及其95%CI。仅纳入P<0.05且肾盂肾炎相关报告数≥100的药物作为候选变量。最后通过10倍交叉验证的Lasso逻辑回归进一步筛选变量，以减轻多重共线性并防止过拟合。该模型以肾盂肾炎的发生作为二元因变量，以每种候选药物的使用与否作为自变量，最终筛选出具有非零回归系数的精简变量集。
在FAERS报告的肾盂肾炎病例中，死亡结局占比9.6%。为分析与死亡相关的因素，本研究建立以死亡发生与否为因变量的多因素Logistic回归模型。暴露变量为已识别出的潜在致病性候选药物；协变量经预先设定，包括年龄、性别、体重、急性反应状态及发病时间≤72 h的极早发事件。同时，采用多因素Logistic回归分析住院情况，以住院发生与否为因变量，其定义遵循FDA不良事件严重性判定标准。两模型均排除潜在的合并症（如自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植状态）干扰。此外，本研究单独总结了各药物的发病时间（time to onset，TTO），并通过单因素方差分析比较了不同药物间的发病时间分布差异。所有统计分析均在R 4.4.3和Excel 2021软件中完成。
结 果
一、 描述性分析
本研究共纳入9603例肾盂肾炎相关不良事件报告。如表1和图1A所示，纳入患者中女性占比更高。研究人群年龄（54.4±19.9）岁，发病主要集中于18~75岁人群，该趋势在女性中更显著。已报告者体重（69.3±25.4）kg。报告来源以医师为主。报告主要来自美国、日本和法国。住院为最常见的不良结局，死亡结局占比为9.6%，如图1B所示，该比例提示其临床危害性，需引起临床医师关注。
表1 FAERS数据库中药物相关性肾盂肾炎患者的基线数据Tab 1 Baseline characteristics of patients with drug-related pyelonephritis in the FAERS database
注：FAERS为食品药品监督管理局不良事件报告系统。
图1 FAERS数据库中药物相关性肾盂肾炎报告的特征分析1A.不同年龄段的性别分布情况；1B发生肾盂肾炎不良事件患者结局的性别分布Fig 1 Characteristic analysis of drug-related pyelonephritis reports in the FAERS database. 1A. Sex distribution across different age groups； 1B. Sex distribution of outcomes in patients with adverse events of pyelonephritis
注：FAERS为食品药品监督管理局不良事件报告系统。
二、 与肾盂肾炎相关的药物
本研究初步筛选出98种与肾盂肾炎可能相关的药物。经交叉验证Lasso回归（最优λ=1.048 626×10‒⁵，图2），从18种单因素Logistic回归预选药物中，最终确定10种与肾盂肾炎显著相关的药物。这些药物主要分为2类：免疫抑制剂（7种，分别为他克莫司、霉酚酸、戈利木单抗、培塞利珠单抗、那他珠单抗、司库奇尤单抗和环孢素）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂（3种，分别为达格列净、卡格列净和恩格列净）。其中，免疫抑制剂中以他克莫司暴露频率最高（n=266）。SGLT2抑制剂中，卡格列净关联强度最高（ROR=9.75，95%CI：8.11~11.72）。（表2、图3、4）。
图2 经单变量逻辑回归筛选的17种药物的交叉验证Lasso回归分析结果Fig 2 Cross-validation Lasso regression results for 17 drugs selected by univariable logistic regression
表2 基于多变量逻辑回归与不相称性分析筛选出的与肾盂肾炎相关的药物Tab 2 Drugs associated with pyelonephritis identified by multivariable logistic regression and disproportionality analysis
注：SGLT2为钠-葡萄糖协同转运蛋白2；ROR为报告比值比；PRR为比例报告比值比；EBGM为经验贝叶斯几何均数；IC为信息成分。
图3 基于多变量逻辑回归分析的与肾盂肾炎相关的药物Fig 3 Drugs associated with pyelonephritis based on multivariable logistic regression analysis
图4 与肾盂肾炎相关药物的火山图Fig 4 Volcano plot of drugs associated with pyelonephritis
三、 新发现的药物信号
除上述前10种高置信度药物外，探索性分析发现21种低频药物（n=3~20，表3）满足不相称性标准，涵盖肿瘤抗体/小分子和免疫调节剂（如恩诺单抗维多汀、萨特利珠单抗等）、代谢/神经系统或其他疗法药物（那格列奈、美曲普汀等）、抗感染/皮肤科药物（塔瓦博罗）以及抗病毒复方组合（奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦）。其中，萨特利珠单抗不相称性最高（n=14，ROR=29.91，95%CI：17.64~50.73；PRR=29.47；EBGM=29.43；IC025=4.13），其次为那格列奈（n=4，ROR=17.95，95%CI：6.70~48.04；PRR=17.79；EBGM=17.78；IC025=2.85）和恩诺单抗（n=20，ROR=12.58，95%CI：8.10~19.53；PRR=12.50；EBGM=12.48；IC025=3.01）。本表呈现基于低频（n<100）报告的探索性不相称性分析信号。信号检测标准与主要分析保持一致（ROR>3且95%CI下限>1，并采用PRR、EBGM和IC算法进一步验证）。因此类药物的肾盂肾炎相关报告数较少，此发现应谨慎解读，视为假设生成信号，其拓宽了基于报告数≥100报告阈值和多变量验证得出的主要结论，但并未改变该结论。（表2）
表3 新发现的肾盂肾炎药物信号Tab 3 Newly identified pyelonephritis drug signals
注：ROR为报告比值比；PRR为比例报告比值比；EBGM为经验贝叶斯几何均数； IC为信息成分。
四、 不良事件发生时间分析
本研究比较了免疫抑制剂与内分泌药物相关肾盂肾炎的发病时间。免疫抑制剂组发病时间显著长于内分泌药物组（P<0.001，图5）。其中，那他珠单抗［979.2（241.0，1146.5） d］发病时间最长，其次为戈利木单抗［561.5（55.0，646.0） d］和培塞利珠单抗［522.8（66.0，718.0） d］；而内分泌药物的发病时间较短，达格列净［156.5（19.3，208.5） d］最短。提示免疫抑制剂可能具较长潜伏期，需延长治疗后监测时间。（表4）
图5 不同系统药物导致肾盂肾炎发病时间Fig 5 Time to onset of pyelonephritis induced by drugs from different systems
表4 不同系统药物所致肾盂肾炎的发病时间分布（d）Tab 4 Distribution of time to onset of pyelonephritis induced by drugs from different systems（d）
注：SGLT2为钠-葡萄糖协同转运蛋白2。
五、 死亡结局的多变量Logistic回归分析
采用多变量Logistic回归模型评估接受治疗患者出现死亡结局的相关因素（表5）。模型已排除患有自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植状态等主要合并症的病例。结果显示，免疫抑制剂使用为死亡的保护性因素（OR=0.38，95%CI：0.20~0.70，P<0.01）；该类药物虽显著增加肾盂肾炎的发生风险，却未升高患者病死率。其原因可能在于，免疫抑制剂的影响更多地体现在延长患者住院疗程上，而非直接导致死亡。其余混杂因素，包括性别、年龄、体重及发病时间与死亡无显著关联（P>0.05）。因此，为深入分析免疫抑制剂是否会延长住院时间，本研究进一步开展多变量Logistic回归分析，结果表明他克莫司、霉酚酸、培塞利珠单抗、那他珠单抗和司库奇尤单抗与住院时间延长显著相关（P<0.05，图6）。
表5 药物相关性肾盂肾炎患者死亡结局的多变量Logistic回归分析Tab 5 Multivariable Logistic regression analysis of mortality outcomes in patients with drug-related pyelonephritis
图6 探究特定免疫抑制剂及其他药物与住院时间延长关联Fig 6 Association between specific immunosuppressants and other drugs and prolonged hospitalization
讨 论
本研究基于真实世界药物警戒数据，分析了不同药物在肾盂肾炎发病中的特异性作用机制。他克莫司、霉酚酸等免疫抑制剂可能会通过抑制宿主免疫或影响黏膜防御，增加尿路感染风险，其分子的异质性导致发病时间和临床结局存在差异。SGLT2抑制剂则通过渗透性利尿和葡萄糖促进微生物增殖的机制，多导致早发性感染。这些发现提示DRP并非单一病症，而是药物特异性免疫学和药代动力学所导致的结果，需根据具体药物制定个体化监测与预防策略。
一、 免疫抑制剂的特异性机制与差异化风险
1. 钙调磷酸酶抑制剂
他克莫司和环孢素同属钙调磷酸酶抑制剂，但免疫抑制强度存在差异。两者均通过抑制钙调磷酸酶活性、阻断T淋巴细胞活化发挥免疫抑制作用，但其细胞内结合受体不同，他克莫司主要与FKBP12结合，而环孢素则与环孢素调节蛋白形成复合体。在分子水平上，他克莫司对钙调磷酸酶的抑制效力约为环孢素的10~100倍［13］，从而更有效地下调白细胞介素（interleukin，IL）2等促炎细胞因子的表达，这可能解释其更强的免疫抑制效应及更高的抗急性排斥疗效。
本研究中，他克莫司相关肾盂肾炎的报告数及关联强度均高于环孢素，且发病时间更短，这一现象可能与其更强且更持久的免疫抑制效应有关。此外，既往研究提示两种药物在肾脏毒性谱上亦存在差异：他克莫司更易影响肾小球滤过功能，而环孢素对近端小管上皮损伤更为突出，这种差异性肾脏损伤模式可能进一步影响局部抗感染能力［14］。药代动力学方面，他克莫司主要经CYP3A4代谢，血药浓度易受合并用药及个体代谢差异影响，浓度波动可能导致免疫抑制过强，从而增加感染风险。针对钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性及感染风险，临床上应定期监测血药浓度，避免浓度波动过大，并根据患者个体风险合理调整剂量与免疫抑制强度［15-16］。
2. 抗增殖类免疫抑制剂
霉酚酸可通过特异性抑制鸟苷酸合成途径而阻断淋巴细胞DNA合成，导致T/B淋巴细胞增殖受阻，是抗排斥治疗的核心用药之一［17］。与他克莫司联合使用可增强免疫抑制效果，但长期联合治疗可能削弱宿主对病原体的免疫监视能力。一项临床研究显示，移植患者尤其是肾移植受者存在持续的尿路感染［18］，这提示长期免疫抑制可能会促进下尿路感染进展，增加肾盂肾炎的发生风险。一项基于TriNetX美国数据库的病例对照研究（n=2056）表明，与采用其他免疫抑制方案的患者相比，术后初期接受他克莫司联合霉酚酸治疗的患者，其肾盂肾炎发生率更高（4.91%比2.30%），且该风险与术后7d内是否使用泼尼松无关［19］。该并发症会显著增加肾移植失败和死亡风险，体现出肾盂肾炎作为免疫抑制剂相关不良事件具有重要的临床预后意义。尽管该治疗方案对中性粒细胞趋化和吞噬作用影响较小，但肾盂肾炎仍主要由革兰氏阴性菌（如大肠埃希菌）引起［20］。此外，长期使用免疫抑制剂还可能增加念珠菌及多重耐药菌感染风险［21］。因此，建议实施分阶段抗感染策略，并动态监测免疫抑制强度与感染指标。
3. 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂
TNF-α抑制剂如戈利木单抗、培塞利珠单抗通过中和TNF-α降低炎症反应，理论上可减轻炎症性肾损伤。但临床数据提示其可能通过抑制中性粒细胞功能，从而增加尿路细菌定植的风险［22］。基础研究中也存在不一致结论：如在顺铂诱导肾损伤的小鼠模型中，戈利木单抗显著降低TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白1等促炎因子，并增加抗炎因子IL-10的表达［23］。这种矛盾提示可能存在剂量、组织分布或患者基本状态的差异化效应，需大样本临床研究进一步验证。培塞利珠单抗妊娠期安全性较高，但其对泌尿系统局部免疫微环境的影响仍需前瞻性研究来证实。现有数据显示，该类生物制剂相关肾盂肾炎的发生率显著低于传统免疫抑制剂［24］，但在合并糖尿病肾脏疾病或先天性尿路畸形等疾病的患者中，感染风险仍有增加的可能性［25］。
4. 整合素抑制剂
那他珠单抗通过阻断淋巴细胞表面α4-β1整合素与内皮细胞黏附分子的相互作用，抑制淋巴细胞向肠道和中枢神经系统迁移，从而实现组织特异性免疫调节［26］。然而，这一机制也可能损害全身性免疫监视功能，削弱对尿路病原体的清除能力［27］。现有前瞻性队列研究表明，接受该药治疗的患者在基线（10.8%）和随访期间（6.8%）均表现出较高的尿路感染发生率［28］。尽管目前尚无直接证据表明该药物与肾盂肾炎相关，但持续存在的尿路感染可能通过细菌逆行迁移增加患病风险，此类潜在关联仍需多中心研究进一步验证。临床中建议在治疗早期及免疫重建阶段加强尿液微生物学监测，以便早期干预。
5. IL-17 抑制剂
IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗）特异性靶向T淋巴细胞17通路，影响IL-17介导的抗菌肽表达和中性粒细胞浸润，是其抗炎效果的重要机制［29-30］。研究显示，IL-17信号缺陷会显著增加大肠埃希菌肾脏定植的风险［31］，因此在实际治疗中应针对性加强对复发性肾盂肾炎的监测。
二、 SGLT2抑制剂的特异性机制与差异化风险
达格列净、卡格列净和恩格列净均通过抑制肾小管SGLT2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄以降糖。三者每日可增加70~80 g的尿糖排泄［32］。糖尿所致的渗透性利尿及持续高尿糖环境是该类药物的共性药理特征，可能破坏尿路正常生理屏障，并促进病原菌在尿路上皮的黏附与增殖，从而增加泌尿系统感染的总体风险［33］。在具体药物层面，不同SGLT2抑制剂在降糖强度及尿糖排泄效应上存在一定差异。有研究显示，在最高推荐剂量下，卡格列净治疗组糖化血红蛋白、空腹血糖和收缩压的降低幅度均大于达格列净和恩格列净［34］。此外，现有网络荟萃分析提示，不同SGLT2抑制剂在尿路感染风险方面并非完全一致，部分分析显示达格列净与尿路感染风险增加相关，而恩格列净的相关信号相对较弱或不显著，这种差异可能与各药物在药代动力学特征、尿糖生成强度以及对尿流动力学影响方面的不同有关［35］。本研究中，卡格列净显示出较高的肾盂肾炎关联强度，这可能反映了其相对较强的尿糖排泄效应及渗透性利尿作用，从而在易感人群中进一步削弱尿路局部免疫防御功能。高糖尿环境不仅有利于病原菌生长，还可能降低尿液中抗菌肽的浓度，削弱宿主黏膜防御能力。尽管大多数的尿路感染症状较轻，但仍可能诱发气肿性肾盂肾炎等严重并发症［36］。该并发症多见于糖尿病、尿路梗阻或免疫抑制等高危人群，而SGLT2抑制剂可能在其中起到协同促进作用。
值得注意的是，SGLT2抑制剂相关肾盂肾炎多发生于治疗早期（平均200.8 d），提示患者的解剖结构异常和药理机制可能存在协同效应。此外，有研究表明，SGLT2抑制剂与二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类等23种药物联用时，尿路感染及肾盂肾炎风险可能进一步增加［37］。
尽管目前尚无直接证据表明SGLT2抑制剂会增加移植患者发生肾盂肾炎的风险，但对于合并糖尿病肾脏疾病、膀胱功能障碍或正在接受免疫抑制治疗的患者，仍应谨慎使用该类药物，综合评估降糖获益与潜在感染风险。临床实践中应加强对长期多药治疗（尤其含SGLT2抑制剂）的糖尿病患者的尿路感染监测，重点关注治疗初期及女性患者。
三、 个性化药物监测策略建议
鉴于不同药物在作用机制及临床风险特征上的差异，建议制定分层、个体化的药物警戒与监测策略。对免疫抑制剂及免疫调节剂使用者，应定期开展尿常规检查并动态评估泌尿系统症状，考虑其对宿主防御功能的抑制作用，可适当降低尿培养指征阈值。对于抗体药物偶联物等靶向抗肿瘤治疗药物，如患者出现伴发热的泌尿系统症状，建议同步评估肾功能并尽早行影像学检查。应用那格列奈等代谢类药物时，应加强血糖控制监测，并密切关注糖尿病患者的泌尿系统感染征象。对于可能发生全身吸收的局部外用药，应强化患者教育，以促进不良事件的早期识别与报告。将上述分级监测策略纳入上市后安全性管理及电子健康记录预警系统，或可提高相关疾病的早期识别与干预效率。
四、 新发现药物信号的机制探讨
除高度可信的信号外，本研究在探索性分析中识别出21种与肾盂肾炎可能相关的低频药物，其中萨特利珠单抗显示出显著的不相称性信号。既往仅有文献报道1例接受萨特利珠单抗治疗的患者发生肾盂肾炎不良事件［38］，但该个案未明确因果关系，亦缺乏群体层面的风险评估。
本研究基于FAERS数据库9603例DRP报告的大样本分析，首次在群体层面验证了萨特利珠单抗与肾盂肾炎的显著关联，并通过ROR、PRR、EBGM、IC四种不相称性方法交叉验证，信号稳定性良好（IC025=4.13，提示为阳性风险信号），在一定程度上弥补了既往个案报道的局限。从潜在机制推测，免疫调节类药物可能通过抑制宿主防御增加感染风险，而那格列奈等代谢药物可能通过影响血糖及尿路环境增强易感性，然而，因这些信号均基于有限病例报告，需谨慎解读这些发现为后续研究拓宽了方向，但不影响本研究核心结论。建议进一步开展药物警戒监测、真实世界数据整合及靶向流行病学研究以验证其潜在关联。
五、 研究局限性
本研究仍存在若干局限性。首先，FAERS数据库基于自发报告，存在不可避免的报告偏倚，严重或症状典型的事件（如SGLT2抑制剂相关早发感染）可能被过度报告，而发病延迟或症状隐匿的药物相关事件（如免疫抑制剂）则可能被低估。其次，信息缺失较为普遍，61.5%的病例缺失体重信息、24.9%缺失年龄信息，且数据库中缺乏剂量、给药频率、暴露持续时间及合并症等关键临床变量，限制了对风险因素和结局的深入分析。最后，本研究仅纳入主要怀疑药物，未系统评估合并用药的潜在协同效应，可能遗漏部分重要关联，未来仍需通过病例对照或前瞻性研究进一步验证。
六、 研究信号的验证与后续研究方向
本研究基于FAERS数据库的信号挖掘初步揭示了免疫抑制剂、SGLT2抑制剂与肾盂肾炎的显著关联，但受限于单一自发报告数据库的固有特性（如报告偏倚、缺乏详细临床细节），因此当前发现仍停留在信号提示层面，未来需通过多维度外部验证进一步确认因果关系，提升证据等级。为系统验证本研究风险信号的可靠性与普适性，后续建议开展针对性验证研究，如数据库交叉验证，采用欧洲药物警戒数据库、中国国家药品不良反应监测数据库，重复不相称性分析，验证高风险药物的一致性；真实世界队列研究，纳入移植中心、糖尿病中心的前瞻性队列，收集药物暴露、肾盂肾炎发病、结局等数据，采用Cox回归分析验证因果关联，以肾盂肾炎发病为结局，匹配性别、年龄、合并症等混杂因素，通过多因素逻辑回归或倾向性评分匹配，量化药物暴露与肾盂肾炎的关联强度；病例对照研究，以肾盂肾炎患者为病例组，匹配非肾盂肾炎患者为对照组，比较高风险药物的暴露史差异。通过分层验证，系统确认本研究发现的风险信号可靠性，为临床用药安全与疾病防控提供更坚实的循证依据。
本研究基于大规模药物警戒数据，系统揭示了特定药物与肾盂肾炎之间的关联。研究发现免疫抑制剂和SGLT2抑制剂为主要高风险药物，且在发病时间和临床结局方面存在显著差异。尽管DRP相对罕见，但对其可能导致的严重临床结局应引起重视。未来需开展多中心队列研究以验证因果关系并识别高危人群。在当前证据基础上，建议临床医生在面对患有泌尿或代谢基础疾病的患者时，开具高风险药物需保持警惕，并加强相关监测。
利益冲突声明
所有作者均声明没有利益冲突
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Drug-related pyelonephritis： A real-world pharmacovigilance study based on the U.S. Food and Drug Administration adverse event reporting system database
Yao Ying 1Zhang Li-fen 2Jiang Miao 3Zhang Nai-wen 4Xu Run-bing 4
（1. Third Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102488， China； 2. Department of Nephropathy， Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital， Beijing 102488， China； 3. School of Life Sciences， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 4. Department of Hematology and Oncology， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China ）
Abstract
ObjectiveTo mine drugs associated with drug-related pyelonephritis （DRP） using data from the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） database.
MethodsFAERS reports from January 2004 to December 2024 were collected and analyzed. Four signal detection methods were applied to identify suspected drugs： reporting odds ratio （ROR）， proportional reporting ratio （PRR）， Bayesian confidence propagation neural network （BCPNN）， and multi-item gamma poisson shrinker （MGPS）. Lasso regression was used to address multicollinearity. Multivariable logistic regression was then performed to confirm independent associations. A predictive model was developed to assess factors associated with mortality and hospitalization， with cases involving major comorbidities excluded. One-way analysis of variance was used to compare the distribution of onset times among different drugs.
ResultsA total of 9，603 relevant reports were retrieved. The mean age was （54.4±19.9） years， and the majority of patients were female （67.2%）. Ten drugs were identified as being independently associated with the disease， including seven immunosuppressants （mycophenolic acid， secukinumab， tacrolimus， cyclosporine， certolizumab pegol， golimumab， and natalizumab） and three sodium-dependent glucose transporters 2 （SGLT2） inhibitors （dapagliflozin， canagliflozin， and empagliflozin）. Among the immunosuppressants， tacrolimus had the highest exposure frequency （n=266）. Among the SGLT2 inhibitors， canagliflozin showed the strongest association （ROR=9.75， 95%CI： 8.11-11.72）. Exploratory analysis also identified other low-frequency but consistent signals， such as satralizumab， nateglinide， and enfortumab vedotin， which warrant further investigation. SGLT2 inhibitors exhibited the strongest risk signals and earlier onset， whereas immunosuppressants were more often associated with delayed onset. Death occurred in 9.6% of DRP cases； use of immunosuppressants was associated with a lower mortality rate （OR=0.38， 95%CI： 0.20-0.70， P<0.01）. Tacrolimus， mycophenolic acid， certolizumab pegol， natalizumab， and secukinumab were significantly associated with prolonged hospitalization.
ConclusionMultiple commonly used drugs， especially immunosuppressants and SGLT2 inhibitors， are significantly associated with pyelonephritis. These findings highlight the importance of drug-specific monitoring strategies and underscore the need to integrate pharmacovigilance data into clinical decision-making.
Keywords Pyelonephritis；Pharmacovigilance；Adverse event；Immunosuppressant
引用本文： 姚莹,张丽芬,姜苗,等.药物相关性肾盂肾炎：基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库的真实世界药物警戒研究[J].临床肾脏病杂志,2026,26(05):379-388. (Yao Ying,Zhang Li-fen,Jiang Miao,et al.Drug-related pyelonephritis： A real-world pharmacovigilance study based on the U.S. Food and Drug Administration adverse event reporting system database[J].Journal of Clinical Nephrology,2026,26(05):379-388.)
通讯作者：徐润冰，Email：18801042010@163.com
基金信息： 国家自然科学基金（81973667）；北京中医药大学资助项目（2022-JYB-JBZR-022）
文章编号：1671-2390（2026）05-0379-10
收稿日期：2025-11-18
出版日期：2026-05-28
网刊发布日期：2026-05-26
