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点击“蓝字”关注我们 编者按： 在糖尿病领域，胰岛素促泌剂（简称“促泌剂”）作为一种经典的口服降糖药物，长期以来在临床实践中占据着重要地位。然而，其是否会增加糖尿病患者大血管病变发病风险的争议，始终是内分泌学界高度关注的焦点。在第二十二届北大糖尿病论坛上，北京大学第一医院张俊清教授围绕“胰岛素促分泌剂增加糖尿病大血管病变的发病风险吗？”[1]这一核心议题进行了深度解读，为临床医生优化治疗策略、理性看待胰岛素促泌剂提供了重要指导。 文末有读者福利，请耐心看到最后！ 促泌剂的药理机制与分类 近年来，2型糖尿病（T2DM）治疗药物日益丰富，形成了传统与新型药物并存的格局。按作用机制划分，主要涵盖“促胰岛素分泌”与“非促胰岛素分泌”两大路径[1]。 促泌剂的临床定位与发展历程 胰岛素促泌剂作为糖尿病口服降糖药物体系中的重要组成部分，随着药物研发的深入，其药物谱系得到了极大的丰富与完善。1956年，第一代磺脲类药物（如甲苯磺丁脲）上市，成为首个用于糖尿病治疗的口服药；随后，以格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮为代表的第二代药物，凭借更优的药代动力学特性成为临床最广泛应用的基石。在此基础上，非磺脲类促泌剂（如瑞格列奈、那格列奈等格列奈类药物）的问世，以及新一代药物（如格列美脲）和各类控释/缓释制剂的研发，进一步推动了该领域的进步，为临床提供了更多选择[1]。 促泌剂的核心药理机制 尽管促泌剂种类众多，但其核心机制一致：均通过靶向胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾离子通道（KATP通道），启动“代谢-电信号-分泌”级联反应，从而促进内源性胰岛素的释放[1,2]。具体生理过程如下： 当机体血糖升高时，葡萄糖经转运体进入胰岛β细胞并发生代谢，ATP（三磷酸腺苷）生成增加而ADP（二磷酸腺苷）相应减少，KATP通道的双重调控机制被激活； 促泌剂可与KATP通道的磺酰脲受体亚基（SUR1）特异性结合，阻断KATP通道，减少钾离子外流并引发细胞膜去极化，激活了VDCC钙通道，导致胞内钙离子浓度骤升，最终触发胰岛素囊泡通过胞吐作用释放入血，发挥降糖效应； 需要强调的是，上述机制的发挥需建立在一个关键前提之上：患者体内必须保留一定数量且具备基本分泌功能的胰岛β细胞。 除了直接的促分泌作用外，临床观察还发现，部分胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）具有间接改善胰岛素敏感性的附加益处，能够使肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的摄取与利用效率提升10%~52%。 不同促泌剂的药代动力学特征 尽管同属促泌剂，但不同药物的分子结构存在差异。受不同胰岛β细胞膜上的磺脲类受体（SUR）结合时的影响，其药效学特点也不尽相同[1]： 双位点结合：格列本脲和格列美脲同时结合于受体的大分子亚基单位上； 单一大分子位点结合：格列齐特仅结合于受体的大分子亚基单位上； 小分子亚基结合：瑞格列奈、那格列奈等格列奈类药物，则特异性地结合于受体的小分子亚基。 就药物-受体结合时长与解离速度而言，一般结合的靶点越少、靶向的亚单位分子量越小，药物与受体解离的速度就越快。这种“快速结合、快速解离”的动力学特性，使得药物在刺激胰岛素分泌时呈现出不同的作用模式，进而促使临床根据作用时间长短及剂型差异。目前，临床中将促泌剂划分为长效、中长效或短效等不同类别。 尽管各类促泌剂在药理特性与作用时间上存在差异，但其临床疗效均十分确切。尤其是以磺脲类为代表的传统促泌剂，展现出了高度的降糖确定性与强效性。正因如此，在众多新型降糖药物的临床试验设计中，磺脲类药物至今仍被广泛用作评估疗效的“阳性对照”药物。 促泌剂是否会影响心脑血管安全？ 众所周知，糖尿病的治疗目的并非只是单纯降低血糖，而是改善疾病进程以预防并发症的发生。那么，促泌剂作为经典的降糖药物，是否会增加心脑血管疾病风险？基于此，医学界展开了一场旷日持久的循证探索。 早期争议的起源 20世纪70年代，UGDP研究[1,3]发现，使用第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲的患者，其全因死亡及心血管死亡风险均有所增加，使得医学界首次对促泌剂的心血管安全性产生担忧。 经典RCT研究与荟萃分析的澄清 随着更多高质量循证证据的积累，磺脲类药物的安全性得到了进一步验证： UKPDS研究[4,5]：在新诊断的T2DM患者中，以格列本脲为基础的治疗方案在5年内对大血管事件无明显影响；但在长期随访中，心肌梗死风险反而出现了具有统计学意义的下降。 ADVANCE研究[6]：针对病程较长且合并心血管高危因素的患者，以格列齐特为基础的强化降糖治疗显著降低了微血管并发症风险。对于大血管事件，治疗组不仅未增加累积风险，且在后续更长时间的随访中证实，不会增加全因死亡及大血管事件的发生率。 荟萃分析[1]：将上述多项研究纳入更大样本量的Meta分析后发现，以促泌剂为基础的治疗可使非致死性心肌梗死风险下降17%，冠心病风险下降15%；此外，无论是与安慰剂、二甲双胍、噻唑烷二酮类、胰岛素还是肠促胰素类药物相比，磺脲类药物均未增加全因死亡或心血管死亡的风险。 头对头研究终辨分明 尽管既往大量证据支持其安全性，但多数研究的终点并非专门针对心血管事件，基于此，学界开展了真正的头对头心血管结局试验（CVOT）。CAROLINA研究是首个以心血管结局为主要终点的头对头比较试验，对比了格列美脲（磺脲类）与利格列汀（DPP-4抑制剂）在合并心血管高危因素患者中的长期影响。结果显示，无论是在3点主要不良心血管事件（3P-MACE）、4P-MACE，还是在全因死亡、心血管死亡及心力衰竭等具体终点上，两组均无统计学差异[1]。 基于此据，2026年ADA（美国糖尿病协会）指南[6]明确指出，以磺脲类药物为代表的传统胰岛素促泌剂在心血管疾病的影响上呈现“中性”。 促泌剂的临床应用策略 尽管促泌剂的心血管总体风险呈中性，但鉴于不同研究结果的差异，在临床应用中仍需遵循策略： 药物特性各异，强调个体化选药 不同促泌剂对心血管的影响存在显著差异，这主要源于两点[1]： 一方面，它们与磺脲类受体的结合位点及刺激胰岛素分泌的机制不尽相同；另一方面，KATP通道不仅存在于胰岛β细胞上，也广泛分布于心肌和血管平滑肌细胞中。如新一代促泌剂（如格列美脲、格列齐特）选择性更强，不增加心血管风险；而老一代药物（如格列本脲）因缺乏选择性，可能引发缺血等不利影响。 因此，临床不可将心血管结局简单归咎于整个促泌剂类别，而应精准选择安全性更优的药物。 警惕低血糖风险，设定个体化目标 众所周知，强化降糖虽具有临床获益，但若诱发严重低血糖，反而可能增加心血管不良事件的风险。因此，在制定治疗方案时，必须遵循个体化原则，综合评估患者具体情况以设定合理的降糖目标，以实现临床获益的最大化[1]。 聚焦疾病进程，实施早期综合管理 大血管并发症的病理机制极其复杂，单纯的短期强化降糖难以转化为大血管获益。ADVANCE和STENO-2研究证实，针对血压、血脂等多重危险因素的综合管理才是改善心血管结局的关键。此外，大血管获益依赖于长期的积累，早期干预并维持血糖平稳是基础；对于晚期高危患者，盲目强化治疗反而可能增加风险[1]。 当前，糖尿病规范化治疗理念逐渐发生转变：从单纯的“强化降糖”，转向“以患者为中心的个体化综合管理”。因此，需要保证多重危险因素的综合干预，才能真正实现心肾等靶器官的获益。 结语 正如张教授所讲，胰岛素促泌剂作为T2DM的经典降糖药物，不仅降糖疗效确切，其对心血管的总体影响也已得到充分明确。在当前的临床实践中，应进一步优化治疗策略，通过设定个体化的合理降糖目标，并强化对多重危险因素的综合管控，从根本上纠正病理缺陷、改善疾病最终结局，使T2DM患者获得最大化的健康获益。 参考文献 上下滑动可查看 1. 张俊清. 胰岛素促分泌剂增加糖尿病大血管病变的发病风险吗.FUDF 2026.2. Sun H, et al.Diabetes Research and Clinical Practice, 183, Article ID: 109119.3. Henry Blackburn, et al. 2017,46(5): 1354–1364,4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Diabetologia. 1991 Dec;34(12):877-890.5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-853.6. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes*; Introduction and Methodology: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care 1 January 2026; 49 (Supplement_1): S1–S5. 每日一问·参与有奖 本文提到一个重点：胰岛素促分泌剂发挥作用的前提是患者体内必须保留一定数量且具备基本分泌功能的胰岛β细胞。 Daily Q&A： 那么你知道胰岛β细胞功能有哪些评估方法么？ 扫码免费下载《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识（2026版）》 欢迎参与本期每日一问，将你知道的答案留言在评论区，前5位正确回答的参与者将免费获得爆款多巴胺太阳伞。活动截止时间：7月29日。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

点击“蓝字”关注我们 编者按： 糖尿病疾病修正治疗，其核心不在于短期控制血糖指标，而在于纠正病理生理异常、改变疾病自然病程，最终实现患者预后的根本改善。在这一视角下，β细胞功能的保护与恢复被推至核心位置。在北大糖尿病论坛上，中山大学孙逸仙纪念医院的李焱教授基于糖尿病的病理生理机制，从疾病修正治疗的角度，对糖尿病治疗进行了系统的评估与思考[1]。 β细胞功能的维持，糖尿病修正治疗的核心瓶颈 疾病修正治疗，其目标不仅限于控制症状或降低异常指标，更在于纠正病理生理学异常，从而改变疾病的自然病程，最终改善患者预后、减少并发症、延长寿命。 虽然胰岛素抵抗与β细胞功能减退都被认为是2型糖尿病的核心病理生理异常，但只有β细胞功能才是决定性的因素。因此胰岛素抵抗未必会发展为糖尿病，但只要β细胞功能下降到一定程度，不论是否有胰岛素抵抗，血糖就会升高。因此，糖尿病修正治疗的核心为β细胞功能的维持。 根据自然病程，2型糖尿病大致可分为四个阶段（图1）： 早期：体重增加 → 胰岛素抵抗 → 高胰岛素血症（血糖正常） 进展期：β细胞功能代偿性下降 → 胰岛素分泌相对不足 → 糖耐量异常（IGT） 糖尿病期：胰岛素分泌水平进一步下降 → 血糖显著升高 并发症期：长期高血糖 → 微血管病变 → 致残、致死 图1.  2型糖尿病的自然病程 值得注意的是，当2型糖尿病被确诊时，其β细胞功能也仅为正常人群的50%，并以每年约4%的速度持续下降。因此，β细胞功能的维持与恢复是一个巨大的挑战，已经成为实现糖尿病修正治疗的核心瓶颈。 哪些是真正的2型糖尿病修正治疗？ 根据修正治疗的不同程度，目前的2型糖尿病治疗可分为四个层次。 第一个层次是降糖。几乎所有降糖药物都能做到。 第二个层次是长期稳定地控制血糖。事实上，多数药物难以实现真正意义上的长期稳定。 第三个层次是糖尿病缓解，具体标准为停用降糖药物至少3个月后，HbA1c低于6.5%。部分干预，如减重手术可以实现糖尿病缓解，但持续时间往往有限。 第四个层次是治愈，即长期无需使用任何降糖药物，血糖始终保持在正常水平。这目前仍然是一个遥不可及的梦想。 在诸多具体的降糖方案中，被认为具有疾病修正潜力的治疗手段包括： 代谢手术：可实现较长时间的糖尿病缓解； 强化生活方式干预：如DIRECT研究中，生活方式干预后体重下降15 kg以上，85%患者可实现短期的糖尿病缓解； 部分新型降糖药物：如GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂，其修正治疗的价值不在于降糖本身，而在于改善心肾结局。 然而，无论是生活方式干预、代谢手术还是新型降糖药物，其获益大多来自代谢环境的改善，而非β细胞数量的恢复。既然β细胞功能丧失是2型糖尿病进展的核心病理改变，那么，直接作用于β细胞的胰岛素促泌剂，能否真正促进β细胞再生，从而实现疾病修正？ 循证解读：促泌剂能否实现糖尿病的修正治疗？ 胰岛素促泌剂是临床应用最早、最广泛的一类降糖药物。其共同特点是作用于残存胰岛β细胞，促进胰岛素分泌以降低血糖。 传统促泌剂主要包括磺脲类和格列奈类药物，其作用机制是直接刺激β细胞释放胰岛素。随着研究的深入，促泌剂的概念逐渐扩展。一些新型降糖药物以不同的作用机制增强胰岛素分泌，包括DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）以及葡萄糖激酶激动剂（GKA）等。 无论是传统促泌剂还是新型促泌剂，其降糖作用都建立在β细胞仍然存在且具备一定功能的基础之上。在促泌之外，这些药物能否延缓β细胞的衰退，甚至增加其数量，实现疾病修正？以下研究对不同促泌剂在不同糖尿病人群中的应用进行了评估。 ✓ 1. IGT人群 那格列奈是一种餐时胰岛素促泌剂，理论上可通过改善早相胰岛素分泌、降低餐后血糖，从而延缓糖耐量受损（IGT）向2型糖尿病的进展。 然而，这一预期效果未被研究证实。研究发现，那格列奈并不能显著降低IGT人群发展为2型糖尿病的风险。相反，在部分研究中，接受那格列奈治疗的受试者进展到糖尿病的比例甚至高于安慰剂组[2]。 这一结果提示，对于 IGT人群，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来控制餐后血糖，并不能有效延缓IGT向糖尿病进展的自然病程。 ✓ 2. 新诊断的2型糖尿病 ADOPT 研究纳入新诊断的2型糖尿病患者，随机接受磺脲类药物（格列美脲）、二甲双胍或罗格列酮治疗，并随访约5年，以比较不同降糖药物对血糖控制持久性及疾病进展的影响[3]。 研究结果显示（图2）： 磺脲类药物（格列美脲）在治疗初期降糖效果最为显著，通常在前6个月内可获得最大的HbA1c下降幅度。然而，随着治疗时间延长，其降糖效果逐渐减弱，血糖水平呈回升趋势，在三组药物中治疗失效率最高。 与二甲双胍和罗格列酮相比，磺脲类药物组的β细胞功能下降速度更快，且对胰岛素抵抗的改善作用有限。 此外，磺脲类治疗还伴随着较高的低血糖发生率和体重增加风险。 图2. ADOPT研究：不同降糖策略对长期血糖控制和β细胞功能的影响 因此，对于初发糖尿病患者，磺脲类药物短期可快速降低血糖，但长期控糖能力较弱，难以延缓β细胞功能衰退。相比之下，改善胰岛素抵抗的治疗策略更有利于延缓2型糖尿病的进展。 ✓ 3. 长期治疗 UKPDS 观察了不同降糖策略对疾病进展及并发症的长期影响，结果发现2型糖尿病是一种进行性疾病，其核心病理改变——β细胞功能衰退会持续存在[4]。 研究证实，虽然早期、积极的血糖管理十分重要，但单纯依靠刺激胰岛素分泌或补充胰岛素，并不足以阻止疾病进展，长期管理还需要关注β细胞保护、胰岛素抵抗改善以及心血管风险控制等多个方面。 ✓ 4. 新型促泌剂 GRADE研究评估了磺脲类药物、基础胰岛素及新型促泌剂DPP-4抑制剂和GLP-1RA的降糖疗效，并进行了长期随访[5]。 研究发现，随着病程的进展，所有降糖治疗方案的HbA1c均上升，所有组合均无法长期维持血糖稳定（图3）。 图3. GRADE研究：不同降糖策略对长期血糖控制的影响 因此，新型的促泌剂DPP-4抑制剂和GLP-1RA也未能展现出对β细胞的保护作用。 ✓ 5. 糖尿病缓解 DIRECT研究显示，肥胖糖尿病患者体重下降15 kg以上者中，85%可实现糖尿病缓解（HbA1c<6.5%），但其疗效并不持久，在3年后降至15%[6]。 结合其他研究，无论是生活方式干预、代谢手术还是部分新型药物，糖尿病缓解作用均通过减重、消除糖毒性、脂毒性、炎症等间接途径实现，而非直接增加β细胞数量。糖尿病缓解的关键在于β细胞功能的改善。 六、思考与反思 从传统促泌剂到现代降糖药物，从强化降糖到糖尿病缓解研究，无论是格列奈类、磺脲类、DPP-4抑制剂，还是GLP-1受体激动剂，均未能从根本上阻止β细胞功能的持续下降。 上述事实引出了一个根本性的问题：如果降糖药物无法阻止β细胞衰竭，那么我们是否应该重新审视“降糖”与“修正”之间的关系？ 首先需要明确的是，降糖本身并不等同于修正治疗。促泌剂（尤其是磺脲类）虽能有效降低血糖，但这种作用往往是短期的，且以透支β细胞功能为代价。从修正治疗的角度看，它们未能改变疾病的自然病程，甚至可能加速β细胞衰竭。 其次，不同促泌剂的表现也存在明显差异。传统磺脲类降糖强但β细胞功能下降快，且无大血管获益；那格列奈类在IGT人群中甚至可能有害;DPP-4抑制剂降糖温和，对β细胞保护作用有限;GLP-1受体激动剂兼具减重与心血管获益，是目前最接近修正治疗的促泌剂，但仍依赖残存β细胞;葡萄糖激酶激动剂初步研究提示部分患者停药后血糖可维持，但仍依赖残存β细胞；葡萄糖激酶激动剂初步研究提示部分患者停药后血糖可维持，但证据尚不严格。 不论表现如何，所有促泌剂都面临同一个核心瓶颈：β细胞数量无法增加。目前没有任何药物能够真正促进β细胞数量的增加或功能的持续增强，现有获益（如消除糖毒性、脂毒性、炎症）均为间接效应。这是2型糖尿病无法实现真正修正治疗的根本原因。 更进一步，即便是已实现的“缓解”，其远期价值也尚不明确。停药后数年的血糖正常，能否真正转化为微血管和大血管并发症的减少，仍是未知数。这意味着，我们目前所追求的“缓解”，是否等同于患者真正需要的“获益”，仍需长期随访研究来回答。 结语 从修正治疗的视角来看，传统降糖药物更多是“降糖工具”而非“修正武器”。它们能短期控制血糖，却难以改变疾病走向。GLP-1受体激动剂等新型药物在心血管获益和间接保护β细胞方面迈出了重要一步，但仍未能突破“依赖残存β细胞”的根本局限。 真正意义上的疾病修正，需要我们最终回答那个核心问题：如何让β细胞重获新生？ 未来，让我们拭目以待！ 参考文献：1. 李焱，糖尿病的修正治疗——现在和未来，北大糖尿病论坛，20262. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010;362(16):1463-1476.3. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-2443.4. UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.5. GRADE Study Group, et al. N Engl J Med. 2022;387(12):1063-1074.6. Lean ME, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5):344-355. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。