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在仿制药集采降价成为行业主旋律的当下，一家做慢病仿制药的公司把销售费用率压下来，比卖出更多的药更能守住利润。 德源药业（920735）2026年上半年交出一份"反直觉"成绩单：营收同比增长13.89%，归母净利润同比增长31.57%，扣非归母净利润同比增长30.20%。利润增速接近营收增速的两倍，秘密不在产品涨价，而在销售费用率同比下降6.14个百分点。这是一家典型的"用更少的销售费用把更多药卖出去"的仿制药企。 一、"三高一低"画像：84%毛利、19%ROE、11%研发、19%负债率 2025年全年公司营收10.58亿元，同比增长21.80%；归母净利润2.37亿元，同比增长33.87%；加权平均ROE 19.74%。2026年上半年营收5.97亿元，净利润1.29亿元，毛利率82.06%，半年ROE 9.55%。毛利率虽较2024年的84.56%略有下行，依然维持在仿制药行业一线水平。 负债端是另一番光景。2026年6月末公司资产负债率18.82%，短期借款仅1304.92万元，长期借款为零，利息保障倍数1219.77。这不像一家急于扩张的仿制药企，更像一家具备稳定现金流的成熟企业。 研发投入端却毫不吝啬。2026年上半年公司研发投入7100.26万元，同比增长16.79%，占营收11.89%，其中创新药投入3740.87万元。研发占营收超过10%，这在一众以销售驱动的传统仿制药企里并不常见。 二、13个集采品种全中选，慢病赛道反向卡位 集采大年里的赢家，往往比输家更值得研究。 2026年2月国家组织1-8批集采药品接续采购开标，德源药业申报的盐酸吡格列酮片等13个品种全部中选，覆盖糖尿病、高血脂、周围神经病变、罕见病等多个领域。6月第十二批国家集采启动，公司又有西格列汀二甲双胍缓释片、达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）、吡格列酮二甲双胍片、非诺贝特胶囊、比索洛尔氨氯地平片5个品种中选。 一个细节值得注意：在1-8批接续采购前，公司2025年内拿到了沙库巴曲缬沙坦钠片、达格列净片、米拉贝隆缓释片、西格列汀二甲双胍缓释片、甲巯咪唑片、格列齐特缓释片、非诺贝特胶囊、别嘌醇片共8个产品的注册证书。这并非巧合，而是一场"申报生产与集采窗口对齐"的精准卡位。 更深层的卡位是赛道选择。德源药业没有追逐肿瘤、ADC等热门赛道，而是固守"以代谢紊乱为特征的慢性病治疗药物"。糖尿病、高血压、高尿酸、高血脂、周围神经病变等典型老龄化慢病，用药周期长、患者黏性强、复购率高。公司在售品种从2025年末22个增加到2026年6月末25个，上半年糖尿病类贡献营收3.87亿元，占总营收64.84%；高血压类1.82亿元，占30.54%。"双核"业务占比超过95%，毛利率分别为75.69%和95.84%。2026年7月生效的《国家基本药物目录》中，公司15个产品入选，6个为本次新增，基层医疗市场大门被进一步打开。 三、销售费用率从43%压到37%，盈利质量的真实升级 仿制药公司的命门是销售费用。德源药业这门功课交得比同行干净。 2026年上半年公司销售费用2.21亿元，同比微降2.30%；销售费用率37.05%，较上年同期43.19%下降6.14个百分点。下降幅度之大，足以解释为何利润增速能跑赢营收增速近一倍。 费用率怎么降下来的？公司给出的解释是"持续强化营销全流程合规管理，在销售费用总体投入基本保持稳定的情况下，营业收入实现增长"。换句话说，总额没怎么动，但营业收入扩大了自然稀释了费用率。这一表述背后是过去两年医药行业轰轰烈烈的合规整顿：学术推广会议收紧、科室会备案严格、医生讲课费穿透式核查，整个仿制药销售链条的边际成本都在上升。德源药业能在合规收紧的环境下稳住销售投入，同时收入端继续扩张，反映的是学术推广模式的成熟度。 盈利质量从现金流角度同样得到印证。2026年上半年经营性现金流净额6714.67万元，同比增长130.41%。现金流比净利润要小，差距主要来自应收账款增加（周转率从2.94降至2.88）、存货增加（为13款集采中选品种备货）等合理因素。 四、DYX116进入II期，30个在研撑起"创仿并行"想象空间 仿制药企转型创新药的故事讲了太多，真正进入临床的不多。德源药业的创新药资产至少已经看得见轮廓。 公司目前创新药管线有两款。DYX116是1类新药，针对降糖和减重双适应症开发：降糖适应症2024年12月获批临床，减重适应症2025年7月获批临床，2025年12月完成I期临床，截至2026年6月末已同步开展Ⅱ期临床。减重赛道近两年因GLP-1类药物成为全球焦点，DYX116进入II期意味着临床数据出炉最快也要到2027年下半年，距离商业化还有相当距离。另一款DYX216仍处于PCC（临床前候选化合物）确认阶段，距离临床试验申报至少1-2年。 客观地说，这两款创新药与恒瑞、信达、百济等头部创新药企相比，无论是靶点新颖度还是临床进度都差距明显。德源药业的研发模式明确为：仿制药自主研发为主、合作开发为辅，创新药合作开发为主、自主研发为辅。这种模式风险相对可控，天花板也明显，大概率不会出现爆款创新药，更多是"填补慢病管线空白"的角色。 仿制药管线则是另一种节奏。截至2026年6月末公司在研品种30余个，其中19个品种已在CDE审评中，涵盖秋水仙碱片、罗沙司他胶囊、恩格列净二甲双胍缓释片、玛巴洛沙韦片、左甲状腺素钠片、佩玛贝特片、艾托格列净片等。公司与中国药科大学、上海药物所、药明康德等机构建立合作，其中与药明康德的合作最早可追溯至2017年（前身安领生物医药）。 五、12月1日的治理时点：五位老板一致行动人协议到期 德源药业的公司治理结构有一个容易被忽视的"定时炸弹"。 公司控股股东及实际控制人为李永安、陈学民、徐根华、范世忠、何建忠5位自然人，合计直接持股29.76%，并通过连云港威尔科技发展有限公司间接持股1.09%，合计30.85%。5位一致行动人于2024年2月签署《一致行动人协议》，协议有效期至2026年12月1日终止。 距离协议到期还有不到3个月。12月到期后的安排仍是未知数。若续签则治理平稳过渡；若未续签则存在以下风险情景：5人重新分散持股后对董事会决议影响力下降；部分人减持导致控制权稀释；协议不再续签但未采取其他稳定措施，可能触发北交所关于实际控制权稳定的问询。 从历史数据看，5位实控人合作关系延续已久。董事长陈学民1968年出生，2025年薪酬198.38万元；副总经理范世忠1968年出生，薪酬194.30万元；副总经理杨汉跃1971年出生，薪酬162.72万元；董秘兼财务负责人王齐兵1979年出生，薪酬149.93万元。2025年公司董事会从7人调整至9人，取消监事会改由审计委员会行使职权，独董换届引入史大华、温美琴、赵雁三人。董事会换届已经完成，但一致行动人协议的走向仍是下半年观察重点。 六、9亿理财+零有息负债，慢病仿制药企里的"现金奶牛" 最后看资产负债表。仿制药企业大多账面紧绷，但德源药业似乎活成了同行羡慕的样子。 2026年6月末公司持有交易性金融资产3.71亿元（占总资产21.67%），叠加银行大额存单、银行理财产品共5.11亿元，公司账面上可以随时动用的"类现金"资产合计接近9亿元，占总资产52%以上。短期借款仅1304.92万元，长期借款为零，应付债券为零。 这种资产结构在传统仿制药企里相当罕见。公司每年赚得的利润通过分红与转增持续回馈股东：2025年权益分派方案为每10股派现4.60元、转增5股，2025年度分配预案为每10股派现4.00元、转增1股。同时账面留存充足现金用于原料药制剂综合基地一期投产、研发投入和理财投资。 原料药和制剂生产综合基地一期工程已于2025年10月通过竣工环保自主验收，那格列奈、依帕司他已正式投产，利格列汀完成"三证合一"现场检查，盐酸吡格列酮完成工艺验证。一工厂自动化立体库、综合车间土建施工已完成，1104车间改造工程也已启动仓库搬迁。"原料药+制剂一体化"战略落地后，公司对原辅料供应的掌控力将明显增强，原辅料成本占比有望进一步下行。 把德源药业的财务图谱、研发管线、集采策略、治理结构、资产配置叠在一起看，这是一家"现金流充沛、研发持续投入、集采卡位精准、治理风险待解"的慢病仿制药典型样本。它的故事不性感，但稳定。在集采降价、监管趋严的产业环境里，能把销售费用率压下来、把经营性现金流做厚、把研发投入维持在高位的玩家，不会是最先被淘汰的那一批。

作者：黄英姿 ,谢剑锋 ,孙骎 ,余跃天 ,郑瑞强 ,席寅 ,陈轶坚 ,杜小幸 ,余进 ,杨婧 ,苏欣 ,邵华 ,黄丽丽 ,黎丽芬 ,吴昌德 ,吴骎 ,徐静媛 ,杨文杰 ,张俊丽 ,张曦文 ,周梦兰 ,王明贵 ,俞云松 ,邱海波 ,《重症患者侵袭性丝状真菌病诊断与治疗专家共识》专家组  通信作者： 王明贵，Email：mgwang@fudan.edu.cn 俞云松，Email：yvys119@163.com 邱海波，Email：haiboq2000@163.com 收稿日期：2026-06-01 基金资助：国家科技重大专项(2023ZD0506500，2025ZD01902704) 随着重症救治、器官移植及免疫抑制治疗的普及，重症感染、合并糖尿病、肝硬化、器官移植等重症患者已成为侵袭性丝状真菌病的主要高危人群，发病率逐年升高，显著增加重症患者死亡风险。此类患者基础疾病复杂、免疫状态特殊，症状缺乏特异性，早期诊断难度大；同时患者多合并脏器功能障碍、联合用药和支持治疗手段多，使得抗真菌药物选择、剂量调整及相互作用均面临诸多挑战。目前国内外相关指南多针对中性粒细胞缺乏症（简称粒缺）人群制定，尚无非粒缺重症患者侵袭性丝状真菌病的诊疗共识。为此，多学科专家结合最新循证证据与临床实践制定本共识，旨在规范诊疗措施，强化早期识别与管理水平，从而改善患者预后。方法学一、共识目的 为重症非粒缺患者侵袭性丝状真菌病的临床规范化诊疗、合理使用抗真菌药物提供参考。二、目标人群与使用者 明确共识适用于ICU内疑似或确诊侵袭性丝状真菌病的成人患者，尤其是非粒缺高危患者。指存在单/多器官功能障碍、需接受高级器官支持与重症监护，且外周血中性粒细胞绝对计数≥ 0.5×109/L 的重症患者。面向重症、感染、呼吸、实体器官移植（solid organ transplant，SOT）、检验、临床药学等科室医师。三、循证医学证据检索 按照人群、干预、对照、结局（PICO）原则，证据评价组对需解决的12个临床问题进行解构，分别制订包含主题词和自由词的检索策略并进行系统检索，检索范围包括PubMed、Embase、The  Cochrane Library、Web of  Science等英文数据库，以及中国知网、维普、万方等中文数据库。检索时限涵盖建库至2026年4月30日，主要纳入系统评价、荟萃分析、随机对照试验（randomized  controlled  trial，RCT）、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告等。完成文献检索后，针对每个临床问题，均由证据评价组成员按照文献题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献（发表语言限定为中、英文）。四、共识达成方法 共识编写专家组对系统检索出来的论文和综合证据，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统（http://www.gradeworkinggroup.org/）对证据质量及推荐意见进行分级（表1），经过多轮德尔菲法调研达成共识，其中投票分为5个级别：1级为非常同意、2级为同意、3级为保持中立或不确定、4级为反对/不同意、5级为非常不同意；同意率［（非常同意+同意）/总体］≥90%为强推荐，70%~＜90%为弱推荐。基于循证证据和确认的推荐意见形成共识初稿后，专家组通过线下讨论会对初稿进行评审和修正，修正稿经所有专家确认后，形成最终定稿。表1 GRADE分级标准 分级 描述 证据质量分级 高（Ⅰ） 对观察值非常有把握；观察值接近真实值。包括高水平前瞻性RCT，大样本的观察性研究或Meta分析 中（Ⅱ） 对观察值有中等把握；观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很明显。包括质量降低一级的RCT或设计良好的非对照试验或队列研究 低（Ⅲ） 对观察值的把握有限；观察值可能与真实值有很大差别。包括质量降低二级的RCT、病例对照研究、回顾性研究 极低（Ⅳ） 对观察值几乎无把握；观察值与真实值可能有极大差别。包括质量降低三级的RCT、质量降低一级的观察性研究、系列病例观察、个案报道、科学假设 可能影响等级的因素 降低等级 误差风险；不一致性；间接性；不精准性；发表偏倚 提升等级 大的干预效应；剂量反应关系；潜在的混杂因素将降低已证实的干预效应 推荐强度分级 强（1） 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 弱（2） 干预措施利弊不确定或无论质量高低，均显著利弊相当 注：RCT为随机对照试验概述及流行病学 鉴于粒缺与非粒缺患者在感染流行病学、诊断标准及治疗策略上存在显著差异，故本共识聚焦重症非粒缺患者进行阐述，提供临床实践参考。一、分类、耐药机制与药敏检测 丝状真菌是一类广泛存在于环境中的病原微生物，临床上导致患者发病的菌种主要包括曲霉属（Aspergillus spp.）、毛霉目（Mucorales）和镰刀菌属（Fusarium spp.）等，曲霉是引起侵袭性丝状真菌病最常见的病原真菌；其中烟曲霉最为常见（50%~90%），其次为黄曲霉（15%~25%）、黑曲霉（5%~10%）、土曲霉（＜5%）等。毛霉目中根霉属、横梗霉属和根毛霉属较常见，常常引起呼吸道感染和皮肤软组织感染。镰刀菌中茄病镰刀菌种复合体（约50%）和尖孢镰刀菌种复合体（20%）相对多见。 丝状真菌耐药包括天然耐药和获得性耐药，其中，天然耐药是菌株对某些抗真菌药天然不敏感，如土曲霉对两性霉素B，毛霉目真菌对伏立康唑，部分镰刀菌及赛多孢属真菌对两性霉素B等。准确鉴定菌种可根据菌种类型选择治疗药物，避开天然耐药。获得性耐药在丝状真菌中相对少见，其中发生率较高且研究较多的是曲霉的唑类药物耐药。曲霉对唑类药的耐药机制包括CYP51A基因突变或过表达、外排泵过表达、HMG1基因突变、细胞应激适应通路激活以及生物膜形成等。临床中，曲霉对伏立康唑耐药率较低，全球不同地区耐药曲霉占分离总数的10%以下，我国报道为1.4%~5.6%，近年有增加趋势。 不建议对所有疑似病例无差别常规开展药敏试验；但对于培养获得的具有临床意义的分离株，尤其是侵袭性曲霉病（invasive   aspergillosis，IA）、既往唑类暴露、突破性感染、治疗反应不佳、当地存在唑类耐药风险，以及镰刀菌、赛多孢属等少见丝状真菌感染时，应尽可能开展体外药敏检测，以辅助治疗选择。对于获得性唑类耐药发生率相对较高的曲霉，可进行体外药敏试验，选择敏感药物进行治疗。二、流行病学 侵袭性丝状真菌病已成为全球关注的重大公共卫生问题。新型免疫抑制剂、靶向药物、广谱抗菌药物的广泛应用，器官移植技术的普及，呼吸道病毒感染的大流行等使侵袭性丝状真菌病在重症患者中的疾病负担和临床关注度持续增加。肺部是丝状真菌感染最常受累器官，占60%以上。 曲霉主要影响肺部，也可能播散至中枢神经系统（central nervous system，CNS）、胃肠道和其他部位。ICU内IA整体发病率为1%~5%。现有系统评价显示，重症流行性感冒（简称流感）患者流感相关性肺曲霉病（influenza-associated  pulmonary  aspergillosis，IAPA）患病率约为19%，新型冠状病毒感染相关侵袭性肺曲霉病（COVID-19-associated  pulmonary aspergillosis，CAPA）总体报告发生率约为13%，但受病例定义、检测策略及患者构成等因素影响，研究间差异较大。尸检研究提示，部分最终证实为IA的危重症患者生前未能获得诊断，IA实际发病率可能被低估。重症患者IA病死率为46%~82%。毛霉病全球患病率为（0.005~1.7）例/100万人，且病情进展迅速，病死率可达50%；COVID-19相关毛霉病主要见于特定地区和高危人群，其发生率及病死率受糖尿病控制、糖皮质激素暴露、感染部位和诊疗条件等因素影响显著。重症患者镰刀菌病流行病学数据较为有限；诊断为少见侵袭性真菌感染的重症患者中，镰刀菌是主要检出病原体之一；成年镰刀菌病患者中33.3%为免疫功能正常人群。镰刀菌病患者病死率为40%~70%。诊断一、危险因素 重症非粒缺患者具有高度异质性，其危险因素（表2）与粒缺患者存在显著不同，特定基础疾病、治疗措施及院内暴露等与丝状真菌感染密切相关。表2 重症非粒缺患者常见丝状真菌感染危险因素 丝状真菌 宿主因素 医疗干预 环境暴露 曲霉* 中重度COPD、重症流感、重症COVID-19、未控制的HIV感染且CD4细胞计数＜200/mm3、实体肿瘤、失代偿性肝硬化、SOT等 长期使用大量糖皮质激素（如强的松≥20 mg/d超2周或3个月内累积＞2 g），既往90 d内使用免疫抑制治疗（如钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂）等 暴露于高浓度霉菌孢子环境（如建筑施工、盆栽土壤等） 毛霉 控制不良的糖尿病（特别是合并酮症酸中毒或高渗昏迷）、重度创伤或烧伤、重症COVID-19、SOT、铁过载等 外伤（如自然灾害、爆炸伤）导致土壤污染伤口，受污染的空气处理系统等 镰刀菌 重症COVID-19、重度创伤或烧伤、SOT等 沼泽、污水等污染环境下溺水和外伤等 注：COPD为慢性阻塞性肺疾病；COVID-19为新型冠状病毒感染；HIV为人类免疫缺陷病毒；SOT为实体器官移植；mTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；*：部分研究报道称，复杂性心胸外科手术、急性呼吸窘迫综合征、机械通气等也与曲霉感染具有相关性，未来有待更多研究深入探索二、临床特征 侵袭性丝状真菌病多起病急、进展快，常伴组织坏死、血管侵犯和播散倾向。临床表现与宿主免疫状态、病原学类型及受累部位密切相关，但常缺乏特异性（表3）。表3 侵袭性丝状真菌病临床特征 疾病类型 临床特征 侵袭性曲霉病 肺部是主要受累部位，常表现为发热、咳嗽、气促、胸膜炎性胸痛和咯血；非粒缺患者早期常为气道侵袭型改变，如持续咳嗽、喘息、痰栓形成和呼吸困难，需注意侵袭性气管支气管曲霉病的可能；鼻窦-眼眶受累时可表现为鼻塞、面部疼痛或肿胀、鼻出血、嗅觉减退；严重时可出现眼眶受累症状，如眼球突出、视力下降；中枢神经系统受累时表现为头痛、癫痫发作、局灶性神经功能缺损（如偏瘫、失语）、意识水平改变等；播散性感染时症状取决于受累器官，可包括高热、多器官功能衰竭等 毛霉病 鼻-眶-脑毛霉病早期可有发热、面痛、鼻塞、血性或黑色鼻分泌物、鼻腭黑痂；累及眼眶后可出现眼睑肿胀、眼球突出、复视、眼肌麻痹和视力下降；颅内受累时可出现意识障碍、颅神经损害等；肺毛霉病可表现为持续高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和咯血；因其血管侵袭性强，严重者可发生大咯血；胃肠道毛霉病可表现为腹痛、恶心、呕吐、呕血、腹部压痛、便血、黑便、腹胀等；播散性毛霉病常由肺或鼻脑型播散引起，可出现多发性器官受累的相应症状 侵袭性镰刀菌病 肺部受累，与侵袭性肺曲霉病类似，可有发热、咳嗽、胸痛和呼吸困难；血流（真菌血症，发生率为40%~60%，显著高于其他丝状真菌病）、骨关节、中枢神经系统等多部位受累时可形成播散性感染三、支气管镜检查 支气管镜检查具有直接可视化和进行针对性活检的优势，是重症患者侵袭性丝状真菌病的重要辅助诊断方法，其价值主要在于直接观察气道病变，并获取支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar  lavage  fluid，BALF）或组织标本进行病原学及组织病理学检测。侵袭性气管支气管曲霉病患者支气管镜下可表现为气管支气管溃疡、伪膜、焦痂。溃疡型主要表现为黏膜缺损、边界清晰的溃疡灶，周围常伴充血或水肿，可单发或多发，多见于主支气管或叶支气管；溃疡处活检阳性有助于确诊侵袭性丝状真菌感染。伪膜型表现为灰白色或黄白色膜状物覆盖气道黏膜，可部分或完全阻塞管腔；组织学可见真菌菌丝侵入黏膜，伴坏死和炎症；此型代表真菌对气道黏膜的广泛侵袭和严重破坏。焦痂型以黑色或深褐色干性坏死灶（焦痂）表现常见，多见于毛霉目真菌感染；在气道中，焦痂可导致中央气道狭窄或阻塞。若患者同时存在上述两种或以上表现（如伪膜合并溃疡等）时称为混合型，在重症患者中较为常见；支气管镜下可见黏膜充血、分泌物黏稠、伪膜、溃疡及坏死组织等多种表现。除能直接观察气道黏膜的病理改变外，临床中还可通过支气管镜获取高质量的BALF或组织标本进行病原学检测，进一步提高诊断的准确性。四、影像学检查 侵袭性丝状真菌病累及不同部位时感染影像学表现存在差异；曲霉、毛霉、镰刀菌感染影像学表现存在重叠，仅依据影像表现进行鉴别诊断较为困难（表4）。表4 侵袭性丝状真菌病影像学特征 病原体 感染部位 影像学表现 曲霉 气道 树芽征与小叶中心结节是气道侵袭的特异性征象 肺 CT表现不典型，可见斑片状病变、沿支气管血管束分布的多发结节、坏死性空洞等，晕轮征、空气新月征或楔形实变少见（＜20%） 鼻窦-颅内 CT可见颅底骨质破坏；MRI增强可见眶尖-眶后-海绵窦内蜂巢状强化、硬脑膜肥厚及强化 中枢神经系统 CT或MRI显示脑梗死及不同程度的炎性改变，通常可见环形强化或结节样强化 毛霉 肺 CT可见厚壁不规则空洞，早期出现“反晕征”是相对特征性改变；CTA有助于发现血管闭塞及肺血管破坏，例如假性动脉瘤 鼻窦-眶-颅内 鼻窦CT平扫可见骨质破坏；MRI平扫可见黏膜增厚肿胀，低T2信号为相对特征性表现；感染蔓延至眶-颅内时，MRI可见中央颅底及其周围和鼻咽部大片无增强、极低信号的失活软组织 胃肠道 胃：常见胃壁内气泡样积气，伴胃壁强化降低或消失；小肠：最常见肠壁强化降低，可出现靶征；结肠：特征性表现为结肠壁部分节段显影消失 镰刀菌 肺 多为结节，晕征罕见，通常无树芽征 鼻窦 CT或MRI可见单侧鼻窦黏膜明显增厚、窦周脂肪浸润、坏死性碎屑 颅脑 CT或MRI可见厚壁环形强化脓肿、脑膜强化 注：MRI为磁共振成像；CTA为CT血管造影五、组织病理学检查 组织病理学检查是证实侵袭性丝状真菌病组织侵袭和建立确诊的重要依据。侵袭性丝状真菌病高危患者，及时行组织病理学检查可提高确诊率。病理检查通常获取菌丝侵入组织或血管，通过苏木精-伊红染色、六胺银染色或过碘酸希夫染色检查。曲霉菌丝较细（3~5 μm），有隔，分支为锐角分支；组织病理学常表现为血管侵袭、凝固性坏死、中性粒细胞浸润及脓肿形成。毛霉目真菌菌丝较粗（5~25 μm），无或少分隔，分支为直角，血管侵袭更严重，有血栓形成、出血性坏死和化脓性肉芽肿。赛多孢菌与镰刀菌在组织中形态与曲霉相似，不易区别。组织病理学可证实组织侵袭并初步提示病原类别，但通常不能可靠区分曲霉、镰刀菌、赛多孢属等透明有隔丝状真菌，也不能将毛霉目鉴定至具体属种。 多种因素导致重症患者组织标本获取困难。应评估组织取材的获益与风险，在安全可行时尽早取材并同步送检；对于临床高度怀疑且病情进展迅速的患者，获取组织证据不应延误必要的抗真菌治疗。六、真菌涂片、培养 临床问题1：疑似侵袭性丝状真菌病时，是否应行真菌涂片/培养以辅助早期诊断？ 真菌涂片、培养是检测和鉴定真菌感染的传统基础方法。涂片能快速提供形态学线索，而培养则为菌种确定和进行药敏试验提供参考依据。推荐使用KOH湿片法与荧光染色法。KOH湿片法诊断的敏感度为60%~70%，特异度为70%左右。真菌免疫荧光染色具有敏感性高、特异性强的特点。建议所有样本均行免疫荧光染色。深部标本涂片荧光染色诊断的敏感度和特异度分别约为80%和97%。涂片镜检受采样部位及真菌载量影响，单次阴性不能排除感染，建议多次、多部位采样送检。涂片阳性时，非无菌部位标本需结合患者免疫状态及临床表现区分定植与感染，无菌部位标本则可确诊真菌感染。涂片形态对曲霉或毛霉等有标志性形态的丝状真菌鉴定具有一定意义，但种类确认仍依赖培养鉴定结果。 真菌培养能够鉴别丝状真菌种类，但耗时较长，阳性率低，难以区分定植与感染。组织活检及无菌体液（血液除外）标本在真菌培养时诊断价值较高。非无菌标本培养阳性需注意排除污染可能，呼吸道标本（非无菌部位）首选深部样本（如深部痰或BALF等）。 真菌涂片与培养难以区分定植与感染，需由经验丰富的专家出具报告，有条件时建议采取双人复核的方式。此外，建议真菌涂片、培养与血清抗原抗体检测、分子生物学检测等联合应用，以缩短诊断周期、避免假阳性或假阴性。 【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，应采集可疑感染部位相关标本进行涂片和培养（推荐强度：强，证据等级：中）。七、聚合酶链反应 临床问题2：侵袭性丝状真菌病诊断中聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测的诊断价值如何？ PCR在侵袭性丝状真菌病诊断中的价值依赖于样本来源：无菌部位样本（如组织、无菌体液）PCR检测对确诊具有重要意义；非无菌样本（如痰液）结果易受定植或污染干扰，不建议作为独立诊断依据，仅在高危患者中用作辅助或排除诊断工具。 重症患者疑似侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）时，可依据BALF PCR检测结果进行评估，其敏感度和特异度分别为77%~91%和80%~95%；其他下呼吸道样本结果也可作为临床参考。血液样本曲霉PCR检测连续2次均为阳性时，特异度可提高至95%左右。重症患者疑似毛霉病时，对可能感染部位（包括BALF、血液、新鲜组织或甲醛溶液固定和石蜡包埋组织）的样本行PCR检测。肺毛霉病患者BALF PCR检测的敏感度（98%）和特异度（96%）均较高，新鲜组织标本PCR检测敏感度（86%）和特异度（91%）优于甲醛溶液固定石蜡包埋组织（73%和96%）。怀疑镰刀菌感染时，可采集关节穿刺液、鼻窦吸出物等感染部位的样本行PCR检测。 【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，推荐留取无菌部位标本（如组织、无菌体液）进行PCR检测（推荐强度：弱，证据等级：中）。八、G试验 临床问题3：真菌G试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的诊断？ G试验具有无创、快速、灵敏等优势，可用于曲霉、念珠菌和肺孢子菌等多数真菌所致感染的辅助诊断，但不适用于隐球菌和毛霉感染患者。不同研究中G试验诊断的敏感度和特异度差异较大。针对16项研究的Meta分析显示，G试验诊断的敏感度和特异度分别为76.8%和85.3%。而2020年的Cochrane系统评价（49项研究，6244例免疫缺陷或重症患者），因研究间异质性极大，未进行正式Meta分析，结果提示：重症患者中，G试验诊断的敏感度最低时仅为27%。重症患者中，G试验阳性结果出现时间较血培养提前近6 d。 G试验无法明确鉴定至菌属，不宜单独作为确诊或排除依据。疑似侵袭性丝状真菌感染时，需结合宿主因素、临床特征、影像学、组织病理学、真菌培养及分子检测综合判断。血清G试验阴性对排除念珠菌血症和肺孢子菌肺炎等有一定参考价值。重症病毒性肺炎患者血清G试验的敏感度和特异度较差，不宜作为常规诊断或排除IAPA/CAPA的工具。 【推荐意见】不推荐G试验单独作为诊断或排除侵袭性丝状真菌病的检测手段，可作为曲霉感染的综合评估指标之一（推荐强度：强，证据等级：中）。九、GM试验 临床问题4：GM试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的早期诊断？ 半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）可在血清、呼吸道标本（特别是BALF）及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中检测到，是诊断IA的重要方法；但毛霉不产生GM，不可用于毛霉病的诊断。一些严格采用EORTC/MSG标准的队列研究报告，血清GM试验在重症非粒缺患者中的敏感度较低（约为30%）。针对120例非粒缺患者的研究显示，BALF GM敏感度为75.68%，显著高于血清的37.84%（P=0.001）；Zou等对30项诊断研究的系统性综述与Meta分析同样证实，BALF GM试验诊断IPA的敏感度和特异度较高，分别达87%和89%。重症病毒性肺炎相关肺曲霉病患者中，BALF GM试验的敏感度约为85%，特异度＞80%；若患者未接受抗真菌治疗，特异度高达94%。因此，建议BALF   GM试验作为重症非粒缺患者诊断IPA的依据之一；血清GM试验阴性不能排除IA，阳性时提示血管侵袭，并可作为预后指标或疾病严重程度标志物。疑似CNS感染时，可采用CSF样本行GM检测（敏感度为57.2%~78.7%，特异度为82.8%~98.3%）。GM试验在重症非粒缺患者诊断IA中的阈值可参考表5。表5 GM试验在重症非粒缺患者诊断IA中的应用建议 检测 诊断阈值 应用建议 BALF GM ODI≥1.0 重症患者首选推荐方法 血清GM 单次：ODI≥0.5 非粒缺患者阴性结果不能排除IA 注：BALF为支气管肺泡灌洗液；GM为半乳甘露聚糖；ODI为光密度指数；IA为侵袭性曲霉病 【推荐意见】疑似IA时建议行GM试验检测，疑似IPA时推荐首选BALF GM试验检测（推荐强度：强，证据等级：强）。十、二代测序技术 临床问题5：疑似侵袭性丝状真菌病患者是否需要常规行二代测序技术（next-eneration equencing，NGS）检测？ NGS是一种高通量、高灵敏度的分子诊断方法，能够无偏倚地检测临床样本中的病原体核酸。由于缺乏标准化流程、无法区别致病菌/定植菌/污染菌且报告解读困难、阳性阈值标准不统一、实验过程易受污染等，NGS诊断侵袭性真菌病时的假阳性/假阴性率较高。因此，NGS不作为侵袭性丝状真菌病的常规检测推荐，不能替代常规微生物、血清学和组织病理学检查。 但在疑似侵袭性丝状真菌感染的危重症患者中，传统检查阴性或无法明确感染时，建议NGS作为补充检测手段；样本采集应优先选择无菌部位样本（如BALF、活检组织、CSF等），以最大限度减少背景微生物干扰；送检时应同步行传统微生物学检查，以互证结果。 【推荐意见】不推荐常规行NGS检测；当无法明确病原体且高度怀疑丝状真菌感染时，可考虑行NGS检测（推荐强度：弱，证据等级：中）。十一、侵袭性丝状真菌病的诊断标准 侵袭性丝状真菌病诊断分为拟诊、临床诊断及确诊。拟诊需具备至少1项危险因素、1项临床特征，但无微生物学证据；临床诊断需同时具备至少1项危险因素、1项临床特征及1项微生物学证据；确诊则需具备组织病理学证据（表6）。表6 ICU患者侵袭性丝状真菌病诊断标准 证据 拟诊 临床诊断 确诊 危险因素 + + +/- 临床特征 + + + 影像学表现 +a +a +a 微生物学检查 - + +b/- 组织病理学检查 - - + 注：“+”代表有，“-”代表无，具体描述详见相关章节；“a”代表影像学表现适用于肺、鼻-眶、脑等部位的感染，其他部位不一定有影像学表现；“b”代表必须来自无菌标本预防及经验性治疗一、临床问题6：重症患者是否需要使用药物预防性抗丝状真菌治疗？ 重症患者是否需要抗丝状真菌预防始终是临床的难题。Meta分析数据显示，尽管抗真菌预防降低了侵袭性真菌感染的发生风险（OR=0.26），但全因病死率未显著降低（OR=0.74，95% CI：0.52~1.05）；纳入多种ICU患者的系统综述同样发现，抗真菌药物预防未降低患者总体住院病死率。但特定高危患者或许可从抗丝状真菌药物预防中获益。 重症COVID-19患者CAPA发病率高，有限数据提示接受抗丝状真菌预防可显著降低CAPA的发生风险。预防是否有助于降低患者病死率尚不明确；目前仅一项研究显示，静脉输注三唑类联合雾化吸入多烯类预防有助于降低患者病死率（29% vs 48%）。因此，重症COVID-19患者，尤其是合并其他危险因素时，考虑静脉给予三唑类药物抗曲霉预防。针对重症流感患者，现有证据尚不足以支持或否定常规抗丝状真菌预防的必要性。 肺移植受者侵袭性丝状真菌病发病率高（1年内积累侵袭性真菌感染发病率为3.8%~19.1%），真实世界队列研究显示抗真菌预防可显著降低患者全因病死率（HR=0.43，95%CI：0.26~0.71，P=0.003）。与伏立康唑相比，艾沙康唑预防疗效相当且耐受性更佳（停药率11% vs 36%，P＜0.001）；网状Meta数据显示，雾化吸入两性霉素B脂质体（Liposomal Amphotericin B，L-AmB）疗效相对最优。多项其他研究同时提示，抗真菌药物预防疗程延长至术后180 d可进一步降低感染发生风险。因此，建议肺移植受者术后普遍抗丝状真菌预防。肾移植、肝移植、心脏移植等其他SOT受者丝状真菌感染发病率较低，暂无研究证实抗真菌预防获益；其他重症患者（如严重烧伤、多发创伤、腹腔重症感染等）尚缺乏高质量的研究支持常规抗丝状真菌预防；因此，上述患者不推荐常规抗丝状真菌预防。 【推荐意见】不推荐重症患者常规使用药物预防性抗丝状真菌治疗（推荐强度：弱，证据等级：中）。推荐肺移植受者接受药物预防性抗丝状真菌治疗（推荐强度：弱，证据等级：低）。二、临床问题7：重症患者是否需要经验性抗丝状真菌治疗？ Cochrane系统评价（22项RCT，2761例患者）显示，非粒缺危重症患者中，与安慰剂或无治疗相比，经验性抗真菌治疗未降低患者全因病死率（RR= 0.93，95% CI：0.79~1.09，P=0.36），且经验性治疗亚组患者病死率（RR= 0.90，95% CI：0.57~1.44）与确诊患者（RR= 1.03，95% CI：0.67~1.60）差异无统计学意义。网络Meta分析（19项RCT，2556例患者）同样证实，经验性抗真菌治疗未显著降低患者全因病死率（OR=0.89，95% CI：0.70~1.14）。由此可见，普遍经验性抗真菌治疗在低危重症患者中无获益，且可能增加经济负担和不良反应发生风险。因此，不建议重症患者常规经验性抗真菌治疗。 重症患者罹患病毒性肺炎后并发IA风险较高，且常发生在入ICU的早期，严重影响患者预后。MIMIC-Ⅳ数据库回顾性研究数据提示，并发侵袭性真菌感染的重症患者中，幸存者更有可能接受了经验性抗真菌治疗；多变量分析显示，适当的经验性抗真菌治疗与重症患者病死率降低相关。但目前重症患者中经验性治疗相比于诊断后治疗的作用尚缺乏大型的RCT进行验证，因此，临床应结合重症患者的高危因素如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、气管插管、脓毒症、休克、器官功能障碍、疾病严重程度、激素使用史、白介素6单抗使用史及当地曲霉流行病学等进行综合考虑。如果当地病毒感染继发曲霉病发病率较高，且具备上述高危因素，患者在恰当抗菌药物治疗后仍持续发热或呼吸衰竭持续加重，应高度怀疑IPA，并尽早启动经验性抗真菌治疗。 【推荐意见】不推荐重症患者经验性抗丝状真菌治疗（推荐强度：强，证据等级：高）。目标治疗一、IA （一）临床问题8：IPA患者的推荐用药方案有哪些？ Herbrecht经典RCT结果显示，与两性霉素B脱氧胆酸盐（Amphotericin B Deoxycholate，D-AmB）相比，初始选择伏立康唑治疗IA有助于改善12周生存率（70.8% vs 57.9%），并降低不良反应。艾沙康唑SECURE研究证实其对IA一线治疗非劣效于伏立康唑，且耐受性更佳、药物间相互作用（drug drug interaction，DDI）更少。多项Meta分析结果提示，艾沙康唑治疗IA（包括IPA）疗效与伏立康唑相当，甚至更优，其在单药治疗时“更高临床应答率”（累积排序曲线下面积77.9%）和“降低病死率”（累积排序曲线下面积69.1%）方面排序最佳；艾沙康唑严重不良事件发生风险相对最低，具有更优的综合获益。因此，建议重症IPA患者初始首选艾沙康唑或伏立康唑静脉制剂给药，临床症状改善且胃肠功能恢复后可转换为口服制剂序贯治疗；L-AmB作为备选方案，适用于无法耐受三唑类药物、考虑为唑类耐药菌感染患者；此外，在医疗资源有限时，也可考虑选择D-AmB。其他可用方案还包括泊沙康唑（肠溶片口服生物利用度约为54%，重症患者建议选择静脉剂型）、棘白菌素类（避免单药）（表7）。表7 IPA患者初始治疗建议 药物 推荐建议 应用建议 艾沙康唑 一线 肝功能不全、肾功能不全、潜在神经毒性、QTc间期延长风险、潜在DDI患者；前2日负荷剂量：200 mg q8 h；维持剂量：200 mg/d 伏立康唑 一线 肝毒性/神经毒性风险低、无QTc间期延长、无重要DDI风险患者；首日负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h L-AmB 备选 三唑类不耐受、三唑类耐药菌感染患者；初始：1 mg/（kg•d）；根据需要逐步增加至3 mg/（kg•d） 泊沙康唑 备选 重症患者经验有限；注射剂/片剂：首日负荷剂量：300 mg q12 h；维持剂量：300 mg/d 棘白菌素 备选 仅限于上述所有情况均不适用的患者，且避免单药治疗；卡泊芬净：首日负荷剂量：70 mg/d；维持剂量：50 mg/d 注：IPA为侵袭性肺曲霉病；L-AmB为两性霉素B脂质体；DDI为药物间相互作用 初始单药治疗失败、病情进展或患者不耐受时，可转换为其他唑类/L-AmB或选择联合方案进行挽救治疗；联合治疗时优选三唑类（艾沙康唑、伏立康唑）联合棘白菌素（卡泊芬净）。 IPA患者治疗应持续至少6~12周，至所有感染相关体征和症状消失，具体疗程取决于免疫抑制程度和持续时间、疾病部位和改善情况。 【推荐意见】推荐艾沙康唑及伏立康唑作为IPA一线治疗方案，两性霉素B、泊沙康唑（针剂或肠溶片）作为备选方案（推荐强度：强，证据等级：高）。 （二）临床问题9：肺外IA患者的推荐用药方案有哪些？ CNS曲霉病是最为凶险的一种IA类型，病死率极高。伏立康唑分子量小（349   Da）、亲脂性适中，能有效穿透血脑屏障，在脑组织和CSF中可达到有效治疗浓度（脑组织/血浆≥1，CSF/血浆为0.5~1.0），是治疗CNS曲霉感染的首选药物。艾沙康唑脑组织穿透性良好，动物模型显示其平均脑组织/血浆浓度比约为1.8；但其在CSF中穿透性有限。人体数据显示，艾沙康唑在感染脑组织中的浓度显著高于正常脑组织和CSF；因此，艾沙康唑也可用于CNS曲霉感染的治疗，但目前研究数据较为有限。L-AmB在脑组织中浓度较高，但在成人CSF中的游离药物浓度依然很低。因此，艾沙康唑及L-AmB作为CNS曲霉感染的备选治疗方案；强化期建议静脉给药，维持期建议口服治疗。若抗真菌药物治疗无效，可考虑行病灶切除及姑息性手术（脓肿引流、脑室分流等）。 鼻窦等其他肺外IA患者，伏立康唑仍是首选治疗方案；针对不耐受或存在禁忌证的患者，可选择艾沙康唑或L-AmB治疗；泊沙康唑治疗其他部位曲霉感染数据较为有限，有待更多研究探讨。 【推荐意见】伏立康唑及艾沙康唑是治疗CNS等肺外IA的一线治疗方案，两性霉素B作为备选方案（推荐强度：弱，证据等级：低）。 （三）临床问题10：IA患者是否需要接受联合抗真菌药物治疗？ 联合治疗重症非粒缺患者IA的证据较为有限，目前评估IA初始联合治疗的最大规模、最高级别证据来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（伏立康唑+阿尼芬净 vs 伏立康唑单药）。该研究显示：联合治疗组6周全因病死率为19.3%，单药组为27.5%，差异无统计学意义（P=0.087）。针对IA初始治疗的Meta分析同样提示，联合治疗并未带来明确的生存优势，因此，目前暂不支持初始常规选择联合方案。 针对初始单药治疗失败或多部位感染的难治性重症IA患者，可考虑联合方案作为挽救治疗策略。初始治疗失败患者中，联合抗真菌药物进行挽救治疗的总有效率为53%，12周生存率为69%；该结果优于同期单药挽救治疗患者。 三唑类联合棘白菌素类是目前临床最常用的联合方案，该方案显示出协同抗真菌效应，可显著降低真菌负荷、减少肺损伤并改善预后。多烯类联合三唑类或棘白菌素类研究较为有限，且结果并不完全一致（可能产生协同作用，也可能出现拮抗作用）。 【推荐意见】不推荐IA患者常规联合抗真菌药物治疗；挽救治疗、疑似唑类耐药或病情进展迅速的IA患者可以考虑联合与初始方案类别不同的抗真菌药物治疗（推荐强度：弱，证据等级：低）。二、毛霉病 （一）临床问题11：毛霉病患者的推荐用药方案有哪些？ 两性霉素B制剂是治疗毛霉病的主要药物；L-AmB是首选治疗方案，初始治疗剂量建议5~10 mg/（kg•d），避免缓慢增加剂量；SOT受者或病变累及CNS时，初始建议使用上限剂量［10 mg/（kg•d）］进行治疗。医疗资源有限时可考虑选择D-AmB，且尽量使用大剂量给药或快速增加给药剂量。VITAL试验显示，艾沙康唑治疗毛霉病患者的第42天全因病死率为33%，与历史数据中L-AmB相当（39%），显示出非劣效趋势；且艾沙康唑不含环糊精等肾毒性赋形剂，肾功能损害患者（包括终末期肾病）使用时无需调整剂量。病例匹配研究表明，泊沙康唑口服剂型也可用于毛霉病的治疗，尤其适用于肾功能不全患者。 初始疗效不佳、疾病进展或出现严重/不可逆转不良反应时，考虑转换其他推荐药物治疗或联合治疗。毛霉病的联合抗真菌治疗临床数据较为有限。当患者存在以下任一情况时，可以考虑L-AmB联合三唑类药物治疗：（1）重症、播散性或快速进展的感染；（2）未控制的糖尿病酮症酸中毒；（3）单药治疗失败或突破性感染；（4）重度免疫抑制；（5）因药物毒性无法使用足剂量单药治疗。 毛霉病治疗疗程应根据感染阶段、治疗疗效、手术切除情况、免疫功能恢复状况、基础疾病管理等制订；影像学检查恢复正常、培养及活检阴性、免疫功能恢复时，可考虑停药。以COVID-19相关肺毛霉病为例，总疗程至少3~6个月；静脉给药4~6周后，根据病情是否稳定选择序贯方案。 【推荐意见】L-AmB是治疗毛霉病的一线治疗方案，肾功能不全时可选择艾沙康唑或口服泊沙康唑治疗（推荐强度：强，证据等级：高）。 （二）临床问题12：毛霉病患者是否需要早期外科切除或清创？ 毛霉的血管侵袭性易导致血栓形成和广泛的梗死，使抗真菌药物难以有效渗透至病灶靶区，因此，手术成为治疗毛霉病的重要方法。毛霉病患者若病灶局限、可切除，且患者能耐受，则应在启动抗毛霉治疗的同时择期手术。对于存在手术禁忌证或病变累及纵隔或存在播散性感染的患者，建议优先选择药物保守治疗或联合支气管镜介入治疗；同时积极创造手术条件，适时重新评估手术的可能性，一旦手术时机成熟（如患者代谢及生命体征稳定后），则应尽早进行手术治疗。针对重症毛霉病患者，与单纯外科手术或单纯两性霉素B治疗相比，两性霉素B联合手术治疗患者生存率相对更高（57% vs 61% vs 70%）。针对肺毛霉病患者，手术联合抗真菌药物治疗者的出院存活率显著高于单纯接受抗真菌药物治疗者（73.2% vs 35.6%，P＜0.001）。 【推荐意见】对存在可清除或可切除感染灶的毛霉病患者，推荐在抗真菌药物治疗基础上尽早进行外科切除或清创（推荐等级：强，证据等级：强）。三、其他侵袭性丝状真菌病 其他侵袭性丝状真菌病相关研究较为有限，当前临床决策主要依赖专家共识、回顾性队列及病例系列研究，缺乏高质量RCT。 持续免疫抑制是镰刀菌病患者死亡最重要的危险因素，缓解免疫抑制程度是改善患者预后的最重要因素。由于镰刀菌普遍存在高水平耐药，其治疗方案较为有限；目前推荐伏立康唑或L-AmB作为侵袭性镰刀菌病初始治疗的一线选择，且在有其他抗真菌药物可用时，避免使用D-AmB；在多项研究及临床实践中更倾向伏立康唑联合L-AmB作为初始首选治疗方案，但尚无明确的数据证实联合抗真菌用药的临床获益。初始一线治疗失败且病情进展的患者，可考虑选择泊沙康唑作为挽救治疗。侵袭性镰刀菌病治疗疗程应持续至感染得到控制，且免疫功能重建，通常需数月甚至更长时间（表8）。表8 侵袭性镰刀菌病及其他丝状真菌病治疗建议 侵袭性丝状真菌病 一线治疗 备选治疗 备注 镰刀菌病 伏立康唑（iv）联合L-AmB；或伏立康唑（iv）：负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h；或L-AmB[3~10 mg/（kg•d），iv] 泊沙康唑（首日：300 mg q12 h；维持剂量300 mg/d） L-AmB初始足剂量治疗，避免缓慢增加剂量 多育节荚孢菌病 以伏立康唑（iv，负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h；需TDM）为基础的联合方案，如：伏立康唑+特比萘芬±其他抗真菌药物 建议使用联合抗真菌治疗 在适用情况下使用外科清创；抗真菌治疗至免疫恢复和所有相关临床证据消失；联合治疗至少4~6个月 赛多孢菌病 伏立康唑（iv）：负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h（需TDM） 伏立康唑联合/不联合其他抗真菌药物 疗程尚不明确，数周到数月 注：L-AmB为两性霉素B脂质体；TDM为治疗药物监测 其他罕见丝状真菌病还包括多育节荚孢菌病、赛多孢菌病等，伏立康唑是首选推荐方案。特殊患者的用药注意事项一、肥胖患者 肥胖可以通过生理变化（如身体组成和器官功能障碍）改变药物药代动力学特点，导致血浆或感染部位药物暴露量增加或减少（暴露量与亲脂性/亲水性、代谢途径等相关）。因此，可能需要调整药物剂量以保证疗效，同时还需注意避免过量给药导致不良反应增加（表9）。表9 肥胖患者抗丝状真菌药物应用建议 抗真菌药物 推荐用药 剂量 是否需要常规TDM 备注 艾沙康唑 常规标准剂量 负荷剂量：200 mg q8 h，共6次；维持剂量：200 mg qd 不需要 无 伏立康唑 静脉：按*ABW（校正系数=0.4）计算剂量；口服：常规标准剂量 静脉：第1天负荷剂量6 mg/kg q12 h；从第2天开始维持剂量4 mg/kg q12 h口服：负荷剂量400 mg q12 h；维持剂量200 mg q12 h 需要 无 泊沙康唑 常规标准剂量，体质量＞120 kg推荐大剂量 注射液或肠溶片：第1天，负荷剂量300 mg q12 h；从第2天开始，维持剂量300 mg qd 需要 无 L-AmB 按TBW计算剂量 3~5 mg/（kg•d） 不需要 无 卡泊芬净 常规标准剂量，体质量＞80 kg需增加剂量 70 mg/d 不需要 最佳剂量仍有待探讨 注：TDM为治疗药物监测；*ABW=IBW+0.4×（TBW-IBW）；ABW为校正体质量；IBW为理想体质量；TBW为实际体质量二、肝功能损伤患者 几乎所有的常用抗真菌药物都可能有不同程度的药物性肝损伤风险。因此，肝功能损伤患者应依据肝损伤程度调整给药剂量（表10）。表10 肝功能损伤患者抗丝状真菌感染药物剂量调整建议 抗真菌药物 轻度肝损伤（Child-Pugh A） 中度肝损伤（Child-Pugh B） 重度肝损伤（Child-Pugh C） 备注 艾沙康唑 无需调整 无需调整 维持剂量减半 重度肝损伤时行TDM 伏立康唑 无需调整 维持剂量减半 慎用，TDM（维持剂量减量） 血药浓度＞4 μg/ml肝毒性增加 泊沙康唑 - 无需调整 - 重度肝损伤时行TDM 两性霉素B制剂 - 无需调整 - D-AmB避免用于肝病患者，禁用于严重肝病患者；两性霉素B不同剂型用药期间均应密切监测肝功能 卡泊芬净 无需调整 维持剂量减少至35 mg/d 维持剂量减少至35 mg/d 监测药物浓度及肝功能 米卡芬净 无需调整 无需调整 避免使用 监测肝功能 注：TDM为治疗药物监测三、肾功能损伤患者 肾功能损伤患者选择抗真菌药物时应兼顾药物本身的肾毒性、静脉制剂溶媒的蓄积及肾脏替代治疗对药物清除的影响等多方面因素。具有明显肾毒性的药物应尽量避免或慎用，如确需使用，应加强肾功能、电解质及药物相关不良反应监测。经肾排泄但无肾毒性，或仅可能造成轻度肾损伤的药物，肾功能减退患者可正常使用，或依据肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药剂量。血液透析/连续性肾脏替代治疗（continuous  renal replacement therapy，CRRT）患者需结合药物可透析性、滤器、流量及治疗药物监测（therapeutic  drug monitoring，TDM）个体化调整给药剂量（表11）。表11 肾功能损伤患者抗丝状真菌感染药物剂量调整建议 抗真菌药物 肌酐清除率（ml/min） 备注 50~＜80（轻度损伤） 20~＜50（中度损伤） 10~＜20（重度损伤） 艾沙康唑 无论静脉与口服，肾功能损伤（包括终末期肾病）无需调整剂量 静脉剂型不含SBECD的三唑类药物；肾功能损伤患者的优选方案之一 伏立康唑 静脉与口服均无需调整剂量 静脉制剂中含SBECD易蓄积应避免或慎用，优先口服；如必须静脉使用，应进行获益-风险评估并监测肌酐 CRRT患者因透析可部分清除SBECD，在无法口服时谨慎使用静脉制剂并非绝对禁忌 泊沙康唑 静脉与口服均无需调整剂量 静脉制剂中含SBECD易蓄积应避免或慎用，优先口服；如必须静脉使用，应进行获益-风险评估并监测肌酐 重度肾功能损伤患者接受口服给药时，须加强监测 两性霉素B脂质制剂 无需调整剂量（若治疗过程中出现显著肾毒性，应减量、暂停或更换方案，并加强监测） 避免使用D-AmB；患者肾毒性风险高或已出现肾毒性时，考虑减少剂量或更换其他治疗方案 棘白菌素类 无需调整剂量 - 注：SBECD为磺丁基醚-β-环糊精；CRRT为连续性肾脏替代治疗；D-AmB为两性毒素B脱氧胆酸盐四、CRRT患者 CRRT时影响药物清除的因素是多方面的，药物剂量的调整应根据药物药代动力学特点、患者器官功能状态和CRRT膜材、模式、剂量等多方面因素综合评估，有条件的应进行TDM。CRRT时药物剂量调整遵循的基本原则：（1）若CRRT清除占药物整体清除的1/4以上，CRRT时必须调整剂量；（2）若药物以肾脏清除为主，CRRT时应考虑残余肾功能，若药物以肝脏清除为主，CRRT时不需要调整剂量；（3）药物分布容积决定给药负荷量，CRRT时无需调整药物负荷剂量；（4）若药物具备小分子量、低蛋白结合率、分布容积小等特点，应结合膜材对该药物的筛过系数、CRRT模式、治疗剂量等因素考虑CRRT对药物的清除（表12）。表12 临床常用抗丝状真菌药物在CRRT时的剂量调整策略 常用药物 理化性质 代谢途径 CRRT时推荐剂量 备注 伏立康唑 脂溶性，蛋白结合率58%，不易受CRRT清除影响 经肝脏代谢 无需调整剂量 重症患者体内呈非线性代谢，强烈推荐TDM 艾沙康唑 脂溶性，蛋白结合率＞99%，不受CRRT清除影响 经肝脏代谢 无需调整剂量 CRRT清除率极低。静脉制剂不含SBECD辅料，不会引起辅料蓄积等副作用 泊沙康唑 脂溶性，蛋白结合率98% 经微粒体UDP-葡糖醛酸转移酶介导葡糖醛酸酰化作用进行代谢 无需调整剂量 CRRT清除率极低 D-AmB 蛋白结合率＞95%，不受CRRT清除影响 代谢机制尚未完全明确 无需调整剂量 CRRT不影响清除 L-AmB 蛋白结合率＞95%，不受CRRT清除影响 被肝脾网状内皮吞噬、缓慢释放两性霉素B 无需调整剂量 脂质体分子量大，CRRT不影响清除 卡泊芬净 蛋白结合率96%，不受CRRT清除影响 肽酶水解+乙酰化代谢 无需调整剂量 CRRT不影响清除 米卡芬净 蛋白结合率99%，不受CRRT清除影响 化学降解 无需调整剂量 CRRT不影响清除 注：CRRT为连续性肾脏替代治疗；TDM为治疗药物监测；SBECD为磺丁基醚-β环糊精；UDP为尿苷二磷酸；D-AmB为两性霉素B脱氧胆酸盐；L-AmB为两性霉素B脂质体五、体外膜氧合支持治疗患者 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持可影响抗丝状真菌药物的药代动力学特征，使药物暴露下降，且个体间差异大。现有证据显示，三唑类药物（尤其是伏立康唑、泊沙康唑）在ECMO中更易出现药物浓度不足，但艾沙康唑药代动力学相对稳定，两性霉素B制剂与药物浓度、疗效相关性证据有限。因此，建议对伏立康唑及泊沙康唑实施TDM；艾沙康唑疑似药物暴露不足/过量时也可考虑TDM；两性霉素B制剂暂不推荐常规开展TDM。ECMO撤机后应重新评估给药剂量，并在需要时继续行TDM，以避免药物暴露不足或蓄积。抗丝状真菌药物的管理一、DDI DDI发生机制复杂，包括药物代谢动力学相互作用和药物效应动力学相互作用。三唑类药物通过强效抑制CYP450酶系（伏立康唑是CYP2C9、2C19及3A4的强抑制剂，泊沙康唑是CYP3A4的强抑制剂）和P-糖蛋白，影响免疫抑制剂、抗感染药、抗凝药、质子泵抑制剂和深度镇静药等药物代谢，引发药代动力学DDI，影响药物浓度。两性霉素B与抗肿瘤药物、抗病毒药物、氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素等药物产生协同肾毒性，引发药效动力学DDI，进一步加重器官损伤。为保证抗真菌药物疗效并减少不良反应，应从以下四个方面管理：（1）结合患者因素和药物因素全面评估；（2）优先选择DDI风险较低的药物，如艾沙康唑、两性霉素B制剂等；（3）动态监测疗效和毒性，必要时依据TDM调整相关剂量；（4）多学科团队（特别是药师的深度参与）协作优化用药管理（表13）。表13 抗丝状真菌药物与重症患者常用药物的DDI影响及管理建议 抗丝状真菌药物 抗微生物药物 抗肿瘤药物 皮质醇和肾上腺皮质激素 免疫抑制剂 抗凝药 降糖药 质子泵抑制剂 艾沙康唑 禁止与利福布汀、利福平联合 可能导致浓度增加，应密切监测，并在需要时减少剂量 密切监测 他克莫司剂量减少21%；与环孢素、西罗莫司联合时密切监测 - - - 伏立康唑 与氟喹诺酮类药物联合可能延长QT间期，增加心律失常风险，应密切监测。禁止与利福布汀、利福平联合 避免与伊立替康、依维莫司、克唑替尼联合 密切监测 环孢素剂量减半，他克莫司减至初始剂量的1/3，禁止与西罗莫司联合 可能增加出血风险，应谨慎联合 避免与西格列汀联合；与那格列奈、瑞格列奈联合时可能造成低血糖，应密切监测 增加神经系统不良反应发生风险，联合应用时建议减少质子泵抑制剂剂量 泊沙康唑 与氟喹诺酮类药物联合可能延长QT间期，增加心律失常风险，应密切监测。禁止与利福布汀、利福平联合 避免与伊立替康、依维莫司、克唑替尼联合 密切监测 环孢菌素减至初始剂量的3/4左右，他克莫司减至初始剂量的1/3左右，一般情况下禁止与西罗莫司联合* 禁止与利伐沙班联合；与华法林联合时需谨慎 避免与西格列汀联合；与那格列奈、瑞格列奈联合时可能造成低血糖，应密切监测 避免与口服混悬液联合使用 两性霉素B制剂 氨基糖苷类、多黏菌素、万古霉素等联合可能会增加肾毒性；应密切监测 可能增加肾毒性、支气管痉挛和低血压风险；应谨慎联合 可加重诱发低血钾；不推荐联合 无需调整剂量，但需重视监测肾功能 可能增加出血及肾毒性风险；应密切监测 加强肾功能监测 - 注：DDI为药物间相互作用；“*”代表挽救治疗或必须联合使用，西罗莫司剂量减少30%~75%二、TDM与PK/PD指导的给药策略（MIPD模型） 重症患者中抗丝状真菌药物的药代动力学个体变异明显增加，药物暴露预测困难，常规剂量下治疗失败或不良反应发生风险增加。因此，实施个体化给药策略对重症患者极为重要。对于治疗窗窄、具有不可预测的药代动力学特点（如非线性药代动力学）和暴露-反应关系明确的抗真菌药（如伏立康唑、泊沙康唑），推荐开展TDM和模型引导的精准用药（model-informed  precision dosing, MIPD），以提高达标率、减少失败率和不良反应。伏立康唑和泊沙康唑推荐常规进行TDM管理，而艾沙康唑和棘白菌素类药物可在特定情况下考虑TDM（表14）。两性霉素B制剂的血浆总浓度通常无法反映有效游离药物浓度，开展TDM的临床意义有限。表14 抗丝状真菌药物的TDM管理建议 抗丝状真菌药物 TDM管理的目标人群与阈值 伏立康唑 常规TDM；目标谷浓度：2~6 mg/L；谷浓度＞5.5 mg/L与肝毒性和神经毒性相关；亚洲患者谷浓度上限应降低至＜4~5 mg/L 泊沙康唑 常规TDM；目标谷浓度：＞0.5 mg/L（预防），1~4 mg/L（治疗）；毒性谷浓度：＞3~3.75 mg/L 艾沙康唑 特定情况下TDM，包含但不限于肥胖、低白蛋白血症、胃肠道吸收障碍（如鼻饲）、接受器官功能支持（如ECMO、RRT）、肝功能减退、药物相互作用、怀疑治疗失败或毒性和其他存在影响药动学因素的患者等；目标谷浓度：>1  mg/L；谷浓度>5.1 mg/L与胃肠道不良反应增加相关 棘白菌素类 特定情况下TDM，如SOFA评分≥10分、肥胖、低白蛋白血症、器官功能障碍和延长治疗等；目标阈值和临床意义尚待明确 两性霉素B制剂 无TDM建议；药代动力学行为复杂且检测困难 注：TDM为治疗药物监测；ECMO为体外膜氧合；RRT为肾脏替代治疗；SOFA为序贯器官衰竭评估 MIPD在病情反复变化、频繁调整用药时优势显著，可利用先验信息制定起始剂量，即使剂量调整也无需达到稳态即可模拟给药剂量，临床应用时需注意模型在重症患者中的匹配度。IPA的疗效评估标准 IPA的疗效评估标准包括治疗成功与治疗失败。治疗成功包含完全应答与部分应答；治疗失败是指包括稳定应答、真菌病进展及死亡（表15）。表15 IPA的疗效评估 结果 评估指标 完全应答 患者存活，且所有可归因于疾病的症状和体征均已消失；影像学病灶完全消退；仅残留瘢痕或术后改变者，也可视为达到影像学完全应答；对于可通过重复取样进行评估的感染部位（例如累及腭部、鼻窦或皮肤病灶的霉菌感染），有文件记录证实感染已清除 部分应答 患者存活，可归因于疾病的症状和体征有所改善；影像学病灶直径缩小至少25%；可通过重复取样进行评估的感染部位（例如累及腭部、鼻窦或皮肤病灶的霉菌感染），有文件记录证实感染已清除的情况下（定义为病灶直径缩小0%~25%），所有可归因于真菌病的症状和体征均已消失，或感染部位（如肺活检）活检结果显示无菌丝证据且培养阴性 稳定应答 患者存活，但可归因于疾病的症状和体征仅有轻微改善或无改善；同时影像学表现稳定（定义为病灶直径缩小 0%~25%）；或感染部位持续分离出霉菌，或组织病理学检查仍显示存在侵袭性菌丝 疾病进展 临床症状或疾病体征加重；同时出现新病变部位，或原有病灶在影像学上进一步恶化；或感染部位持续分离出霉菌 注：IPA为侵袭性肺曲霉病共识编写工作组组长： 黄英姿（东南大学附属中大医院）共识编写工作组成员（按姓氏拼音排序）： 陈轶坚（复旦大学附属华山医院），杜小幸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），黄丽丽（中山大学附属第三医院），黎丽芬（中山大学附属第一医院），邵华（东南大学附属中大医院），苏欣（南京大学医学院附属鼓楼医院），孙骎（东南大学附属中大医院），吴昌德（东南大学附属中大医院），吴骎（四川大学华西医院），席寅（广州医科大学附属第一医院），谢剑锋（东南大学附属中大医院），徐静媛（东南大学附属中大医院），杨婧（四川大学华西医院），杨文杰（天津市第一中心医院），余进（北京大学第一医院），余跃天（上海交通大学附属仁济医院），张俊丽（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），张曦文（东南大学附属中大医院），周梦兰（北京协和医院）共识制定专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）： 陈德昌（上海交通大学附属瑞金医院），管向东（中山大学附属第一医院），胡必杰（复旦大学附属中山医院），康焰（四川大学华西医院），李若瑜（北京大学第一医院），黎毅敏（广州医科大学附属第一医院），马晓春（中国医科大学附属第一医院），邱海波（东南大学附属中大医院），施毅（南京大学附属金陵医院），王明贵（复旦大学附属华山医院），徐英春（北京协和医院），杨帆（复旦大学附属华山医院），俞云松（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），张菁（复旦大学附属华山医院），郑瑞强（江苏省苏北人民医院），宗志勇（四川大学华西医院），卓超（广州医科大学附属第一医院） 参考文献（略） 初审：卫轲 复审：李军亮 终审：邱海波 本文仅用于个人和内部学习，知识分享。如有侵权，可联系删除。