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CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 中国糖尿病领域年度盛事——中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）已圆满落幕，丰富学术内容令人受益匪浅、回味无穷。在“ADA精粹中国行”专题中，今年ADA年会重头戏——Banting奖的得主、牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心Rury Holman教授受邀就其共同牵头并作为获奖重要原因的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）进行大会报告，阐述2型糖尿病（T2DM）患者早期强化控糖的重要性。在会议现场，本刊有幸邀请Holman教授结合UKPDS发现对T2DM管理相关问题发表专业见解，同时邀请CDS主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授予以精彩点评，以期提高临床医生和患者对T2DM早期血糖控制的重视程度。 用时间丈量价值： 44年硕果累累，UKPDS揭示早期强化控糖的长期获益显著 UKPDS是一项里程碑式的随机对照临床试验（RCT），从英国23家中心入选5102例新诊断T2DM患者。研究历时长达44年，涵盖为期20年（1977-1997）的RCT期、10年（1997-2007）的RCT后随访期以及14年（2007-2021）的延长RCT后随访期3个阶段，迄今已发表128篇文章。 UKPDS早期数据表明，进行性高血糖是T2DM的一个关键特征[1]，可由β细胞功能下降来解释[2]。RCT期结果显示，与常规血糖控制组相比，二甲双胍强化血糖控制组任何糖尿病相关终点风险显著下降32%（P=0.0023）、心肌梗死风险显著下降39%（P=0.010）、全因死亡风险显著下降36%（P=0.011）[1]。RCT结束后，所有受试者恢复常规管理，不再接受之前的随机分组干预。然而，无论RCT后10年还是24年随访，均发现强化血糖控制的治疗获益持续存在。24年随访时，二甲双胍组心肌梗死和全因死亡的风险降幅仍分别高达31%和20%[3]。Holman教授指出，患者一旦确诊T2DM，需尽早实现并维持接近正常的血糖水平，以最大限度减少并发症风险，延长寿命。 Rury Holman教授专访： 从遗留效应看T2DM早期控糖和长期管理的重要性 《国际糖尿病》 International Diabetes 什么是血糖的遗留效应？其对T2DM患者血糖控制有何启示？ Rury Holman教授：UKPDS表明，早期强化降糖能够减少或预防并发症的发生，干预期结束后10年和24年，获益并未改变。因此，T2DM确诊后尽快实现血糖水平正常，似乎具有永久获益。这种现象称为“遗留效应”，即持续获益。对于血糖的遗留效应来说，重要的不是低血糖，而是确诊后的高血糖。持续出现高血糖的患者，代谢会发生不可逆变化，且终生面临较高的并发症发生风险，即使以后得到更好治疗，也无法恢复早期治疗的全部获益。 这对临床实践的启示是，尽早发现T2DM患者，尽快使其血糖恢复正常，并保持正常。鉴于T2DM发病呈渐进性，管理上要“防患于未然”，比如增加药物剂量、通过增加额外治疗来联合治疗，以保持血糖正常。虽然新型降糖药如GLP-1RA和SGLT2i也可帮助降低糖尿病并发症风险，但尽快实现并维持血糖在正常水平，可以最大限度地降低并发症的终生风险并延长寿命。 《国际糖尿病》 International Diabetes 什么是二甲双胍的遗留效应？可用哪些机制解释？临床启示是什么？ Rury Holman教授：关于二甲双胍的故事很有趣。在UKPDS中，与常规血糖控制组相比，二甲双胍强化血糖控制组虽然HbA1c降幅（0.6%）低于磺脲类/胰岛素组（0.9%），但风险降幅很大，心肌梗死风险降低39%、全因死亡风险降低36%[1]。这些结果令人惊讶且超出预期，当时很多人认为是偶然发现，但实际上具有统计学显著性。 在之后长达24年随访期间，看到与血糖遗留效应相同的情况——从T2DM确诊时开始服用二甲双胍的患者，多年之后仍然获益显著，即二甲双胍的遗留效应。虽然目前机制尚不明确，但可能解释如下： 01 强化血糖控制改善β细胞功能：β细胞功能保留可能是驱动长期获益的关键因素[4]； 02 降低胰岛素抵抗：二甲双胍可能通过改善胰岛素敏感性，对代谢通路发挥持久作用[5]； 03 抗炎作用：二甲双胍已被证明可减轻炎症，这可能通过预防糖尿病相关长期炎症过程来促进其遗留效应[6]； 04 心血管效应：二甲双胍可以改善内皮功能，减少氧化应激，降低LDL-C[7]； 05 激活AMPK通路：AMPK激活可改善葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，并可能持续改变细胞能量平衡[8]； 06 表观遗传修饰：二甲双胍可能诱导DNA甲基化、组蛋白修饰等改变，对基因表达产生持久影响[9]； 07 对肠道菌群的影响：二甲双胍可以改变肠道菌群，提高有益菌丰度，帮助改善代谢健康[10]； 08 抑制mTOR通路：抑制mTOR有助于减少细胞应激，延长寿命，带来长期获益[11]。 左右滑动查看更多 所以，对于新诊断T2DM患者，最好尽快起始二甲双胍治疗，虽然较晚起始治疗也能提供帮助，但效果会大打折扣。为了使二甲双胍治疗获益发挥最大化，建议尽早启用该药并长期维持用药。 《国际糖尿病》 International Diabetes 二甲双胍在糖尿病预防方面也积累了相关证据，您如何看待这一价值？ Rury Holman教授：在美国DPP研究中，二甲双胍治疗降低糖尿病风险达31%[12]。在CDPP研究中，二甲双胍显著降低中国糖尿病前期人群的糖尿病发生风险达17%[13]。吡格列酮、阿卡波糖以及GLP-1RA等也被发现能够降低新发T2DM风险。因此，早期使用降糖药物，可以延缓T2DM发病。 当然，二甲双胍安全且价廉，大多数患者能够耐受，是一个很好的选择。虽然二甲双胍尚未获批糖尿病预防的适应证，但ADA指南已提到其能预防糖尿病。在英国，基于二甲双胍应用优势，临床中预防糖尿病时会考虑使用它，加之UKPDS 91结果发表，很多人表示为何不更早使用二甲双胍以得到更多获益？我认为这是一个很好的理由。 此外，二甲双胍治疗不会产生快速耐药，故作用不会减弱。若患者能够耐受，且无肾脏损害，可在较低成本情况下终生服用。二甲双胍是一种很好的药物，临床使用接近70年的时间，积累了大量临床经验，其还能减轻体重，降糖效果令人满意。当然，若要在临床中用于糖尿病预防，还需获得适应证。 《国际糖尿病》 International Diabetes 二甲双胍在T2DM全程管理中作用如何？如何个体化使用以获益最大化？ Rury Holman教授：二甲双胍作为一种基础降糖药，只要T2DM患者能够耐受，且肾功能尚可，就应继续使用、终生使用。它是一种安全、有效的药物，不会引起低血糖，对体重有一定好处，可与其他降糖药联用，几乎所有新型降糖药的心血管结局研究（CVOT）都以二甲双胍作为背景治疗。此外，二甲双胍是一个很好的起始治疗降糖药物。当然，单用二甲双胍不会永远维持血糖正常，当血糖升高时还需引入其他药物，这也取决于治疗成本和并发症情况。如果存在心肾风险，建议使用GLP-1RA和SGLT2i。但是，低收入和中等收入国家的T2DM患者可能负担不起新药，但只要能够耐受，就可与二甲双胍联用。 《国际糖尿病》 International Diabetes 在FDA要求开展CVOT之前，UKPDS研究就发现二甲双胍的心血管获益。请谈谈二甲双胍早期强化控糖带来了怎样的心血管获益？ Rury Holman教授：UKPDS开展时间远远早于CVOT，其发现二甲双胍组心肌梗死风险降低39%、全因死亡风险降低36%[1]，这很惊人。罗格列酮事件的出现，使得FDA认为降低血糖的药物增加心血管风险是不可接受的。FDA要求开展CVOT的初衷，并非出于探寻降糖药心血管获益的目的，而是为了心血管安全性，这也完全改变了T2DM管理格局。当然，二甲双胍早已被证明是安全的，并可降低心血管风险。 专家点评： 从UKPDS研究再谈以控糖为核心的T2DM治疗策略对糖尿病管理的重要价值 朱大龙 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 近年来，新型降糖药CVOT结果的相继发布，推动着欧美指南对于T2DM的管理愈发重视减少靶器官损害。这不禁令人深思——血糖控制在T2DM治疗中的地位是否已经弱化？毋庸置疑，答案是否定的，血糖控制仍然是T2DM管理优先级的核心[14]。而且，早期实现血糖控制，获益更显著、更持久。然而，中国糖尿病的知晓率、治疗率和治疗控制率分别仅为36.5%、32.2%和49.2%[15]。虽然尚无早期控糖相关流行病学数据，但结合当前糖尿病管理现状，推测这方面存在巨大未被满足的临床需求。 论及早期控糖重要性的证据，最有力研究之一当属耗时长达44年的UKPDS。其中，UKPDS 88研究结果显示，相比延迟控糖，早期控糖带来的全因死亡及心肌梗死获益更显著[16]。早期强化控糖的获益甚至可以持续终生。今年新发表的UKPDS 91研究表明，为期20年的随机对照试验阶段结束之后，最初10年随访发现的血糖和二甲双胍的遗留效应，在之后延长随访14年期间并未减弱。与常规血糖控制组相比，二甲双胍强化血糖控制组的全因死亡、心肌梗死、任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡的总体相对风险分别显著降低达20%、31%、18%和25%，且均具有统计学意义[3]。因此，UKPDS用跨越近半个世纪的研究历程告诉我们，T2DM患者确诊后尽快将血糖控制到接近正常水平并长期维持极其重要，有助于最大限度地降低糖尿病相关并发症的终生风险；对于新诊断T2DM人群，以二甲双胍为一线治疗药物来早期严格控制血糖，可实现远期大血管并发症的获益。 虽然目前可供选择的降糖药物很多，但二甲双胍降糖地位依旧稳固，其临床应用历史长达67年，在T2DM治疗中久经考验，终成经典。二甲双胍能够强效降糖[17,18]，在新诊断[1]及合并心血管疾病[19-25]的T2DM患者中均有心血管获益，长期使用安全性良好[26,27]。在新型降糖药的CVOT研究中，二甲双胍作为背景治疗占比超过70%，是基础的联合降糖治疗药物。 具体到我国国情，糖尿病患者的血糖控制较前有所提高，但仍有较大提升空间，中青年、教育程度低者HbA1c达标率明显更低[28]；T2DM死亡率也存在明显地区差异[29]。鉴于二甲双胍具有优越的费效比、经济可负担性和可及性，在当前我国医疗资源分布不均以及血糖控制仍然是糖尿病治疗主旋律的背景下，二甲双胍在T2DM治疗中将继续发挥重要作用。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. UKPDS 34. Lancet. 1998; 352: 854-865. 2. UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44(11): 1249-1258. 3. UKPDS 91. Lancet. 2024; 404(10448): 145-155. 4. Turner RC, Holman RR. Diabetes. 1978; 27 Suppl 1: 241-246. 5. Viollet B, et al. Clin Sci (Lond). 2012; 122(6): 253-270. 6. Bai B, Chen H. Front Pharmacol. 2021; 12: 622262. 7. Rena G, et al. Diabetologia. 2017; 60(9): 1577-1585. 8. Hardie DG. Int J Obes (Lond). 2008; 32 Suppl 4: S7-12. 9. Giordo R, et al. Biochem Pharmacol. 2023; 215: 115732. 10. Pavlo Petakh, et al. Mol Metab. 2023; 77: 101805. 11. Kalender A, et al. Cell Metab. 2010; 11(5): 390-401. 12. Knowler WC, et al. N Engl J Med. 2002; 346(6): 393-403. 13. Zhang L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(8): 567-577. 14. Khunti K, et al. Diabetologia. 2024 Aug 19. doi: 10.1007/s00125-024-06254-w. 15. Deng W, et al. J Diabetes. 2024 Oct; 16(10): e70012. 16. UKPDS 88. Diabetes Care. 2021; 44(10): 2231-2237. 17. 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志. 2020; 12(1): 1-12. 18. ADA. 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CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 桑枝总生物碱是一种从桑枝中提取的天然生物碱，具有α-糖苷酶抑制活性，能有效降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平。此外，桑枝总生物碱还能改善胰岛素抵抗，促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌，具有多重药理作用。该药物于2020年3月获得中国国家药品监督管理局批准上市，是国内首个降糖原创天然药物。在中华医学会糖尿病学分会（CDS）第二十六次学术会议期间，本刊特邀南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）马建华教授接受专访，邀请他分享桑枝总生物碱的作用特点、最新的研究证据及未来的应用前景，旨在帮助广大临床医生更深入地了解这一天然降糖药物，从而在临床中更好地使用它。 《国际糖尿病》 桑枝总生物碱是我国首个天然的1.2类创新降糖药物，在2020年3月底已获批用于治疗T2DM。请您介绍它的主要作用机制及可能的临床获益有哪些？ 马建华教授：传统中药，无论是单方还是复方制剂，成分都比较复杂且不明确，而桑枝总生物碱是从桑枝中提取的一种天然成分，分子结构、作用靶点和机制都比较清楚。因此，它与中医药和西药均不完全一样，其既具有中药的特征，又具有西药分子结构、作用靶点明确的特点。 在作用机制方面，首先，桑枝总生物碱直接对肠道α糖苷酶具有很强的抑制作用，延缓肠道葡萄糖的吸收，从而改善血糖控制。其次，桑枝总生物碱与传统α糖苷酶抑制剂又不完全一样。比如阿卡波糖吸收入血的比例很低，主要在肠道发挥作用，而桑枝总生物碱约70%能吸收入血。因此，除了在肠道发挥作用以外，桑枝总生物碱还能经吸收入血后在其他组织/器官发挥作用，如作用于肾脏、肝脏、胰腺、肌肉、脂肪组织，从而改善胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗及改善血脂代谢等。当然，目前这些证据来源于小样本研究或临床前研究，针对它这种一药多靶点的特性我们仍需更多研究进一步观察和验证。 需要强调的是，桑枝总生物碱III期临床试验全文以英文形式已正式发表在糖尿病领域的顶级期刊Diabetes Care，这充分表明了其在T2DM管理中的价值得到了世界顶级糖尿病专家的充分肯定。 《国际糖尿病》 关于桑枝总生物碱，您的团队在此次大会上带来了最新研究结果，请问有哪些新的发现？这一发现为我们理解桑枝总生物碱的作用机制或者多重获益提供了哪些见解？ 马建华教授：桑枝总生物碱是我国本土的1.2类创新药，我们也对它很有兴趣。在桑枝总生物碱获批上市之后，我们医院很快在临床中开始使用它，并做了一些临床观察性研究。众所周知，卡格列净、达格列净等钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这类药物都有很好的临床应用，而我们团队在此次CDS年会上展示的一项观察性研究，旨在比较桑枝总生物碱与卡格列净对血糖控制不佳的T2DM患者的临床疗效。 结果发现，在糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）以及体重和体重指数（BMI）方面，桑枝总生物碱均有很好的改善作用，并与卡格列净相当。同时，其改善血糖波动的作用显著优于卡格列净，这也有助于预防糖尿病并发症。因为血糖波动是糖尿病慢性并发症发生的重要因素之一。 此外，研究还监测了血脂、C反应蛋白（CRP）、视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平。结果发现，桑枝总生物碱可改善血脂代谢，显著降低CRP，且降低RBP4的作用显著优于卡格列净。因为这些指标与炎症、氧化应激及某些并发症相关，所以该研究结果提示桑枝总生物碱将来有可能在改善并发症方面具有额外的获益。 《国际糖尿病》 桑枝总生物碱除了有降糖作用外，还有基础研究显示其可逆转慢性肾脏病相关的肾损伤，并被《基层糖尿病微血管疾病筛查与防治专家共识（2024）》推荐用于糖尿病肾病的治疗。请您谈谈桑枝总生物碱在糖尿病慢性并发症中的价值或未来需要开展的工作。 马建华教授：据目前证据来看，桑枝总生物碱具有多靶点的作用，除了降糖作用外，还有其他降糖机制不能解释的作用。因为无论是上述提到的研究还是其他同行发表的很多研究，均提示其在某些并发症方面可能都有额外的益处。遗憾的是，这些发现都是来自一些小型研究，目前尚无大型随机对照研究（RCT）数据。因此，我们期待今后能够开展一些大型长期随访研究来评估桑枝总生物碱在防治糖尿病慢性并发症方面的作用，以充分地挖掘该药物的临床价值，并服务于患者。总体来说，对于没有使用禁忌证或耐受良好的患者都可以使用桑枝总生物碱治疗，在提供降糖作用的同时可能改善并发症风险。 《国际糖尿病》 中成药是我国的瑰宝，请您谈谈中成药在糖尿病管理中有哪些临床价值？ 马建华教授：糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性疾病，病因很多，有的患者与遗传因素相关，有的患者与饮食、运动、后天性紧张相关，还有的患者是由其他疾病所导致等。同时，除了高血糖之外，糖尿病患者可能还伴有脂肪肝、高脂血症、高血压等代谢异常，进一步加大血糖的控制难度和加速糖尿病并发症的发展。因此，糖尿病的治疗不仅是单纯的降糖，还应涵盖多方面：有些患者需要针对糖尿病病因治疗，即改善胰岛素抵抗；有些患者需要针对糖尿病合并症状，如代谢异常以及代谢异常引起的疾病进行治疗。 中医药理论不仅针对高血糖，而且还针对一种疾病状态。同一个患者在不同的疾病时期，他的症型、证候也不一样，所以中医药理论讲究的是用一段时间来对疾病状态进行相应的调整。从几千年的经验来看，它对包括糖尿病在内的很多疾病都有较好的效果。而且中国很多患者特别相信中医，经过长期或者间断坚持中医调理治疗，也取得比较好的效果。同时，中医药在糖尿病肾病等并发症方面也有非常充分的证据。因此，中医药在糖尿病管理中具有一定的地位，且被列入国内CDS指南中。 总结 桑枝总生物碱既具有中药的特征，又具有西药分子结构、作用靶点明确的特点，通过抑制α-糖苷酶活性、改善胰岛素抵抗等多重药理作用降低血糖。同时，最新研究显示其对糖尿病慢性并发症的一些指标也有改善作用。我们相信，在党中央和政府对中医药的保护和支持下，具有多重获益的桑枝总生物碱在糖尿病及其并发症领域中的价值将日益凸显。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。