Evorpacept

近期发表在《Nature Medicine》上发表了随机对照研究ASPEN-06的数据结果。该研究探讨了evorpacept联合TRP作为二线或三线治疗，用于既往抗HER2治疗后进展的HER2阳性晚期胃/胃食管结合部（GEJ）癌患者的疗效和安全性。 CD47“别吃我”信号 CD47广泛存在于细胞表面，它的本职工作，是和巨噬细胞表面的受体SIRPα结合，向巨噬细胞传递一个“别吃我”的信号。正常细胞靠它避免被误吞，而癌细胞很快“学会”了这一招——它们往往在表面大量表达CD47，把这个信号放到最大，让巨噬细胞即使靠近，也会停手。研究还发现，CD47表达越高的胃癌，往往预后越不理想。 药物evorpacept（曾用研发代号ALX148）做的事情，就是阻断CD47与SIRPα的结合，把癌细胞这块“免死金牌”拿掉。它在分子设计上还特意做了一个失活的Fc段，尽量减少对红细胞等正常细胞的影响，把作用集中在肿瘤部位。 这里有一个关键的配合。巨噬细胞决定要不要吞噬一个细胞，取决于“别吃我”和“吃我”两类信号的平衡。evorpacept负责关掉“别吃我”，而HER2阳性患者本来就在用的曲妥珠单抗，结合在癌细胞的HER2上，恰好能通过巨噬细胞表面的Fc受体，递出一个明确的“吃我”信号。 一推一拉之间，巨噬细胞开始吞噬癌细胞，这个过程叫抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）；巨噬细胞吞噬后还能把肿瘤抗原呈递出去，进一步调动T细胞参与。也就是说，它调动的不只是巨噬细胞本身，还可能把先天免疫和后天免疫串到一起。 ASPEN-06数据：四成患者肿瘤缩小，缓解时间翻倍 ASPEN-06是一项国际多中心、随机2/3期研究，纳入的是既往HER2靶向治疗以及含氟尿嘧啶或含铂化疗后病情进展的HER2过表达胃或胃食管结合部腺癌患者。2期部分共127例，一组在曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗联合紫杉醇的基础上加用evorpacept，另一组只用后三药作为对照。 结果显示，在全部随机人群中，加用evorpacept组的客观缓解率为40.3%，对照组为26.6%；缓解持续时间分别为15.7个月和7.6个月，整整多出一倍。 在那些既保留HER2、肿瘤组织CD47又高表达的患者中，客观缓解率进一步升至63.6%，对照组为23.1%，中位无进展生存期达到19.5个月（对照组7.0个月），中位缓解持续时间25.5个月（对照组8.4个月）。 研究清晰验证了CD47通路的作用机制，并且在精准筛选人群中展现出相当突出的疗效；同一药物在HER2阳性转移性乳腺癌中的ASPEN-09研究仍在推进，预计2027年年中公布结果。这类“先在研究中找准最能获益的人群、再通过合作推进”的路径，在创新药研发中并不少见。 国内同样有CD47通路的研究在推进 对中国患者来说，不必只盯着一款国外在研药物。CD47是国内药企布局较多的免疫靶点，多条通路的研究已经在胃癌等实体瘤中开展，例如抗CD47抗体联合PD-1/CTLA-4双特异性抗体及化疗用于胃癌、CD47/PD-L1双特异性抗体、针对SIRPα的抗体等，相关研究在全国多家大型肿瘤中心进行，研究阶段的试验药物和方案规定检查通常由申办方承担。是否符合入组条件、什么时机介入，需要结合完整病历和重新检测的结果判断。 如果你或家人是HER2阳性胃癌、既往靶向或化疗后病情进展，想了解CD47通路是否适合自己、国内有哪些相关研究可以对接、是否需要再次活检或ctDNA评估，可以把病理报告、近期影像和既往用药经过整理好，联系康和源免疫之家（400-880-3716）评估、匹配资源。 参考资料 1.https://www.nature.com/articles/s41591-026-04700-3  2.https://www.targetedonc.com/view/evorpacept-trp-cd47-her2-gastric-cancer 免责声明：本文内容基于已公开发表的临床研究数据和权威媒体报道整理，仅供健康科普和信息分享，不构成任何诊疗建议。具体治疗方案请务必咨询您的主治医生。如涉嫌侵犯您的著作权请联系我们删除，谢谢。

本文要点 研究背景与设计 针对既往抗HER2治疗后进展的晚期胃癌，在一项随机二期临床试验中评估了CD47阻断剂evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗及紫杉醇（TRP）的疗效。 核心发现与意义 Evorpacept联合TRP显著提升了客观缓解率，且在保留HER2阳性及CD47高表达的肿瘤中疗效更佳，提示双靶点共表达是驱动该联合疗法获益的关键。 意向治疗人群疗效 意向治疗人群中联合组与TRP单药组的客观缓解率分别为40.3%与26.6%，组间差值达到预设标准，但与30%的历史基准相比未达显著统计学门槛。 HER2保留亚组 新鲜活检证实HER2阳性的患者接受联合治疗后，客观缓解率显著提升至54.8%（对照组23.1%），中位缓解持续时间达15.7个月（对照组7.6个月）。 双标志物驱动效应 事后分析提示，保留HER2且CD47膜染色3⁺细胞≥5%的患者获益最大，联合组客观缓解率达63.6%，中位缓解持续时间延长至25.5个月。 安全性特征 联合治疗伴随略高的血液学毒性，但≥3级不良事件总体发生率与对照组相似，且未导致发热性中性粒细胞减少症显著增加。 核心关键词 HER2阳性胃癌　　CD47抗原　　曲妥珠单抗　　雷莫西尤单抗　　紫杉醇　　客观缓解率　　循环肿瘤DNA　　生物标志物　　细胞吞噬作用　　2期临床试验 科普解读 在晚期胃癌的治疗中， HER2靶向耐药 后的患者往往陷入无药可选的困境。当癌细胞学会绕过曲妥珠单抗的封锁，医生们急需一种能让现有武器重新锋利起来的辅助手段。这并非是要发明新的毒药，而是要唤醒人体内本就存在的一支沉睡的免疫大军——巨噬细胞。如何让这些“清道夫”能够重新识别并吞噬伪装成正常细胞的癌细胞，成为了对抗耐药的关键。 最近，来自首尔大学盆唐医院的Keun-Wook Lee团队在Nature Medicine上报告了一项名为ASPEN-06的随机2期临床试验结果。他们测试了一种名为 Evorpacept 的新型融合蛋白，当把它加入曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（TRP）的联合方案中时，展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并在特定的生物标志物亚组中揭示了疗效大幅提升的秘密。 解除癌细胞的“免死金牌” 许多癌细胞表面会高表达一种叫做 CD47 的蛋白。这种蛋白能向巨噬细胞传递“别吃我”的抑制信号，是肿瘤实现免疫逃逸的核心机制之一。Evorpacept的设计思路非常巧妙：它是一个经过改造的融合蛋白，一端能高效阻断CD47信号，而另一端则刻意去除了活性。这一设计使得它不会像其他CD47抗体那样误伤血液细胞，安全性更高。 巨噬细胞的活化需要两个信号：一是解除CD47介导的抑制，二是通过抗癌抗体（如曲妥珠单抗）的活性片段提供一个“吃我”的激活信号。这项研究的核心假说正是，Evorpacept与保留有活性片段的曲妥珠单抗联用，能产生“此消彼长”的协同效应， 最大化抗体依赖性细胞吞噬作用 。 一项精准筛选获益人群的试验 ASPEN-06研究纳入了127例既往接受过HER2靶向治疗但疾病仍进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。他们被随机分配接受Evorpacept联合TRP方案治疗，或仅使用TRP方案。研究有两个主要目标：一是观察联合方案的客观缓解率能否超越30%的历史基准；二是看两组的客观缓解率差异是否足以体现Evorpacept的贡献价值。 结果显示，在意向治疗人群中，联合方案的 客观缓解率达到40.3% ，而对照组为26.6%，两者的差异达到了预设的有意义阈值。但在第一个目标上，联合方案40.3%的缓解率尽管高于历史基准的30%，其统计检验的p值却未能满足预设的严格标准。这表明，在全人群中，疗效信号虽在，但仍有较强“噪音”干扰。 数据中的“二重奏”：标志物带来的质变 问题出在哪里？团队随后进行的事后分析揭开了谜底：不是所有人都需要这剂唤醒药，关键在于找到“沉睡”的巨噬细胞和“清晰”的攻击靶点。 研究人员通过新鲜活检和外周血循环肿瘤DNA检测，筛选出那些在治疗压力下仍 保留HER2阳性 ，并且 肿瘤细胞CD47高表达 的患者。在这个双阳性亚组中，魔术发生了——联合方案的缓解率飙升至 63.6% ，中位缓解持续时间长达 25.5个月 ，疾病进展风险下降了62%。 相比之下，如果患者失去了HER2表达，或者肿瘤CD47表达水平较低，那么添加Evorpacept几乎无法带来任何临床获益。数据显示，这两者在机制上确实是一对缺一不可的“二重奏”。这一发现为未来实现精准免疫治疗提供了极具价值的生物标志物筛选策略。 安全性可控下的未来展望 在安全性方面，Evorpacept联用方案的不良事件谱与对照组相似，主要是血液学毒性（如中性粒细胞减少）有所增加，但 发热性中性粒细胞减少症的发生率并未升高 ，且总体安全可控。这得益于其无活性的设计，使其区别于那些因严重血液毒性而折戟的其他CD47靶向药物。 尽管这项随机2期研究因战略原因未能推进到3期，但它所揭示的机制验证意义深远。它首次在实体瘤中通过随机对照证明了CD47阻断的临床活性，并指明了预测疗效的双标志物路径。这项研究提示我们，面对狡猾的胃癌，未来的战斗可能不再是简单叠加药物，而是精准解码每一处肿瘤的“弃械投降”信号，从而在最可能获益的人群中，打出漂亮的组合拳。 图片摘要 原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/e8a32fd8a8ea4c93a762bfedda401216