Evorpacept

撰写人：闫钰滢 审核人：闫钰滢 在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1 抑制剂早已成为家喻户晓的 “明星药物”，但科学家们从未停止探索的脚步。近年来，一条全新的免疫通路 ——CD47/SIRPα 横空出世，它直击巨噬细胞这一先天免疫核心，被誉为继 PD-1 之后，最具潜力的肿瘤免疫靶点之一。 今天，我们就通过一篇权威综述，深度解读 CD47 免疫疗法的原理、临床进展与未来前景，看看它如何为淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤带来全新希望。 一、被肿瘤 “偷走” 的免疫开关：CD47 的 “别吃我” 密码 我们的身体里，巨噬细胞就像一群忠诚的 “卫士”，负责清除衰老、病变的细胞。而肿瘤细胞为了存活，进化出了一套狡猾的伪装机制 ——高表达 CD47 分子。 CD47，全称分化簇 47，是一种广泛表达于细胞膜表面的蛋白。它的核心搭档是巨噬细胞上的SIRPα受体。当两者结合，就会向巨噬细胞发送一条关键信号：“别吃我”。 这条信号通路原本是机体区分 “自我” 与 “非我” 的保护机制，避免健康细胞被误杀。但肿瘤细胞却利用这一点，过度表达 CD47，让巨噬细胞误以为它们是 “自己人”，从而逃脱吞噬，肆无忌惮地生长、扩散。 更关键的是，CD47 在淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS） 等多种血液肿瘤中均呈高表达，且表达水平越高，患者预后越差。这也让 CD47 成为了血液肿瘤治疗的理想靶点。 除了介导免疫逃逸，CD47 还能结合血小板反应蛋白 - 1（TSP-1）、整合素等配体，参与细胞黏附、信号传导等过程，进一步推动肿瘤进展。 二、解锁抗癌新策略：阻断 CD47，唤醒巨噬细胞的 “杀伤力” 既然肿瘤靠 CD47 “保命”，那最直接的思路就是阻断 CD47 与 SIRPα 的结合，撕掉肿瘤的 “伪装”，让巨噬细胞重新识别并消灭癌细胞。 研究证实，阻断 CD47/SIRPα 轴后，会触发多重抗癌效应： 直接增强吞噬：解除 “别吃我” 信号，巨噬细胞主动吞噬肿瘤细胞； 重塑肿瘤微环境：将促瘤的巨噬细胞转化为抗肿瘤状态，招募更多免疫细胞； 激活适应性免疫：促进树突状细胞抗原提呈，启动 T 细胞抗肿瘤反应； 诱导细胞死亡：抑制肿瘤增殖、迁移，触发癌细胞凋亡。 简单来说，CD47 抑制剂就像一把 “钥匙”，同时打开先天免疫与适应性免疫的 “双重开关”，实现全方位抗肿瘤。 三、临床突破不断！5 大类药物，攻克血液肿瘤 近十年来，CD47 靶向药物研发如火如荼，目前已形成5 大核心品类，多款药物进入临床试验，在淋巴瘤、白血病等血液肿瘤中展现出亮眼疗效。 1. CD47 单克隆抗体：赛道先行者 这是最早进入临床的 CD47 抑制剂，代表药物有Magrolimab（Hu5F9-G4）、Lemzoparlimab（TJ011133）、Ligufalimab（AK117） 等。 Magrolimab：全球首款进入临床的 CD47 抗体，联合利妥昔单抗治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤，客观缓解率（ORR）达 50%，完全缓解率（CR）36%；联合阿扎胞苷治疗 AML/MDS，初治患者 CR/CRi 率超 50%，已进入 III 期临床。 Lemzoparlimab：中国原创药物，具有独特结合表位，不结合红细胞，无明显血液毒性，无需启动剂量，安全性大幅提升，治疗淋巴瘤 ORR 达 57%。 AK117：无凝血作用，耐受性良好，45mg/kg 剂量下仍无剂量限制性毒性，临床应用前景广阔。 2. 双特异性抗体：精准靶向，降低副作用 普通 CD47 抗体因红细胞也表达 CD47，易引发贫血、血小板减少等毒性。双特异性抗体通过同时结合 CD47 和肿瘤特异性抗原（如 CD20、CD19），精准锁定肿瘤细胞，减少对正常细胞的攻击。代表药物IMM0306（CD47/CD20）、TG-1801（CD47/CD19），临床前研究显示，抗肿瘤活性优于单克隆抗体，且不结合红细胞，安全性更优。 3. SIRPα/Fc 融合蛋白：另辟蹊径，安全高效 这类药物通过 SIRPα 结构域结合 CD47，同时利用 Fc 段激活免疫效应，几乎不结合红细胞，从根源上避免血液毒性。代表药物TTI-621、TTI-622、ALX148： TTI-621 治疗复发难治性淋巴瘤，ORR 达 20%，不良反应多为 1-2 级； ALX148 联合利妥昔单抗，ORR 高达 63.6%，无剂量限制性毒性。 4. 小分子抑制剂与抗体药物偶联物（ADC） 目前暂无公开临床数据，但作为补充策略，小分子抑制剂可口服给药，ADC 则能实现靶向杀伤，未来有望丰富治疗选择。 四、机遇与挑战并存：CD47 疗法的未来之路 尽管 CD47 免疫疗法在血液肿瘤中展现出巨大潜力，但临床转化仍面临挑战： 血液毒性：红细胞高表达 CD40，第一代抗体易引发贫血，目前通过优化抗体结构、研发双特异性抗体、SIRPα 融合蛋白 已大幅改善； 疗效优化：单一药物疗效有限，联合治疗（如联合化疗、靶向药、PD-1 抑制剂）成为主流方向； 靶点特异性：需进一步提升药物对肿瘤细胞的选择性，减少脱靶效应。 面向未来，科学家们已提出 9 大优化策略：包括pH 依赖性抗体、纳米抗体、保留 SIRPγ 结合的特异性阻断 等，旨在让 CD47 疗法更安全、更有效。 五、结语：免疫治疗新赛道，中国力量正在崛起 从基础研究到临床转化，CD47/SIRPα 通路用短短十余年时间，完成了从 “新靶点” 到 “重磅疗法” 的蜕变。它不仅打破了肿瘤的免疫逃逸机制，更为无数难治性血液肿瘤患者带来了长期生存的希望。 尤其值得骄傲的是，Lemzoparlimab、AK117、IBI-188 等多款中国原创 CD47 药物跻身全球第一梯队，在国际舞台上展现出中国创新药的实力。 随着 III 期临床数据的公布、联合疗法的成熟，CD47 免疫疗法有望在未来 3-5 年迎来获批高潮，成为血液肿瘤治疗的 “新标准”。 免疫治疗的征途从未停止，从 PD-1 到 CD47，人类对抗肿瘤的武器库正在不断扩充。我们有理由相信，随着科学的进步，越来越多的肿瘤将被攻克，治愈不再是遥不可及的梦想。 点点关注，谢谢大家！ 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36726125/

2026乳腺癌治疗重磅更新！ 5款新药详解（成分+疗效） 全分型都有新希望 前言 对于乳腺癌患者而言，每一款新药的问世，都意味着多一份生存的希望。2026年第一季度，乳腺癌领域多项临床研究公布关键成果，针对三阴性*、HER2阳性*、HR+/HER2-*三大主流分型，多款新药突破治疗瓶颈，即便晚期、多线耐药患者，也迎来了全新治疗选择。 本文用通俗易懂的语言，详细拆解每款药物的核心成分、作用原理、临床疗效，没有专业门槛，患者和家属都能轻松看懂！ 科普医师简介 三级主任医师，吉林省卫计委拔尖创新人才；国家淋巴瘤质控专家委员会委员，中国医药教育协会淋巴瘤分会主任委员，CSCO淋巴瘤专家委员会常委，中国女医师协会靶向治疗专业委员会副主任委员。 以医者初心，做有温度的肿瘤科普，拆解难懂医学、聚焦肿瘤前沿、讲解规范用药、分享饮食调养。传递专业靠谱的肿瘤知识，用专业守护健康，用温暖陪伴患者，让家属从容面对，科学抗癌，温柔同行。 三阴性乳腺癌：攻克难治分型，两大新药带来突破 三阴性乳腺癌因缺乏有效治疗靶点，一直是乳腺癌中最难治、复发风险最高的分型，今年两款新药直接破解这一难题。 1. Paxalisib（GDC-0084）* ✅ 药物成分：口服小分子化合物，化学式为C₁₈H₂₂N₈O₂，属于PI3K/AKT/mTOR通路特异性抑制剂*。 ✅ 作用原理：精准阻断癌细胞生长的关键信号通路，切断肿瘤的营养供给，抑制癌细胞增殖、转移，同时可穿透血脑屏障，对乳腺癌脑转移也有潜在治疗效果。 ✅ 临床疗效：联合免疫治疗+化疗，用于晚期三阴性乳腺癌，内脏转移患者中超6成病情缓解，平均疗效持续时间达6.1个月，不良反应以轻中度为主，患者耐受性更好。 2. INT230-6* ✅ 药物成分：复方制剂，核心包含顺铂+硫酸长春碱两种化疗成分，搭配专用渗透增强剂SHAO。 ✅ 作用原理：借助渗透增强剂，让化疗药物精准扩散至整个肿瘤组织，局部杀灭癌细胞的同时，激活全身免疫系统，让免疫细胞主动攻击远处转移病灶。 ✅ 临床疗效：用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗，病理完全缓解率（pCR）高达71.4%，是传统方案的2倍多，且严重不良反应减少44%，在提升疗效的同时，大幅降低治疗副作用。 HER2阳性乳腺癌：双药联合，逆转多线耐药 HER2阳性乳腺癌癌细胞侵袭性强，容易出现耐药情况，此次双靶向+免疫全新组合，为耐药患者打开新治疗窗口。 1. Zanidatamab（泽尼达妥单抗） ✅ 药物成分：人源化IgG1型HER2双特异性抗体。 ✅ 作用原理：同时结合HER2蛋白的两个不同位点，加速HER2蛋白降解，阻断癌细胞信号传导，同时触发三重免疫杀伤作用，精准消灭HER2阳性癌细胞。 ✅ 临床疗效：多线治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者，联合用药后客观缓解率达55.6%，疾病控制率超7成。 2. Evorpacept（ALX148）* ✅ 药物成分：CD47-SIRPα阻断融合蛋白，由SIRPα胞外区+改造IgG1-Fc段组成。 ✅ 作用原理：阻断癌细胞发出的“别吃我”信号，激活体内巨噬细胞，主动吞噬、清除癌细胞，与泽尼达妥单抗联合，实现1+1＞2的抗癌效果。 ✅ 临床疗效：尤其对CD47高表达的患者，治疗获益更显著，有效解决HER2阳性晚期患者耐药后无药可用的困境。 HR+/HER2-乳腺癌：破解耐药难题，新一代抑制剂问世 HR+/HER2-是乳腺癌最常见分型，CDK4/6抑制剂耐药后，患者一直缺少高效治疗方案，新一代靶向药成功破局。 Atirmociclib（PF-07220060） ✅ 药物成分：口服高选择性小分子CDK4激酶抑制剂，化学式为C₂₂H₂₇ClFN₅O₃。 ✅ 作用原理：精准抑制CDK4靶点，对CDK6选择性高出20倍以上，只阻断癌细胞分裂，不影响正常造血功能，大幅降低传统抑制剂的骨髓毒性。 ✅ 临床疗效：用于CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可将疾病进展、死亡风险降低40%，各年龄段、各分期患者均能获益，安全性更优。 名词释义 1. Paxalisib（GDC-0084） 帕沙利西布，由基因泰克原研、可透过血脑屏障的口服 PI3K/mTOR 双重抑制剂。 靶点：强效抑制 I 类 PI3K（α/δ/γ/β）及 mTOR。 适应症：胶质母细胞瘤（脑胶质瘤），获 FDA 孤儿药、快速通道资格。 特点：高脑渗透率，阻断肿瘤增殖关键通路。 2.PI3K/AKT/mTOR 通路特异性抑制剂 靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号轴的小分子 / 生物药，该通路在肿瘤中高频激活，调控细胞增殖、存活、代谢及血管生成。 PI3K：磷脂酰肌醇 3 - 激酶，催化 PIP2 生成 PIP3。 AKT：蛋白激酶 B，PIP3 激活后介导下游信号。 mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，调控蛋白合成与细胞生长。 3. INT230-6 瘤内注射型复方抗癌制剂，由 Intensity Therapeutics 开发，基于 DfuseRxSM 技术平台。 成分：顺铂 + 长春花碱 + 渗透增强剂 SHAO。 机制：直接瘤内给药，高效扩散并杀伤癌细胞；诱导免疫原性细胞死亡，激活全身抗肿瘤免疫。 适应症：三阴性乳腺癌、肉瘤等实体瘤，获 FDA 快速通道资格。 4. Evorpacept（ALX148） 伊沃帕赛普，ALX Oncology 开发的SIRPα-Fc 融合蛋白类 CD47 抑制剂。 靶点：高亲和力结合肿瘤细胞表面CD47，阻断 CD47-SIRPα“别吃我” 信号，恢复巨噬细胞吞噬功能ALX Oncology。 结构：灭活 Fc 段，避免血液毒性（如贫血、血小板减少）。 适应症：HER2 阳性胃癌、乳腺癌、头颈癌等实体瘤，II/III 期临床中。 5. Atirmociclib（PF-07220060） 阿替莫西利，辉瑞开发的新一代高选择性 CDK4 抑制剂。 靶点：选择性抑制 CDK4（CDK4/CDK6 选择性≈33 倍），对 CDK6 影响极小。 机制：阻断 CDK4 / 周期蛋白 D 复合物，阻滞细胞周期 G1 期，抑制肿瘤增殖。 优势：降低 CDK6 相关中性粒细胞减少风险，安全性更优。 适应症：HR+/HER2 - 晚期乳腺癌，用于既往 CDK4/6 抑制剂进展后治疗。 6.三阴性*、HER2阳性*、HR+/HER2-* 这三类是乳腺癌最核心的分子分型，由病理免疫组化（ER、PR、HER2）结果定义，直接决定治疗方案与预后。 一、HR+/HER2-（激素受体阳性、HER2 阴性） 定义：ER 阳性（≥1%）、PR 阳性、HER2 阴性（IHC 0/1 + 或 FISH 阴性）。 别名：Luminal A 型（Ki-67 低，＜14%），最常见亚型。 占比：约70%，最常见。 特点：生长慢、恶性度低、复发风险低。 治疗：以内分泌治疗为主（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂），早期常不需化疗。 预后：最好，早期 5 年生存率＞90%。 二、HER2 阳性（HER2+，HR 可阳 / 阴） 定义：HER2 阳性（IHC 3 + 或 FISH 扩增），ER/PR 可阳可阴。 亚型：HER2 阳性型（HR-）：ER-、PR-、HER2+，占 15%–20%。 Luminal B 型（HER2+）：ER+、PR+、HER2+，占 5%–10%。 特点：癌细胞增殖快、侵袭性强，易早期复发（1–3 年）。 治疗：抗 HER2 靶向治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）+ 化疗 ± 内分泌治疗。 预后：靶向药问世后显著改善，早期 5 年生存率＞75%。 三、三阴性（TNBC，HR-/HER2-） 定义：ER 阴性、PR 阴性、HER2 阴性，三项全阴。 占比：10%–20%，多见于年轻女性（＜40 岁）。 特点：增殖极快、侵袭性最强，易内脏 / 脑转移，复发率高。 治疗：传统以化疗为主；BRCA 突变可用 PARP 抑制剂，PD-L1 阳性可联合免疫治疗。 预后：最差，缺乏精准靶点，晚期 5 年生存率约 15%。 医生温馨提示 1. 上述药物目前多处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究阶段，尚未在国内全面获批上市，符合条件的患者可优先参与临床试验。 2. 新药治疗均需精准匹配靶点，用药前建议完善基因检测、蛋白表达检测（如PI3K、HER2、CD47等），避免盲目用药。 3. 新药治疗方案需由专业肿瘤医生评估后制定，患者切勿自行参考用药，治疗期间需严格监测不良反应。 乳腺癌治疗早已进入精准化时代，新药不断迭代，难治分型、耐药患者都有了新的生存机会。我们也会持续关注最新研究进展，第一时间为大家分享实用、靠谱的抗癌资讯，愿每一位患者都能找到适合自己的治疗方案，向阳而生！ 免责声明：本文仅为医疗科普，不替代专业医生诊断与治疗建议，具体治疗方案请遵医嘱。 点击关注作者更多精彩内容 合集：乳腺癌科普合集☜ 合集：胃癌&肠癌科普合集☜ 合集：肺癌科普合集☜ 合集：淋巴瘤科普合集☜ 合集：指南共识☜ 如果您喜欢鲍医生的医疗科普内容 请关注我们 给我们一点支持~ 吉林玖禄健康咨询平台 科普说明 本文为健康科普，不替代个体化诊疗方案 具体用药与治疗请遵医嘱