A Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of LM-302 in Combination With Candonilimab and Capecitabine for First-Line Treatment in Patients With Unresectable Advanced, Recurrent, or Metastatic CLDN18.2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

A Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of LM-302 in Combination with Candonilimab and Capecitabine for First-Line Treatment in Patients with Unresectable Advanced, Recurrent, or Metastatic CLDN18.2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

开始日期2024-07-31

申办/合作机构

复旦大学附属中山医院

NCT06519591

/ Recruiting临床2期IIT

Systemic Application of Cadonilimab, LM-302, and S-1 Combined With Intraperitoneal Infusion of Paclitaxel for the Treatment of Claudin 18.2-positive Gastric Cancer With Peritoneal Metastasis

In this phase 2 study, we combined Cadonilimab, LM-302, and S-1 combined with intraperitoneal infusion of paclitaxel as regimen to treat gastric cancer patients with peritoneal metastasis.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

NCT06351020

/ Recruiting临床3期

A Phase III, Open-Label, Multi Center, Randomized Study of LM-302 Versus Treatment of Physician's Choice (TPC) in Patients With CLDN18.2-Positive, Locally Advanced or Metastatic Gastric(GC) and Gastroesophageal Junction(GEJ) Adenocarcinoma.

This study will assess the efficacy and safety of LM-302 Versus Treatment of Physician's Choice (TPC) in Subjects With locally advanced or metastatic, Claudin (CLDN) 18.2-positive, Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma who have progressed on or after 2 lines of systemic therapy

开始日期2024-06-24

申办/合作机构

礼新医药（浙江）有限公司

100 项与 LM-302 相关的临床结果

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项与 LM-302 相关的文献（医药）

2025-12-31·mAbs

A bispecific antibody-drug conjugate targeting pCAD and CDH17 has antitumor activity and improved tumor-specificity

作者: Gesner, Thomas ; Logel, Claude ; Xie, Kathleen T. ; Cebe, Regis ; Wu, Nila C. ; Li, Xun ; Shi, Xingyi ; Velazquez, Roberto ; Simmons, Quincey ; Tschantz, William R. ; Barzaghi-Rinaudo, Patrizia ; Korn, Joshua ; Sagar, Vivek ; Hainzl, Dominik ; Malamas, Anthony ; Mercan, Samuele ; Green, Andrew ; McLaughlin, Margaret ; Huber, Thomas ; Mueller, Kathrin ; D’Alessio, Joseph A. ; Synan, Alyssa

P-cadherin (pCAD) and LI-cadherin (CDH17) are cell-surface proteins belonging to the cadherin superfamily that are both highly expressed in colorectal cancer.This co-expression profile presents a novel and attractive opportunity for a dual targeting approach using an antibody-drug conjugate (ADC).In this study, we used a unique avidity-driven in vitro screening approach to generate pCAD x CDH17 bispecific antibodies that selectively target cells expressing both antigens over cells expressing only pCAD or only CDH17.Based on in vitro binding and inhibition of cell proliferation results, we selected a lead bispecific antibody to link to the cytotoxic payload monomethyl auristatin E (MMAE) to generate a pCAD x CDH17 bispecific MMAE ADC.In in vivo dual flank mouse models, we demonstrated antitumor activity of the bispecific ADC in tumors expressing both antigens but not in tumors expressing only pCAD or only CDH17.Overall, the preclin. data presented here support the proof-of-concept bispecific antibody discovery approach, demonstrating a rational design for screening antibodies by prioritizing cross-arm avid IgGs to target dual-pos. cells.

2025-05-21·BIOCONJUGATE CHEMISTRY

Easy Access to Bioorthogonal Click-to-Release Reagent Bishydroxy-trans-cyclooctene (C₂TCO) and Harnessing of Its Rapid Labeling and Dissecting Feature in Multicycle Imaging

Article

作者: Kim, Wook ; Yoo, Tae Hyeon ; Kim, Eunha ; Arun, V. ; Choi, Junwon ; Lee, Sangwoo ; Choi, Hongseo ; Lee, Minju

Bifunctional trans-cyclooctene (bTCO) with a carbamate or carbonate at the allylic position and tetrazine provide a promising bioorthogonal click chemistry pair for the click-to-release approach, successfully employed in various biotechnological applications. Herein, we demonstrate a simple and straightforward method to synthesize C₂TCO, a symmetrical bTCO derivative with two hydroxyl groups at the allylic positions. The efficiently synthesized C₂TCO at first was selectively functionalized with a fluorophore (C₂TCO-FL), and the conjugate was labeled onto monoclonal antibodies (Ab-C₂TCO-FL). The fluorophore of Ab-C₂TCO-FL was easily removed from the antibody through the mild treatment of tetrazine, enabling multicycle fluorescent bioimaging. Next, an antibody-drug conjugate targeting PD-L1 was prepared using the linker based on C₂TCO. The cytotoxic payload was efficiently released from the antibody upon tetrazine treatment, which induced cellular cytotoxicity.

2025-05-21·BIOCONJUGATE CHEMISTRY

Elucidating Critical Factors of Internalization and Drug Release of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) Using Kinetic Parameters Evaluated by a Novel Tool Named TORCH

Article

作者: Hannewald, Jens ; Shan, Min ; Deutsch, Carl ; Hecht, Stefan ; Sweeney-Lasch, Stanley ; Kolmar, Harald ; Rasche, Nicolas ; Quillmann, Marie ; Anderl, Jan ; Piater, Birgit ; Dickgiesser, Stephan

During the past decade, antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as new drugs in cancer therapy with 15 ADCs already approved such as Kadcyla, Enhertu, and Adcetris. ADCs contain a cytotoxic drug that is linked to an antibody, allowing for specific delivery of the warhead to tumor cells. Typically, the antibody targets a tumor-specific antigen expressed on the cell surface. After the internalization of ADCs into cells, the linker is often cleaved by enzymes in the lysosomal compartment of the cell, releasing the warhead and thereby allowing for its interaction with, for example, the DNA or the tubulin cytoskeleton, which finally leads to cell death. Consequently, binding, internalization, and drug release are key attributes for the efficacy of ADCs. Here, we describe a novel molecule named TORCH (Turn On after Release by CatHepsins) that contains a fluorescence quencher system that is separated by a cathepsin B-cleavable linker. When conjugated to an antibody, the TORCH molecule allows one to gain valuable insights on the internalization and drug release of ADCs. While we cannot exclude the influence of other factors such as receptor recycling, we have found that the receptor density is directly related to the amount of payload released intracellularly, meaning that the internalization per receptor is very similar for all investigated antibodies and cell lines.

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项与 LM-302 相关的新闻（医药）

2025-06-12

·癌度

两款前沿CLDN18.2抗体–药物偶联物（ADC），正启动经治胃/食管结合部癌Ⅲ期临床招募！

癌度临床试验病友交流群（点击）胃癌/胃食管结合部腺癌多数患者诊断时已处于中晚期，化疗 + 靶向/免疫治疗是主流。一线中位总生存期（OS）约 12–14 个月，二线后中位总生存期更短。Ⅲ线患者治疗选择少，预后差。免疫治疗虽改善部分群体结局，但仍不足以彻底逆转预后趋势。CLDN18.2 是一种胃肠道肿瘤特异性表位，是靶向胃癌的热门抗原。因此，对抗 CLDN18.2，一种高度特异且在胃癌中广泛表达的靶点，正在成为治疗突破的有效策略。1、LM‑302（抗CLDN18.2 ADC，MMAE偶联）治疗机制：采用人源化抗体特异识别 CLDN18.2，通过可裂解连接子释放 MMAE（微管抑制剂）。直接杀伤表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，并产生“Bystander effect”波及邻近肿瘤细胞，还可能引发 ADCC 免疫效应。疗效数据：在 36 例多次治疗失败胃/GEJ 癌患者中，治疗应答率ORR≈30.6%，疾病控制率DCR≈75%，中位无进展生存时间PFS ≈7.2 个月。安全性良好：Ⅲ/IV期不良事件较少，未发现 ILD。招募信息：CLDN18.2 阳性（IHC ≥2+/3+，≥50%肿瘤细胞）、HER2 阴性、胃/GEJ 癌，≥二线治疗失败。年龄 18–80 岁，ECOG 0–1。目前在中国多中心Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ期试验招募，开放比例 2:1（LM‑302 VS 阿帕替尼/伊立替康）2、IBI343（抗CLDN18.2 ADC，Exatecan偶联）治疗机制：人源抗体特异识别 CLDN18.2，连接拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan。类似 MMAE ADC，具备靶向细胞毒、Bystander 和潜在的免疫启动能力。疗效数据：在 89 例 CLDN18.2 中高表达（≥40% IHC 2+/3+）胃/GEJ 癌患者中：治疗应答率ORR≈32.6%，疾病控制率DCR≈80.9% ，6 mg/kg 组 ORR≈31.2%，DCR≈89.6%；8 mg/kg 组 ORR≈41.4%，DCR≈82.8%。低表达者疗效不明显。不良事件总体可控，Ⅲ/IV 级治疗相关不良事件约 37.7%，GI 毒性少，没有 ILD 报告。招募信息：标准一线或二线后失败者；IHC ≥40–75% CLDN18.2 阳性；HER2 阴性；年龄 ≥18 岁；体力评分ECOG 0–1。当前 ≥二线患者在推进中的全球Ⅲ期 G‑HOPE‑001 试验。3、如何报名？CLDN18.2的抗体偶联药ADC 正在改变胃癌治疗格局：LM‑302 与 IBI343 两款 ADC 已展现出 30–40% 的显著 ORR 和持续的疾病控制能力，且安全性可控。这两款药都在中国开展临床试验，招募适合患者入组用药。如果你或家人符合条件（CLDN18.2 高表达、HER2 阴性、ECOG 0–1 等），欢迎随时联系癌度咨询。新药名额有限，早一步入组少一步等待。（您也可以点击本文的小程序，和扫描下面图片二维码报名）

抗体药物偶联物临床3期临床结果

2025-06-11

·靶点圈

探秘Claudin18.2靶向疗法的崛起之路：为何成为众多药企竞相角逐的热门靶点

01CLDN18.2的靶点概述CLDN家族的结构与功能人类Claudin(CLDN)基因家族包含24个基因，编码26种蛋白，均为跨膜蛋白，调控细胞极性和屏障功能。CLDN蛋白通过胞外环(ECL)和胞内结构域与ZO-1等蛋白相互作用，动态调控细胞运输与降解。其表达水平有组织异质性的，不同的组织表达不同CLDN蛋白，同一组织中也可能表达多种。图1 CLDN蛋白的作用机制及靶向治疗表1 人类CLDN基因家族及在每个器官中的分布CLDN18的分子特性与亚型差异CLDN18基因位于3q22，由6个外显子和5个内含子组成。通过外显子1a和1b的可变剪接形成CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型。二者在结构上存在一定差异，这也导致它们在组织表达和功能上有所不同。图2 CLDN18基因的结构示意图CLDN18.1（UniProt ID: P56856）：表达组织：主要表达于肺组织。功能：参与肺上皮细胞的紧密连接功能，维持肺组织的屏障完整性，敲除会导致肺泡液体清除异常。在肺腺癌中表达下调，具有抑癌作用。CLDN18.2（UniProt ID: Q5XG92）：表达组织：主要表达于胃黏膜上皮。功能：参与胃上皮细胞的紧密连接功能，调控离子通透性，维持胃黏膜屏障，缺失会引发炎症。在胃癌中表达下调，但在胰腺癌、食管癌等异位激活，促进肿瘤进展。CLDN18.2的结构CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，分子量在20-27kDa之间。由四个跨膜域(TMDs)、两个细胞外环(ECL1和ECL2)以及N端的短细胞质段和C端的细胞质尾部组成，通过与紧密连接蛋白(如ZO-1、Occludin)相互作用，维持细胞极性和细胞间屏障功能。图3 CLDN18.2的结构示意图CLDN18的氨基酸序列◆CLDN18.1：MSTTTCQVVAFLLSILGLAGCIAATGMDMWSTQDLYDNPVTSVFQYEGLWRSCVRQSSGFTECRPYFTILGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV◆CLDN18.2：MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYVExtracellular28-80,144-174Helical7-27,81-101,123-143,175-195Cytoplasmic1-6,102-122,196-261CLDN18.2 的生理功能1) 维持胃黏膜屏障：CLDN18.2在正常胃黏膜上皮细胞中表达，它能够控制细胞间分子的流动，通过形成紧密连接，维持胃黏膜的完整性，防止胃酸和消化酶反渗，保护胃组织免受损伤。2) 调节细胞极性和细胞间的黏附作用：CLDN18.2通过调节细胞旁的离子通透性，参与细胞极性的形成和维持，确保上皮细胞的有序排列和功能，有助于维持细胞内环境的稳定。CLDN18.2 的病理功能1) 肿瘤细胞侵袭与转移：CLDN18.2通过改变细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞更容易突破基底膜，促进肿瘤细胞的体外增殖和侵袭能力。2) 免疫逃逸：CLDN18.2通过调节肿瘤微环境，抑制T细胞浸润，促进肿瘤免疫逃逸。3) 化疗耐药：CLDN18.2可能通过调节紧密连接通透性，影响化疗药物的渗透，导致化疗耐药。4) 预后不良：CLDN18.2高表达与肿瘤分期晚、淋巴结转移及预后不良显著相关，可作为独立的预后不良指标。02CLDN18.2的表达调控CLDN18.2 的表达1)正常组织：除胃黏膜外，其他正常组织(如胆管、胰腺、肠道)几乎不表达CLDN18.2。2)肿瘤组织：在胃肠道肿瘤(包括胃癌、胃食管交界癌、胰腺癌、结直肠癌)中广泛表达，且在转移灶中持续表达。在胆管癌(CCA)中也有表达，肝内胆管癌(iCCA)中阳性率约43%，肝外胆管癌(eCCA)及胆管乳头状瘤(IPNB)中阳性率超80%。在其他肿瘤中(如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、支气管癌等)亦有表达。3)检测方法：目前主要通过免疫组化(IHC)检测组织样本中CLDN18.2的表达，但存在异质性局限。CLND18.2的表观遗传调控1)甲基化：启动子CpG岛甲基化抑制CLDN18.1转录，CREB转录因子结合受阻导致CLDN18.2沉默。图4 CpG岛的甲基化状态和CLDN18基因表达2)miRNA调控：miR-1303和miR-767-3p通过结合3’-UTR抑制CLDN18表达，影响肿瘤细胞增殖和侵袭。图5 miRNA调节CLDN18的表达CLDN18.2 的信号通路调控机制1)PKC/ERK/MAPK通路：PMA激活PKC和ERK/MAPK，通过AP-1转录因子增强CLDN18.2转录。图6 PKC通路和ERK/MAPK通路调节CLDN18.2表达2)HER2/HER3通路：IL-1β通过激活HER2/HER3信号下调CLDN18，参与肺屏障损伤。图7 HER2/HER3信号通路的激活及其激活后的影响CLDN18.2在肿瘤中的双重作用1)抑癌作用：在胃癌和肺腺癌中，CLDN18.2通过抑制IGF-1R/AKT、YAP/TAZ通路抑制肿瘤生长，其缺失与幽门螺杆菌感染及肿瘤进展相关。2)促癌作用：CLDN18.2在胰腺癌、胆管癌等异位表达时，通过EGFR/ERK正反馈loop促进细胞增殖和侵袭，与癌前病变形成相关。03CLDN18.2的靶向治疗CLDN18.2作为治疗靶点的优势1)肿瘤特异性：正常组织中表达受限，仅在肿瘤细胞表面异常暴露，可减少脱靶毒性，符合理想靶点的“肿瘤特异性”要求。2)可及性与药物设计：细胞外结构域(ECL)可被抗体识别，触发抗体依赖细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)，便于开发靶向药物。图8 用于靶向和破坏肿瘤细胞的四种不同策略单克隆抗体（mAbs）◆ Zolbetuximab(佐妥昔单抗)：首个获批的CLDN18.2靶向IgG1嵌合单抗，能特异性结合CLDN18.2，通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。III期试验(SPOTLIGHT、GLOW)表明，联合奥沙利铂或CAPOX化疗可显著延长CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，但客观缓解率(ORR)提升有限，常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道毒性。◆ AB011：人源化IgG1单抗，与化疗有协同效应。I期试验中，联合CAPOX方案展现出良好疗效，疾病控制率达100%，客观缓解率为65.2%，胃肠道毒性显著低于Zolbetuximab，适用于合并基础胃肠道疾病的CLDN18.2阳性实体瘤患者，目前处于早期剂量探索阶段。◆MIL93：基于ADCC机制设计的CLDN18.2单抗，临床前研究显示其抗肿瘤活性优于Zolbetuximab，尤其在对传统抗体耐药的肿瘤模型中效果显著。目前I期试验正在评估其在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。◆TST001(Osemitamab)：高亲和力人源化IgG1单抗，增强了FcγRIIIa结合和ADCC活性，对CLDN18.2低至中度表达的肿瘤仍有效。在联合CAPOX一线治疗的I/II期试验中，客观缓解率高达100%，毒性谱较窄，还能上调肿瘤细胞PD-L1表达，正在探索与PD-1抑制剂联合应用。◆ASKB589：人源化IgG1单抗，优化了ADCC效应。I/II期试验显示，单药治疗部分患者肿瘤缩小，联合CAPOX时客观缓解率达75%，疾病控制率100%，常见不良反应有恶心、呕吐。◆NBL-015(FL-301)：新一代全人源单抗，具有更强的ADCC和CDC活性，临床前研究显示其对胃癌和胰腺癌细胞株具有选择性杀伤作用。I期试验正在评估其在CLDN18.2阳性晚期实体瘤中的安全性与抗肿瘤活性。◆DR30303：基于人源化单域抗体(VHH)的CLDN18.2靶向抗体，分子量小，肿瘤穿透性强，可增强ADCC效应。临床前研究显示其对CLDN18.2阳性肿瘤具有高效杀伤作用，目前处于I期临床早期阶段。◆ZL-1211：通过激活自然杀伤(NK)细胞增强ADCC效应的单克隆抗体，对CLDN18.2高表达和低表达的胃癌模型均有效。I期试验正在评估其单药及联合治疗的安全性，初步数据显示其具有良好的抗肿瘤潜力。◆SPX-101：I期临床阶段的CLDN18.2单抗，适应症为晚期或耐药实体瘤(排除肺癌)，主要用于经治患者的挽救治疗。目前试验聚焦于剂量扩展，旨在确定最大耐受剂量及初步疗效信号。双特异性抗体(BsAbs)与T细胞衔接器(BiTE)◆TJ-CD4B(ABL111)：能同时结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2与T细胞上的4-1BB，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。临床前研究显示出强大的抑瘤效果，目前正在开展I期临床试验，旨在评估其在人体中的安全性和初步疗效。◆Q-1802：靶向CLDN18.2和免疫检查点PD-L1。兼具肿瘤靶向与免疫checkpoint抑制双重机制：一方面通过ADCC效应直接杀伤CLDN18.2阳性细胞，另一方面阻断PD-L1/PD-1通路解除免疫抑制。I期试验显示其在实体瘤中具有可控的安全性，初步抗肿瘤活性信号在胃癌和胰腺癌中显现。◆AMG910：属于CD3×CLDN18.2的BiTE，可将T细胞募集至肿瘤局部并激活其杀伤功能。其半衰期延长设计提升了临床应用便利性，目前正处于I期临床试验阶段，聚焦于晚期胃癌/胃食管交界癌患者，主要探索其在人体中的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。◆ASP2138：是一种不对称的2+1BsAb，含二价CLDN18.2结合域和单价CD3结合域，可选择性识别高表达CLDN18.2的肿瘤细胞，减少脱靶毒性。I期试验正在胃癌和胰腺癌患者中评估其诱导T细胞介导的肿瘤杀伤能力及安全性。◆QLS31905：CLDN18.2×CD3的BsAb，通过结合T细胞CD3激活免疫应答，同时靶向CLDN18.2肿瘤抗原。其独特设计可降低细胞因子释放综合征(CRS)风险，I期试验在中国晚期实体瘤患者中评估安全性、药代动力学及初步疗效。◆ZWB67：CLDN18.2×CD3的BsAb，对CD3的亲和力较低，仅在CLDN18.2阳性细胞存在时激活T细胞，以减少免疫相关不良反应。临床前研究显示其在体外和体内均具有抗肿瘤活性，但目前尚未开展人体临床试验。◆PT886：CLDN18.2×CD47的BsAb，通过阻断CD47“别吃我”信号增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，同时靶向CLDN18.2提升特异性。临床前研究显示其在胰腺癌模型中可诱导完全肿瘤消退，且毒性较低，目前尚未进入人体临床试验。◆GB7004-09hu15：四价双特异性抗体(TetraBi)，特异性结合CLDN18.2并避免与CLDN18.1交叉反应，采用定点聚乙二醇化技术增强稳定性。临床前数据显示其在CLDN18.2阳性肿瘤模型中有效，目前尚未进入人体研究阶段。抗体-药物偶联物（ADC）◆CMG901：抗CLDN18.2抗体与微管抑制剂MMAE结合的ADC，通过抗体靶向递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，诱导微管聚合抑制和凋亡。I期剂量递增试验显示，其在经治实体瘤患者中安全性可控，展现出优异的抗肿瘤活性。◆EO-3021/SYSA-1801：全人源抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，对CLDN18.2低表达和高表达肿瘤均显示临床前活性，克服了部分抗原异质性问题。在I期临床试验中，显示出一定的抗肿瘤效果，且与PD-1抑制剂联合可增强疗效，但需要关注患者的耐受性和毒性管理。◆TPX-4589(LM-302)：重组人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE。临床前研究显示，其在胃癌和胰腺癌模型中内化效率高于单纯抗体，目前I期试验正在招募晚期实体瘤患者，剂量扩展阶段聚焦胃癌和食管癌。◆RC118：人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，主要针对胃癌和胰腺癌。I期试验显示其具有可接受的安全性特征，目前在CLDN18.2阳性实体瘤中探索最佳剂量和联合治疗策略。◆SOT102：抗CLDN18.2抗体偶联化疗药物PNU-159862(尼莫柔比星衍生物)，其作用不依赖CLDN18.2表达水平，适用于heterogeneous肿瘤。I/II期CLAUDIO-1试验正在评估其在胃癌和胰腺癌中的疗效及安全性，毒性谱以轻度血液学毒性为主。◆ATG-022：抗CLDN18.2抗体与MMAE结合的ADC，针对CLDN18.2低表达肿瘤设计，临床前研究显示对相关模型有效。目前正在晚期实体瘤患者中评估其安全性和初步抗肿瘤活性。CLDN18.2特异性的CAR-T 细胞疗法◆CT041：采用自体T细胞改造，通过单链可变片段(scFv)识别CLDN18.2抗原，激活T细胞介导的肿瘤杀伤。在I期临床试验中，超80%的患者出现肿瘤退缩，且未发生严重的CRS，展现出良好的有效性和安全性。◆LCAR-C18S：在相关研究中显示出一定的客观缓解效果，但目前仍处于早期研发阶段，还需更多临床试验数据进一步验证其有效性和安全性，探索最佳治疗方案。◆LY011：目前处于临床早期阶段，虽已观察到部分患者的肿瘤缓解情况，但还需扩大样本量、长期随访，以明确其在肿瘤治疗中的地位和潜力。其他新型疗法◆mRNA疗法(BNT141)：以脂质纳米颗粒(LNP)为载体，递送编码抗CLDN18.2抗体的mRNA，进入人体后可在细胞内翻译生成抗体，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。目前处于I/II期临床试验阶段，旨在探索其安全性、免疫原性及抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供新的给药模式。◆双功能分子(LB4330)：能够同时靶向CLDN18.2和激活CD8+T细胞，通过双重作用机制，既精准识别肿瘤细胞，又增强T细胞对肿瘤的杀伤能力。目前已开展I期临床试验，重点评估其在人体中的安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤疗效。表2 靶向CLDN18.2的治疗药物的临床开发04CLDN18.2的广泛应用CLDN18.2分子成像与诊断技术1）免疫正电子发射断层扫描(ImmunoPET)：通过放射性核素标记抗体(如⁸⁹Zr、⁶⁴Cu)，无创评估CLDN18.2表达水平，指导患者筛选和疗效监测。如⁶⁸Ga-NOTA-hu19V3、⁸⁹Zr-hu7v3-Fc，纳米抗体探针因分子量小(12-15kDa)、稳定性高，肾脏清除快，肿瘤穿透性优于传统抗体，可动态可视化CLDN18.2表达。2）近红外荧光成像：如FD1080-5C9探针，用于术中肿瘤边界识别，提高手术切除精准度。3）循环肿瘤细胞(CTCs)检测：分子信标(MB)技术检测CTCs中CLDN18.2RNA，与组织活检一致性达100%，为无创诊断提供新途径。技术瓶颈及优化策略◆技术瓶颈：缺乏天然稳定表达CLDN18.2的癌细胞系，依赖转染模型或患者来源异种移植(PDX)。纳米抗体肾清除快，可能影响肾脏附近肿瘤的诊断，且治疗剂量存在肾毒性风险。◆优化策略：开发长效放射性核素标记抗体，减少成像周期和辐射暴露。结合人工智能(AI)分析ImmunoPET图像，提升CLDN18.2表达评估的准确性。统一IHC评分标准，开发高特异性区分CLDN18.1/18.2的试剂，推广液体活检(如CTCs RNA检测)。CLDN18.2在不同肿瘤中的作用◆胃癌：Lauren分型中弥漫型CLDN18.2表达率高于肠型，与神经侵犯、低分化相关，但与OS、预后无显著关联。◆胰腺癌：在癌前病变(如PanIN)中高表达，50%-90%的胰腺导管腺癌(PDAC)高表达CLDN18.2，且在转移灶中持续表达，其阳性率与分化程度、淋巴结转移相关，但不影响OS，且联合化疗显示生存获益。◆胆管癌：肝内胆管癌中CLDN18.2高表达与淋巴结转移和预后不良相关，肝外胆管癌中表达与OS无关。◆食管癌：研究发现Barrett食管受损的鳞状上皮中CCLDN18.2表达显著增加，提示其异常激活可能是食管癌发生的早期事件。◆结肠炎相关结直肠癌：超20%病例表达CLDN18.2，与淋巴结转移相关，提示靶向治疗潜力。◆非小细胞肺癌：通过组织微阵列检测发现，在腺癌和大细胞癌的非重叠亚组中有3.7%的样本呈现CLDN18.2膜阳性，可能成为潜在治疗靶点。◆其他肿瘤：在乳腺癌、肝癌、头颈部癌等多种肿瘤中，CLDN18.2也常出现异常激活和过表达的情况。05CLDN18.2挑战与应对策略关键挑战1）靶点异质性：CLDN18.2在肿瘤组织中的表达存在不均，影响疗效，需开发更灵敏的检测技术，提高筛选精准度。2）毒性管理：靶向 CLDN18.2的疗法可能影响胃黏膜屏障，如Zolbetuximab相关呕吐发生率高达20%，需优化管理策略。3）耐药机制：长期治疗可能导致抗原丢失或胞内结构域突变，降低药物有效性，耐药机制尚需深入研究。应对策略1）精准患者筛选：利用液体活检监测CLDN18.2表达动态变化，优化患者分层，提高治疗获益率。2）联合治疗策略：Ø Zolbetuximab+PD-1抑制剂（KEYNOTE-859研究进行中），探索联合免疫疗以增强抗肿瘤效应。Ø CLDN18.2 CAR-T+溶瘤病毒(临床前研究显示协同增效)，突破实体瘤微环境的免疫抑制。Ø 新型靶向抗体设计：开发pH依赖性抗体，在肿瘤酸性微环境下精准激活，降低对正常组织的影响，提高安全性。未来，精准筛选、优化联合治疗、开发新型药物，将是提升 CLDN18.2 靶向疗法疗效、降低毒副作用的关键路径，加速其在临床实践中的广泛应用。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Huang Y, Ye Y, Yi T, Yuan C, Li D. CLDN18.2: a potential nanotherapeutic target for cholangiocarcinoma. Front Pharmacol. 2025 Mar 26;16:1559558. Tojjari A, Idrissi YA, Saeed A. Emerging targets in gastric and pancreatic cancer: Focus on claudin 18.2. Cancer Lett. 2024 Dec 3;611:217362.Katoh M, Katoh M. Claudin 1, 4, 6 and 18 isoform 2 as targets for the treatment of cancer (Review). Int J Mol Med. 2024 Nov;54(5):100. Fassan M, Kuwata T, Matkowskyj KA, Röcken C, Rüschoff J. Claudin-18.2 Immunohistochemical Evaluation in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas to Direct Targeted Therapy: A Practical Approach. Mod Pathol. 2024 Nov;37(11):100589. Mathias-Machado MC, de Jesus VHF, Jácome A, Donadio MD, Aruquipa MPS, Fogacci J, Cunha RG, da Silva LM, Peixoto RD. Claudin 18.2 as a New Biomarker in Gastric Cancer-What Should We Know? Cancers (Basel). 2024 Feb 5;16(3):679.Inamoto R, Takahashi N, Yamada Y. Claudin18.2 in Advanced Gastric Cancer. Cancers (Basel). 2023 Dec 7;15(24):5742.Chen J, Xu Z, Hu C, Zhang S, Zi M, Yuan L, Cheng X. Targeting CLDN18.2 in cancers of the gastrointestinal tract: New drugs and new indications. Front Oncol. 2023 Mar 10;13:1132319. Zhang D, Huang G, Liu J, Wei W. Claudin18.2-targeted cancer theranostics. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Apr 25;13(2):64-69.Cao W, Xing H, Li Y, Tian W, Song Y, Jiang Z, Yu J. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.Hashimoto I, Oshima T. Claudins and Gastric Cancer: An Overview. Cancers (Basel). 2022 Jan 7;14(2):290.

临床结果临床研究基因疗法

2025-06-10

·氨基观察

安斯泰来，“颠覆”安斯泰来

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓5月末，CLDN18.2赛道迎来了久违的一笔交易。信诺维宣布，与安斯泰来达成合作协议，后者获得CLDN18.2 ADC药物XNW27011全球（除大中华区）开发权益。这笔交易，价格不菲。根据协议条款，信诺维将获得1.3亿美元的首付款，并有资格收取最高7000万美元的近期付款，以及最高可达13.4亿美元的里程碑付款。也就是说，信诺维能够获得的近期付款总额，将高达2亿美元。而XNW27011目前还仅在中国开展1/2期临床研究。某种程度上，这也体现出安斯泰来对于CLDN18.2赛道的高度重视。毕竟，CLDN18.2 ADC领域已经竞争相对激烈，并且大力押注早期分子似乎并非一个好选择。此前，包括石药集团在内的CLDN18.2 ADC，虽然国内临床数据惊艳，但在海外却难以复制。不过，安斯泰来可能没有太多选择。其CLDN18.2单抗zolbetuximab，虽然已经在全球包括美国在内的多个国家、地区获批上市，但是药物局限性明显。面对来势汹汹的入局者，安斯泰来只能被迫押注，“颠覆”自己，来谋求在CLDN18.2赛道更好地活下去。/ 01 /不完美的FICCLDN18.2赛道的热度，某种程度上是由安斯泰来带起来的。2016年10月29日，安斯泰来宣布以14亿美元收购德国生物技术公司Ganymed，看中的便是CLDN18.2单抗zolbetuximab。此后研发虽历经波折，但zolbetuximab最终撞线。2024年10月，其获得FDA认可，获批上市。Zolbetuximab的一小步，是属于CLDN18.2靶点的一大步。但遗憾的是，虽然zolbetuximab迈出了第一步，却因为自身分子的缺陷，为后来者留下了巨大的超车空间。Zolbetuximab的两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和 GLOW，都达到了主要临床终点，但与对照组相比效果相对有限，PFS获益不超2个月，OS获益不超3个月。具体来说，SPOTLIGHT（联合mFOLFOX6——奥沙利铂、亚叶酸+氟尿嘧啶联合方案）治疗组的中位PFS为10.61个月，中位OS为18.23个月，比安慰剂组多1.94个月和2.69个月。GLOW（联合CAPOX——卡培他滨+奥沙利铂）治疗组的中位PFS为8.21个月，中位OS为14.39个月，比安慰组多1.41个月和2.23个月。而且，zolbetuximab的Ⅲ期临床均是在CLDN18.2高表达（≥75%）的患者中进行，对其他患者作用不明显。这注定了其临床使用会受限。在所有实体瘤中，CLDN18.2高表达患者仅占33%—37%。而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。毫无疑问，虽然zolbetuximab以一己之力开启了CLDN18.2时代，但是CLDN18.2的时代却不一定属于zolbetuximab。这也是为什么，安斯泰来在已经拥有FIC的情况下，选择引进早期分子XNW27011。/ 02 /弥补Z药的遗憾看起来，安斯泰来是希望通过XNW27011，来弥补zolbetuximab的遗憾。作为一款ADC分子，XNW27011瞄准的是CLDN18.2低表达人群。根据其在ASCO上更新的数据显示，在75例可评估的CLDN18.2阳性（≥5%肿瘤细胞，IHC≥2+）G/GEJ AC患者中，取得了46.7%的最佳总体缓解（BOR），疾病控制率（DCR）达到了88.0%。对于这起合作，安斯泰来也特意强调，XNW27011有潜力满足当前未被满足的患者需求。当然，XNW27011是否能够如安斯泰来所愿，还不得而知。信诺维方面表示，因为被安斯泰来引进之后涉及到保密协议，一些关键信息并没有透露。例如，公司没有透露确认的ORR是多少，以及在Claudin18.2表达水平远低于75%的患者中是否真的观察到任何活性。两大关键信息的缺失，使得市场对XNW27011的竞争力还不得而知。与此同时，安全性问题也是安斯泰来需要继续探索的。此前公布的ASCO摘要中指出，3.0mg/kg剂量下出现了一例治疗相关的肺炎死亡，不过在后续更新的海报中没有提及此事，公司表示这与XNW27011无关。总体来说，XNW27011是否能够让安斯泰来复制zolbetuximab上岸的幸运，还需要时间给出答案。就现在来看，显然只是一场豪赌。/ 03 /豪赌与未来鉴于CLDN18.2的突出前景，竞争已经空前激烈。这也导致，入局者必须拿出更好的成绩，才有希望脱颖而出。3月20日，Elevation宣布决定终止开发其CLDN18.2 ADC药物EO-3021。EO-3021是由Elevation于2022年7月从石药集团引进，并支付了2700万美元预付款、11.5亿美元里程碑金额及一定比例的销售分成。然而，如今的Elevation得出结论，EO-3021与其他靶向CLDN18.2的ADC相比没有竞争力，只能遗憾退出。而在宣布终止研发EO-3021消息后不到3个月，Elevation迎来了被收购的结局。日前，Elevation宣布接受了对冲基金Tang Capital Partners旗下投资公司Concentra的收购要约。后者将以每股0.36美元的现金收购Elevation的股票，整体估值在2200万美元左右。事实上，EO-3021只是CLDN18.2 ADC折戟的一个缩影。此前。礼新医药的LM-302也遭遇了百时美施贵宝的退货。这表明CLDN18.2 ADC研发不易。而到如今，CLDN18.2 ADC需要竞争的，也不只是ADC本身，甚至是TCE/CLDN18.2双抗、CLDN18.2/4-1BB双抗等诸多不同路线。当一个靶点过于火热，被革命的不只是FIC本身，还有包括许多后来者。对于火热的CLDN18.2 靶点来说，未来到底属于谁，还不得而知。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

临床3期抗体药物偶联物并购上市批准临床2期

100 项与 LM-302 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2024-06-18
CLDN18.2阳性胃腺癌	临床3期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2024-06-18
胆道癌	临床3期	-	礼新医药（浙江）有限公司	2024-03-11
胃食管交界处癌	临床3期	-	礼新医药（浙江）有限公司	2024-03-11
胰腺癌	临床3期	-	礼新医药（浙江）有限公司	2024-03-11
晚期胃癌	临床2期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2023-07-27
CLDN18.2阳性胃食管交界处癌	临床2期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2023-07-27
CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤	临床2期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2023-07-21
胃肠道肿瘤	临床2期	美国	Turning Point Therapeutics, Inc.	2022-05-05
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	礼新医药（浙江）有限公司	2021-12-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


LM-302 (ASCO2025)	N/A	食管腺癌 \| 胃食管交界处癌一线 CLDN18.2-positive \| PD-L1 CPS	43	LM-302 (1.6 mg/kg Q3W)	鬱壓鏇窪簾願餘廠齋衊(廠窪觸衊壓衊膚獵蓋艱) = 艱積鬱餘襯窪鹽鏇鏇觸簾觸選獵築憲觸膚鹽餘 (鹹築願獵構鑰網觸醖膚, 70.8 ~ 94.4) 更多	积极	2025-05-30
				LM-302 (2.0 mg/kg Q3W)	鬱壓鏇窪簾願餘廠齋衊(廠窪觸衊壓衊膚獵蓋艱) = 顧鏇選築齋構觸齋簾齋簾觸選獵築憲觸膚鹽餘 (鹹築願獵構鑰網觸醖膚, 70.8 ~ 94.4) 更多
NCT05161390 (ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	晚期胃癌 \| 胃食管交界处恶性肿瘤 CLDN18.2 Positive	36	LM-302 1.8 mg/kg Q2W	衊艱鬱顧製繭積齋遞積(觸淵鏇鑰蓋鏇鬱鏇鏇鏇) = 淵鹽簾淵顧構糧遞壓襯鹹網鏇夢憲積廠選積繭 (網築膚夢壓醖鹹糧範獵 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05994001 (ZSAB-Calm, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	胆道癌 CLDN18.2 Positive	18	CadonilimabLM-302	遞醖獵顧淵構憲顧範壓(齋遞選蓋憲艱鑰鏇憲襯) = 積醖積夢鹽築齋鬱遞簾蓋廠築遞艱壓淵鹹願窪 (顧壓顧構窪鬱獵窪鬱窪 ) 更多	积极	2024-05-24
				Cadonilimab±LM-302 (expansion stage)	獵鹽觸餘鏇積齋顧簾艱(夢顧簾築繭艱選網鑰艱) = 鑰鹹範選膚艱製窪醖積鹹憲範築鏇鹹憲選範鬱 (夢繭壓衊膚網積夢遞選 )