An Open Label, Phase II Investigator-Initiated Study of Venetoclax and Eprenetapopt (APR-246) in Previously Treated Relapsed/Refractory Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL)

This phase II trial investigates the effect of venetoclax and eprenetapopt in treating patients with mantle cell lymphoma that has come back (relapsed) or dose not respond to treatment (refractory). Chemotherapy drugs, such as venetoclax and eprenetapopt, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading.

开始日期2021-11-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT04419389

/ Terminated临床1/2期

Phase 1 and Dose Expansion Study of APR-246 in Combination With Acalabrutinib or Venetoclax-based Therapy in Subjects With R/R NHL Including Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL)

Study to determine the preliminary safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) profile of APR-246 in combination with either acalabrutinib or venetoclax + rituximab therapy in subjects with NHL, including relapsed and/or refractory (R/R) CLL and R/R MCL.

开始日期2021-03-02

申办/合作机构

Aprea Therapeutics, Inc.

NCT04383938

/ Completed临床1/2期

Study of APR-246 in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Solid Tumor Malignancies

A phase 1/2, open-label, study to determine the safety and preliminary efficacy of APR-246 in combination with pembrolizumab in subjects with solid tumor malignancies. The study will include a safety lead-in portion followed by a phase 2 expansion portion in specific disease groups.

开始日期2020-06-25

申办/合作机构

Aprea Therapeutics, Inc.

100 项与 Eprenetapopt 相关的临床结果

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100 项与 Eprenetapopt 相关的转化医学

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473

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2026-10-03·Autophagy

TRP53/p53 protects adult hippocampal neural stem cells from psychological stress by preventing autophagic cell death

Article

作者: Lee, Eunsoo ; Chung, Kyung Min ; Choi, Jieun ; Kim, Joo Yeon ; Kim, Eun-Kyoung ; Yu, Seong-Woon ; Choe, Seongwon ; Lee, Han-Woong ; Jeong, Hyeonjeong ; Sun, Woong ; Jeong, Youngtae ; Jung, Seonghee

Psychological stress impairs adult hippocampal neurogenesis (AHN) and contributes to cognitive dysfunction. Previously, we reported that chronic psychological stress or the stress hormone corticosterone (CORT) induces autophagic cell death (ACD) in adult hippocampal neural stem cells (ahNSCs). However, the regulatory mechanisms underlying this process remain largely unknown. The tumor suppressor gene Trp53/p53 is abundantly expressed in ahNSCs, yet its function under stress conditions has not been fully elucidated. Here, we demonstrate that, contrary to its well-established pro-apoptotic role, TRP53 acts as a survival factor that protects ahNSCs from stress-induced ACD. Conditional deletion of Trp53 in neural stem cells heightened vulnerability to chronic restraint stress (CRS), resulting in worsened memory deficits and mood disturbances compared to wild-type controls. Mechanistically, CORT facilitated MAP1LC3/LC3-mediated autophagic degradation of TRP53 through its LC3-interacting region (LIR), thereby promoting ACD. However, overexpression of either wild-type TRP53 or a degradation-resistant LIR mutant suppressed ACD by interfering with the ATG14-containing PIK3C3/VPS34 complex. Moreover, treatment with RITA, a small-molecule activator of TRP53, disrupted the TRP53-LC3 interaction, stabilized TRP53 levels, and protected ahNSCs from ACD, ultimately preventing CRS-induced cognitive impairment in the hippocampus. These findings identify TRP53 as a key negative regulator of ACD in ahNSCs and suggest that TRP53-stabilizing small molecules could represent a novel class of antidepressant therapies by preserving AHN.Abbreviations: ahNSC: adult hippocampal neural stem cell; AHN: adult hippocampal neurogenesis; ACD: autophagic cell death; BafA1: bafilomycin A₁; ACTB actin, beta; CRS chronic restraint stress; c.CASP3: cleaved caspase 3; cKO conditional knockout; CORT: corticosterone; DG: dentate gyrus; i.p: intraperitoneal; KO: knockout; LABORAS: Laboratory Behavior Observation Registration and Analysis System; LIR LC3-interacting region; MAP1LC3/LC3: microtubule-associated protein 1 light chain 3; MDM2: MDM2 proto-oncogene; NSC: neural stem cell; PFA: paraformaldehyde; PLA: proximity ligation assay; RITA: reactivation of TRP53 and induction of tumor cell apoptosis; SGK: serum/glucocorticoid regulated kinase; SGZ: subgranular zone; STS: staurosporine; TAM: tamoxifen; TRP53: transformation related protein 53; TUNEL: terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling; UVRAG: UV radiation resistance associated.

2026-10-01·BULLETIN DU CANCER

Targeting TP53 in triple-negative breast cancer: Molecular pathogenesis, therapeutic implications, and emerging pharmacological strategies

Review

作者: Karikalan, Barani ; Linn, Ye Htut ; Mok, Shiueh Lian

Triple-negative breast cancer (TNBC) remains a highly aggressive and therapeutically challenging subtype, defined by the absence of oestrogen, progesterone, and HER2 expression. Tumour Protein 53 (TP53) mutations represent the most frequent genetic alteration, occurring in over 80% of cases and driving tumour initiation, progression, and therapeutic resistance. Mutant p53 proteins not only lose canonical tumour-suppressive functions but also often acquire gain-of-function (GOF) oncogenic properties that promote metastasis, genomic instability, and resistance to mechanisms like ferroptosis. This review examines the biological role of TP53 in TNBC pathogenesis and evaluates emerging pharmacological strategies aimed at targeting these vulnerabilities. Key approaches include the pharmacological reactivation of mutant p53 using small molecules such as APR-246, COTI-2, and the mutation-specific reactivator rezatapopt (PC14586), which has shown significant clinical tumour reduction in Y220C-mutant patients. Other strategies involve targeted protein degradation, the exploitation of synthetic lethal interactions (e.g., Chk1 or Aurora kinase B inhibition), and the use of natural products like cryptolepine or piperine derivatives. Recent clinical evidence further highlights the potential of combining epigenetic agents like decitabine with chemotherapy in TP53-mutant populations. Integrating TP53 mutation status into biomarker-driven treatment paradigms is a pivotal step toward achieving precision oncology and improving clinical outcomes for patients with TNBC.

2026-10-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

RNA polymerase I inhibitor BMH-21 promotes mutant p53 reactivation through nuclear zinc mobilization

Article

作者: Lottipalli, Venkatesh ; Chung, Jonathan Y ; Loh, Stewart N ; Knutson, Bruce A

RNA polymerase I (Pol I) inhibitors activate stress signaling pathways with therapeutic potential in cancer, yet the consequences of Pol I inhibition in p53-mutant tumors remain incompletely understood. Here, we compared the interactions of the Pol I inhibitors CX-5461 and BMH-21 with the p53 reactivators APR-246 and ZMC-1 in p53^R175H breast cancer cells. Whereas CX-5461 synergized with p53 reactivators, BMH-21 antagonized these combinations. Unexpectedly, BMH-21 alone restored mutant p53 transcriptional activity and promoted a shift toward a wild-type-like p53 conformation. Mechanistically, BMH-21 increased nuclear labile zinc levels, correlated with degradation of the Pol I catalytic subunit RPA194, and induced stabilization of the zinc-responsive stress factor NRF2. Limiting RPA194 degradation through FBXL14 depletion reduced both nuclear zinc flux and p53-dependent transcriptional activity, supporting a functional link between Pol I destabilization, zinc mobilization, and mutant p53 reactivation. Inhibition of p53 signaling enhanced BMH-21 cytotoxicity, indicating that mutant p53 reactivation promotes a protective stress response rather than cell death. Together, these findings demonstrate that Pol I inhibitors are functionally distinct and identify a previously unrecognized link between Pol I inhibition, zinc homeostasis, and mutant p53 regulation.

项与 Eprenetapopt 相关的新闻（医药）

2026-10-26

·CCMTV血液频道

【医施荟】常春康教授丨破高危之困，启精准之门：IDH1靶向治疗推动MDS精准诊疗升级

引言高危骨髓增生异常肿瘤（MDS）患者因向急性髓系白血病（AML）转化风险高、总生存期短，始终是临床诊疗的重点与难点，传统治疗手段长期未获实质性突破[1-2]。随着分子分型逐渐应用于临床，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、TP53、RAS通路等关键驱动突变的预后与治疗价值逐步明确，高危MDS正向着“分子分型指导”的精准治疗转变。近期发表于《Leukemia》的IDIOME研究[3]，系统评估了艾伏尼布（IVO）单药在IDH1突变MDS不同疾病阶段中的疗效与安全性，尤其为较高危（HR）患者提供了新的临床证据。本文特邀上海交通大学附属第六人民医院的常春康教授结合高危MDS的治疗现状与IDIOME研究的最新数据，探讨IDH1突变人群的精准治疗方向。全景纵览：高危MDS的诊疗困局与规范路径 MDS以一系或多系血细胞持续减少、髓系各阶段细胞发育异常和高风险向AML转化为特征[1]。我国MDS患者中国际预后评分系统修订版（IPSS-R）高危与极高危者分别占18.43%和17.56%，明显高于西方国家的12.37%和11.17%（P＜0.0001）[4]；高危MDS患者自然病程短，中位总生存期（OS）不足2年， 25% AML转化时间中位数为 1.4年[5]。此外，MDS患者以老年人群为主，诊断时的中位年龄为77岁[1]，常合并基础疾病，难以耐受强化疗与异基因造血干细胞移植，未满足的临床需求十分突出。（一）分型与分层：诊疗体系向分子驱动进阶风险分层体系的持续演进，推动高危MDS诊疗从形态学驱动向分子驱动逐步升级：早期IPSS以原始细胞比例、细胞遗传学和血细胞减少程度为核心；IPSS-R细化了核型分级与血细胞减少程度[1]。随着分子驱动机制认知的深入，2022年提出的分子国际预后评分系统（IPSS-M）正式将TP53、IDH1/2、ASXL1、RUNX1等关键驱动突变纳入风险分层核心维度[1]；同年，第五版世界卫生组织（WHO）分型与国际共识分型（ICC）也将分子特征纳入疾病诊断条目，新增MDS-biTP53等亚型[6-7]。这些变化标志着MDS诊疗正式迈入分子分型时代。目前已证实80%-90%的MDS患者存在体细胞基因突变，主要涉及表观遗传调控基因（DNMT3A、IDH1、IDH2等）、RNA剪接因子（SF3B1等）、信号转导基因（KRAS、NRAS等）与转录调控基因（RUNX1等）[1,8]，为精准靶向治疗提供了作用靶点，精准识别驱动基因已成为突破高危MDS治疗困局的前提。（二）诊疗现状：规范路径下尚存瓶颈 2026版《骨髓增生异常肿瘤诊断与治疗中国指南》明确了HR MDS的分层治疗原则，整体以延缓疾病进展、延长患者生存期甚至治愈为核心目标，结合患者年龄、体能状态、供体可及性与分子特征制定个体化方案（图1）：年龄≥75岁或体能不良患者，以支持治疗、去甲基化药物（HMA）、IVO（仅适用于伴IDH1突变的患者）为核心；年龄＜75岁且体能良好的患者，有合适供体者优先行异基因造血干细胞移植，移植前可根据患者病情选择HMA、小剂量化疗等方案桥接；无合适供体者可采用HMA、小剂量化疗，携带IDH1突变的患者可选择IVO单药或联合方案，复发难治（R/R）患者则推荐采用HMA联合维奈克拉（VEN）方案[1]。图1.HR MDS的治疗路径[1] 尽管诊疗路径逐步规范，HR MDS的治疗仍长期面临疗效瓶颈，ENHANCE研究（CD47抑制剂Magrolimab）、STIMULUS-MDS2研究（TIM-3抗体Sabatolimab）、PANTHER研究（NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat）等多项Ⅲ期临床研究接连失利，均未能在HMA基础上进一步提升生存获益[2]。VERONA Ⅲ期研究进一步印证了泛靶向联合的局限：HMA联合VEN方案虽可将复合完全缓解率从27.7%提升至48.8%，但并未转化为OS的显著差异（中位OS：22.18个月 vs 21.68个月，HR 0.91，P=0.38）[9]，提示在未经分子学筛选的广泛人群中，缓解率的提高可能无法同步转化为生存获益。在诸多预后不良的分子亚型中，IDH1突变凭借明确的致病机制与对应的靶向药物，率先实现了精准治疗的突破，IDIOME研究的公布进一步夯实了该亚型的循证基础。靶向突围：IDH1突变高危MDS的精准治疗突破（一）IDH1突变MDS：预后不良的独特亚型 IDH1突变约见于3%的MDS患者，近期被归入IDH-STAG2分子分型[3]。与IDH野生型相比，该亚型通常表现为更高的骨髓原始细胞计数、更低的中性粒细胞计数、更高的输血需求，且更多分布于IPSS-M高危组，向AML转化的风险亦更高[10-11]。临床数据显示，IDH1突变与较差的OS相关，且是无白血病生存期（LFS）的唯一不利因素[11]。（二）IDIOME研究：多队列验证IVO治疗价值针对IDH1突变这一明确靶点，IVO作为首创IDH1抑制剂，率先在该亚型中开展了系统的临床探索。2026年发表于《Leukemia》的IDIOME研究，是针对IDH1突变MDS的多中心、前瞻性Ⅱ期临床试验，系统评估了IVO单药的疗效与安全性，为其在IDH1突变MDS不同治疗阶段中的应用提供了重要证据[3]。该研究共纳入48例IDH1突变MDS患者，中位年龄76.5岁，设置三个独立队列（图2）：队列A纳入22例阿扎胞苷（AZA）治疗失败的R/R HR MDS患者，接受IVO单药治疗；队列B纳入23例新诊断（ND）HR MDS患者，先行3周期IVO单药治疗，未达国际工作组（IWG）2006标准应答（包括CR，PR，疾病稳定伴血液学指标改善），则加用AZA；队列C纳入3例促红细胞生成素（ESA）治疗失败的低危（LR）MDS患者，接受IVO单药治疗[3]。图2.IDIOME研究设计[3] 后线挽救：AZA治疗失败后的潜在选择按IPSS-R与IPSS-M划分，队列A的患者主要集中在高危和极高危组。治疗3个月时的总体缓解率（ORR）为64%，最佳缓解率为64%（图3）；14例缓解患者中，3例在治疗3个周期时、1例在6个周期时达到完全缓解（CR）[3]。从疾病控制的持久性来看，队列A的中位DOR为4.8个月，中位OS为8.9个月（图4）；12个月OS率、12个月累积进展率及12个月累积转白率分别为18.2%、63.6%、45.5%[3]。初治突破：重塑ND HR患者的治疗格局在ND HR MDS人群中，IVO单药展现出更优异的疗效。治疗3个月时的ORR为78%，其中48%的患者实现CR（图3），最佳缓解率为78%[3]。中位随访28.5个月时，中位DOR及中位OS均未达到，12个月OS率高达91.3%（图4）[3]。疾病进展方面，12个月累积进展率为18.2%，12个月累积转白率仅4.3%；此外，5例患者在CR状态下桥接异基因造血干细胞移植，其中4例移植后超过2年仍存活并维持CR[3]。图3.队列A、B治疗3个月时的缓解率（左）和最佳缓解率（右）[3] 图4.队列A的生存曲线（左）和队列B的生存曲线（右）[3] 深度探索：疗效预测因素研究同时对疗效预测因素进行了分析，发现队列B中，缓解患者的基线IDH1突变变异等位基因频率（VAF）更高、克隆比值（即IDH1突变的克隆性肿瘤细胞分数与最大克隆的克隆性肿瘤细胞分数之比）更高、基线分子IPSS更低；但在队列A中，基线临床特征、风险分层与IDH1克隆大小（VAF及克隆比值）均与临床缓解无关[3]。研究还观察到，2-HG动态变化、IDH1突变VAF变化也均与临床缓解无明确相关性（图5）[3]。这或许提示，分子清除并非IVO临床获益的唯一前提，疗效评价可能需要综合分析。图5.治疗期间的IDH1突变VAF动态变化[3] 安全性方面，研究未观察到药物相关死亡事件，3-4级药物相关不良事件主要为分化综合征（DS）和血细胞减少，DS主要出现在治疗早期，接受相应支持治疗后均缓解[3]。总体而言，IVO耐受性良好，与既往研究的安全性特征一致。多靶并进：高危MDS分子靶向的未来方向 IDIOME研究为IDH1突变MDS打开了精准治疗的大门，而整个高危MDS领域，更多分子亚型的靶向探索也在同步推进。围绕IDH1突变MDS的探索仍在持续。如国际多中心Ⅲ期PyramIDH研究，头对头对比IVO单药与AZA单药在IDH1突变ND MDS患者（包括IPSS-M HR及LR患者）中的疗效与安全性，主要终点分析预计2027年完成，其数据将为IVO的一线定位提供更高级别的循证依据[12-13]。联合治疗方面，IVO联合VEN+AZA的方案已在Ⅰb/Ⅱ期研究中展现出100%的复合完全缓解（CRc）率与82%的3年OS率，通过双通路协同进一步提升HR MDS患者的缓解深度和长期生存获益[14]。其他分子突变亚型的靶向研发也取得了初步进展。TP53突变MDS作为预后最差的亚型之一，既往围绕Eprenetapopt等药物开展的研究，虽在部分人群中观察到缓解信号，但未完全转化为生存获益[2]；新型p53靶向药物Rezatapopt（一种p53 Y220C突变的小分子稳定剂和再激活剂），正在一项Ⅰb期临床试验中探索其联合AZA用于TP53 Y220C突变患者的治疗效果[15]。RAS通路相关基因（NRAS、KRAS等）突变与去甲基化治疗应答不佳、向AML转化风险升高相关，针对该通路突变的探索集中于MEK抑制剂及其与BCL-2抑制剂的联合[16-17]。针对SF3B1突变MDS患者，一种有前景的靶向药物H3B-8800，正在MDS、慢性粒单核细胞白血病或AML患者的Ⅰ期试验中进行测试[15]。此外，XPO1抑制剂塞利尼索联合HMA等新兴靶点的早期研究均显示出一定临床活性，持续拓展高危MDS的可靶向范围[18-19]。高危MDS精准治疗的下一阶段，不仅需要寻找更多靶点，还应将突变谱整合到临床决策中，在诊断阶段通过二代测序识别可靶向突变，在治疗阶段结合分子特征制定个体化方案，优化治疗组合与序贯策略，逐步完善不同人群的个体化诊疗路径[15]。结语高危MDS预后差、治疗手段有限，十余年间新药研发屡遭挫折，VEN+HMA亦未见明显突破[2,5,9]。近年来，随着预后分层体系、疾病分型从形态学走向分子学，IDH1突变MDS等可靶向亚型逐步受到重视[1,6-7]；IDIOME研究中两个HR队列的缓解与生存数据，为IVO在不同治疗时机下的应用提供了较为成熟的证据，符合指南对于HR MDS提高缓解、延长生存、降低转白风险的治疗目标[3]。未来，TP53突变、RAS通路突变及其他分子亚型的持续探索，将进一步推动高危MDS从经验治疗走向分子分型指导下的精准靶向治疗。免责声明：本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。审批号：M-TIBSO-CN-202610-00008 END 参考文献： [1].中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常肿瘤诊断与治疗中国指南 (2026 年版)[J]. 中华血液学杂志，2026, 47 (2): 105-116. [2].Stahl M, et al. Blood 2026 Feb 19;147(8):811-820. [3].Sébert M, et al. Leukemia, 2026 Aug 25. [4].Jiang Y, et al. Cancers (Basel). 2021 Jan 27;13(3):481. [5].中国临床肿瘤学会(CSCO). 恶性血液病诊疗指南2026. [6].Arber DA, et al. Blood. 2022;140(11):1200-1228. [7].Khoury JD, et al. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. [8].Bernard E , et al. Blood. 2024;144:1617-1632. [9].GarciaManero, et al. 2025 SOHO MDS-1497. [10].Komrokji R, et al. 2025 ASH Poster 3851. [11].Patnaik MM, et al. Leukemia, 2012, 26 (1): 101-105. [12].Santini V, et al. 2025 ASCO TPS6584. [13].https://clinicaltrials.gov/study/NCT06465953 [14].Marvin-Peek J, et al. 2024 ASH, Abstract 219. [15].Ye Y, et al. Bone Marrow Transplant. 2026;61(5):521-528. [16].Park HS, et al. Acta Haematol. 2021;144(6):649-659. [17].Alawieh D, et al. Blood Cancer J. 2024;14(1):66. [18].Taylor J, et al. Lancet Haematol. 2020;7(8):e566-e574. [19].Ma L, et al. 2025 ASH. Abstract 5637. 常春康教授上海交通大学附属第六人民医院主任医师，博士生导师上海市第六人民医院血液科主任，上海血研所副所长中国老年血液学会副会长中国抗癌协会（CACA）MDS/MPN学组副组长上海血液学会副主任委员, 红细胞学组组长 CACA上海抗癌协会理事上海血液肿瘤副主任委员上海市医学领军人才中华血液杂志编委中国实验血液学杂志编委在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中包括Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等SCI论文100余篇 ★ CCMTV临床频道注册会员数据突破210万+，平均每日更新视频及资讯内容300余条，目前拥有医学视频数量10万+，累积时长达185万+分钟，致力于打造贯穿医学教育全过程的专业服务平台。CCMTV药械营销推广覆盖开发期（上市前）、导入期（上市）、成长期、成熟期、衰退期。通过CCMTV朱雀AI大模型，实现权威精准触达和智能反馈分析，助力药械推广进入数字化闭环营销时代。

临床研究申请上市

2026-10-17

·小药说药

里程碑突破：p53靶向治疗迎来首个临床验证

引言 TP53基因突变是癌症中最常见的驱动事件之一，但长期以来，p53蛋白因其结构特征被视为"不可成药"靶点。近日，随着首个针对p53-Y220C突变体的特异性再激活药物rezatapopt的临床数据公布，这一僵局正在被打破。 p53——基因组守护者 TP53编码的p53蛋白是人体最重要的肿瘤抑制因子之一。在高浆液性卵巢癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌及多种常见肿瘤类型中，TP53基因均呈现高频突变。这一极高的突变率催生了大量旨在恢复p53野生型功能的研究。然而，p53靶向治疗的开发之路布满荆棘——作为一种肿瘤抑制因子，其功能的恢复远比抑制一个致癌蛋白复杂得多，而癌症相关突变体的巨大结构异质性进一步加剧了这一挑战。绝大多数（约70%）TP53癌症突变为错义突变，这些突变导致p53失去特异性结合DNA并反式激活下游靶基因的能力。针对这类突变，一种治疗策略是设计或重新利用能够促进p53 DNA结合域正确折叠的小分子，从而恢复其肿瘤抑制功能。另有约10%的肿瘤携带TP53无义突变，可通过氨基糖苷类抗生素、核苷类似物等化合物诱导翻译终止密码子通读来挽救。尽管已有诸多尝试，但迄今尚无高效的p53靶向疗法获得美国FDA或欧洲药品管理局的批准。多条路径并进：p53再激活策略全景当前针对表达错义突变p53的肿瘤的治疗策略涵盖基因治疗、疫苗以及促进突变p53 DNA结合域重折叠或降解突变p53的药物。其中，进入临床阶段的小分子再激活剂主要包括APR-246（eprenetapopt）、三氧化二砷（ATO）、苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）和rezatapopt。 APR-246是通过化学筛选发现的优先靶向突变p53表达细胞的化合物。其活性代谢物亚甲基奎宁环酮可修饰p53半胱氨酸并扰乱细胞氧化还原稳态。在与去甲基化药物阿扎胞苷联用的早期试验中，APR-246在p53突变型急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中显示出令人鼓舞的活性，但随后在同适应症的III期研究中未能达到统计学显著获益。 PEITC在临床前研究中被证明可抑制TP53突变细胞生长、促进突变p53向野生型样构象转变，并在异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长。在一项针对晚期口腔和口咽癌的临床研究中，PEITC治疗与改善的健康相关生活质量和延长的无进展生存期相关。三氧化二砷（ATO）——一种早已确立的急性早幼粒细胞白血病治疗药物——通过结合并协调Cys124、Cys135和Cys141，促进p53正确折叠和靶基因激活，从而恢复一部分突变p53蛋白的野生型活性。ATO目前正在实体瘤和TP53突变AML/MDS的临床试验中接受评估。早期结果显示令人鼓舞的临床反应，并伴有体内p53通路和干扰素信号的激活，安全谱可控。这些研究共同揭示了一个关键事实：TP53错义突变具有高度异质性，需要等位基因选择性策略。 p53-Y220C 在众多p53突变体中，p53-Y220C变异尤为特殊。该突变在p53蛋白中产生了一个独特的裂缝/空腔，这使其成为理性药物设计的理想靶点，也是等位基因特异性再激活策略的极具吸引力的目标。Y220C是癌症中的热点TP53突变之一，估计存在于约1%的所有肿瘤中。 Rezatapopt（PC14586）正是针对这一独特口袋设计的药物。临床前研究表明，rezatapopt是一种强效且选择性的p53-Y220C再激活剂，能够在细胞模型和患者来源的异种移植模型中恢复野生型p53活性并抑制肿瘤生长。更具启示意义的是，rezatapopt类似物PC14374对p53-Y220C的再激活在小鼠中增加了肿瘤内的T细胞浸润，这与p53参与调控肿瘤免疫微环境的观点一致，为p53再激活与免疫治疗联合提供了机制基础。 PYNNACLE试验：临床验证的关键一步 Rezatapopt正在携带TP53-Y220C突变的实体瘤患者中接受1/2期PYNNACLE试验（NCT04585750）的评估，目前显示出良好的安全性特征和早期临床活性。临床结果包括令人鼓舞的20%总体缓解率。值得注意的是，所有14名获得缓解的患者均携带野生型KRAS基因，而在KRAS野生型肿瘤患者中，总体缓解率上升至30%。相比之下，22名KRAS突变肿瘤患者中的大多数患有胰腺癌或结直肠癌——这些癌症类型本身就以高频率携带KRAS突变。这一发现深刻揭示了KRAS突变状态对rezatapopt疗效的决定性影响。面对的挑战尽管1期临床结果令人鼓舞，p53靶向治疗的广泛临床实施仍面临重大障碍。其一，适用人群的高度选择性。只有约1%的肿瘤携带Y220C突变，这本身就限制了潜在受益人群的规模。虽然最新研究显示rezatapopt也能再激活p53-Y220S突变体，但该变体的频率远低于Y220C。对于大多数其他常见癌症相关p53突变体，目前仍缺乏高效策略——除了相对常见的p53-Y163C突变体可能具有可成药口袋外，绝大多数错义突变p53蛋白缺乏类似Y220C的可成药裂缝，需要替代方法。其二，KRAS突变的抵抗效应。临床数据迄今为止表明，只有表达野生型KRAS的肿瘤才对rezatapopt产生应答。这进一步缩小了患者范围，并可能排除许多高频携带KRAS突变的癌症类型（如结直肠癌和胰腺癌）患者。KRAS突变究竟通过何种分子机制对抗rezatapopt再激活的p53-Y220C？KRAS突变是否在更广泛的肿瘤类型中赋予rezatapopt耐药性？KRAS突变状态的依赖性是否代表一种独立于特定p53突变体和再激活模式的普遍效应？这些问题都亟需后续研究解答。一种可能的策略是联合KRAS抑制剂来克服KRAS突变肿瘤的耐药性。其三，继发性TP53突变驱动的获得性耐药。这是任何突变p53再激活策略面临的最根本性问题。对两名rezatapopt治疗患者的循环肿瘤DNA测序揭示，出现了多种继发性TP53突变，这些突变或使p53的DNA结合和转录活性失活，或通过破坏p53-Y220C的药物结合来赋予耐药性。这证实了rezatapopt的靶向活性，但也凸显了肿瘤抑制因子再激活的内在困难——其继发性失活突变的进化空间远大于药理学抑制激活型致癌蛋白所遇到的空间。这一发现提示，任何突变p53再激活剂的治疗——无论其机制和所靶向的特异性p53突变体为何——都可能面临继发性TP53功能缺失突变导致的耐药。联合治疗：破局之路面对上述挑战，联合治疗被视为最有前景的破局策略。野生型p53表达的肿瘤通常对顺铂和5-氟尿嘧啶等常规化疗药物反应更好，因此rezatapopt或其他p53再激活剂与这些化疗药物的组合可能产生协同效应。类似的情况也适用于放疗联合。ATO与地西他滨的联合已被证明可通过增强p53 Ser20磷酸化来协同上调p53靶基因表达，并在TP53突变AML异种移植小鼠模型中实现协同抑制，同时在TP53突变AML或MDS患者中显示出抗肿瘤疗效。Rezatapopt与阿扎胞苷的联合目前也正在TP53-Y220C突变MDS和AML中进行评估。另一个重要的联合方向是免疫检查点抑制剂。在小鼠模型中，PC14374对p53-Y220C的再激活导致肿瘤浸润T细胞增加，而PC14374与PD-1抗体的联合治疗比单独使用PC14374带来更长的生存期。这一发现为p53再激活与免疫治疗的联合策略提供了直接的临床前证据。展望：p53靶向治疗的新纪元综合来看，p53突变体再激活是一项艰巨的任务——不仅需要恢复野生型功能，还要应对突变p53蛋白的巨大结构异质性。在此背景下，聚焦于具有结构相似性的p53错义突变子集或具有独特可成药口袋的特异性突变体的策略，已成为药理学再激活突变p53最有前景的路径。尽管rezatapopt和ATO等化合物证明了等位基因特异性或等位基因选择性p53靶向的可行性，但其适用性仅限于单一变体或少数变体。开发针对最常见p53突变体的新型再激活策略，以及克服继发性TP53突变驱动的耐药——这两大挑战的解决将是p53靶向癌症治疗更广泛临床实施的关键。 p53靶向治疗正在经历从概念到临床验证的历史性转变。随着更多临床数据的成熟和联合策略的推进，这一曾经的"不可成药"靶点正在逐步揭开其作为癌症治疗核心靶点的巨大潜力。参考资料： A breakthrough in p53-targeted therapy. Nat Cancer. 2026 Oct 1. 小药说药系列电子书《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》《小药说药肿瘤免疫全集》《抗体药物与抗体技术》《双特异性抗体与T细胞衔接器》《抗体偶联药物：从基础到临床》《ADC的最新研究进展》《自身免疫疾病药物开发前沿》《疫苗原理与研究前沿》《肿瘤微环境》《肿瘤免疫细胞生物学》《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》《分子靶向核药：从基础到临床》《靶点说》

2026-08-30

·p53bio

p53基因在黑色素瘤治疗中的研究进展与医疗方案综述

摘要 p53是黑色素瘤中一个独特而富有挑战性的治疗靶点：与肺癌、卵巢癌等高频突变肿瘤不同，皮肤黑色素瘤中TP53基因本身突变率仅约5%–17%，绝大多数病例（超过80%）保留了野生型TP53，但其抑癌功能被MDM2/MDM4等负调控蛋白持续抑制。这一"通路失活而非基因缺失"的特征，决定了黑色素瘤的p53靶向策略重心并非直接修复突变蛋白，而是释放被锁住的野生型p53，或针对少数突变型p53进行再激活。本文系统梳理了p53在黑色素瘤中的分子机制、靶向药物策略（MDM2/MDM4抑制剂、突变p53再激活剂、溶瘤病毒与基因治疗）以及临床转化与联合免疫治疗的最新进展。总体而言，截至2025年所有p53通路药物在黑色素瘤中仍处于I/II期、尚无一款获批，但APG-115（alrizomadlin，亚盛医药）联合帕博利珠单抗在免疫耐药黑色素瘤中取得23.1%的客观缓解率、ONCOS-102联合帕博利珠单抗在PD-1难治人群中取得35%缓解率，提示"释放p53+免疫治疗"是极具前景的方向。背景黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤之一。世界卫生组织2020年数据显示，全球皮肤黑色素瘤年新发约32万例、死亡约6万例；在中国，每年新发病例约2万例。随着BRAF/MEK靶向药与PD-1/CTLA-4免疫检查点抑制剂的问世，晚期黑色素瘤生存显著改善，但免疫耐药、靶向药获得性耐药以及BRAF野生型人群缺乏有效方案，仍是临床痛点。p53作为"基因组守护者"，本应启动受损细胞的凋亡或衰老，却在多数黑色素瘤中处于被抑制状态——这使其成为克服耐药、重塑免疫微环境的重要干预节点。p53在黑色素瘤中的分子机制与功能异常突变频率低且与BRAF/NRAS互斥基于癌症基因组图谱（TCGA）全外显子测序，皮肤黑色素瘤TP53突变率约17%。需要强调的是，黑色素瘤p53失活主要通过两条机制，二者相对比例悬殊：其一为TP53基因错义突变（mutp53，功能丧失或显性负性），仅占约5%–17%；其二为野生型p53通路被抑制（WT-p53失活），占绝对主导——超过80%（有研究称超过95%）的黑色素瘤TP53为野生型，但p53的转录活性被MDM2/MDM4持续压制。这是黑色素瘤p53领域最关键的事实：多数黑色素瘤并非"p53坏掉了"，而是"p53被锁住了"。此外，TP53突变与BRAF/NRAS激活突变在外遗传上互斥，因此TP53突变在NF1亚型及"三野生型"（BRAF/NRAS/NF1均野生型）黑色素瘤中富集，在BRAF突变瘤中罕见。UV诱导的"签名"突变皮肤黑色素瘤的p53突变呈现典型的紫外线（UV）暴露特征。Zerp等早在1999年即报道，皮肤黑色素瘤中77%（17/22）的p53突变为C:G→T:A或CC:GG→TT:AA转换，定位于双嘧啶位点，与紫外线损伤高度相关。常见的DNA结合域热点包括R248Q/R248W、R282W、R175H等错义突变，但其精确频率缺乏一致的定量荟萃，引用时宜注明属"常见热点"。MDM2罕见，MDM4/MDMX才是主要抑制者这是黑色素瘤区别于其他肿瘤的另一关键特征。MDM2在黑色素瘤中的扩增仅约3%–5%，属罕见驱动事件；而MDM4（亦称MDMX）的蛋白过表达见于约65%的I–IV期黑色素瘤，在转移期（III–IV期）更高达约83%，且与晚期显著相关。其机制以转录后上调为主：MDM4通过其p53结合口袋阻断p53招募至BAX、APAF1等促凋亡基因启动子，抑制p53转录活性；MDM2则主要作为E3泛素连接酶促进p53降解。临床前研究显示，钉合肽SAH-p53-8破坏MDM4–p53相互作用可在野生型p53黑色素瘤中诱导凋亡，并与维莫非尼（vemurafenib）协同。MDM4剪接异构体MDM4-A在TCGA队列中约6.4%高表达且提示更差生存。剪接异构体Δ40p53的争议既往认为Δ40p53（缺失N端转录激活区与MDM2结合域）对p53呈显性负性抑制，但Takahashi、Markovic与Scrable发表于《Journal of Investigative Dermatology》（2013）的研究给出相反结论：在A375等黑色素瘤细胞中，外源Δ40p53非但不抑制反而激活内源p53，诱导凋亡（亚二倍体/凋亡细胞升高约4.5倍、cleaved PARP约2.2倍），并使p53靶基因向促凋亡方向偏移。因此"Δ40p53显性负性促侵袭"模型在黑色素瘤中缺乏支持。突变型p53的功能获得（GOF，如促进转移、代谢重编程、免疫抑制微环境）在跨癌种中有大量证据，但黑色素瘤特异性的GOF机制目前多为外推，尚属假说性结论，不应作为既定事实。p53状态与现有治疗应答的关联回顾性证据存在矛盾。DeLeon等纳入102例接受抗PD-1/CTLA-4治疗的黑色素瘤患者（其中TP53突变21例，占20.6%），结果显示突变与野生型在客观缓解率（47.4% vs 34.3%，P=0.30）、无进展与总生存上均无统计学差异，作者认为TP53突变"不显著改变免疫检查点抑制剂预后"。另一项178例亚洲黑色素瘤队列则提示TP53突变与检查点抑制剂耐药显著相关（P<0.05）。机制上，机制上因检查点抑制剂主要经穿孔素/颗粒酶的外源性通路杀伤，不依赖p53介导的内源性凋亡，这或可解释为何突变本身未必影响免疫疗效，但p53可通过维持JAK2表达支持IFN-γ→JAK2/STAT1→IRF-1→PD-L1通路，使突变瘤PD-L1表达更高。综上，p53状态目前并非任何标准治疗的获批生物标志物。靶向p53通路的黑色素瘤治疗策略基于上述机制，黑色素瘤的p53靶向策略可分为三大类。一、MDM2小分子抑制剂（释放野生型p53）此类药物通过阻断MDM2–p53蛋白-蛋白相互作用，稳定并激活TP53野生型肿瘤中的p53。代表药物包括：APG-115（alrizomadlin，亚盛医药）口服高选择性MDM2抑制剂；navtemadlin（KRT-232，Kartos Therapeutics）；idasanutlin（RG7388，罗氏）；milademetan（DS-3032b，第一三共）；siremadlin（HDM201，诺华）。其中APG-115因黑色素瘤临床数据最丰富而最受关注。需注意，KRT-232与APG-115是两个不同分子，引用临床数据时应以具体试验区分。二、MDM2/MDMX双靶点抑制 sulanemadlin（ALRN-6924，Aileron）是首个进入临床的细胞穿透型订书肽（stapled peptide），可同时阻断p53与MDM2、MDMX的相互作用，理论上更适用于MDMX高表达的黑色素瘤，目前已在成人及儿童复发难治实体瘤中评估，安全性良好，但检索未见针对黑色素瘤的专门临床试验报道。三、突变型p53再激活剂针对少数mutp53，策略是将其重折叠回野生型构象。eprenetapopt（APR-246/PRIMA-1Met，Aprea）已用于MDS/AML，黑色素瘤数据有限；rezatapopt（PC14586，PMV Pharma）是首创、口服、选择性靶向Y220C突变p53的重折叠剂，在I期PYNNACLE研究（NCT04585750）中纳入77例TP53 Y220C实体瘤，总体客观缓解率20%，KRAS野生型且剂量达标者达30%。但由于Y220C在黑色素瘤中属罕见亚克隆，黑色素瘤直接获益有限。COTI-2（靶向PI3K/AKT/mTOR兼mutp53激活）亦未见黑色素瘤专门临床报道。四、溶瘤病毒与基因治疗 ONCOS-102（Targovax/Circio）是一种5/3嵌合腺病毒，删除E1B-55K（该蛋白结合并降解p53），因而可激活p53通路，并表达GM-CSF重塑免疫微环境。Gendicine（今又生，深圳赛百诺）是重组人p53腺病毒注射液，为全球首个获批基因治疗药（中国2003年获批用于头颈鳞癌），代表了p53基因治疗路径，在黑色素瘤中报道有限。五、突变p53降解剂前沿（2023–2025）直接降解mutp53的临床药物目前仍为空白，最新策略多为临床前：HSP90/HSP70抑制、降解子（degron）标记联合CELMoD（iberdomide）靶向降解mutp53、NanoTAC仿生纳米受体促进mutp53降解（Nature Nanotechnology 2024）等。临床转化与联合治疗进展标准治疗格局与p53的生物标志物地位当前晚期黑色素瘤一线以PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）及BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+考比替尼等）为基础。p53状态尚未成为常规生物标志物，但作为耐药机制与联合切入点被广泛研究。MDM2扩增作为BRAF/MEK耐药机制临床前及部分病例报道提示，MDM2扩增常与TP53野生型并存，可作为BRAF抑制剂获得性耐药机制（p53被持续降解，绕过MAPK抑制）。机制研究层面，KRT-232（navtemadlin）联合达拉非尼/曲美替尼的I/II期研究（NCT02110355）在患者来源异种移植（PDX）转化研究中显示，100%的BRAFV600患者及73%的非V600患者肿瘤缩小，支持在NRAS/NF1突变黑色素瘤中联用。p53激活剂联合免疫检查点抑制剂这是黑色素瘤中最有临床信号的组合。机制上，MDM2抑制激活p53可诱导IFN应答、增强抗原呈递并逆转免疫抑制微环境。核心证据来自APG-115联合帕博利珠单抗的Ib/II期、开放、多中心研究NCT03611868（KEYNOTE B66）：截至2022年12月，31例既往PD-1/PD-L1进展的皮肤黑色素瘤中，26例可评估者取得2例完全缓解+4例部分缓解，确认客观缓解率23.1%，且分析表明缓解来自联合治疗而非免疫延迟效应。常见治疗中不良事件包括恶心71%、呕吐38.7%、血小板减少32.3%，总体可控。另一代表性证据为ONCOS-102联合帕博利珠单抗治疗PD-1抗体难治性黑色素瘤，客观缓解率达35%，FDA据此授予其用于该人群的资格。亚盛医药的APG-115还于2021年获美国FDA快速通道资格，用于复发/难治性不可切除/转移性黑色素瘤——这是中国原研MDM2-p53抑制剂的重要里程碑。rezatapopt在黑色素瘤的定位 rezatapopt（PC14586）在Y220C突变实体瘤中的总体客观缓解率20%（NEJM 2026；394:872-883），但黑色素瘤中Y220C属罕见亚克隆，目前主要处于概念验证阶段。中国进展 APG-115（alrizomadlin）由亚盛医药（6855.HK）自主研发，是中国首个进入临床的MDM2-p53抑制剂，连续三年（ASCO 2021/2022/2023）披露免疫耐药皮肤黑色素瘤阳性数据（最高ORR 23.1%）。国内学者围绕p53在黑色素瘤中的功能与靶向亦有诸多基础与转化研究，但该靶点黑色素瘤适应症尚无国产药物获批。挑战与未来方向截至2025年，黑色素瘤领域所有p53靶向药物均处于I/II期、无一款获批，核心挑战包括：第一，人群选择严苛——MDM2/p53抑制剂需TP53野生型且最好MDM2扩增，而rezatapopt等仅限Y220C等特定错义突变，依赖精准分子分型；第二，血液学毒性突出，尤其血小板减少（APG-115单药≥3级血小板减少约33.3%，联合亦约32%）、中性粒细胞减少、贫血，需隔日给药等剂量优化；第三，疗效预测生物标志物尚未标准化；第四，突变型p53靶向仅覆盖极少数热点。未来方向包括：基于MDM2/MDM4状态、TP53突变谱的精准分层，p53释放剂与双免疫、BRAF/MEK抑制剂及放疗的联合，以及对黑色素瘤特异性MDM4依赖的订书肽/双靶点药物开发。结论 p53在黑色素瘤中呈现"低突变率、高通路抑制"的独特格局，MDM4/MDMX过表达是主要的p53抑制机制。基于这一认知，黑色素瘤p53靶向的核心策略是释放被锁住的野生型p53（MDM2/MDM4抑制剂、溶瘤病毒）或针对少数突变型p53再激活（如rezatapopt）。尽管尚无药物获批，APG-115与ONCOS-102联合免疫检查点抑制剂在免疫耐药人群中分别取得23.1%与35%的客观缓解率，凸显"释放p53以重振免疫"的转化潜力。随着精准分子分型与联合策略的成熟，p53通路有望从实验室走向黑色素瘤临床实践。研究局限性本文综合的p53状态与免疫治疗疗效关联证据多来自回顾性、小样本队列（n=102、n=178），结论尚存矛盾；TP53精确突变率在不同测序平台间存在分歧（约5%–17%）；突变型p53在黑色素瘤中的GOF机制缺乏本癌种专属验证；部分在研药物（如rezatapopt、ALRN-6924）的黑色素瘤数据仍限于临床前或概念验证阶段。上述不确定性需在更大规模、前瞻性、分子分层的临床试验中进一步澄清。参考文献 1.Gembarska A, et al. MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma. Nature Medicine 2013. 2.Takahashi R, Markovic S, Scrable H. Dominant effects of Δ40p53 on p53 function and melanoma cell fate. J Invest Dermatol 2013;134:791–800. 3.Alatawi A, Kho S, Markey MP. MDM4 Isoform Expression in Melanoma Supports an Oncogenic Role for MDM4-A. J Skin Cancer 2021;3087579. 4.Zerp SF, et al. p53 mutations in human cutaneous melanoma correlate with sun exposure. Br J Cancer 1999;79:921–926. 5.Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell 2015;161(7):1681–1696. 6.DeLeon TT, et al. Clinical outcomes with immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma patients with CDKN2A and TP53 mutations. PLoS One 2020;15(3):e0230306. 7.A phase 2 study of alrizomadlin (APG-115) + pembrolizumab in IO-failed melanoma (NCT03611868). J Clin Oncol 41:9559, 2023. 8.ESMO Open 2024 – First-in-human phase I of alrizomadlin (APG-115). 9.Metastatic Melanoma PDXs Respond to MDM2 Antagonist KRT-232 ± BRAF/MEK. Clin Cancer Res 2020;26(14):3803. 10.Phase 1 Study of Rezatapopt (PC14586) in TP53 Y220C–Mutated Tumors. N Engl J Med 2026;394:872-883. 11.ClinicalTrials.gov NCT03611868 – APG-115 ± pembrolizumab (KEYNOTE B66). 12.ClinicalTrials.gov NCT04585750 – Rezatapopt (PC14586) PYNNACLE. 13.Nature Reviews Cancer 2024 – Translating p53-based therapies into the clinic. 14.ONCOS-102 + pembrolizumab in PD-1-refractory melanoma (review). 肿瘤学杂志 2024. 15.药时代：亚盛医药MDM2-p53抑制剂APG-115获美国FDA快速通道资格（微信公众号，2021-09-23）. 16.健康报医生频道：我国每年发病约2万例——黑色素瘤治疗呼唤多科协作（微信公众号，2018-07-17）. 17.生物谷：MDM2拮抗剂抵消黑色素瘤对CDK4/6抑制剂的抗性（微信公众号，2019-08-19）. 18.药渡：靶向p53信号通路的抗肿瘤药物研发策略盘点（微信公众号，2019-11-07）.

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2019-01-11
骨髓增生异常综合征	临床3期	法国	Aprea Therapeutics, Inc.	2019-01-11
套细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2021-03-02
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2021-03-02
晚期胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
膀胱癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
伴有骨髓发育不良相关变化的急性髓系白血病	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2019-09-16

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


PB2562 (EHA2025)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征 TP53 mutation	194	Eprenetapopt	夢襯壓簾築艱艱繭夢範(淵繭憲築獵鬱構構齋選) = 獵鬱糧築蓋膚觸廠鹽繭顧衊顧夢鏇憲製鏇淵窪 (簾選鹹願積鏇壓餘齋鬱, 0.223 ~ 0.352) 更多	积极	2025-05-14
NCT04383938 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 \| 膀胱癌 ... 更多	40	APR+pembrolizumab (Experimental: Safety Lead In)	膚鹹餘觸製餘製遞築遞 = 鏇醖鹹簾艱鑰膚鏇廠齋膚艱鑰鹽餘壓鹽鬱憲鏇 (餘積簾顧選鏇淵積餘鹹, 齋蓋繭衊構獵膚網醖廠 ~ 選積觸衊襯夢積遞淵醖) 更多	-	2025-05-13
				APR+pembrolizumab (Experimental: Expansion 1)	膚鹹餘觸製餘製遞築遞 = 繭願艱網衊憲淵艱艱鏇膚艱鑰鹽餘壓鹽鬱憲鏇 (餘積簾顧選鏇淵積餘鹹, 鏇鬱壓鬱蓋醖築積獵壓 ~ 選遞齋繭淵窪艱願積淵) 更多
NCT04214860 (CTgov)	临床1期	髓系肿瘤	51	APR-246+Venetoclax (Cohort 1)	襯窪顧選鬱糧廠鏇簾網 = 願齋壓窪鹽簾醖鏇願製網餘憲醖淵衊糧壓範繭 (鏇鹽窪構淵蓋艱蓋壓衊, 蓋範鬱遞醖製鹹廠簾鬱 ~ 鏇築齋艱鹽餘鑰顧鹹餘) 更多	-	2025-02-21
				PR-246+APR-246+Venetoclax+Azacitidine (Cohort 2)	襯窪顧選鬱糧廠鏇簾網 = 積膚選鑰膚廠遞廠繭壓網餘憲醖淵衊糧壓範繭 (鏇鹽窪構淵蓋艱蓋壓衊, 鏇遞網糧繭鏇餘築構齋 ~ 簾壓鏇衊蓋艱繭願艱夢) 更多
NCT04419389 (R/R, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	1	APR-246 (eprenetapopt) 4.5 g/d+Venetoclax+Rituximab in CLL (Safety Lead-In Cohort 2)	齋淵鏇襯繭築夢願觸繭 = 積繭築顧範窪餘廠繭艱餘繭齋襯衊淵醖齋繭範 (鹽製餘顧積餘鬱餘鑰衊, 顧餘艱獵糧艱窪製簾鏇 ~ 鑰範繭遞簾鏇餘夢糧鏇) 更多	-	2024-11-15
				APR-246+Acalabrutinib (Safety Lead-In Cohort 1)	膚網憲鹽顧鑰鬱選窪廠(遞窪網衊製鏇夢廠選膚) = 窪艱獵鏇衊壓餘淵衊鹽衊顧築製鑰鬱餘鑰繭鹹 (齋鑰膚範範構鏇衊繭夢, 築範獵觸簾獵壓艱艱憲 ~ 遞鹹憲選鹽壓築壓鹽廠) 更多
NCT03931291 (CTgov)	临床2期	骨髓增生异常综合征 \| 伴有骨髓发育不良相关变化的急性髓系白血病	33	APR-246	膚願製簾簾簾鹽鬱選網(醖顧齋範餘齋獵選網衊) = 獵顧壓憲鹹壓遞餘遞築觸簾廠遞願餘艱顧積夢 (憲鑰選鹽鹽艱窪遞繭願, 糧積夢簾窪蓋範積鹹範 ~ 蓋製願觸鬱遞廠鏇憲觸) 更多	-	2024-03-26
NCT02098343 (CTgov)	临床1/2期	卵巢上皮癌 \| 卵巢高级别浆液性腺癌	247	Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (PLD)+APR-246+Carboplatin+Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (Phase Ib. APR-246 (35mg/kg) + Carboplatin/PLD.)	廠鏇遞願襯遞夢窪艱鑰 = 獵鑰夢鹹壓鏇獵網願餘獵構糧齋膚憲齋艱窪壓 (鏇齋製鏇淵淵壓製範廠, 艱餘鑰繭衊繭膚鏇壓構 ~ 獵膚壓壓製積廠簾齋膚) 更多	-	2022-09-21
				Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (PLD)+APR-246+Carboplatin+Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (Phase Ib. APR-246 (50mg/kg) + Carboplatin/PLD.)	廠鏇遞願襯遞夢窪艱鑰 = 憲獵醖觸膚選齋鹹醖鏇獵構糧齋膚憲齋艱窪壓 (鏇齋製鏇淵淵壓製範廠, 糧願夢廠簾襯壓淵願餘 ~ 簾醖夢鬱襯衊蓋膚網艱) 更多
NCT04383938 (Pubmed \| ESMO Open) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	40	Pembrolizumab+Eprenetapopt	壓齋廠膚壓鏇鏇鏇淵選(顧齋淵夢壓襯廠製網衊) = eprenetapopt in combination was 4.5 g/day IV on days 1-4. 夢構淵範窪鏇衊淵繭構 (遞衊選壓夢鹹鏇構淵鏇 ) 更多	积极	2022-09-06
NCT03268382 (CTgov)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤 \| 铂耐药性卵巢癌	36	PLD+APR-246 (APR-246 (4.5g/6hr) + PLD)	願繭餘範遞衊顧淵顧鬱 = 願艱構觸鏇鹽鏇蓋糧醖積憲遞範壓鹽餘蓋餘鹹 (壓膚願憲鹹範蓋獵鹹醖, 繭築製顧選鹹積蓋齋網 ~ 鹹艱壓製選顧製範繭鑰) 更多	-	2022-07-21
				APR-246 (APR-246 (4.5g/3hr) + PLD)	願繭餘範遞衊顧淵顧鬱 = 網蓋艱壓鏇鬱膚醖繭鏇積憲遞範壓鹽餘蓋餘鹹 (壓膚願憲鹹範蓋獵鹹醖, 繭餘鹽繭壓夢襯衊餘遞 ~ 獵構遞鹹範壓積襯獵遞) 更多
NCT03745716 (CTgov)	临床3期	骨髓增生异常综合征	154	APR-246+azacitidine (Experimental Arm: APR-246 + Azacitidine)	繭窪壓構範醖窪顧膚範 = 製艱膚餘繭遞製製選窪蓋鹹壓憲艱鹽築鏇鹹淵 (鑰蓋顧醖鑰鏇鑰範夢壓, 觸膚築餘遞齋鹽選鬱積 ~ 鹹鏇遞夢餘壓廠醖糧鏇) 更多	-	2022-07-12
				Azacitidine (Control Arm: Azacitidine)	繭窪壓構範醖窪顧膚範 = 廠鏇襯獵顧製壓醖鏇遞蓋鹹壓憲艱鹽築鏇鹹淵 (鑰蓋顧醖鑰鏇鑰範夢壓, 糧鏇醖蓋壓獵構製網積 ~ 窪醖顧襯鑰膚衊獵積鏇) 更多
NCT03931291 (Pubmed) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征 TP53 Mutation	55	Azacitidine+Eprenetapopt	獵鹹簾願鏇製鹽淵鑰獵(範艱淵繭製築繭憲糧蓋) = 選襯願鏇鹹憲鹹襯醖製壓願網糧顧遞膚壓選衊 (餘膚淵艱夢簾廠鑰憲顧, 9.6 ~ NE) 更多	积极	2022-07-11