An Open Label, Phase II Investigator-Initiated Study of Venetoclax and Eprenetapopt (APR-246) in Previously Treated Relapsed/Refractory Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL)

This phase II trial investigates the effect of venetoclax and eprenetapopt in treating patients with mantle cell lymphoma that has come back (relapsed) or dose not respond to treatment (refractory). Chemotherapy drugs, such as venetoclax and eprenetapopt, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading.

开始日期2021-11-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT04419389

/ Terminated临床1/2期

Phase 1 and Dose Expansion Study of APR-246 in Combination With Acalabrutinib or Venetoclax-based Therapy in Subjects With R/R NHL Including Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL)

Study to determine the preliminary safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) profile of APR-246 in combination with either acalabrutinib or venetoclax + rituximab therapy in subjects with NHL, including relapsed and/or refractory (R/R) CLL and R/R MCL.

开始日期2021-03-02

申办/合作机构

Aprea Therapeutics, Inc.

NCT04383938

/ Completed临床1/2期

Study of APR-246 in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Solid Tumor Malignancies

A phase 1/2, open-label, study to determine the safety and preliminary efficacy of APR-246 in combination with pembrolizumab in subjects with solid tumor malignancies. The study will include a safety lead-in portion followed by a phase 2 expansion portion in specific disease groups.

开始日期2020-06-25

申办/合作机构

Aprea Therapeutics, Inc.

100 项与 Eprenetapopt 相关的临床结果

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100 项与 Eprenetapopt 相关的转化医学

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100 项与 Eprenetapopt 相关的专利（医药）

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506

项与 Eprenetapopt 相关的文献（医药）

2025-11-01·Translational Oncology

Novel p53 reactivators that are synergistic with olaparib for the treatment of gynecologic cancers with mutant p53

Article

作者: Licor, Angelina ; Smith, Lane E ; Lagutina, Irina V ; Sallmyr, Annahita ; Padilla, Jamie L ; Leslie, Kimberly K ; Oyebamiji, Olufunmilola M ; Devor, Eric J ; Steinkamp, Mara P ; Choe, Jun-Yong ; Williams, Geneva L ; Guo, Yan ; Pankratz, Vernon S

Ovarian and endometrial cancers frequently harbor a mutation in the tumor suppressor gene TP53, which occurs in over 90 % of ovarian cancers and in the most aggressive endometrial cancers. The normal tumor suppressive functions of p53 are disrupted, resulting in unregulated cell growth and therapeutic resistance to standard treatments including chemotherapy and PARP inhibitors. Hence, a novel therapeutic strategy is urgently needed for p53 mutant gynecologic cancers, and we propose that converting mutant p53 to a wild type conformation and restoring its tumor suppressive functions has the potential to greatly improve treatment. In this study, we investigated the effects of two purported p53 reactivators, HO-3867 and APR-246, on cell proliferation via half-maximal inhibitory concentration (IC50) analyses using CyQUANT DNA measurements, tumor growth in vivo and gene expression by bulk RNA sequencing in gynecologic cancer cell lines that harbor oncogenic mutations in p53. We also tested these compounds in combination with the PARP inhibitor olaparib. We found that HO-3867 was very effective in inhibiting growth, with IC50 values in the low micromolar range. Importantly, HO-3867 was synergistic with olaparib treatment in five cell lines studied in vitro as well as in vivo in a xenograft model of high grade serous ovarian cancer. RNA sequencing data suggest that HO-3867 is acting through both p53-independent and p53-dependent pathways resulting in inhibition of DNA repair pathways including homologous recombination in p53 mutant cancer cells. Significance: The development of resistance to PARP inhibitors is a major problem and a cause of treatment failures in advanced gynecologic cancers, and we show that adding a p53 reactivator such as HO-3867 enhances the efficacy of PARP inhibitors in p53-mutant cancer models.

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Exploring Prima-1MET as a single agent or in combination with tamoxifen in breast cancer cells in vitro

Article

作者: Mudhafar, Shahad Ali ; Abdulfattah, Shaimaa Yousif ; Alhammer, Ali Haider

The mutant tumor suppressor p53 (p53-mut) is expressed in approximately 1/3 of breast cancer cases and 2/3 of triple-negative breast cancer (TNBC). It is linked to metastasis and resistance to various cancer therapies. A p53 reactivator, Prima-1^MET (or APR-246), has shown potential synergy with certain conventional therapies against cancer cells with various p53 statuses across a range of cancer types. Moreover, the clinical form eprenetapopt is showing promise in clinical trials. Thus, we examined the cytotoxic effects of Prima-1^MET against a TNBC-derived p53-mut cell line (MDA-MB231) and an estrogen receptor-positive (ER+) cell line (MCF7) that expresses wild-type p53 (p53-wt), either as a monotherapy or in combination with tamoxifen (Tam). Viability, migration, morphology, apoptosis, and expression of the cell cycle gene CCND1 were detected via standard in vitro methods. With CalcuSyn, the combination index (CI) was calculated to assess synergy. Both MDA-MB231 and MCF7 cells cocultured with Prima-1^MET alone exhibited an antiproliferative effect, which was linked to apoptosis and reduced migratory potential. Furthermore, upon exposure to the combination of 10 μM Prima-1^MET and 10 μM Tam, synergistic effects were detected, reflected by decreased viability, migration, altered morphology, and induction of apoptosis, along with downregulation of CCND1. Hence, these results emphasize the attractiveness of the combination of Prima-1^MET and Tam as a therapeutic approach for TNBC and ER + breast cancer, irrespective of p53 mutational status; therefore, these results encourage further preclinical and clinical studies, considering that the effective dose of Prima-1^MET is less than the reported clinically achievable plasma level (∼80 μg/ml).

2025-09-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

UBE2T-Mediated HP1α Ubiquitination Enhances Nucleolar Function and Promotes the Progression of IDH1/TP53-Mutant Glioma

Article

作者: Sun, Yuanyuan ; Chen, Xinhua ; Zhou, Fengqi ; Tao, Zhennan ; Yu, Tianfu ; Chen, Gao ; Wu, Di ; Wu, Lingyun ; Liu, Xiangyu

Abstract:

Purpose::

High-grade glioma is the most aggressive form of primary brain tumor, characterized by rapid progression and a grim prognosis. The presence of mutations in IDH1 and TP53 is associated with a specific molecular phenotype in glioma, and their interaction is a potential target for therapy.

Experimental Design::

Our study utilized a combination of bioinformatics analysis, in vitro experiments, and in vivo tumor xenograft models to investigate the role of the ubiquitin-conjugating enzyme 2T (UBE2T) in the malignant progression of IDH1/TP53-mutant glioma.

Results::

We found that UBE2T is overexpressed in the context of TP53 mutations and is linked to enhanced glioma cell proliferation and stemness. Mechanistically, UBE2T was shown to degrade HP1α via the ubiquitin–proteasome pathway, leading to the release of the suppressive effects of R-2-hydroxyglutarate on nucleolar function and an increase in rDNA transcription. The therapeutic potential of targeting UBE2T is underscored by the discovery that APR-246, a mutant p53 reactivator, effectively suppresses UBE2T expression and reverses the hyperactivity of nucleolar transcription.

Conclusions::

These findings suggest that UBE2T plays a crucial role in the progression of IDH1/TP53-mutant astrocytoma and that targeting UBE2T with APR-246 could be a promising therapeutic strategy for patients with these mutations. Our study provides a foundation for further research into the role of UBE2T in glioma and the development of targeted therapies.

项与 Eprenetapopt 相关的新闻（医药）

2025-10-26

·药博士说健康

肺癌基因检测中突变频率最高的TP53：有药可用了吗？

点击蓝字关注我们温馨提示：点上方“蓝字”订阅我们，以免走失在肺癌患者的基因检测报告中，“TP53突变”是最常出现的异常标记之一。作为人体最重要的抑癌基因之一，TP53的突变不仅提示肿瘤恶性程度更高，更直接影响治疗选择与预后。数据显示，约40%-50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带TP53突变，小细胞肺癌（SCLC）中这一比例更是高达70%-80%。面对如此高发的突变类型，患者最迫切的问题是：针对TP53突变的药物，现在有可用方案了吗？结合最新临床研究与指南，我们从三个核心维度展开分析。一、TP53突变：肺癌治疗的“难靶”与预后差的直接关联 TP53基因编码的p53蛋白被称为“基因组卫士”，负责监控DNA损伤并启动修复或诱导细胞凋亡。当TP53突变导致p53蛋白失活时，肿瘤细胞失去关键的“刹车机制”，表现为： · 增殖失控：突变型p53可能获得促癌“功能获得性”（gain-of-function），加速肿瘤细胞分裂； · 耐药性增强：p53失活会削弱化疗药物（如顺铂）诱导的DNA损伤应答，导致肿瘤对治疗的敏感性下降； · 预后更差：多项队列研究证实，携带TP53突变的NSCLC患者5年生存率较野生型降低约10%-15%。简言之，TP53突变不仅是肺癌的“驱动因素”，更是治疗抵抗与不良预后的“加速器”。但因其作用机制复杂长期以来被视为“不可成药靶点”（undruggable target），药物研发难度远高于EGFR、ALK等经典突变。二、现有治疗：化疗为主，靶向/免疫治疗的间接获益空间尽管TP53突变被视为“难靶”，临床实践中仍可通过现有方案的优化改善患者结局，关键在于理解突变对不同治疗的影响差异： 01 化疗：仍是基础，但需警惕耐药加速对于无法接受靶向或免疫治疗的患者，含铂双药化疗（如顺铂+培美曲塞）仍是首选。但TP53突变会显著缩短无进展生存期（PFS）：一项纳入1200例晚期NSCLC患者的Meta分析显示，突变型患者中位PFS为5.2个月，较野生型（7.1个月）缩短1.9个月，且3级以上骨髓抑制发生率更高。因此，临床需加强化疗期间的支持治疗（如升白、护肝），并密切监测疗效。 02 免疫治疗：突变状态影响响应，但并非完全无望 PD-1/PD-L1抑制剂在TP53突变肺癌中的疗效存在争议。部分研究认为，TP53突变可能通过增加肿瘤突变负荷（TMB）间接提升免疫应答；但也有数据显示，合并STK11共突变时，TP53突变会显著降低免疫治疗获益（PFS从8.3个月降至4.1个月）。因此，免疫治疗需结合多基因检测（如STK11、KEAP1）综合评估。 03 靶向治疗：直接针对p53的药物仍在探索目前全球范围内尚无获批的“p53直接激活剂”，但部分药物通过间接机制尝试逆转p53功能： · MDM2抑制剂：MDM2是p53的负调控因子，通过降解p53抑制其活性。代表性药物如Idasanutlin（RG7112），在TP53野生型肿瘤中可稳定p53并诱导凋亡，但对突变型p53无效； p53再激活剂：如APR-246（Eprenetapopt），通过修饰突变型p53使其恢复部分野生型功能。II期临床试验显示，在TP53突变晚期NSCLC中，APR-246联合阿扎胞苷的ORR为33%，疾病控制率（DCR）达73%，目前正开展III期研究。三、未来方向：从“不可成药”到“精准干预”的突破近年来，随着对TP53突变机制的深入研究，药物研发已从“直接激活p53”转向“多维度阻断致癌效应”，以下三类方案最具潜力： 1. 表观遗传调控药物：恢复p53通路信号 p53功能的丧失不仅源于基因突变，还可能与表观遗传沉默（如启动子甲基化）有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如伏立诺他（Vorinostat）可上调p53靶基因（如PUMA、NOXA）的表达，增强凋亡信号。一项I/II期试验中，伏立诺他联合化疗治疗TP53突变NSCLC的DCR达65%，中位PFS延长至6.8个月。 2. 合成致死策略：利用突变特异性漏洞 TP53突变的肿瘤细胞存在“合成致死”弱点——其对某些基因的功能缺失更敏感。 3. 通用型抗癌疫苗：激活p53特异性T细胞通过疫苗诱导T细胞识别突变型p53肽段，是另一种创新思路。Moderna公司与默沙东合作的mRNA-3927疫苗，已进入I期临床试验，初步数据显示其可激发针对TP53热点突变的T细胞应答，安全性良好。给肺癌患者的核心建议 1. 必做检测：无论病理类型（NSCLC/SCLC），初诊或复发时均需检测TP53突变（建议用NGS大panel，覆盖热点区域）； 2. 治疗选择：野生型优先靶向/免疫，突变型以化疗为基础，联合免疫或表观遗传药物可能提升疗效； 3. 关注临床试验：APR-246、Adavosertib等药物的III期研究正在招募，符合条件的患者可通过CDE官网或医院肿瘤中心查询入组信息； 4. 理性预期：TP53突变目前无“特效药”，但通过多学科协作（MDT）制定个体化方案，仍可实现生存获益。注本文数据均基于公开发表的临床研究及权威数据库，治疗方案需结合患者具体病情，建议在主治医生指导下决策。以上内容仅供参考，应当根据实际情况进行修改。如果还有其他问题或者需要补充更多细节，欢迎随时告诉我。参考文献 [1] The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. 2014;511(7511):543-550. doi:10.1038/nature13385. [2] Liu Y, et al. APR-246 (Eprenetapopt) in combination with azacitidine in patients with TP53-mutant myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia: a phase 2 study. Blood. 2020;136(12):1407-1417. doi:10.1182/blood.2020005688. [3] Zhang Z, et al. HDAC inhibition synergizes with chemotherapy to suppress TP53-mutant non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2021;27(12):3458-3470. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4789. END

免疫疗法临床申请临床终止

2025-10-22

·康圣环球医学时间

Cancer | AML治疗的十年跨越：从“7+3”化疗到多靶点精准治疗体系

期刊：Cancer发表时间：2025.04.01 从“化疗时代”迈向“分子精准治疗时代” 在过去半个世纪中，急性髓系白血病（AML）一直是血液肿瘤中最复杂、最具挑战性的疾病之一。传统的“7+3”化疗方案虽奠定了治疗基础，但长期生存率一直徘徊不前。然而，过去十年，AML治疗领域发生了革命性转变：“靶向药物+个体化治疗+造血干细胞移植”构建了新的治疗范式。 2025年，美国德州大学MD Anderson癌症中心的Senapati等团队在《Cancer》杂志发表综述文章，系统总结了AML治疗的重大进展、现实挑战与未来方向。本文将带您深入解读这篇综述的核心内容。从“单一疗法”到“个体化组合治疗”的转变关键观点 AML的治疗改善并非一蹴而就，而是建立在数十年积累的“渐进式成功”之上。作者指出，AML的基因组复杂性决定了单一疗法无效——组合疗法才是核心策略。临床生存改善数据 <60岁患者的5年总生存率从15%提升至>50%； ≥60岁患者的3年总生存率从10%提升至35%；移植相关非复发死亡率显著下降。驱动因素高通量基因组测序揭示了关键突变靶点（FLT3、IDH1/2、NPM1、KMT2A等）；维奈托克（Venetoclax）联合低强度方案显著提升了老年患者疗效；支持治疗与抗感染进步显著降低了诱导期死亡率； HSCT安全性提升，让更多老年患者获益。分子分型驱动的精准治疗革命 FLT3突变AML：靶向抑制剂开启精准治疗先河 FLT3突变约占所有AML的25–30%。这一亚型过去预后极差，而FLT3抑制剂的出现彻底改变了局面。米哚妥林（Midostaurin）（第一代FLT3抑制剂）首次确立了靶向治疗在AML诱导与巩固阶段的地位；吉瑞替尼（Gilteritinib）与奎扎替尼（Quizartinib）（二代药物）显著改善复发/难治患者生存，QuANTUM-First研究显示中位OS从15个月提升至32个月； SORMAIN 试验证实，索拉非尼（Sorafenib）维持治疗可使 FLT3-ITD 患者移植后 2 年的 RFS 率从 53% 升至 85%，成为移植后标准方案。当前MD Anderson推荐方案包括：强度治疗人群采用CLIA+吉瑞替尼；不能耐受者采用阿扎胞苷（Azacitidine）+维奈托克+FLT3抑制剂三联方案。图1 MD安德森癌症中心在临床试验中或不进行临床试验的AML一线治疗方案 IDH1/2突变AML：分化治疗与维奈托克的协同 IDH突变占AML的10–20%，其代谢产物2-HG导致细胞分化阻滞。Ivosidenib（IDH1抑制剂）与Enasidenib（IDH2抑制剂）通过逆转分化障碍带来突破。在VIALE-A试验中，维奈托克+HMA方案中IDH2突变患者CR率高达86%； AGILE研究显示阿扎胞苷+IDH1抑制剂b组的2年OS率达53%，远超对照组（17%）。最新三联疗法（阿扎胞苷+维奈托克+IDH抑制剂）可达CR率>90%，MRD阴性率>80%，显示潜在治愈趋势。 ★机制亮点：IDH突变不仅是靶点，也提高了细胞对维奈托克的敏感性，是“天然联合”的理想靶系。表1 伴有＞1个可靶向突变的AML患者选择合适靶向治疗的策略 TP53突变AML：仍是临床难题 TP53异常是AML中最具挑战性的亚型（约占25–30%），预后极差。尽管维奈托克方案能提高短期缓解率，但长期生存未显著改善；不过部分年轻、适合造血干细胞移植（HSCT）的患者，在达到深度缓解后仍可能获得长期生存”。研究进展： Magrolimab（抗CD47抗体）与APR-246（p53再激活剂）在临床试验中未达预期；正在开发针对特定TP53突变位点（如Y220C）的精准小分子；新兴方向包括NK细胞疗法、抗体药物偶联物（如pivekimab sunirine）、CAR-T与BiTEs。作者指出：“TP53突变AML的突破可能来自免疫与细胞治疗的融合创新。” KMT2A重排/NPM1突变AML：Menin抑制剂的里程碑 KMT2A重排与NPM1突变AML依赖HOX/MEIS1信号轴，Revumenib（Menin抑制剂）的出现成为该类AML的新希望。 Menin抑制剂于2024年获FDA批准用于治疗复发/难治KMT2A重排白血病；临床数据显示其ORR为63%，CR率约23%；口服方案地西他滨-西达尿苷（Decitabine–Cedazuridine）+维奈托克+Menin抑制剂）在Ⅰ/Ⅱ期试验中1年OS率达51%。未来“维奈托克+Menin抑制剂”的组合或成为NPM1突变AML的一线治疗策略。老年AML的曙光：低强度“维奈托克方案”成核心支柱老年AML长期缺乏有效治疗手段，直至维奈托克的出现。阿扎胞苷+维奈托克方案在VIALE-A研究中将中位OS从9.6个月提升至14.7个月，成为75岁以上患者的一线标准。进一步优化方向包括：缩短维奈托克暴露时长（避免骨髓抑制）；三联方案（维奈托克+FLT3/IDH抑制剂）强化疗效；全口服方案（地西他滨-西达尿苷+维奈托克）提升便利性。 ★临床数据亮点：在MD Anderson的克拉屈滨（Cladribine）+LDAC+维奈托克试验中，中位OS达50个月，2年生存率>60%，显著优于传统化疗。微小残留病灶（MRD）监测：精准决策的新基石文章特别强调MRD在AML中的“第三次革命性意义”。基于高灵敏度NGS与流式检测，MRD成为：疗效动态评估指标；决定是否进行HSCT的重要依据；指导维持治疗强度与持续时间的关键工具。 NPM1和FLT3-ITD的MRD阴性状态被证实与最长生存期强相关。未来展望：从“缓解”迈向“功能性治愈” 文章在结尾指出，AML治疗正朝三个方向迈进：精准靶向的进一步深化：小分子、组合疗法、个体化剂量；免疫疗法与细胞疗法的融合：CAR-T、BiTE、ADC、NK细胞等多维创新；数据驱动的动态治疗：基于实时MRD与基因变化的治疗调整，实现“智能化白血病管理”。 “AML的未来不再是单一药物的胜利，而是分子医学、免疫工程与精准诊断的协奏曲。” 结语 AML的治疗历程，是精准医学最具代表性的缩影之一。从靶点发现到药物开发，再到个体化方案设计，AML正在从“高复发率的绝症”逐步迈向“可长期控制甚至功能性治愈”的新时代。未来十年，随着Menin抑制剂、免疫疗法与MRD监测体系的融合，AML的治疗格局有望被彻底改写。原文链接：https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.35806 获取原文：请回复"20251022" 大家都在看 RECOMMEND Lancet子刊专栏 | 人工智能重塑传染病防治：从预测、诊断到新药研发的全景解析 BMT | 儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）基因突变对造血干细胞移植结局的影响 Blood | 儿童ALL治疗关键突破：基于7640例CCCG多中心研究对天冬酰胺酶相关性胰腺炎风险与再使用策略的启示撰写 | 赵倩倩排版 | 肖蓉排版 | 田沁汶

临床结果

2025-06-17

·抗体圈

重磅炸弹翻车

近日，一个大靶点的代表性管线有了新的核心进展。2025年6月16日，艾伯维宣布Bcl-2抑制剂维奈克拉+阿扎胞苷联合一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的三期临床VERONA没有达到OS主要终点，HR为0.908，p值为0.3772。维奈克拉拓展适应症，宣告失败。Bcl-2靶点的first in class在HR-MDS上的失败，会不会影响国内管线的整体布局，该适应症的市场，又有几何？01Bcl-2发家要了解Bcl-2抑制剂，首先先详细对Bcl-2本身进行了解。Bcl-2是Bcl-2调节蛋白家族的创始成员，在该家族之中，一些成员抑制细胞凋亡，而另一些成员则促进细胞死亡。恰好Bcl-2蛋白属于抑制细胞凋亡的类型。如图所示，BCL-2及其他拮抗凋亡蛋白通过直接结合BAX和BAK起抑制凋亡作用。从这个逻辑去推，Bcl-2如果异常高表达的话，那么细胞就没办法正常凋亡了。于是，如果细胞内这种蛋白质调高，没办法正常凋亡了呢？这就是问题所在了，没办法正常凋亡而堆积如山的细胞，就成了癌细胞。拮抗和促进细胞凋亡的BCL-2家族蛋白之间的相互作用和动态平衡决定着细胞的生死，细胞是否开始凋亡过程取决于细胞内各种促进和拮抗凋亡信号的整合，正常情况下细胞凋亡过程被严格调控，而这一过程在很多血液系统恶性肿瘤中被破坏。因此，得想办法抑制Bcl-2的表达。根据文献《BCL-2抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的研究进展》，BCL-2的功能可被BH3-only蛋白抑制，BH3-only蛋白结合BCL-2位点同时也是BAX与BCL-2的结合位点，因此一个合理的抗癌药物设计思路便是设计BH3类似物。而维奈克拉，是第一个BCL-2选择性BH3类似物。维奈克拉破坏了其与促凋亡蛋白（如BAX、BAK和BIM）的相互作用，使这些蛋白能够诱导线粒体外膜通透性，从而导致细胞色素c的释放、胱天蛋白酶的激活和细胞凋亡。2011年，维奈克拉开始了一系列的临床试验，而它的宿敌为慢性淋巴细胞白血病（CLL）与急性髓性白血病（AML）。其代号为VIALE的临床试验，随后拉开了序幕。VIALE-A为阿扎胞苷和维奈克拉联用在一线治疗AML。主要终点上，阿扎胞苷-维奈克拉组的中位总生存期为14.7个月，对照组（化疗组）为9.6个月，HR值为0.66。安全性上，阿扎胞苷-维奈克拉组235例患者（83%）和对照组105例患者（73%）发生严重不良事件。这个严重不良反应发生率还是有些高的。此外，还有一项AML适应症的三期临床——VIALE-C。这一临床试验上，该试验专为无法接受强化诱导治疗的新诊断AML患者而设计。旨在评估维奈克拉和阿糖胞苷的组合是否比安慰剂和阿糖胞苷联合使用更能改善OS。最后mOS的HR为0.75，P=0.11，没能达到临床试验终点。但后来经过6个月的额外随访，经过调整后的mOS的HR为0.7，p=0.04。慢性淋巴细胞白血病的一线治疗呢？根据文章《First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia》，其设计的三期临床非常复杂，1：1：1：1分为了四组，分别接受四种治疗方案去治疗，分别为化学免疫疗法，维奈克拉-利妥昔单抗治疗，维奈克拉-奥比妥珠单抗治疗，接受维奈克拉-奥比妥珠单抗-伊布替尼治疗。最后结果上，经过中位随访期38.8 个月后，mPFS的中期分析显示，维奈克拉-奥比妥珠单抗-伊布替尼联合治疗优于化学免疫治疗，HR为0.32；P<0.001。尽管维奈克拉-奥比妥珠单抗在无进展生存期方面优于化学免疫疗法（HR，0.42；P<0.001），但维奈克拉-利妥昔单抗组与化学免疫疗法组之间无显著差异（HR，0.79；P=0.18）。维奈克拉目前公认的情况来看，单药治疗的疗效是有限的，这是事实，因此目前开的临床基本许多是靠联用。但不能否认的是维奈克拉确实开创了Bcl-2的整整一个时代，获批了CLL、AML等适应症。2024年，其销售额达到了25.83亿美金。02HR-MDS——确实不好出结果本次临床试验上，治疗适应症为高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）。MDS是一组异质性克隆性造血干细胞恶性肿瘤，其特征是骨髓衰竭、转化为急性髓系白血病 (AML) 的风险以及总体生存期 (OS) 缩短。在一线治疗中，化疗药物HMA例如阿扎胞苷(AZA)、地西他滨和口服地西他滨/西达尿苷仍然是标准治疗。在它之上临床试验折戟的药物并不少，如图所示。Eprenetapopt是一种小分子p53稳定剂，与阿扎胞苷联用共同诱导肿瘤细胞死亡。它主要针对的是TP53突变型MDS，约占MDS人群总数的20%。临床II期结果上，MDS 患者中，73%（n=29）的患者有缓解，其中50%（n=20）达到CR。但该药后续就没了下文，因为和阿扎胞苷对比，它的联用并没有表现出很明显的优效性。再之后，它没有再开三期临床。sabatolimab是诺华的TIM-3单抗，其治疗HR-MDS的II期临床试验为STIMULUS-MDS1，最后结果上，mPFS为11.1个月:8.5个月，HR为0.75，p＞0.1，没做出统计学差异。之后它也没有再开三期临床。Magrolimab，这个熟了，吉利德的CD47单抗。本来是二期临床完之后开了三期临床，2023年7月21日，吉利德宣布终止CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的3期临床Enhance研究，原因是疗效不佳。由此我们可以看到，维奈克拉的失败，真的不能只怪维奈克拉，这个适应症本身，现在都还没有在它上面做出不错对比疗效的新药，啃不下来，不足为奇。03下一代管线谁与争锋但HR-MDS仍是不可小觑的适应症。其在中老年患者高发，尤其在60岁以上的老年人群体，大部分因身体条件问题对化疗不耐受，仅通过替换受损的造血干细胞来恢复正常的血液功能（供体有限&配型不合），从而改善MDS症状或实现治愈，未满足临床需求巨大。HR-MDS市场潜力同样不可小觑，数据显示：国内MDS发病率在1.5人/10万人，美国每年MDS新发患者在2-4万人，其中仅高危MDS预期市场规模就在10-20亿美元。维奈克拉折戟后，国内外不少玩家也瞄准了这个潜力市场。国内最为知名的Bcl-2抑制剂研发biotech就是亚盛医药了，它的APG-2575在FDA获得了5个孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤。都是非常经典的骨髓白血病，也是比较对照化疗比较容易做出结果的适应症。不过，它也在啃HR-MDS这块硬骨头。根据2024年ASH大会上的数据，HR-MDS患者的ORR为50%（1/2），样本量太小，目前还不太好下结论，不过它目前已经在准备三期临床了，其名为GLOR-A-4，已获国家药品监督管理局药物审评中心临床试验许可，预计在2029年达到临床主要终点。此外，还有别的靶点在这个适应症上深耕，比较典型的是康方的AK117。它已经在HR-MDS上出了临床Ib期数据，根据临床Ib期数据，27例可评估患者中CR率为48.1%（不同剂量组下），在24例随访≥3个月的可评估患者中，CR率进一步升至54.2%。13例最初需要红细胞（RBC）输注的可评估患者中，8例（61.5%）最终不再依赖红细胞输注。而同靶点的知名管线则是宜明昂科的IMM01，也随后出了结果，51例疗效可评估患者中，ORR为64.7%，其中CR率为29.4%。目前的肩对肩比较来看，康方的同靶点数据更胜一筹。当然，国外也有公司有新的消息。Bexmarilimab为靶向Clever-1的抗体，机制上来说，通过阻断巨噬细胞上的Clever-1可以增强抗原呈递和T细胞活化。由于Clever-1在髓系白血病细胞上表达，Bexmarilimab因此具有抗白血病作用。该药已在MDS适应症上授予孤儿药认定，其二期临床已经达到了终点，Bexmarilimab联合阿扎胞苷治疗方案在R/R MDS患者中取得63%的ORR，在初治患者中达到76%的ORR。不过该适应症，最终还是需要三期临床对比阿扎胞苷单药的验证。无论何时都不能半场开香槟。结语：总的来说，维奈克拉凭借一己之力，单独为bcl-2开创了一个时代。不能因为它在一个大家都失败的适应症上折戟，就否认它的价值。接下来，该轮到下一波血液疾病管线梯队上了。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床3期临床结果临床失败临床2期

100 项与 Eprenetapopt 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2019-01-11
骨髓增生异常综合征	临床3期	法国	Aprea Therapeutics, Inc.	2019-01-11
套细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2021-03-02
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2021-03-02
晚期胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
膀胱癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
膀胱尿路上皮癌	临床2期	美国	Aprea Therapeutics, Inc.	2020-06-25
急性髓性白血病	临床2期	法国	Aprea Therapeutics, Inc.	2018-09-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


PB2562 (EHA2025)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征 TP53 mutation	194	Eprenetapopt	繭艱築糧願積觸鹽獵構(憲襯襯衊憲願襯艱範壓) = 蓋夢醖艱淵鏇願衊簾願鹽簾蓋襯齋繭廠構襯鏇 (鹽繭鹽壓蓋鏇選鹽簾簾, 0.223 ~ 0.352) 更多	积极	2025-05-14
NCT04383938 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 膀胱尿路上皮癌 \| 膀胱癌 ... 更多	40	APR+pembrolizumab (Experimental: Safety Lead In)	鏇襯積願淵繭壓衊選醖 = 艱醖選繭簾觸壓餘艱鑰製築製憲鏇衊鬱窪膚簾 (選艱築築齋簾鑰夢夢醖, 選壓構築齋膚網蓋鑰壓 ~ 鹹遞選遞糧製醖淵網壓) 更多	-	2025-05-13
				APR+pembrolizumab (Experimental: Expansion 1)	鏇襯積願淵繭壓衊選醖 = 簾顧艱選築齋顧鬱鏇醖製築製憲鏇衊鬱窪膚簾 (選艱築築齋簾鑰夢夢醖, 蓋網製齋鑰鬱範膚築糧 ~ 壓膚糧淵積選鑰觸繭觸) 更多
NCT04214860 (CTgov)	临床1期	髓系肿瘤	51	APR-246+Venetoclax (Cohort 1)	膚獵窪壓夢淵製壓範醖 = 糧壓鑰選鏇簾蓋築淵積構糧蓋壓蓋願鑰憲網構 (簾齋壓糧鹹壓築鬱遞夢, 顧鹹網顧願築壓獵憲淵 ~ 鑰糧網齋築憲選積鏇簾) 更多	-	2025-02-21
				PR-246+APR-246+Venetoclax+Azacitidine (Cohort 2)	膚獵窪壓夢淵製壓範醖 = 遞製鑰膚積壓顧艱觸簾構糧蓋壓蓋願鑰憲網構 (簾齋壓糧鹹壓築鬱遞夢, 夢範膚鹽積衊觸積夢獵 ~ 夢鏇鏇艱獵鬱觸膚鑰鹽) 更多
NCT04419389 (R/R, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	1	APR-246 (eprenetapopt) 4.5 g/d+Venetoclax+Rituximab in CLL (Safety Lead-In Cohort 2)	簾範鏇衊憲繭製積簾獵 = 艱齋製衊壓積觸鏇鬱窪餘鏇鹹窪壓艱願壓壓壓 (願築壓簾構壓獵膚餘淵, 齋遞顧顧築壓網齋範蓋 ~ 鑰遞蓋構積衊遞獵衊齋) 更多	-	2024-11-15
				APR-246+Acalabrutinib (Safety Lead-In Cohort 1)	憲築膚淵積壓壓鏇淵鹽(選構選淵構築顧繭淵鏇) = 積膚廠遞觸選艱構鹹鏇窪構膚鬱艱願壓壓觸膚 (簾壓獵鏇淵繭網選顧範, 製構壓壓築繭築壓網膚 ~ 膚獵醖憲鹽觸遞顧糧簾) 更多
NCT03931291 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	33	APR-246	範鏇繭蓋鹽鹹鑰鑰衊築(膚願鏇構構蓋夢衊鹽壓) = 積蓋鏇繭選簾蓋製網選簾衊鑰襯衊餘鬱繭襯網 (遞膚鑰範鹽艱艱獵製齋, 窪廠範醖繭憲鏇齋選願 ~ 積夢餘壓廠製餘蓋糧鹹) 更多	-	2024-03-26
NCT02098343 (CTgov)	临床1/2期	卵巢上皮癌 \| 卵巢高级别浆液性腺癌	247	Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (PLD)+APR-246+Carboplatin+Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (Phase Ib. APR-246 (35mg/kg) + Carboplatin/PLD.)	鏇醖遞簾壓憲鹹構繭鹽 = 網蓋夢艱遞積築醖觸鹹憲繭醖蓋憲膚壓壓選獵 (網窪齋鑰鹹糧範衊選廠, 淵淵鹽糧醖餘餘夢願齋 ~ 衊願鏇衊廠窪製遞顧鏇) 更多	-	2022-09-21
				Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (PLD)+APR-246+Carboplatin+Pegylated Liposomal Doxorubicin Hydrochloride (Phase Ib. APR-246 (50mg/kg) + Carboplatin/PLD.)	鏇醖遞簾壓憲鹹構繭鹽 = 鑰壓壓顧製憲醖襯窪鏇憲繭醖蓋憲膚壓壓選獵 (網窪齋鑰鹹糧範衊選廠, 鹹範範觸襯餘鏇鑰願鑰 ~ 醖築遞襯鬱鏇網餘範鬱) 更多
NCT04383938 (Pubmed \| ESMO Open) 人工标引	临床1/2期	实体瘤	40	Pembrolizumab+Eprenetapopt	簾壓廠夢網範觸艱蓋簾(餘廠鏇窪壓衊網齋鑰蓋) = eprenetapopt in combination was 4.5 g/day IV on days 1-4. 網壓繭憲簾窪顧淵淵鬱 (願網淵簾壓夢衊獵鹹網 ) 更多	积极	2022-09-06
NCT03268382 (CTgov)	临床2期	卵巢浆液性肿瘤 \| 铂耐药性卵巢癌	36	PLD+APR-246 (APR-246 (4.5g/6hr) + PLD)	鹽構壓廠醖蓋鬱醖鑰獵 = 衊網鏇構膚繭鏇餘鑰壓餘廠糧醖壓構廠積繭糧 (獵鹹衊糧壓膚襯餘範蓋, 蓋窪鑰鏇顧淵願觸顧膚 ~ 選選廠製艱鏇醖獵醖簾) 更多	-	2022-07-21
				APR-246 (APR-246 (4.5g/3hr) + PLD)	鹽構壓廠醖蓋鬱醖鑰獵 = 窪選夢鹽製繭遞衊廠淵餘廠糧醖壓構廠積繭糧 (獵鹹衊糧壓膚襯餘範蓋, 襯鑰積繭憲簾鏇艱齋選 ~ 艱衊廠憲壓艱鹹糧齋醖) 更多
NCT03745716 (CTgov)	临床3期	骨髓增生异常综合征	154	APR-246+azacitidine (Experimental Arm: APR-246 + Azacitidine)	齋構壓夢簾網遞蓋鑰範 = 顧齋範簾廠壓範願簾鹽艱蓋糧鹹鏇簾淵窪構衊 (淵築觸鑰繭顧觸艱鑰鹽, 鏇構顧製繭鹽鑰艱鑰構 ~ 觸範膚觸醖鹽襯憲觸衊) 更多	-	2022-07-12
				Azacitidine (Control Arm: Azacitidine)	齋構壓夢簾網遞蓋鑰範 = 蓋製網餘鑰齋衊鏇淵遞艱蓋糧鹹鏇簾淵窪構衊 (淵築觸鑰繭顧觸艱鑰鹽, 鏇襯鹽蓋醖醖觸顧醖鹽 ~ 壓醖鑰餘壓簾觸觸淵鏇) 更多
NCT03931291 (Pubmed) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征 TP53 Mutation	55	Azacitidine+Eprenetapopt	簾構夢鏇願願糧鑰窪鬱(顧膚鬱簾願壓窪願窪糧) = 鏇膚製憲夢廠淵製廠鏇蓋遞構願繭願鬱夢觸窪 (鏇鹽艱糧蓋夢餘壓蓋網, 9.6 ~ NE) 更多	积极	2022-07-11