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摘要 骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms），亦称骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS），是一组具有异质性的髓系恶性肿瘤，其特征包括无效造血、外周血细胞减少，以及向急性髓系白血病进展风险的不同程度升高。MDS主要发生于老年人群，在美国患者中的诊断中位年龄为76岁。尽管过去20年中我们对MDS的遗传学图谱及其病理生理机制的认识取得了重要进展，但目前获批的疾病修饰性治疗仍然有限。异基因造血干细胞移植仍是唯一具有潜在治愈可能的治疗手段。 治疗进展缓慢在很大程度上可能反映了MDS复杂且高度异质的病理生理基础，包括体细胞突变与胚系突变的多层面相互作用、免疫系统功能异常以及炎性骨髓微环境等多因素的共同参与。尽管诊断工具、分类体系及预后评估模型不断完善，这些进展同时也为临床试验设计及流行病学数据报告带来了新的挑战。 在本综述中，我们对MDS的流行病学、诊断、风险分层、分类体系以及不断扩展的治疗策略进行了更新总结。同时，我们还概述了当前进一步推进该领域发展的主要挑战，并探讨了未来研究方向，以期促进新型且有效治疗手段的开发与获批。 要点 •骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）的特征包括一个或多个髓系谱系的发育异常（dysplasia）、无效造血、外周血细胞减少，以及向急性髓系白血病进展风险的差异性增加；其发病率随年龄增长而升高，在经济发达国家诊断时的中位年龄约为76岁。 • 随着对MDS分子发病机制及其遗传学图谱认识的深入，分类体系得到改进，并发展出基于分子特征的风险分层系统，这对于评估预后及指导个体化临床决策至关重要。 • 异基因造血干细胞移植仍然是MDS患者唯一具有潜在治愈可能的治疗手段，但由于年龄、合并症和/或患者意愿等因素，大多数患者并不适合接受该治疗。 • 低危MDS患者的治疗重点在于改善细胞减少及相关症状，且可根据具体疾病特征选择越来越多的治疗药物，包括促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents）、罗特西普、依美司他及来那度胺（lenalidomide）等。 • 除移植外，去甲基化药物（hypomethylating agents，HMAs）单药治疗仍是高危MDS患者的主要治疗方式，包括阿扎胞苷（azacitidine）、地西他滨（decitabine）以及口服地西他滨联合cedazuridine方案。由于多项随机Ⅲ期临床试验未能证实HMAs联合或不联合新型药物的显著获益，因此上述策略仍为标准治疗。高危MDS患者在HMA治疗失败后的预后极差，估计生存期仅为6–8个月，目前针对该阶段开发有效治疗手段的研究大多未取得成功。 • 部分高危MDS患者可考虑强化化疗、HMAs联合维奈克拉治疗，以及针对约5–10%存在IDH1或IDH2突变患者的IDH1或IDH2抑制剂治疗，但总体而言，参与临床试验仍是优选方案。 引言 骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms），亦称骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS），是一组来源于造血干细胞（haematopoietic stem cell，HSC）的异质性疾病，其特征包括一个或多个髓系谱系的发育异常（dysplasia）、无效造血、外周血细胞减少，以及向急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia，AML）进展风险的差异性增加。 分子生物学的进展表明，MDS的发生主要由造血干/祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）中的体细胞突变（部分患者还包括胚系突变）驱动，从而导致突变细胞的克隆选择与扩增。MDS的表型表现、疾病严重程度以及向AML进展的风险具有高度变异性，取决于具体的分子驱动因素，因此需要进行谨慎且个体化的管理。此外，骨髓微环境中的表观遗传异常及免疫调控失衡在其发病机制中亦发挥核心作用。 MDS主要发生于老年人群，在美国的诊断中位年龄为76岁，同时其发生与某些职业暴露及生活方式因素相关。MDS亦可发生于再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭综合征，或某些前驱状态背景下，例如意义未明的克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）及意义未明的克隆性细胞减少（clonal cytopenias of unknown significance，CCUS），这些状态通过对HSPCs施加选择性压力，从而增加进展为MDS的风险。 其临床表现范围广泛，从无症状的低危疾病到伴明显细胞减少并具有较高AML转化风险的重症状态不等。因此，治疗策略需基于患者及疾病的具体特征进行个体化制定。异基因造血干细胞移植（allogeneic haematopoietic stem cell transplantation，allo-HCT）仍是唯一具有潜在治愈可能的治疗手段，但其应用受限于患者年龄、合并症及供者可及性等因素。除allo-HCT外，现有的全身治疗可改善细胞减少（尤其是贫血）、延缓疾病进展并延长生存期。在本综述中，我们对MDS的流行病学、发病机制、诊断策略、风险分层、分类体系以及当前与新兴治疗方法进行了总结。 全球发病率 由于各国数据质量存在差异，MDS全球发病率的可靠估计受到限制。2021年全球疾病负担研究（Global Burden of Diseases study）仅提供了骨髓增生异常性肿瘤与骨髓增殖性肿瘤的合并发病率估计，因此缺乏MDS特异性数据。此外，该研究采用复杂的模型方法整合来自不同来源的数据，包括公共生命登记系统、大规模调查以及合作机构提供的数据，这在本质上限制了数据质量。尽管存在上述局限，MDS的全球病例数由1990年的171,132例增加至2021年的341,017例，而年龄标准化发病率则基本保持稳定，约为每10万人3.9例（1990年95%置信区间为3.28–4.75，2021年为3.39–4.66）。病例绝对数的增加更可能反映人口增长，而非发病率本身的上升。 更为细化的国家层面发病率数据（图1及补充表1）同样受到各国报告标准不一致以及诊断分类标准变化的影响。例如，美国和澳大利亚的早期研究显示，与病理资料或住院记录相比，肿瘤登记系统中MDS存在漏报现象，比例可高达约三分之一患者。类似地，分类和编码方式的改变也导致美国MDS发病率在表观上下降（SEER数据库报告：2010年为每10万人5.6例，2016年为3.8例），这一趋势与其他地区的观察结果不一致。然而，SEER数据依赖诊断编码，且来源登记数据存在不准确和不完整的问题，同时缺乏个体患者合并症、详细病理及分子特征等信息，这些均构成其局限性。 图1｜各国骨髓增生异常性肿瘤的发病率 发病率以每年每10万人为单位表示，数据来源包括各国登记系统、人群基础研究或国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）。各国具体发病率见补充表1。地图中以灰色标示无可用数据的国家。该地图由MapChart.net生成，遵循CC BY-SA 4.0许可协议。 尽管存在上述不足，全球MDS发病率总体呈上升趋势，这可能由多种因素驱动，包括人口老龄化、既往接受DNA损伤性治疗的肿瘤幸存者数量增加、疾病识别能力的提升以及诊断检测可及性的改善。 发病机制 人口学因素 MDS的发病率随年龄增长而升高，这一现象很可能与个体随年龄增长过程中造血干细胞（HSC）逐步累积体细胞突变有关。根据SEER 2022年数据，15–39岁人群中MDS发病率为每10万人0.2例，而在>75岁人群中升至每10万人43.6例，诊断中位年龄为76岁。此外，男性MDS发病率约为女性的1.8倍，且这一性别差异随年龄增长而进一步扩大。这一趋势在英国、丹麦、澳大利亚及新西兰等国家亦有类似观察。 此外，根据SEER数据（图2），自我认定为非西班牙裔白人的人群中MDS更为常见（年龄校正发病率为每10万人4.1例），而西班牙裔（3.0/10万）、非西班牙裔黑人（3.1/10万）及亚裔/太平洋岛裔（2.5/10万）人群的发病率相对较低。在国家层面，与美国或西欧相比，日本、韩国、阿尔及利亚以及部分南美国家（如智利和巴西）报告的MDS发病率更低。 图2｜美国SEER项目报告的MDS发病率（按年龄、性别及种族/族裔分层） a，不同性别（男性、女性及总体）按诊断年份分层的骨髓增生异常性肿瘤（MDS）发病率。b，按患者性别分层的不同诊断年龄对应的MDS发病率。c，按SEER定义的种族与族裔分层的MDS发病率。 所有发病率均以每10万人中的病例数表示，并给出95%置信区间的上下限，且均基于2000年美国标准人群进行年龄校正 职业与环境危险因素 在农业、医疗保健及石油等行业工作的人群中，暴露于DNA损伤性因素与MDS发生风险升高相关（表1）。然而，由于暴露与发病之间往往存在较长潜伏期、不同DNA损伤因素之间的重叠暴露，以及其他混杂因素的影响，建立特定暴露与MDS发生之间的因果关系仍具有挑战性。在职业相关暴露因素中，苯与MDS之间的关联最为明确且证据最为充分。苯是一种芳香烃，也是广泛存在的空气污染物，主要来源于机动车尾气中石油制品的燃烧，同时亦存在于烟草烟雾及工业排放中。石油行业从业者的苯累积暴露与MDS风险增加相关，在中国、巴基斯坦及法国等国家亦有类似报道。其他暴露因素（如染发剂、砷、农药及汽油等）与MDS的关联性相对不一致，但总体提示可能存在风险增加。 表1｜骨髓增生异常性肿瘤（MDS）发生的危险因素 AML，急性髓系白血病；MDS，骨髓增生异常性肿瘤；t-AML，治疗相关急性髓系白血病。 吸烟亦被认为是另一潜在危险因素。一项在瑞典开展的病例-对照研究显示，吸烟强度及持续时间与MDS风险相关，且戒烟后风险降低，支持吸烟与MDS之间可能存在关联。从分子层面来看，与不吸烟者相比，吸烟者更易出现7号染色体异常。此外，在诊断时仍为吸烟者的患者，其MDS相关死亡风险显著高于不吸烟者（HR 1.46，95% CI 1.07–2.00）。这一差异可能与不吸烟者中低危疾病（根据国际预后评分系统IPSS）比例较高有关（HR 2.83，95% CI 1.48–5.39），因为在高危疾病患者中，不同吸烟状态的预后相似。 MDS风险与其他生活方式因素（包括体力活动、饮酒及饮食）之间的关联尚不一致。一项日本研究数据显示，随着饮酒量增加，MDS发病率可能降低，但这一结果未被其他研究证实，包括一项纳入5个病例-对照队列的荟萃分析亦未支持该结论。 既往化疗及电离辐射暴露 既往接受电离辐射或某些细胞毒性化疗的肿瘤患者，其后发生治疗相关MDS（therapy-related MDS）的风险增加。既往接受化疗或放疗的患者中，DNA损伤修复相关基因（如TP53、PPM1D和CHEK2）突变更为富集，且与较未携带此类突变的患者相比，其发生治疗相关髓系肿瘤的风险更高。一项发表于2020年的研究表明，从克隆性造血向明确的髓系肿瘤转化是由突变克隆的扩增所驱动的，这提示在细胞毒性化疗和放疗所施加的选择压力下，携带DNA损伤修复基因突变的细胞克隆具有生长优势，而这种优势可能因所接受的化疗类型不同而有所差异。类似地，在接受PARP抑制剂及其他DNA损伤性细胞毒药物后发生治疗相关髓系肿瘤的患者中，也观察到既存携带TP53、PPM1D等基因改变的克隆发生扩增。 此外，含¹⁷⁷Lu的放射性核素偶联药物（如¹⁷⁷Lu-DOTATATE和¹⁷⁷Lu-PSMA-617）已分别获批用于转移性神经内分泌肿瘤及前列腺癌的治疗。尽管关于此类放射性核素治疗后发生治疗相关髓系肿瘤的发生率数据仍在积累中，但临床试验数据显示其发生率约为2%–3%，部分回顾性研究报告的发生率更高。 随着晚期实体瘤患者长期生存率的逐步改善，降低治疗相关髓系肿瘤发生风险的新策略研究显得尤为重要。一种潜在的预防策略是应用CDK4和CDK6（CDK4/6）抑制剂，该类药物可诱导细胞周期短暂阻滞，并在临床前模型及接受CDK4/6抑制剂trilaciclib联合细胞毒性化疗的多种实体瘤患者样本中，被证实可减少TP53突变克隆的扩增。然而，将CDK4/6抑制剂用于预防目的时，需在治疗相关髓系肿瘤较低的发生风险与潜在的额外治疗毒性及其对原发肿瘤可能产生的影响之间进行权衡。 电离辐射暴露对MDS风险的影响亦已在长崎原子弹幸存者研究中得到证实，其发病率与辐射剂量呈线性增加关系，并与暴露距离（定义为距爆心距离）呈负相关，这进一步支持了两者之间的因果关系。有趣的是，在靠近爆心暴露（<2.7 km）后被诊断为MDS的幸存者中，参与DNA甲基化调控的基因（如TET2）突变较少，但11q缺失及ATM突变的发生率较高；而在近端与远端暴露（>2.7 km）人群中，TP53突变率相似。这提示ATM突变及随后DNA损伤修复通路的改变，可能在辐射相关MDS的发生中具有特异性作用，并可能不同于治疗相关或原发性（de novo）MDS的发病机制。 遗传易感综合征 MDS的发病率随年龄增长而升高，这主要由个体一生中体细胞突变的逐步积累所驱动。近年来，对遗传易感性胚系变异的认识迅速深化，目前已鉴定出超过100个基因的改变可参与MDS的发病机制。关于胚系易感综合征在髓系恶性肿瘤中的作用已有系统综述，本文不再赘述。MDS在儿童及青少年中较为罕见（发病率约为每年每百万人1–4例），且其特征与成人发病的MDS有所不同，包括7号染色体单体发生率更高、骨髓低细胞性更常见，以及突变谱存在差异（表观遗传调控或RNA剪接相关基因突变较少，而RAS信号通路相关基因改变更多，包括儿科MDS中的胚系变异）。 胚系易感在40岁以下患者中更为常见，但在全部MDS患者中亦可见（约7%），而在<40岁人群中可达19%，提示无论年龄大小均应考虑进行胚系检测。识别此类易感性不仅影响患者的治疗决策（如供者选择或异基因造血干细胞移植（allo-HCT）前预处理强度的制定），也对家属具有重要意义（可能需转诊进行遗传咨询）。例如，识别胚系易感可通过避免使用携带相同突变的亲缘供者，从而降低供者来源性白血病风险；对于Fanconi贫血患者，则可避免采用清髓性预处理方案，从而改善预后。基于较高的发生比例，美国国家综合癌症网络（NCCN）建议对所有年龄<50岁的MDS或急性髓系白血病（AML）患者进行胚系检测。此外，根据NCCN指南，其他需考虑遗传性髓系肿瘤易感综合征检测的指征包括：存在提示遗传易感的临床表现（如先天畸形、早发肿瘤、不明原因细胞减少或先天免疫缺陷）、新诊断的再生障碍性贫血、低细胞性MDS、既往MDS或AML合并≥1种其他肿瘤，以及拟进行亲缘供者异基因移植的供者评估等。然而，在真实世界中，符合条件的MDS患者接受胚系检测的比例尚不明确。目前已开展多种试点项目（如建立评估委员会并优化转诊流程）以促进检测转诊，同时也发布了多项最佳实践建议，但仍需更大规模的研究及实施项目以提高检测可及性。 具有胚系易感性的MDS，其临床表型可因涉及基因不同而呈现多样性（表2）。例如，DDX41胚系突变存在于5%–10%的髓系肿瘤患者中，占所有遗传性胚系易感病例的高达80%。携带DDX41胚系突变者一生中发生髓系肿瘤的风险约为50%，其发病中位年龄与无明确胚系易感者相近。此外，多项研究表明，传统的MDS和AML预后评分系统在DDX41突变相关髓系肿瘤患者中的适用性有限，因此已开发出针对该人群的特异性预后评估工具及治疗建议，尤其是在其对去甲基化药物（HMA）治疗反应率较高的背景下。然而，仍需进一步研究DDX41突变具体构型的临床意义，同时也需持续探索其他较少见的胚系易感因素在不同人群中的作用。 表2｜与骨髓增生异常性肿瘤（MDS）相关的部分胚系易感基因 AD，常染色体显性遗传；ALL，急性淋巴细胞白血病；AR，常染色体隐性遗传；CNS，中枢神经系统；GI，胃肠道；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GU，泌尿生殖系统；MDS，骨髓增生异常性肿瘤；T-ALL，T细胞急性淋巴细胞白血病；XLR，X连锁隐性遗传。 鉴别某一变异属于体细胞还是胚系来源具有一定挑战性，尤其是对于不伴随典型综合征表现的基因，但这一鉴别对于在MDS、再生障碍性贫血及骨髓衰竭综合征等疾病谱之间作出正确诊断具有重要意义。因此，需采用来源不同的配对样本进行检测以确认其胚系性质。目前，培养的皮肤成纤维细胞仍是胚系检测的“金标准”样本来源，但其获取过程较为繁琐且耗时，尤其在可能影响治疗决策（如allo-HCT供者选择）时更为不便。近年来，指甲碎片和毛囊等替代组织来源亦被用于胚系检测，具有更快的检测周转时间，但其检测准确性仍有待进一步验证。 炎症与克隆性造血 克隆性造血是指来源于单个造血干细胞（HSC）的细胞群发生白血病前期扩增的过程。这一现象主要由白血病相关驱动基因的体细胞突变所驱动，涵盖两个明确界定的实体：意义未明的克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）和意义未明的克隆性细胞减少（clonal cytopenias of unknown significance，CCUS）。CHIP定义为在无细胞减少的情况下，存在变异等位基因频率≥2%的体细胞突变；而CCUS则是在持续性、不明原因细胞减少背景下出现的CHIP。克隆性造血在年轻人中较少见，但其患病率随年龄显著增加，在>70岁人群中超过10%。 对≤65岁无肿瘤供者样本的深度测序研究显示，可检测到多达约20万个遗传上不同的HSC克隆；然而在老年人（>70岁）中，造血往往来源于不足20个优势克隆。衰老、克隆性造血及MDS具有一个共同特征，即慢性炎症。高龄与持续性低度炎症状态相关，这种状态可导致器官功能障碍及衰弱。然而，炎症在克隆性造血发生中的作用究竟是因果因素还是仅为衰老的伴随现象，目前尚未明确。 克隆性造血进展为明确髓系恶性肿瘤的年风险约为0.5%–1%，提示大多数CHIP个体并不会发生恶性转化。然而，在特定高危情境下，这一进展风险可显著升高，甚至接近90%，这强调了开发能够精准识别高危人群的临床工具的重要性，同时也需避免过度诊断及不必要干预。长期以来，在慢性炎症性疾病（如克罗恩病、白塞病及类风湿关节炎）患者中已观察到MDS发病率升高。因此，从CHIP到CCUS再到MDS的转变涉及遗传、表观遗传及环境因素之间的复杂相互作用，其中炎症发挥关键作用。 约80%的CHIP或CCUS患者携带DNMT3A、TET2或ASXL1基因突变。在炎性微环境中，这些突变可赋予HSC及其下游祖细胞相对于其他克隆的竞争优势。例如，TET2在造血过程中具有关键作用，参与调控HSC的自我更新与分化。大量实验数据表明，TET2功能缺失可促进髓系转化，并在炎症应激条件下增强HSC的自我更新能力。在嵌合小鼠模型中，暴露于脂多糖的TET2缺失HSPCs表现出促炎表型，其特征包括再植能力增强以及血清IL-6、CCL2和TNF水平升高。类似地，小鼠CHIP模型及人类祖细胞研究表明，IL-1刺激可显著促进TET2缺失HSPCs扩增，并增强其自我更新能力，同时伴随转录因子及其结合位点去甲基化受损以及终末分化受阻。在炎症性结肠炎模型中，肠道屏障破坏通过IL-6依赖机制促进TET2缺失HSPCs的克隆扩增，进一步支持炎症信号与克隆增殖之间的直接关联。 炎症同样可促进DNMT3A突变克隆的优势地位。在小鼠模型中，慢性鸟分枝杆菌感染可赋予DNMT3A功能缺失突变的祖细胞增殖优势，而这一效应在删除IFNγ受体后消失。在无慢性病原体暴露的情况下，单独的IFNγ亦足以驱动DNMT3A突变HSPCs的竞争性扩增，提示IFNγ信号通路在突变特异性克隆适应性中的核心作用。这些发现与临床观察一致，即溃疡性结肠炎患者中DNMT3A突变克隆的扩增与血清IFNγ水平相关。 同样，ASXL1功能缺失突变在炎症环境中亦具有选择优势。在斑马鱼模型中，ASXL1移码突变可诱导多样的转录特征，在成熟髓系细胞中炎症相关基因表达增加，而在祖细胞群体中则出现抗炎基因表达特征。在该背景下，通过CRISPR技术删除编码抗炎核受体的NR4A1基因可抑制HSC克隆扩增，提示ASXL1突变克隆可能通过增强对炎症应激的耐受性获得适应优势。与这些实验结果一致，对CCUS患者HSC的转录组分析显示，与无CCUS的老年供者相比，其NF-κB调控基因显著上调，这一过程由TNF及IL-1β信号介导。慢性IL-1β信号可促进HSC向髓系分化，可能解释CCUS中观察到的髓系偏倚现象。 综上所述，携带MDS相关突变的CCUS阶段HSC倾向于向髓系分化，能够逃避年龄相关的细胞耗竭，并在炎症驱动下发生克隆扩增。总体而言，这些研究表明，MDS相关突变（尤其是DNMT3A、TET2和ASXL1突变）可通过突变特异性的细胞因子信号通路，在炎性微环境中赋予HSPCs选择性增殖优势。然而，这些突变克隆究竟是单纯利用既有炎症环境，还是能够主动维持甚至加剧炎症信号，仍是一个亟待解决的重要问题。 VEXAS综合征 空泡样改变、E1酶、X连锁、自身炎症性、体细胞性（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic，VEXAS）综合征是一种以成人起病的全身性自身炎症表现为特征的疾病，同时伴有UBA1基因体细胞突变。其自身炎症表现多样，包括皮肤病变、无感染病因的发热、体重下降、内脏器官受累及关节痛等；此外，约50%的VEXAS综合征患者可出现血液系统表现，如静脉血栓栓塞、骨髓增生异常性肿瘤（MDS）以及意义未明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of unknown significance，且常与MDS相关）。 VEXAS综合征相关的MDS在分子特征上与其他类型MDS存在明显差异，通常表现为克隆性造血相关突变的富集，尤其是DNMT3A和TET2突变，而常见于典型MDS中的其他突变（如RNA剪接相关基因突变）发生率较低。研究提示，不同类型的UBA1突变可能对应不同预后，其中携带UBA1 p.Met41Leu突变的患者可能预后较好。有趣的是，在VEXAS综合征患者中，是否合并MDS并未显著影响5年总生存率（合并MDS者为83.0%，未合并者为76.3%；P＝0.90），尽管在该分析中，VEXAS合并MDS患者表现出更严重的血小板减少及更高比例的骨髓原始细胞。 VEXAS综合征的治疗策略仍在不断发展，从糖皮质激素到免疫抑制剂或免疫调节剂（如JAK抑制剂ruxolitinib）以及去甲基化药物（HMAs）均有应用，但目前缺乏不同治疗方案之间的直接对照研究，因此尚无法明确最佳治疗策略。此外，VEXAS综合征的疗效评价标准尚未统一，这也限制了不同研究结果之间的比较。来自法国和英国的回顾性研究以及法国的一项Ⅱ期临床试验数据显示，阿扎胞苷（azacitidine）可带来获益，包括血液学改善、自身炎症症状缓解，甚至分子学反应（表现为UBA1突变等位基因频率下降）；免疫调节治疗如ruxolitinib或抗IL-6抗体tocilizumab亦显示出一定疗效。 目前正在开展的前瞻性临床试验（如NCT06782373）有望进一步明确VEXAS综合征的最佳治疗策略以及异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的作用，而后者在部分患者中具有潜在治愈可能。 疑似MDS患者的诊断评估 对疑似MDS患者的初始评估包括完善血常规检查、外周血涂片形态学分析，以及骨髓穿刺和活检（Box1）。骨髓样本需评估是否存在发育异常（dysplasia）、骨髓细胞密度（cellularity）、原始细胞比例及网状纤维化程度，并进行铁染色。此外，应获取样本进行细胞遗传学及分子学检测，以评估体细胞突变情况，这些信息对预后判断及治疗决策均具有重要意义。在部分患者中，还需进一步开展胚系遗传学检测，以筛查遗传性血液肿瘤易感性。 Box 1｜疑似骨髓增生异常性肿瘤（MDS）患者的建议性诊断流程 a，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议：对于年龄<50岁的患者和/或临床高度怀疑存在遗传性易感综合征的患者，应进行胚系检测以评估是否存在遗传性肿瘤易感综合征。 在诊断过程中，必须排除可模拟MDS表现和/或导致细胞减少的其他非肿瘤性疾病，如铁、叶酸、维生素B12或铜缺乏，以及慢性感染（包括HIV感染）等。 最后，需要将MDS与慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukaemia，CMML）进行鉴别，这可通过评估外周血及骨髓中的单核细胞绝对值及比例来实现。CMML的诊断需满足持续性外周血单核细胞增多（绝对计数≥0.5 × 10⁹/L且相对比例≥10%），并伴有一个或多个髓系谱系的发育异常、获得性克隆性细胞遗传或分子异常，或流式细胞术显示外周血单核细胞亚群分布异常（表3）。 表3｜MDS风险分层工具的比较 AML，急性髓系白血病；ANC，绝对中性粒细胞计数；IPSS-M，国际预后评分系统分子版；IPSS-R，修订版国际预后评分系统；MDS，骨髓增生异常性肿瘤；NR，未达到；OS，总生存期。 a：良好：正常核型、-Y、del(5q)或del(20q)；中等：其他染色体异常；不良：复杂核型（三个及以上染色体异常）或7号染色体异常。 b：极好：-Y、del(11q)；良好：正常核型、del(5q)、del(12p)、del(20q)、包含del(5q)的双重异常；中等：del(7q)、+8、+19、i(17q)，以及其他单一或双克隆/双重独立克隆异常；不良：-7、inv(3)/t(3q)/del(3q)、包含-7/del(7q)的双重异常、复杂核型（三个异常）；极不良：复杂核型（>3个异常）。 MDS诊断标准与分类体系的演变 大约50年前，法美英协作组（French–American–British，FAB）首次明确区分了急性白血病与发育异常性髓系综合征（dysmyelopoietic syndromes）。该组将急性白血病定义为起病急骤、需立即且积极治疗的疾病，并将其与随后被称为“骨髓增生异常综合征”（myelodysplastic syndromes，MDS）的疾病区分开来。后者多见于老年人（通常>50岁），临床表现高度异质，其中部分患者并不需要紧急干预。FAB最初的分类完全基于形态学，但具有重要前瞻性意义：其识别了MDS的显著异质性、向急性髓系白血病（AML）进展的潜能、边界病例的诊断困难，以及原始细胞比例在鉴别中的核心作用。 即便在今天，尽管分子生物学与技术手段不断进步，早期分类体系仍持续影响甚至在一定程度上限制我们对MDS的理解。2001年，世界卫生组织（WHO）工作组在FAB基础上进行了修订，根据发育异常涉及的谱系（单系或多系）、原始细胞比例以及首次纳入的特异性细胞遗传学特征（如孤立性5q缺失，del(5q)）对MDS进行进一步分型。随后历次WHO分类进一步细化诊断标准，但除del(5q)外，整体仍主要依赖形态学标准。随着二代测序（NGS）的出现及成本下降，反复出现的突变模式得以识别，从而揭示出更广泛的生物学亚群。 2022年发布的WHO第五版（WHO-5）与国际共识分类（International Consensus Classification，ICC）同步引入了整合组织学形态学与分子遗传学信息的分类体系。两者均认可了基于SF3B1突变（不再依赖环状铁粒幼细胞存在）及多重TP53突变定义的MDS亚型，从而将基因分类的适用范围扩展至del(5q)之外。ICC进一步提出“MDS/AML伴MDS相关突变”类别（如EZH2、U2AF1、RUNX1、ASXL1、STAG2、BCOR、ZRSR2、SRSF2及SF3B1），而WHO-5则新增了低增生性MDS及伴纤维化MDS亚型。两者均将慢性粒单核细胞白血病（CMML）的诊断单核细胞绝对计数阈值由1 × 10⁹/L下调至0.5 × 10⁹/L，导致部分既往归类为MDS的患者被重新分类。 治疗相关MDS约占全部病例的10%，在两种分类体系中亦被重新定义。既往体系将其归入“治疗相关髓系肿瘤”，而WHO-5与ICC则将其纳入MDS亚型框架，同时承认其在遗传学与预后上的显著异质性。ICC保留“治疗相关”这一限定词，而WHO-5则使用“后细胞毒治疗相关”来描述由细胞毒性化疗、放疗或两者共同暴露所致的MDS。 WHO-5（而非ICC）还新增了两个形态学定义的MDS亚型，即低增生性MDS及伴骨髓纤维化MDS。低增生性MDS的特征包括原始细胞比例低（骨髓<5%，外周血<2%）、骨髓细胞密度<25%，且无其他特定亚型定义性遗传或分子异常（如孤立del(5q)、SF3B1或双等位TP53突变）。尽管在形态学上区分具有挑战性，但通过分子检测将其与再生障碍性贫血及遗传性骨髓衰竭综合征（如Fanconi贫血及端粒生物学疾病）区分，对于明确诊断及选择最佳治疗方案至关重要。 低增生性MDS被认为与T细胞介导的造血干细胞免疫攻击相关，并更可能对免疫抑制治疗（如抗胸腺细胞球蛋白，ATG）产生反应。为反映其独特生物学特征，当前NCCN指南建议将以下因素作为预测ATG联合环孢素±eltrombopag免疫抑制治疗反应的指标：年龄<60岁、骨髓低细胞性，以及携带PNH或STAT3突变的细胞毒性T细胞克隆存在。 骨髓纤维化在MDS患者中发生率约为10%–20%，与异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后植入延迟、AML进展风险增加及总体生存期（OS）下降相关。尽管ICC未纳入该亚型，WHO-5仍将其定义为一类MDS亚型，其标准包括原始细胞比例升高（骨髓5%–19%或外周血2%–19%）以及2–3级网状纤维化。然而，该诊断修饰因素的治疗学意义仍不明确。 在胚系易感方面，ICC将相关命名由“髓系肿瘤”扩展为“血液系统肿瘤”，以反映如DDX41、ETV6及RUNX1等突变不仅可增加髓系肿瘤风险，也可增加淋系肿瘤风险。这些胚系突变的识别不仅对诊断重要，也越来越多地影响预后评估及靶向治疗选择。基于遗传学的MDS分类有望提高诊断精确性与可重复性，提升临床试验同质性，并有助于更精细地区分MDS伴原始细胞增多与AML，以及CHIP、CCUS等早期或前驱状态。 不同分类体系的并存会对临床试验设计、数据报告及流行病学分析造成影响。例如，1982年FAB分类将骨髓或外周血原始细胞20%–29%的病例定义为“MDS伴原始细胞增多并向AML转化阶段”，而在WHO-5及ICC中，这类病例已被归为AML。因此，该重新定义可能导致MDS发病率在流行病学数据库（如SEER）中被低估，而AML发病率被高估，并影响疾病特异性死亡率与结局分析。 此外，ICC与WHO-5在多个方面存在差异，包括：是否设立MDS/AML重叠组（ICC定义10%–19%原始细胞亚群，而WHO-5将其归为MDS-IB2）；TP53及SF3B1突变变异等位基因频率阈值（ICC为≥10%，WHO-5无统一阈值）；以及AML遗传异常相关亚型中原始细胞≥10%的诊断标准（ICC要求，而WHO-5未设此限制）。目前已有尝试统一WHO与ICC体系的方案，但仍需在临床实践中进行前瞻性验证，这是实施统一分类体系的关键步骤。 风险分层 MDS是一组具有显著异质性的疾病，其预后差异明显，因此治疗选择需基于个体化原则进行制定，综合考虑患者特征（如年龄、合并症及患者意愿）以及疾病相关因素（如细胞减少程度、向急性髓系白血病（AML）进展风险以及最终总体生存期（OS）预期）。自国际预后评分系统（IPSS）提出以来，已有多种新的风险分层工具被开发（表3）。这些系统整合了病理学特征（包括骨髓形态学及原始细胞比例）、临床表现（如细胞减少情况）以及细胞遗传学与分子异常，从而将患者划分为不同风险类别，并用于指导治疗决策。 目前在临床实践及临床试验中应用最广泛的风险分层工具为修订版IPSS（IPSS-R）及分子版IPSS（IPSS-M）。尽管IPSS-M尚未完全取代IPSS-R，但研究表明，其在总体生存期及白血病转化风险的预测方面具有更优的分层能力，可将约46%的患者重新分配至不同（多数为更高）风险组别。针对治疗相关MDS的特异性风险模型亦已开展探索性研究，但IPSS-M同样适用于原发性及继发性/治疗相关MDS的预后评估及风险分层。 由于IPSS-R与IPSS-M均基于未经治疗患者建立，因此可改变疾病自然进程的治疗（如异基因造血干细胞移植，allo-HCT）可能影响评分系统的预后区分能力。然而，多项验证研究显示，IPSS-M同样适用于接受allo-HCT的患者，其预后主要由IPSS-M所反映的基础疾病生物学特征决定。 尽管取得上述进展，MDS风险分层仍存在若干挑战。例如，双等位TP53突变是IPSS-M中影响权重较高的变量之一，但其等位基因状态的最佳定义仍存在争议。尤其是双等位突变的明确判定需要检测TP53位点的拷贝中性杂合性缺失，而这一信息在多数二代测序（NGS）检测面板中并非常规获取。真实世界数据提示，一种较为实用的替代策略是结合骨髓原始细胞比例、17p13.1缺失（del(17p13.1)）或复杂核型，并将其作为单等位TP53突变（变异等位基因频率<50%）发生双等位失活的替代标志，从而可在不增加额外拷贝数分析的情况下进行风险分层。 此外，IPSS-M在真实世界研究及临床试验中的前瞻性验证仍然有限，IPSS-R在临床决策中仍被广泛使用，尤其是在缺乏分子检测结果的情况下，其应用仍具有重要价值。 低危MDS的治疗管理 MDS通过IPSS-R和IPSS-M等风险分层工具进行分类。这些系统整合病理学特征（骨髓形态学及原始细胞比例）、临床特征（细胞减少情况）以及细胞遗传学和/或分子异常，将患者划分为不同风险等级，并用于指导治疗策略。低危MDS（low-risk MDS，LR-MDS）定义为IPSS-R评分≤3.5，或IPSS-M评分处于极低（≤–1.5）、低（–1.5至–0.5）或中低（–0.5至0）的范围内。约三分之二的新发MDS患者属于该亚型，其中约40%在诊断时已出现输血依赖性贫血。目前，针对LR-MDS的多种治疗方案已获得欧洲药品管理局（EMA）和/或美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图3及表4）。 图 3 | 拟定的低危 MDS 患者治疗路径图。低危骨髓增生异常肿瘤（MDS）的管理重点在于改善与血细胞减少相关的症状，治疗方案的选择基于疾病的特征。在所有情况下，只要有合适的临床试验，均应作为首选方案。对于伴有严重中性粒细胞减少并出现严重或危及生命感染（如脓毒症）的患者，可考虑使用 G-CSF，但通常其在 MDS 中的效果并不理想。 Allo-HCT，异基因造血干细胞移植；EPO，促红细胞生成素；ESA，红细胞生成刺激剂；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；HMA，低甲基化药物；IPSS-M，修订版国际预后评分系统分子版；IPSS-R，修订版国际预后评分系统；RS，环状铁粒幼红细胞；TPO-RA，血小板生成素受体激动剂。 a. 在血清 EPO 水平为 200–499 U/ml 或患者每 8 周红细胞输注需求 ≥2 单位时，优选罗特西普（Luspatercept）而非 ESA。 b. 免疫抑制治疗反应的预测因素：年龄 <60 岁、原始细胞 <5%、无细胞遗传学异常、HLA-DR15 阳性。 表 4 | 支持低危 MDS 获批适应症的 III 期临床试验 EPO，促红细胞生成素；ESA，红细胞生成刺激剂；IPSS，国际预后评分系统；IWG，国际工作组；LR-MDS，低危骨髓增生异常肿瘤；MDS，骨髓增生异常肿瘤；RBC，红细胞。 a. 特指 ESA 治疗失败、且 8 周内需要 ≥2 单位红细胞输注的极低危至中危 MDS 伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS）成年患者，或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）成年患者。 b. 特指未接受过 ESA 治疗（ESA-naive）、且可能需要红细胞输注的极低危至中危 MDS 成年患者。 c. 特指 8 周内需要 ≥4 单位红细胞输注的输注依赖性贫血、且对 ESA 治疗无效、失去反应或不适用 ESA 的低危至中危-1（Intermediate-1）MDS 成年患者。 d. 特指因极低危、低危或中危非 del(5q) 型 MDS 导致的输注依赖性贫血，且对 ESA 治疗反应不佳或不适用 ESA 的患者。 数十年来，LR-MDS的管理主要以支持治疗为主，尤其针对最常见的临床表现——贫血，包括输血支持、促红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs），以及在适当情况下的铁螯合治疗。ESAs仍然是贫血管理的基石，尤其适用于血清促红细胞生成素（EPO）水平≤500 U/L的患者。 多项临床试验已证实不同ESAs（如epoetin-β和darbepoetin-α）具有一定疗效，但研究主要集中于epoetin-α。在美国，该药常用于LR-MDS的超适应证治疗，并基于2017年EMA批准的III期EPOANE试验结果获批。在该研究中，LR-MDS患者（血清EPO<500 U/L，血红蛋白≤10 g/dL）被随机分配接受epoetin-α或安慰剂治疗。结果显示，根据2006年国际工作组标准，epoetin-α组红系应答率为31.8%，而安慰剂组仅为4.4%（P<0.001）。所有应答者基线EPO水平均<200 U/L，因此EMA将适应证限制于该亚组。 尽管ESAs有效，但其红系应答通常为短暂性，持续约6–24个月，此后大多数患者逐渐转为输血依赖状态。在ESAs治疗无效或基线EPO水平较高的患者中，遗传学特征可指导后续治疗选择。其中，5号染色体长臂缺失（del(5q)，涉及5q31–5q32区域）是MDS中最常见的细胞遗传学异常之一，被认为可能涉及肿瘤抑制基因CSNK1A1。 来那度胺（lenalidomide）于2005年获FDA批准、2013年获EMA批准用于del(5q) MDS患者。FDA适应证不限制骨髓原始细胞比例，而EMA则排除骨髓原始细胞>5%的患者。早期临床试验（MDS-001、MDS-002）显示，26%–67%的LR-MDS患者可达到输血独立，其中del(5q)患者应答率最高。在MDS-003研究中，67%的del(5q)患者实现输血独立，中位应答持续时间超过2年，超过35%患者达到完全细胞遗传学缓解。 随后开展的III期MDS-004试验纳入205例del(5q)相关低危或中危-1 IPSS风险、输血依赖患者，随机接受28天周期来那度胺（5 mg或10 mg）或安慰剂治疗，疗程最长1年。结果显示10 mg组疗效最佳，29.4%患者获得完全细胞遗传学缓解，56.1%实现输血独立。这一研究确立了基于遗传学改变进行MDS个体化治疗的重要里程碑。当前NCCN指南推荐来那度胺作为孤立5q缺失（伴或不伴另一染色体异常，但不包括7号染色体异常）LR-MDS患者的首选治疗，尤其适用于血清EPO>500 mU/mL者；而EPO≤500 mU/mL患者可优先使用ESA治疗。 基于转化生长因子β（TGFβ）信号通路在MDS中的作用研究，GDF11介导的SMAD2/3激活可增强TGFβ信号，从而导致无效造血及贫血。II期PACE-MDS试验显示，罗特西普在LR-MDS或中危MDS患者中可显著改善造血功能，尤其在环形铁粒幼细胞比例≥15%的患者中，12周时约69%出现血液学改善。这一结果推动了MEDALIST III期试验（229例LR-MDS且环形铁粒幼细胞≥15%患者），结果显示罗特西普在8、12及16周时的输血独立率显著高于安慰剂。 随后，COMMANDS III期试验将luspatercept与ESA在未接受过ESA治疗的LR-MDS患者中进行比较。结果显示，luspatercept组有60%患者实现≥12周输血独立且血红蛋白升高≥1.5 g/dL，而ESA组为35%（P<0.0001）；≥24周输血独立率分别为64%与42%。这些结果促使FDA和EMA批准luspatercept作为所有输血依赖LR-MDS患者的一线治疗，无论是否存在环形铁粒幼细胞或SF3B1突变。当前，luspatercept被认为是环形铁粒幼细胞阳性（≥15%）或SF3B1突变且EPO≤500 U/L患者的优选一线治疗，但对于无环形铁粒幼细胞患者，ESA与luspatercept的选择仍存在争议。 在MEDALIST试验中，高输血负荷（≥6单位红细胞/8周）或血清EPO>500 U/L均提示较差应答（分别为9%与14%）。而COMMANDS试验未纳入这些患者，因此对于重度输血依赖且不适合ESA的患者仍存在治疗空白。 这一空白由III期IMerge试验部分填补，该研究评估端粒酶抑制剂依美司他在非del(5q)、ESA无效或不适合（EPO>500 U/L）、输血依赖（≥4单位/8周）的LR-MDS患者中的疗效。在178例随机患者中，imetelstat组40%实现≥8周脱离输血，而安慰剂组为15%（P=0.0008），且应答持续时间更长（中位51.6周 vs 13.3周）。无论IPSS-R或IPSS-M分层均观察到获益。 然而，imetelstat相关3–4级不良事件发生率较高（91%，对照组47%），主要为中性粒细胞减少（68% vs 3%）及血小板减少（62% vs 8%），因此需在治疗前8周内密切监测。尽管如此，这些不良反应通常可逆且可管理，因此在LR-MDS显著未满足需求背景下，其获益总体超过风险。 目前，imetelstat被推荐作为ESA、来那度胺或luspatercept失败后的LR-MDS贫血二线治疗，无论EPO水平、del(5q)状态或环形铁粒幼细胞存在与否。 尽管去甲基化药物（hypomethylating agents，HMAs）主要用于高危MDS，但在LR-MDS中亦显示一定疗效，尤其是对一线治疗失败患者。回顾性研究显示标准剂量阿扎胞苷与地西他滨可产生一定应答，但低剂量方案耐受性更好。II期研究显示，地西他滨（每28天周期前3天给药）红系应答率为23%，输血独立率达67%。口服阿扎胞苷在既往治疗患者中红系应答率为35%，在未治疗患者中达73%。另一随机研究显示，地西他滨较阿扎胞苷具有更高应答率（67% vs 48%）及脱离输血率（41% vs 15%）。 这些结果支持HMAs用于部分LR-MDS患者，尤其是原始细胞逐渐升高、多系细胞减少或多线治疗失败者。FDA已批准HMAs用于所有MDS风险亚型，而EMA仅批准用于高危MDS患者。 低危MDS（LR-MDS）的未来方向 低危MDS患者常出现乏力及功能独立性下降，这主要与慢性贫血及生活质量下降相关。此外，长期反复输血会进一步加重铁过载、器官损伤、医疗成本增加，并最终降低生存率。这些问题推动了一个重要研究方向：在尚未出现输血依赖之前即对贫血进行干预。 在SintraRev试验中，61例未输血依赖的低危/中危-1风险（IPSS评分–1）del(5q) MDS伴贫血患者被随机分配接受低剂量来那度胺或安慰剂治疗。结果显示，来那度胺可将进展为输血依赖的风险降低69.8%（HR 0.31，95% CI 0.13–0.69）。 类似地，目前正在进行的III期ELEMENT-MDS试验正在比较luspatercept与epoetin-α在未接受治疗且尚未输血依赖的LR-MDS患者中的疗效，以“发展为输血依赖的时间”为主要终点。如果结果为阳性，可能会改变现有一线治疗策略。 联合治疗策略也在探索中。I–II期COMBOLA试验评估luspatercept联合ESAs在非del(5q)、环形铁粒幼细胞阴性LR-MDS患者中的应用。在I期研究中，该方案约三分之一患者获得红系应答，中位应答持续时间为9.2个月。目前正在进行的II期部分研究（NCT05181735）正在比较luspatercept联合EPO（1.75 mg/kg每21天+每周60,000 U EPO）与luspatercept单药治疗。 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是另一类促进内源性EPO生成的潜在治疗策略。在I–II期研究中，roxadustat在ESA初治或ESA失败的输血依赖性LR-MDS患者中实现了37%的输血独立率。然而随后开展的III期MATTERHORN试验因未达到主要终点（治疗28周内连续≥8周输血独立）而提前终止。 值得注意的是，在高输血负荷患者（每4周≥2单位红细胞）中，roxadustat仍显示一定疗效（36.1% vs 11.5%，P=0.047）。研究失败的原因被认为与试验设计密切相关，例如未根据既往ESA使用情况或基线EPO水平进行分层，也未严格限定MDS亚型。此外，入组患者整体输血负荷较低（每8周1–4单位），导致安慰剂组应答率较高（33.3%），从而可能削弱了治疗效应的统计显著性。因此，该研究提示未来试验应更严格选择高输血负荷人群，以更好评估药物真实疗效。 此外，针对炎症信号通路的多种靶向治疗正在探索中，包括IRAK1/IRAK4抑制剂R289、IL-1β单抗canakinumab以及NLRP3炎性小体抑制剂DFV890，这些药物均显示出通过减轻炎症改善贫血的初步活性。 最后，丙酮酸激酶激动剂tebapivat（AG-946）目前也正在II期临床试验中评估其在LR-MDS中的疗效（NCT05490446）。 高危MDS的管理 高危MDS（HR-MDS）通常定义为IPSS-R评分>3.5，或IPSS-M评分为中高危、高危或极高危。即使接受治疗，该群体仍面临极高的并发症和死亡风险。目前EMA和FDA已批准多种治疗方案用于HR-MDS患者（图4和表5）。 图 4 | 拟定的高危 MDS 患者治疗路径图。治疗决策基于患者自身情况、疾病特征及分子学特征。Allo-HCT，异基因造血干细胞移植；HMA，低甲基化药物；IPSS-M，分子版国际预后评分系统；IPSS-R，修订版国际预后评分系统；MDS，骨髓增生异常肿瘤。 a. 若有临床试验条件，优先推荐参加临床试验。 b. 持续治疗直至出现疗效丧失、疾病进展或不可耐受的毒副反应。 表 5 | 支持高危 MDS 获批适应症的关键临床试验 AML，急性髓系白血病；CMML，慢性粒单核细胞白血病；CR，完全缓解；CRR，完全缓解率；EFS，无事件生存期；HR-MDS，高危骨髓增生异常肿瘤；IPSS，国际预后评分系统；MDS，骨髓增生异常肿瘤；mOS，中位总生存期；ORR，总反应率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。 a. 法美英（FAB）分型标准下的 MDS 亚型：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS，若伴有中性粒细胞减少、血小板减少或需要输血）、原始细胞增多性难治性贫血（RAEB）、转变中的原始细胞增多性难治性贫血（RAEB-T）以及 CMML。 b. FAB 分型标准下的 MDS 亚型：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）、原始细胞增多性难治性贫血（RAEB）和 CMML，且 IPSS 评分为中危-1、中危-2 及高危的 MDS。 c. FAB 分型标准下的 MDS 亚型：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）、原始细胞增多性难治性贫血（RAEB）和 CMML，且 IPSS 评分为中危-1、中危-2 及高危的 MDS。 低甲基化药物（HMAs）是目前 HR-MDS 治疗的基石，已证实能够延长患者生存期及/或作为异基因造血干细胞移植（allo-HCT）前的桥接治疗，而移植是目前这类患者唯一的治愈手段。在一项随机对照试验中，与支持治疗（13 个月）相比，阿扎胞苷将中位白血病转化时间或死亡时间延长至 21 个月（$P = 0.007$），从而获得 FDA 批准用于所有 MDS 亚型。在 III 期 AZA-001 试验中，阿扎胞苷将中位总生存期（OS）从常规治疗的 15 个月提高至 24.5 个月，促使其获得 EMA 批准用于 HR-MDS（表 5）。然而，真实世界数据一致显示，其 OS 获益较为有限（13–18 个月）。 同样，地西他滨基于一项III期试验获得FDA批准，该试验显示地西他滨组的总反应率（ORR）为17%，而对照组为0%（$P < 0.001$），完全缓解率为9%（表 5）。地西他滨联合塞达珠定（Cedazuridine）的口服制剂在证实与静脉注射地西他滨具有药代动力学等效性后，也获得了FDA批准。然而，由于缺乏OS获益的证据，地西他滨的静脉剂型和口服制剂均未获得EMA批准。 尽管HMA具有临床疗效，但它们无法治愈疾病，且伴有严重的毒副作用（主要是血液学毒性），最常见的是3-4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。此外，只有极少数（7.5%）年龄 ≥65岁的患者能接受 allo-HCT。因此，临床上迫切需要更有效的靶向疗法，以在HMA基石治疗之上提供进一步的临床活性。 其中一种策略是联合使用维奈克拉（Venetoclax）。这是一种口服 BCL-2 抑制剂，基于III期 VIALE-A 试验的数据，已获批联合HMA用于治疗因年龄（≥75 岁）及/或合并症而不适合强化化疗的新诊断AML患者，该试验显示联合用药改善了 OS。 在一项纳入107例初治HR-MDS患者的试验中，维奈克拉联合阿扎胞苷使29.9%的患者达到红系完全缓解，中位OS为26个月，且该队列中有39.3%的患者进展至 allo-HCT。这些结果促成了III期VERONA试验的开展，旨在对比该联合方案与阿扎胞苷单药。然而，VERONA试验的最终分析显示OS并未显著改善，尽管该研究的全文结果尚待发表。 另一种靶向治疗方法涉及 IDH 突变（约见于5%的MDS患者）。在一项I期试验中，IDH1 抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib）在19例HMA治疗失败的复发和/或难治性IDH1突变MDS患者中进行了测试，结果显示ORR为83.3%，中位OS达36个月（表 5）。这些发现促使FDA批准艾伏尼布用于该适应症。这一最新批准标志着在针对特定患者群体转向更多使用分子靶向疗法、减少单纯依赖HMA方面迈出了重要一步。 高危MDS（HR-MDS）的未来方向 多突变（multihit）TP53突变可导致p53功能完全丧失，在约5%–10%的新诊断高危MDS患者中可被检出。这类患者通常预后极差，并对去甲基化药物（HMAs）表现出明显耐药性。 针对该人群，已有多种治疗策略尝试改善预后，包括旨在恢复野生型p53功能的eprenetapopt、NEDD8激活酶抑制剂pevonedistat、抗CD47抗体magrolimab、抗PD-L1抗体durvalumab以及抗TIM3抗体sabatolimab等。尽管早期临床试验结果较为鼓舞，但多项III期临床试验均未显示在总体生存或其他临床终点方面具有显著改善（包括NCT03268954、NCT04266301、NCT04313881及NCT04778397）。 在IDH突变相关MDS中，靶向治疗取得了一定进展。olutasidenib是一种高选择性的IDH1突变抑制剂，对野生型IDH1的脱靶抑制较低，从而降低相关毒性。汇总分析显示，在初诊及复发/难治性IDH1突变高危MDS患者中，olutasidenib单药或联合阿扎胞苷治疗的总体缓解率（ORR）为59%，中位总生存期为27.2个月。在基线即存在输血依赖的患者中，分别有62%（红细胞）和67%（血小板）患者实现≥8周的输血独立。 IDH2突变（约占MDS的5%）患者同样可从靶向治疗中获益。enasidenib是一种口服小分子IDH2抑制剂。在一项多中心I期研究中，17例复发/难治性IDH2突变MDS患者在剂量递增治疗后总体缓解率达53%。 后续双臂研究显示，在新诊断IDH2突变MDS患者中，enasidenib联合阿扎胞苷的红系应答率达74%，其中70%达到复合完全缓解（定义为红系及骨髓完全缓解）。相比之下，enasidenib单药治疗总体应答率为35%（均为复合完全缓解或更好），完全缓解率为22%。 在HMA耐药的高危MDS患者中，enasidenib单药治疗也显示出一定疗效，一项II期研究中总体缓解率为43.1%，中位总生存期为14.9个月，相较历史上HMA耐药患者的预后具有一定改善。 目前，enasidenib已被NCCN指南纳入用于任何风险分层的复发或难治性IDH2突变MDS患者，但尚未获得FDA批准用于该适应证。 异基因造血细胞移植 尽管疾病修饰性系统治疗不断进展，异基因造血干细胞移植（allo-HCT）仍是目前唯一具有治愈潜力的MDS治疗方式。现有数据一致显示，移植可改善无复发生存（RFS）及总体生存（OS），在未携带TP53突变或复杂核型的患者中，5年OS可达54%–59%；在接受移植的不同IPSS-R风险分层患者中，中位OS最高可达185个月。 随着预处理方案优化、感染控制及移植物抗宿主病（GVHD）管理的进步，治疗相关死亡率已显著下降。然而，疾病复发仍是主要挑战，发生率约为15%–60%。因此，优化移植结局的关键在于在治疗相关死亡风险与复发风险之间取得平衡，并结合疾病相关因素、受者因素及供者因素进行个体化决策。 IPSS-R与IPSS-M等预后模型在移植决策中具有核心作用。早期基于这些模型的决策分析提示：对于IPSS中危-2及高危患者，立即移植可最大化OS及生活质量调整后的OS；而在低危患者中，延迟移植反而可能改善预后。 更动态的决策模型进一步整合IPSS-R进行分析。在一项纳入1728例接受支持治疗、HMA治疗或移植患者的研究中，采用连续时间多状态模型模拟疾病进程。结果显示，将移植从早期阶段延迟至IPSS-R中危阶段可显著改善结局，但进一步延迟则会导致预后恶化。基于IPSS-R的决策改变了29%患者的治疗策略，并平均延长生存约2年。 基于IPSS-M的进一步精细化分析纳入7118例患者，结合临床与基因组变量进行建模。结果显示，中高危、高危及极高危患者从立即移植中获益最大，而低危及中低危患者则更适合延迟移植。基于IPSS-M的决策改变了约三分之一患者的移植建议，并显著改善生存预测。 移植前是否进行减瘤治疗仍存在争议。一项基于IPSS-R分层的回顾性研究显示，化疗可改善降期效果，而HMA未显示明确获益。另一项纳入1193例HR-MDS患者的研究比较了HMA单药、HMA联合venetoclax以及HMA失败后再联合venetoclax的方案，结果显示联合方案红系完全缓解率更高，但总体生存未见显著改善。然而，在接受allo-HCT的亚组中，HMA联合venetoclax患者2年OS达91%，而HMA单药组为51%。尽管如此，VERONA III期试验的初步数据并未证实在移植背景下加用venetoclax可带来明确生存获益。 在临床实践中，对于IPSS-R中危及以上或IPSS-M中高危及以上患者，在年龄及合并症允许的情况下通常优先考虑立即移植。对于原始细胞比例较高（>10%）的患者，可在移植前使用HMA或HMA联合venetoclax进行减瘤治疗。由于多数中心供者匹配及评估过程可能需要长达8周，因此在等待期间可启动诱导治疗。供者可及性也是决定移植时机的重要因素。 随着支持治疗进步及移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide）的应用，可供选择的供者范围显著扩大，尤其改善了无同胞全相合供者的老年患者及少数族裔患者的可及性。 CIBMTR数据显示，在1761例患者中，来自年轻（≤35岁）HLA全相合无关供者的移植较来自≥50岁同胞供者可获得更好的无病生存及更低复发率，但同胞供者在降低GVHD及复发相关死亡方面仍具有优势。另一项研究显示，与年长同胞供者相比，年轻单倍体相合供者移植可获得更优生存结局。这些结果提示，移植后环磷酰胺正在缩小不同供者类型之间的结局差异，但在可及情况下，同胞全相合供者仍为首选。 预处理强度亦需个体化选择。传统上，清髓性预处理被广泛用于髓系恶性肿瘤及HR-MDS，但BMT CTN 0901等研究显示其虽可改善RFS及OS，但毒性更高。而EBMT RIC-MAC试验在MDS人群中则未发现清髓与减低强度预处理在2年RFS或OS方面存在显著差异。 TP53突变患者是特殊高危人群。该类患者，尤其伴复杂核型者，即使接受移植，复发风险及死亡率仍较高，但仍应尽早考虑allo-HCT，因为其未移植情况下中位OS仅6–8个月，3年OS不足20%。目前证据显示强化预处理并不能改善TP53突变患者的生存结局。 骨髓纤维化亦需纳入移植决策。尽管移植原则与无纤维化患者相同，但allo-HCT是目前唯一可逆转纤维化的治疗方式。然而，这类患者通常表现为造血重建延迟及血象恢复较慢。 供者选择还需考虑胚系突变状态。EBMT指南建议避免使用携带致血液肿瘤胚系突变的相关供者，尤其是常染色体显性遗传变异。 移植后维持治疗正逐渐成为降低复发的重要策略。单药阿扎胞苷在III期试验中未改善OS或RFS，但阿扎胞苷联合venetoclax在I期研究中显示安全性良好，并在HR-MDS或AML患者中2年OS达67%。在TP53突变患者中，移植后阿扎胞苷联合eprenetapopt的II期研究显示1年OS为78.8%，中位OS为20.6个月。 此外，微小残留病（MRD）监测正成为预测移植后复发的重要工具。高灵敏NGS、流式细胞术及数字PCR等技术的进步显著提升了MRD检测能力。MRD状态可用于指导预处理强度、维持治疗策略甚至供者选择，从而有望进一步降低移植后复发风险。 结论 尽管我们对MDS分子生物学的理解已取得显著进展，并推动了日益精细化的分类体系建立，但治疗选择仍然有限，尤其是在高危MDS（HR-MDS）患者中。相比之下，针对低危MDS（LR-MDS）的多种新型药物已被开发并应用于临床，这些药物可改善贫血及生活质量，并可能延长总体生存期。 未来研究应更加强调基于分子特征的个体化治疗策略，以推动高危MDS药物研发的进一步突破。为此，国际MDS研究联盟已提出多项建议，包括规范骨髓形态学报告标准、统一疾病分类体系及疗效评估标准，并提升不同患者群体参与临床试验的可及性。 鉴于MDS发病率随年龄增长而上升，这些改进在全球人口老龄化背景下将尤为重要。最后，大量证据表明MDS与多种职业及环境暴露因素相关，这为未来实施预防性干预措施提供了重要机会。 补充表1｜各国骨髓增生异常性肿瘤（MDS）发病率及结局概览 参考文献：Bewersdorf, J.P., Mina, A., Stahl, M. et al. A 2026 update on myelodysplastic neoplasms: current state, challenges and future directions. Nat Rev Clin Oncol (2026). https://doi.org/10.1038/s41571-026-01141-2 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 编辑：ZZZ 审核：CSY