Doxorubicin Hydrochloride liposomal

引用本文 作者单位： 作者：梁玲芳 许丹 杨子浩 单位：浙江大学医学院附属儿童医院重症监护室 摘要 目的 方法 回顾性分析浙江大学医学院附属儿童医院PICU收治的1例以难治性高乳酸血症为首发主要表现的EBV-HLH患儿的临床资料，并总结其诊疗过程及预后。 结果 患儿，男，10岁，因“发热、咳嗽4 d，气促2 d”入院。初期拟诊“脓毒症”，经抗感染、纠正酸中毒、连续性肾脏替代等治疗后高乳酸血症无改善，且出现肝脾进行性肿大、血细胞减少、铁蛋白显著升高、纤维蛋白原降低等表现。血EBV-DNA阳性，骨髓可见噬血现象，诊断为EBV-HLH。确诊后予依托泊苷联合地塞米松化疗，乳酸迅速降至正常，病情好转出院。停药1个月后，患儿再次出现发热并伴抽搐。相关检查提示血EBV-DNA阳性，同时伴有血细胞减少、铁蛋白升高、纤维蛋白原降低及甘油三酯升高等表现，诊断为EBV-HLH复发合并神经系统受累。予以L-DEP方案（多柔比星脂质体+依托泊苷+甲泼尼龙）联合信迪利单抗化疗6周，但EBV-DNA持续阳性，病情反复，考虑进展为慢性活动性EB病毒感染，遂改为R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗。因疗效不佳，且存在严重中枢神经系统受累，评估后建议行造血干细胞移植。但患儿在等待移植期间再次出现发热与难治性高乳酸血症，病情急剧进展为多器官功能衰竭，最终死亡。 结论 噬血细胞性淋巴组织细 胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，是网状内皮系统不受控制的过度激活的结果，在血液中释放大量促炎细胞因子，引发细胞因子风暴，起病急、进展快，超过 50% 的患者会发生多器官功能障碍 [ 1 ]。HLH可能是由基因缺陷引起的原发性疾病，也可能是由病毒、细菌、寄生虫、肿瘤、淋巴增生性疾病和自身免疫性疾病引起的继发性疾病，其中EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染是我国儿童HLH的常见病因 [ 2 ]。高乳酸血症常见于危重症患者，在重症监护病房入院的回顾性队列研究中，乳酸与更高的病死率相关 [ 3 ]。本研究报道了1例以难治性高乳酸血症为突出表现的儿童EBV感染相关HLH（Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH），初期给予依托泊苷和地塞米松的HLH-94方案，患儿乳酸迅速降至正常，但后续发展为慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV），虽经积极化疗，但再次继发HLH合并难治性高乳酸血症，经积极治疗无效，最终死亡。 1 病例资料 1.1 首次诊治经过 患儿，男，10岁，因“发热伴咳嗽4 d，气促2 d”于2023年6月30日收入浙江大学医学院附属儿童医院治疗。患儿入院前4 d出现发热，热峰39.6 ℃，伴阵发性咳嗽，自行口服布洛芬、头孢克肟等治疗3 d，病情无好转。于当地医院就诊，实验室检查血白细胞10.3×10⁹/L，中性粒细胞比例55.2%，血红蛋白112 g/L，血小板52×10 9/L；C-反应蛋白 73.24 mg/L，降钙素原3.35 μg/L，血乳酸5.9 mmol/L。X线胸片：两肺纹理增多。予头孢噻肟钠、美罗培南联合万古霉素静滴治疗1 d，发热无好转，以“脓毒症”收入我院呼吸内科。入院10 h左右考虑病情危重（呼吸急促、尿量少、进行性乳酸增高）转入PICU。患儿既往体健。入院查体：T 36.6 ℃，P 84次/min，R 42次/min，BP 99/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度97%，神志清，精神差，双眼睑稍水肿，呼吸促，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心音有力，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝肋下1 cm，脾肋下未及，神经系统查体阴性，四肢无水肿及皮疹，毛细血管充盈时间 2 s。 患儿入院后仍有反复体温波动，热峰38 ℃左右，给予鼻导管吸氧，美罗培南联合万古霉素抗感染，纠酸补液。经治疗后患儿乳酸进行性上升：从入院时的6.3 mmol/L逐步上升至最高22.0 mmol/L（ 图1）；肝脾肿大进一步加重：肝脏从入院时的肋下1 cm增大至5 cm，脾脏从肋下未及到2 cm；完善胸腹部CT提示肺炎、胸腔积液、腹腔积液；诊断脓毒症、高乳酸血症。因乳酸增高，不能排除代谢性疾病，加用维生素B1、B2及左卡尼汀等治疗，高乳酸血症仍无改善。血常规：白细胞22.25×10 9/L，中性粒细胞比例69.8%，血红蛋白71 g/L，血小板13×10 9/L，网织红细胞百分比0.84%，异型淋巴细胞 6%；C-反应蛋白66.95 mg/L，降钙素原1.99 μg/L；血生化：谷丙转氨酶 39 U/L，谷草转氨酶 347 U/L，白蛋白 26.4 g/L，总胆红素 35.8 μmol/L，乳酸脱氢酶 28 013 U/L，尿素9.42 mmol/L，肌酐105 μmol/L；铁蛋白>15 000 μg/L；凝血功能：纤维蛋白原0.98 g/L，国际标准化比率 1.97，D-二聚体10.6 mg/L；细胞因子：白细胞介素（interleukin，IL）-6 143.6（1.7~16.6）pg/mL，IL-10 2 266.3（2.6~4.9）pg/mL，IL-8 102.2（0.1~20.6）pg/mL，干扰素-γ 28.5（1.6~17.3）pg/mL；可溶性IL-2受体29 327.91 pg/mL；脑脊液常规、生化、培养正常。先后给予补液、面罩吸氧、机械通气等对症治疗，血乳酸仍进行性升高，出现尿少伴血肌酐升高，给予连续性肾脏替代治疗辅助支持。动态监测血常规提示血小板和血红蛋白进行性下降，B超提示肝脾肿大，胆囊壁水肿，腹腔积液、胸腔积液，完善血培养、痰培养、尿培养、脑脊液培养均阴性。进一步完善血高通量病原检测提示EBV序列75013，血浆EBV-DNA：5.74×10 7copies/mL（<400 copies/mL），EBV淋巴细胞分选：血浆EBV-DNA 3.17×10 7copies/mL，外周血细胞内EBV-DNA 2.02×10 7copies/mL，B细胞EBV-DNA 9.42×10⁵ copies/mL，NK细胞EBV-DNA 1.58×10 5copies/mL，T细胞 EBV-DNA 2.03×10 6copies/mL；EBV抗体：EBV早期抗原抗体IgM阴性，EBV早期抗原抗体IgG阴性，EBV核心抗原抗体IgG 511 U/mL，EBV衣壳抗原抗体IgM 0.32 U/mL，EBV衣壳抗原抗体IgG 194 U/mL。骨髓穿刺可见多个形态异常细胞和吞噬现象（ 图2），异常细胞占9%，未见肿瘤细胞；胸水、骨髓流式细胞分析均未提示血液克隆性疾病，TCR基因重排不支持T淋巴细胞增殖性疾病。患儿发热，脾大，血细胞二系减少、低纤维蛋白原、血清铁蛋白升高、可溶性IL-2受体明显升高及骨髓穿刺可见吞噬现象，初步诊断EBV-HLH。2023年7月3日开始给予依托泊苷、地塞米松化疗，治疗后第2天患儿乳酸降至正常，治疗2周后，患儿体温正常，血常规三系指标恢复正常，无其他不适，复查骨髓穿刺未见明显异常，全外显子基因测序未见免疫缺陷及遗传代谢性疾病，最终诊断EBV-HLH、乳酸酸中毒（pH7.252，乳酸22 mol/L)，继续地塞米松、依托泊苷巩固治疗，治疗28 d好转出院。后门诊随访治疗，治疗第6周患儿出现一过性肝酶升高，给予护肝药物后降至正常，采用HLH-94方案治疗8周，停药复查各项指标正常，血EBV-DNA转阴。 图1 患儿入院治疗期间血乳酸变化趋势图 图3患儿骨髓涂片（瑞氏-吉姆萨染色,油镜×1000） 1.2 复发后的治疗与结局 停药1个月后（2023年9月7日），患儿再次出现发热，伴有抽搐，于我院就诊。完善血EBV-DNA 4.3×10⁴copies/mL；血红蛋白80 g/L，血小板21×10 9/L,血清铁蛋白1 333.6 μg/L，纤维蛋白原下降0.8g/L，甘油三脂4.08 mmol/L，腰椎穿刺脑脊液常规生化及培养正常，脑脊液EBV-DNA阴性，脑脊液寡克隆OB条带阳性；自身免疫性抗体及血脱髓鞘抗体均阴性；头颅MRI提示脑实质多发异常信号（ 图3）。根据发热、脾大，EBV-DNA阳性，血二系下降，血清铁蛋白升高，甘油三酯上升，诊断：EBV-HLH、神经系统受累。给予L-DEP（多柔比星脂质体+依托泊苷+甲泼尼龙）方案联合重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体（信迪利单抗）化疗6周，期间监测EBV-DNA均阳性，考虑CAEBV，改R-CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案。因化疗后病情（各项噬血相关的指标）有反复，头颅影像学改善不明显，考虑难治性/复发性HLH及严重中枢神经系统受累的HLH，根据2022版中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南 [ 4 ]建议，完善造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）前准备。距首次发病4个半月余，患儿再次出现发热、难治性高乳酸血症，快速进展为多脏器功能衰竭，于2023年11月21日死亡。 图3患儿头颅核磁共振影像 2 讨论 HLH是一种由异常免疫激活所导致的、危及生命的全身性过度炎症状态，典型特征包括持续发热、血细胞减少、肝脾肿大和典型HLH生物标志物升高 [ 5 ]。患者可出现肝炎、凝血功能障碍、肝衰竭、中枢神经系统受累、多器官衰竭等表现。这些体征和症状是细胞因子过度释放以及活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官的结果，病情可能会迅速恶化并出现多器官衰竭，甚至死亡。EBV-HLH致病因素复杂，临床表现多样，疾病进展迅速，缺乏特异性，容易漏诊，以难治性乳酸酸中毒为突出表现在儿童中目前无相关报道。 本例患儿急性起病，发热伴有炎症指标升高、血小板低，病程中出现呼吸窘迫、组织灌注不足及多浆膜腔积液表现，伴有少尿，乳酸高，诊断脓毒症，给予积极对症治疗及排除各种引起高乳酸的药物，但患儿血乳酸仍明显升高。对于难治性高乳酸疾病，除难治性休克、心脏因素外，常见的病因为淋巴瘤、其他肿瘤、二甲双胍中毒、维生素B1缺乏、遗传代谢类疾病等。血乳酸>5 mmol/L为重度高乳酸血症，乳酸性酸中毒指乳酸增高同时伴代谢性酸中毒，血 pH<7.35，伴阴离子间隙增高 [ 6 ]。血乳酸水平已经证实为评估疾病严重程度及预后的重要指标，严重的乳酸酸中毒可造成机体多脏器损伤 [ 7-8 ]，其增高幅度和住院病死率呈正相关，当乳酸>10 mmol/L时，病死率高达 80% [ 9-10 ]。乳酸生成途径主要依赖糖酵解，当氧气和ATP需求超过细胞供应时，乳酸生成增加。根据是否存在组织缺氧，把乳酸酸中毒的高乳酸血症分为两种主要亚型：A型和B型 [ 11 ]。A型乳酸酸中毒发生在供需不匹配导致氧气债务的情况下，B型乳酸酸中毒与影响关键代谢途径有关，如糖异生减少（肝病）、糖酵解加速（恶性肿瘤诱导的肾上腺素能状态）、乳酸循环受损（遗传性疾病、药物介导的线粒体毒性和辅因子缺乏）等 [ 12 ]。本例患儿经积极抗休克、抗感染治疗，并给予连续性肾脏替代治疗，机械通气，维生素B1和B2、辅酶Q、左卡尼汀等改善能量代谢治疗，但血乳酸仍居高不下，最高可达22.0 mmol/L。对于脓毒症患儿，一些非低氧血症也可诱发高乳酸血症，如在炎症、儿茶酚胺促动下糖酵解加速，Na +-K +-ATP酶活性增强、肝肾乳酸代谢能力降低等 [ 13 ]。现在有大量证据支持,脓毒症相关的高乳酸血症不仅仅由组织缺氧或无氧糖酵解引起，更合乎逻辑的解释是由应激情况引发的肾上腺素能驱动的有氧糖酵解，且新证据表明机体可能通过增加乳酸氧化来提高能量供应 [ 14-16 ]。本例患儿病初骨髓涂片提示异常细胞占9%，未见肿瘤细胞，后复查骨髓未见异常细胞，结合病初外周血可见异常淋巴细胞占6%，考虑存在异常免疫细胞的增殖，提示存在高代谢状态，可能导致乳酸生成增加。 HLH 的治疗主要包括免疫抑制剂、化疗药物以及生物制剂，旨在抑制细胞因子风暴并消除活化的 T 细胞和巨噬细胞群 [ 5 ]。EBV-HLH治疗目前仍无标准方案，最常用的是含依托泊苷和地塞米松的HLH-94/04方案 [ 17 ]，当前治疗面临的困境在于化疗虽然能清除导致HLH过度活化的免疫细胞，但也会削弱患者免疫系统清除EBV的能力，最终导致疾病复发 [ 25-26 ]。本例患儿早期化疗效果良好，但症状控制后出现EBV再次激活继发神经系统受累，表明EBV再激活相关的HLH更有可能导致中枢神经系统受累。有报道30%~73%的HLH患者会发生EBV再激活而继发中枢神经系统受累，并可能出现癫痫发作、局灶性神经功能障碍和意识水平改变，且预后不佳，病死率高 [ 27 ]。本患儿EBV再次激活继发神经系统受累后，虽经积极化疗，仍无法控制病情，转化为CAEBV，治疗过程中再次出现难治性高乳酸血症，最终治疗无效死亡。CAEBV是一种潜在危及生命的疾病，需及时诊断和治疗干预才能获得良好的临床结果，但CAEBV 的标准治疗方法尚未建立，HSCT被认为是唯一的治疗方法，同时HSCT是目前治愈难治/复发EBV-HLH的唯一手段 [ 28 ]。其核心目标是清除异常的免疫细胞（包括被EBV感染的T/NK细胞）并重建正常的免疫系统，在 HSCT 之前可进行化疗控制疾病活动 [ 28 ]。HSCT的指征包括：（1）已证实为原发性HLH的患者；（2）难治性/复发性HLH；（3）严重中枢神经系统受累的 HLH 患者 [ 29 ]。本例患儿属于复发性HLH，且存在严重中枢神经系统受累，具有明确移植指征，但最终因病情进展迅速，出现多脏器功能衰竭失去了移植机会。以难治性高乳酸血症为首发表现的HLH是否更易复发、更易出现中枢神经系统受累尚需要更多病例验证。目前有多种生物制剂正处于临床试验或规划阶段，有研究表明，程序性死亡蛋白1抑制剂可以改善EBV-HLH和CAEBV预后 [ 30 ]。随着 HLH 治疗的可能选择不断增加，有望根据患者的潜在病因、疾病严重程度和药物基因组学，为其提供精准、个性化的治疗。返回搜狐，查看更多

在妇科恶性肿瘤的诊疗长河里，铂耐药复发性卵巢癌始终是一道难以逾越的关隘。疾病的反复进展、有限的治疗选择，让无数患者在治疗之路上步履维艰。随着抗血管生成靶向治疗的不断迭代，一款新型人源化抗VEGF单克隆抗体——恩泽舒®（注射用苏维西塔单抗）走入临床视野，以差异化的机制设计与扎实的本土循证证据，为铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，拨开了耐药的迷雾，照见了长生存的曙光。 生存增益可见：为耐药患者锚定长生坐标 作为一款立足中国患者诊疗需求研发的创新生物制剂，苏维西塔单抗的治疗价值，建立在严谨的大规模多中心III期注册临床研究之上。这项覆盖国内数十家诊疗中心的随机对照研究，全部入组中国铂耐药复发患者，研究设计高度贴合国内临床诊疗的真实场景，得出的结论对中国人群具备极强的实践指导意义。 研究结果清晰印证了联合治疗方案的优势：与单纯化疗相比，苏维西塔单抗联合化疗可显著延缓疾病进展，疾病进展或死亡风险降低54%；同时总生存期也取得了具有统计学意义的明确改善，死亡风险降低23%，两年生存率提升超10个百分点，长期生存的获益实实在在。除此之外，联合治疗还大幅提升了肿瘤客观缓解率与疾病控制率，让更多患者实现了肿瘤缩小、病情长期稳定的治疗目标，为后续的慢病化管理打下了坚实基础。 机制独辟蹊径：从分子层面重构抗血管逻辑 亮眼的生存获益背后，是药物在作用机制上的源头创新。恩泽舒®是一款新型人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，依托先进的兔源单抗打造而成，在作用机制上与现有同类药物形成了本质区别。其通过精准靶向血管内皮生长因子A（VEGF-A），差异化分子表位设计精准阻断VEGF通路，从而抑制肿瘤新生血管的生成，促使已形成的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞赖以生存的氧气和营养供应，同时还能协同增强化疗药物在肿瘤组织中的渗透与作用效果。 不同于临床常用同靶点药物的结合位点，苏维西塔单抗作用于VEGF分子的不同表位，从分子结构根源上实现了差异化。体外药理研究证实，其对VEGF与相关受体结合的抑制活性更强，对内皮细胞增殖迁移的阻断作用也更为突出，为临床疗效的提升提供了扎实的药理学支撑，也为抗血管生成治疗开辟了一条全新的作用路径。 人群广泛适配：回应真实临床的治疗刚需 在真实的诊疗场景中，多数铂耐药复发患者都已经历过多线系统治疗，既往抗血管生成药物、PARP抑制剂的使用史，往往会让后续治疗陷入进退两难的境地。能否覆盖这类公认的难治人群，是衡量一款新药临床价值的核心标尺。 在苏维西塔单抗的关键注册研究中，入组患者里有近半数既往接受过抗血管生成药物治疗，同时有近半数使用过PARP抑制剂，基线特征高度还原了真实世界中难治患者的诊疗状态。亚组分析结果显示，即便有过相关治疗经历，这类人群依然能够从苏维西塔单抗联合化疗的方案中获得显著获益。这一特性有效填补了后线难治患者的治疗空白，让更多陷入治疗困境的患者，重新拥有了可及的治疗选择。 施治从容可控：兼顾疗效与诊疗便利性 对于需要长期接受系统治疗的肿瘤患者而言，药物的安全性与给药的便捷性，直接影响着治疗依从性与生活质量，也决定了方案能否在各级临床场景顺利落地。 苏维西塔单抗的整体不良反应谱与临床已熟知的抗VEGF类药物高度一致，以高血压、蛋白尿、血液学相关不良反应等为主，全程未出现预期外的全新安全信号。临床医生可直接沿用已有的抗血管生成药物管理经验，无需从零搭建不良反应处理体系，学习成本低，整体安全性可控可管。 给药方案同样兼顾了疗效与灵活性：该药推荐1.5mg/kg的剂量每两周静脉输注一次，可联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康等多种常规化疗方案使用。输注时长可根据患者的耐受情况逐步调整，首次输注不少于90分钟，若耐受良好后续可逐步缩短，给药节奏适配不同的诊疗场景。治疗过程中，还可根据不良反应的严重程度，通过暂停给药、阶梯式剂量调整等方式进行个体化管理，在保障用药安全的前提下最大化治疗获益。 凭借确切的疗效、差异化的机制优势以及成熟可控的安全性，恩泽舒纳入国内三大权威指南，获得高级推荐，上市后快速完成了从创新研发成果到临床标准治疗选择的转化，成为铂耐药复发性卵巢癌治疗体系中不可或缺的重要组成部分。 从分子层面的源头创新，到扎根中国人群的循证验证，再到贴合临床实际的用药设计，苏维西塔单抗的研发与落地，始终围绕着中国患者的真实诊疗需求展开。它的出现，不仅为铂耐药复发患者带来了更长生存的希望，也为妇科肿瘤抗血管生成治疗领域补充了全新的差异化路径。随着临床应用的不断深入，这款新型抗VEGF单抗必将持续释放治疗价值，为更多深陷治疗困局的患者，照亮通往长久安稳的生存之路。