Tusamitamab ravtansine

这两年，ADC药物是肿瘤领域最热的关键词之一。打开任何一篇肺癌前沿报道，几乎都能看到ADC的身影。很多患者和家属都会问：ADC到底是什么？它跟靶向药、化疗、免疫治疗有什么区别？这篇文章从ADC最核心的一环——「靶点」开始讲起。 ADC的全称是抗体偶联药物，很多人把它比作「生物导弹」。这个比喻有它的道理：ADC由三部分组成——一个能识别癌细胞的抗体（导航系统）、一个能杀死癌细胞的毒素（弹头）、以及一根把它们连在一起的连接子（保险装置）。抗体能不能精准找到癌细胞，完全取决于它认不认得癌细胞表面的「靶点」。靶点选错了，整枚导弹就废了。 跟靶向药的区别：靶向药是小分子药物，钻到细胞里面去抑制某个突变蛋白的活性。ADC是大分子，不钻进去，而是贴在癌细胞表面、被吞进去后再释放毒素。这带来一个关键差异——ADC不要求靶点必须是驱动突变，只要有表面蛋白质可以识别就行。这意味着一些「没有靶向药可用」的肺癌患者，可能有机会从ADC中获益。 跟化疗的区别：传统化疗是「无差别攻击」——药物进入体内后攻击所有快速分裂的细胞，癌细胞和正常细胞一起杀，所以才有脱发、恶心、骨髓抑制这些副作用。ADC是「定点清除」——抗体带着毒素专找有特定靶点的癌细胞，正常细胞因为不表达那个靶点而基本不受影响。这也解释了为什么ADC药物的副作用谱和化疗不同：它不是全身性的细胞毒性，而是集中在靶点蛋白也有少量表达的正常器官（比如HER2 ADC可能影响心脏，因为心肌细胞也表达少量HER2）。 跟免疫治疗的区别：免疫治疗是「唤醒免疫系统」，让身体自己的T细胞去杀癌细胞。ADC是「直接投毒」，不依赖免疫系统。这意味着免疫功能差的患者（比如长期化疗后免疫低下的患者）同样可以从ADC中获益——因为它不需要免疫系统参与杀伤过程。一、靶点是什么：癌细胞的「身份证」 人体内的每个细胞表面都有各种各样的蛋白质，就像每个人有不同的相貌特征。癌细胞和正常细胞长得不一样——某些蛋白质在癌细胞表面大量出现，而在正常细胞上几乎没有。这些差异蛋白质，就是ADC药物的「靶点」。 可以把靶点理解为癌细胞独有的「身份证」。ADC药物的抗体部分，就像一个专门识别这张身份证的侦察兵。它带着毒素在全身血液里巡逻，遇到正常细胞就放行，只有掏出「癌细胞身份证」的细胞，才会被它盯上、贴上去、吞进去、然后被毒素杀死。 这个过程医生叫它「靶向性」，老百姓的话就是「指哪打哪」。但前提是——你得认得准。身份证的样子如果跟正常细胞长得太像，侦察兵就会误判，导致正常细胞也被攻击，这就是所谓的副作用。所以靶点的选择，直接决定了ADC药物是「神枪手」还是「乱放枪」。 ADC药物的五个环 一枚完整的ADC药物，由五个核心要素构成：靶点（认谁）→ 抗体（谁来认）→ 连接子（怎么连）→ 毒素（怎么杀）→ 偶联方式（挂几个毒素）。这五个环环环相扣，靶点是最前面的一环——靶点选错了，后面再精密都是白搭。二、好靶点的三个硬指标 药企不会随便选一个癌细胞表面的蛋白质就当靶点。一个理想的ADC靶点，至少得过三关： 第一关：癌细胞特有，正常细胞没有（或极少） 这是决定安全性的关键。如果正常细胞也有同样的靶点，ADC药物就会在到达肿瘤之前先去攻击正常器官——这就是「脱靶毒性」。一个好的靶点，应该在肿瘤细胞上的表达量远超正常细胞。以HER2为例，在某些乳腺癌和肺癌中，HER2在肿瘤细胞表面的表达量可以达到正常细胞的100倍。这个巨大差异就给了ADC药物充足的「安全窗口」——在足以杀死癌细胞的剂量下，正常细胞基本不受影响。 第二关：必须是细胞表面的蛋白质，还不能到处乱跑 这个道理很朴素：ADC是静脉给药的，抗体在血液里流动。如果靶点躲在细胞里面，大分子的抗体根本进不去——它不像靶向药小分子能穿透细胞膜。所以靶点必须是「表面抗原」，即长在细胞膜外侧、暴露在外的蛋白质。 另外还有一个隐藏条件：这种蛋白质不能是「分泌型」的。什么意思？如果癌细胞把这个蛋白质大量分泌到血液中，ADC药物就会在血液里就跟它结合，没等到达肿瘤就消耗完了。所以好靶点一定是「非分泌型」的膜蛋白——老老实实嵌在癌细胞表面，等抗体来抓。 第三关：抗体结合后能被癌细胞「吞进去」 抗体找到靶点、贴上去之后，事情才完成了一半。下一步，癌细胞必须启动「内吞」——把这个抗体-靶点复合物像包裹一样吞进细胞内部。进了细胞之后，连接子在细胞内的特殊环境（酸性或酶解）中断裂，释放出毒素，毒素再进入细胞核或破坏微管，最终杀死癌细胞。 如果靶点被抗体结合后「稳如泰山」不内吞，抗体就只能贴在细胞表面干瞪眼，毒素释放不出来。所以靶点的内吞效率，直接决定了ADC药物能往癌细胞内送进去多少毒素。这也是为什么同样靶向HER2的不同ADC药物，疗效可以差很多——因为它们的抗体设计不同，内吞效率不同。 ✓ 三关小结 好靶点 = 癌细胞独有（不伤正常细胞） + 长在表面（抗体够得着） + 能被吞进去（毒素能释放）。三个条件缺一不可，这正是为什么全球八千多个已知蛋白质中，能当ADC靶点的只有极少数。三、全球已上市的ADC药物及其靶点全景 从2000年第一款ADC药物获批，到2024年底，24年时间全球一共只批了14款ADC药物。覆盖了12个不同靶点。 在实体瘤领域（也就是肺癌、乳腺癌、胃癌等），获批的ADC靶点主要有6个：HER2、Trop2、Nectin-4、EGFR、FRα（叶酸受体α）、组织因子（TF）。其中HER2是绝对的「卷王」——光这一个靶点就催生了多款重磅ADC药物，因为它同时在乳腺癌、胃癌、肺癌中都有高表达群体。 在血液肿瘤领域（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等），获批靶点包括：CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。这些靶点多在B细胞表面，是血液肿瘤ADC的天然目标。 ⚠ 靶点扎堆现象 全球目前在研的ADC药物超过800款。但靶点分布高度集中——HER2、Trop2、EGFR三个靶点就占了研发管线的大半壁江山。这意味着很多药企在做重复竞争，真正有差异化优势的靶点（如HER3、B7-H3、CLDN18.2）反而还处于早期阶段。对于患者来说，这意味着热门靶点的药物来得快，冷门靶点的药物要等得久。四、肺癌患者需要重点关注的6个ADC靶点 ADC药物在肺癌领域的探索，目前主要围绕以下6个靶点展开。它们有的已有药物上市，有的还在关键临床试验阶段。如果你或者家人是肺癌患者，建议把这几个靶点记下来——它们可能出现在基因检测报告上，也可能出现在临床试验招募条件中。 1. HER2——ADC领域最成熟的靶点 HER2（人表皮生长因子受体2）属于受体酪氨酸激酶家族。它有一个让ADC研发人员非常喜欢的特性——不容易被细胞内吞和降解，在细胞膜上停留时间比其他家族成员长得多。这意味着抗体有充足的时间去寻找、结合、再被内吞。 在非小细胞肺癌中，HER2突变大约占2%～4%。HER2过表达的比例更高，但临床上目前更关注HER2突变人群，因为这直接决定了能否使用HER2 ADC。目前已有多款HER2 ADC在肺癌中获批或进入关键临床，其中德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）已经在美国获批用于HER2突变非小细胞肺癌的二线治疗，成为肺癌领域第一款获批的HER2 ADC。 2. HER3——EGFR耐药后的「逃生通道」 HER3和HER2同属一个家族，但性质完全不同。HER3本身的激酶活性很弱，单独看似乎不是重要靶点。但它在非小细胞肺癌中的表达率高达83%——绝大多数肺癌患者肿瘤细胞上都有它。 HER3真正的重要性体现在EGFR-TKI耐药中。当患者使用奥希替尼等三代EGFR靶向药一段时间后，癌细胞会激活HER3信号通路作为「逃生通道」，绕过EGFR被抑制的状态继续生长。针对HER3的ADC药物，不管癌细胞是不是耐药、不管EGFR是什么突变状态，只要HER3在表面就能识别并攻击。这让HER3 ADC成为EGFR耐药后非常有潜力的治疗选择。目前进度最快的是Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），已在多项肺癌临床试验中展示出积极数据。 3. Trop2——不挑基因突变的广谱靶点 Trop2（滋养层细胞表面抗原2）是一个跨膜糖蛋白。它在多种上皮来源的肿瘤中普遍高表达——肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等——而在正常组织中表达非常有限。这种「广谱高表达」特性让Trop2成为一个极具吸引力的靶点。 Trop2 ADC最大的优势在于：它不依赖特定的驱动基因突变。无论你是EGFR突变、ALK融合、KRAS突变还是无驱动突变的患者，只要Trop2表达阳性，就有可能从Trop2 ADC中获益。这对于那些没有靶向药可用的肺癌患者来说，是一个非常重要的治疗机会。目前戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，Trodelvy）已获批用于三阴性乳腺癌和尿路上皮癌，在非小细胞肺癌中的III期临床试验也在进行中。另一款Dato-DXd也在肺癌中展示出良好数据。 4. MET——靶向药和ADC可以「双管齐下」 MET（间质-上皮转化因子，也叫c-Met）是肝细胞生长因子受体。在非小细胞肺癌中，MET过表达出现在30%～50%的患者身上。而MET 14外显子跳跃突变（约3%）和MET扩增（约1.5%）则是明确的致癌驱动变异。 对于MET 14跳跃突变的患者，已经有赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼等多款靶向药可用。但对MET过表达或MET扩增但程度不高的患者，靶向药效果有限。这时MET ADC就显示了优势——它不需要MET是驱动突变，只要MET蛋白在细胞表面高表达就够。靶向药从内部抑制信号，ADC从外部识别蛋白并投毒，两条路可以互补。目前多款MET ADC（如Telisotuzumab Vedotin）已在肺癌III期临床中，有望覆盖比MET靶向药更广的患者群体。 5. B7-H3——从免疫靶点转型为ADC靶点 B7-H3（又称CD276）最初是作为免疫检查点分子被发现的——它在肿瘤微环境中参与免疫抑制。但后来的研究发现，它在多种癌细胞表面高度表达，覆盖肺癌、前列腺癌、头颈癌、食管癌等，而在正常组织中表达极低。 这个表达谱让B7-H3天然适合当ADC靶点：肿瘤高表达、正常低表达，安全窗口大。B7-H3 ADC还有一个理论上的加分项——因为B7-H3本身参与免疫抑制，ADC在杀死癌细胞的同时，可能也解除了部分免疫抑制，让免疫系统恢复一部分战斗力。当然这只是理论推测，最终要看临床试验数据。目前在肺癌领域，几款B7-H3 ADC处于I/II期临床，数据值得关注。 6. CEACAM5——在肺癌中选择性高表达 CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5）在多种实体瘤中选择性高表达，尤其在肺腺癌中表达率较高。同时，它在正常成人组织中的表达非常有限——主要在胃肠道上皮有少量表达。这个表达差异带来了较好的靶向性潜力。 目前针对CEACAM5的ADC药物（如Tusamitamab Ravtansine）已在非小细胞肺癌中进入后期临床。虽然前期的III期试验结果有起伏，但这个靶点的逻辑是成立的——选择性足够好，关键看后续能否优化抗体和毒素的设计。 除了这6个，还有哪些在研靶点？ 肺癌ADC的靶点不止这些。EGFR、AXL、PVRL4（Nectin-4）、c-Kit等也在不同阶段的临床开发中。靶点越多，意味着患者的匹配机会越多。当你看到新靶点时，回到这篇文章的三个标准——癌细胞特有吗？长在表面吗？能被吞进去吗？——就能初步判断这个靶点的靠谱程度。五、知道了靶点，对患者有什么实际用处？ 了解靶点知识不是学术消遣，它在诊疗中有三个非常实际的用处： 用处一：看懂基因检测报告 当你拿到一份基因检测报告或免疫组化报告，上面会列出一长串蛋白质表达结果——HER2（1+/2+/3+）、Trop2阳性、MET过表达、B7-H3阳性等等。了解这些靶点的含义，你就能知道它们不仅仅是「检测结果」，而是潜在的治疗入口。一个HER2（3+）的结果，意味着你可能适合HER2 ADC药物；一个Trop2阳性，意味着多了一条治疗路径。 用处二：理解为什么耐药后还有办法 很多患者在靶向药耐药后会感到绝望——「药没用了，是不是没路了？」HER3 ADC的出现就是一个很好的反例：耐药恰恰是因为癌细胞激活了HER3通路，而HER3 ADC正好针对这个通路。耐药不是终点，它可能意味着新的靶点暴露出来了。这个逻辑对所有ADC靶点都适用——靶向药耐药 ≠ 无药可用，只是换了一个战场。 用处三：找临床试验的时候有方向 ADC是当前肿瘤新药研发最活跃的领域。知道了自己肿瘤上表达了哪些靶点蛋白，你就可以有针对性地搜索相关临床试验。比如「HER3阳性 + 非小细胞肺癌 + ADC」就是一个非常精准的搜索组合。靶点就是你的搜索关键词。 ············ 靶点是ADC药物的起点。它决定了抗体认不认得癌细胞、决定了治疗的安全窗口、也决定了哪些患者能从这款药中获益。这个系列的后六期，我们会逐一拆解抗体、连接子、毒素、偶联方式、技术平台、三代ADC——把这枚「生物导弹」的每个零件都说清楚。 一句话记住 靶点选得好，导弹打得准。好靶点 = 癌细胞独有 + 在表面能被看到 + 看到了能被吞进去。肺癌患者重点关注HER2、HER3、Trop2、MET、B7-H3、CEACAM5这六个靶点。 免责声明:本文仅用于学习笔记分享和文献学习，不构成诊断、治疗或用药建议。 初见笔记

作者：近水含烟 RAS基因(KRAS、NRAS、HRAS)突变是人类肿瘤中最常见的驱动因子之一，约90%的胰腺癌、15-20%的非小细胞肺癌以及30-50%的结直肠癌患者存在RAS突变。然而，长期以来，RAS蛋白因其光滑的表面和缺乏可靶向的疏水口袋而被视为"不可成药"靶点，直到近年来三元复合物技术(如RMC-6236)的突破，才让泛RAS抑制剂(pan-RAS inhibitor, pan-RASi)成为现实，其通过与Cyclophilin A (CypA)和活性GTP结合构象的RAS [RAS(ON)]形成三元复合物来阻断RAS信号通路，从而抑制下游MAPK和PI3K通路，但全身给药带来的剂量限制性毒性严重制约了其治疗窗口。 将这类新型抑制剂作为“弹头”构建ADC，将pan-RASi特异性输送至肿瘤组织，有望在保持抗肿瘤活性的同时显著降低全身毒性，从而拓宽治疗指数。因此，pan-RASi ADC是近两年肿瘤药物研发领域一个非常前沿且备受关注的方向。 本文系统梳理了pan-RASi ADC的背景、作用机制与创新性，重点介绍8家相关代表性企业的技术平台和产品管线，并对该领域面临的挑战和未来发展方向进行简要讨论。 引言   RAS基因家族编码的小GTP酶蛋白是细胞信号转导网络的核心节点，在调控细胞增殖、分化与存活中发挥关键作用；通过在活性的“GTP结合态”与非活性的“GDP结合态”之间循环，作为细胞信号传导的“分子开关”，调控细胞生长、分化与存活。当RAS基因(最常见于KRAS)发生突变时，会阻断蛋白水解GTP的能力，导致小GTP酶被永久“锁定”在开启状态，持续向细胞发出分裂信号，从而引发肿瘤发生与进展。 尽管RAS突变在肿瘤驱动中的核心地位早已确立，但针对RAS蛋白的直接靶向治疗长期受挫。RAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物可结合的疏水口袋(“洼槽”)，且其对GTP的皮摩尔级亲和力使得竞争性抑制几乎不可能，因此RAS曾长期被业界视为“不可成药”靶点。2021年，Sotorasib和Adagrasib两款KRAS G12C共价抑制剂的获批上市标志着RAS靶向治疗的重大突破，但这些药物仅能靶向KRAS G12C这一单一突变亚型(约占所有KRAS突变的12%)，且面临耐药性迅速出现的临床困境。在此背景下，能够同时覆盖多种RAS突变亚型的pan-RASi应运而生，其中以Revolution Medicines开发的RMC-6236 (Daraxonrasib)为代表，在I/II期临床试验中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，目前已进入III期临床开发阶段(NCT06625320)。 尽管pan-RAS抑制剂在临床上展现出广谱抗肿瘤活性，但其治疗窗口仍然受到靶点相关毒性的严重制约。RAS信号通路在正常组织的增殖与稳态维持中不可或缺，全身性给药导致的“on-target”毒性包括皮疹、腹泻、肝功能异常、电解质紊乱等，使得最大耐受剂量远低于最佳生物学剂量。这一困境催生了pan-RASi ADC的概念：通过ADC的靶向递送策略，将pan-RAS抑制剂特异性输送至肿瘤组织，在肿瘤微环境中释放活性载荷，从而在保持抗肿瘤活性的同时降低全身毒性。2024—2025年间，多家企业相继公布了pan-RASi ADC的布局，标志着RAS靶向治疗从“可成药”到“广谱可靶向”的范式转变。 Pan-RASi ADC的作用机制   传统ADC的载荷多为细胞毒性药物，其杀伤机制与靶点生物学功能无直接关联；而pan-RASi作为ADC载荷具有独特的药理学优势，可直接靶向RAS突变这一肿瘤驱动因素，实现“靶向递送”与“靶向治疗”的双重功能。首先，pan-RASi靶向肿瘤驱动因子本身，具有明确的生物学合理性，有望克服传统ADC载荷耐药后缺乏替代治疗策略的困境；其次，pan-RASi可能具有旁观者效应(bystander effect)，对RAS突变异质性肿瘤具有更好的覆盖能力，但该效应亦可能影响肿瘤微环境中的正常细胞，需在连接子设计和载荷修饰层面对载荷释放进行精细调控；此外，pan-RASi作为载荷的效力通常低于传统微管蛋白抑制剂或DNA损伤剂，因此对ADC的药抗比(DAR)和给药策略提出了更高要求。 图1. pan-RASi ADC作用机制(2026 AACR) 目前pan-RASi ADC所采用的载荷主要为三复合物分子胶类pan-RAS(ON)抑制剂。其作用机制如图1所示：ADC经抗体介导内吞进入肿瘤细胞后，连接子在溶酶体的酸性环境或特定酶(如Cathepsin B)作用下裂解，释放pan-RAS(ON)抑制剂游离载荷；游离的pan-RASi进入胞质后，首先与CypA结合形成二元复合物，该二元复合物进一步与GTP结合态的RAS蛋白结合，形成CypA-抑制剂-RAS三复合物，三复合物产生的空间位阻阻碍RAS蛋白与下游效应蛋白(如RAF、PI3K等)的相互作用，从而阻断RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路的激活，最终诱导肿瘤细胞凋亡或细胞周期停滞。由于该机制靶向RAS蛋白的活性态(GTP结合态)，不受突变亚型限制，因而可实现对多种RAS突变肿瘤的广谱抑制。 从治疗指数(Therapeutic Index, TI)的角度分析，pan-RASi ADC的核心价值在于通过靶向递送改变载荷的组织分布特征，这也是pan-RASi ADC的立项起点。口服或静脉给予pan-RASi后药物全身分布，正常组织中RAS信号通路的抑制导致靶点相关毒性；而在ADC递送模式下，载荷在肿瘤组织中的浓度高于正常组织，全身暴露水平显著降低，重塑pan-RASi治疗窗。以加科思JAB-BX600的临床前数据为例，其KRAS G12D抑制剂载荷在肿瘤与血清中的Cmax比值超过2000倍，充分验证了ADC递送策略在降低全身暴露方面的优势。此外，部分企业(如亲合力生物)还探索了双载荷ADC策略，将pan-RASi与传统细胞毒性载荷偶联于同一抗体分子，以期实现协同杀伤效应并降低耐药风险。 代表性企业技术平台与产品管线   1. Zymeworks Zymeworks是pan-RASi ADC领域的先行者之一，其在2026 AACR公布多款pan-RASi ADC。Zymeworks于2003年在加拿大温哥华成立，公司的核心优势在于已获临床验证的多特异性抗体平台和经过优化的ADC技术平台。其中，多特异性抗体平台包括Azymetric™、EFECT™、TriTCE Co-stim和TriTCE CPI技术，后两种技术或由ProTECT™ (PROgrammed Tumor Engagement & Checkpoint/Co‑stimulation Targeting)技术衍生而来；ADC平台包括ZymeLink™、TOPO1i、ZymeLink™ Hemiasterlin和Cysteine-Insertion Conjugation (位点特异性偶联)技术，早期的TLR7 ISAC和原有的AlbuCORE技术平台已在该公司官网上消失。 早在2022年底，Zymeworks负责ADC开发的团队(Raffaele Colombo和Jamie R. Rich)在Cancer Cell发表评述文章总结ADC治疗窗的问题，以ADC的毒素载量为衡量的MTD和作为化药的同类化合物基本一致，并没有出现明显的提升。此后，2024年Zymeworks公布了以pan-RASi为载荷的ADC管线布局，目前已有多个项目处于不同开发阶段，pan-RASi ADC相较于口服小分子制剂在同一RASi的基础上提供更大的治疗窗。该公司的pan-RASi-ADC平台基于三复合物pan-RAS(ON)抑制剂载荷，结合其专有的连接子技术和双特异性抗体靶向策略，旨在实现对RAS突变肿瘤的高效精准治疗。 图2. Zymeworks pan RASi ADC产品管线 在产品管线(图2)方面，ZW418是Zymeworks进展最快的RASi ADC项目之一，靶向PTK7 (蛋白酪氨酸激酶7)，采用双特异性抗体设计(biparatopic)，DAR值为8。PTK7在多种实体瘤中高表达，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和三阴性乳腺癌等，与RAS突变存在一定的共表达特征。ZW427靶向Ly6E (淋巴细胞抗原6复合体基因E)，Ly6E在多种上皮源性肿瘤中过表达，是ADC领域经过验证的靶点。ZW439则靶向CLDN18.2 (紧密连接蛋白18.2)，该靶点在胃癌和胰腺癌中高度特异性表达，与RAS突变的高发瘤种高度重合，具有明确的临床开发逻辑。 上述三款pan RASi ADC在多种RAS突变肿瘤模型中单剂量低至1 mg/kg即可诱导强效肿瘤消退，且其payload效力高于临床基准药物RMC-6236，在啮齿类和非人灵长类动物中均展现出良好的耐受性，高剂量下无显著毒性。三条候选管线分别靶向不同肿瘤抗原，覆盖了RAS突变驱动的三大高发癌种(NSCLC、胰腺癌、结直肠癌)，展现出从平台到多适应症的广谱应用潜力。此外，Zymeworks还布局了超过多个新型eIF4A抑制剂载荷，拓展了RASi-ADC平台载荷的多样性。2. Adlai Nortye (阿诺医药) 阿诺医药是一家专注于肿瘤创新药开发的生物制药公司，总部位于杭州。该公司在pan-RAS靶向领域采取了"口服+ADC"双轨策略，同时布局口服pan-RAS(ON)抑制剂和pan-RASi ADC。AN9025是该公司自主研发的口服pan-RAS(ON)分子胶抑制剂，目前已进入I期临床试验(NCT07252479)，用于治疗RAS突变实体瘤。 在ADC方向，Adlai Nortye拥有自主知识产权的RAS inhibitor conjugated antibody (RASiCATM)平台，AN4035是基于RASiCA™平台概念验证（Proof-of-Concept）的候选药物，可作为单药或联合用药使用(图3)。AN4035靶向CEACAM5 (癌胚抗原相关细胞黏附分子5)，以pan-RAS(ON)分子胶抑制剂为载荷。CEACAM5在非小细胞肺癌、胃癌和结直肠癌等多种实体瘤中高表达，是ADC领域经过充分验证的靶点(如赛诺菲的Tusamitamab ravtansine)。 Adlai Nortye的核心假设是通过ADC递送pan-RAS(ON)抑制剂，可在肿瘤局部实现远高于口服给药的药物浓度，同时显著降低全身暴露，从而拓宽治疗指数。AN4035具有良好的热稳定性和血浆稳定性，以及理想的药代动力学特性；其在CEACAM5+、RAS依赖性癌细胞系中表现出纳摩尔至皮摩尔级的细胞毒性，并展现出强大的旁观者杀伤效应；在CEACAM5+/RAS依赖性CDX和PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性，并能显著抑制肿瘤生长。此外，AN4035在食蟹猴中显示出良好的初步毒理学特征。AN4035目前处于临床前开发阶段，预计将于2026年年中提交IND申请。 图3. AN4035的作用机制与体内活性3. Auricula Biosciences Auricula Biosciences是一家专注于KRAS靶向创新药开发的生物技术公司，由Syndivia和TVM Capital Life Science联合创立。该公司的核心产品WEF-001 (SDV-1001)是一种创新的双功能分子，同时整合了KRAS抑制活性和微管蛋白抑制活性(MMAE载荷)，具体信息批漏极少。与传统ADC不同，WEF-001并非经典的抗体-药物偶联物，而是一种小分子-药物偶联物(KRAS+Tubulin)，其设计理念是将KRAS靶向功能与细胞毒性功能融合于单一分子中。WEF-001的KRAS抑制部分可选择性结合KRAS突变蛋白，而MMAE部分则通过抑制微管蛋白聚合发挥细胞毒性作用，两种机制协同发挥抗肿瘤效应。 WEF-001目前已进入I/IIa期临床试验(NCT07148128)，适应症为KRAS突变实体瘤，包括结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌，旨在评估该药物作为单药疗法的安全性、耐受性、药代动力学和早期抗肿瘤活性。临床前研究显示，WEF-001在多种KRAS突变肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，且其双功能设计有助于克服单一机制药物的耐药问题。值得关注的是，GSK已将WEF-001纳入其肿瘤研发管线，体现了大型制药企业对该技术路线的认可。虽然WEF-001不属于严格意义上的ADC，但其“将RAS靶向与细胞毒性相结合”的设计理念与pan-RASi ADC的底层逻辑高度一致，为该领域的技术创新提供了重要参考。Auricula Biosciences也在探索基于抗体的RAS靶向递送策略，有望在未来推出真正意义上的pan RASi ADC产品。4. 劲方医药 劲方医药是中国pan-RASi ADC领域的领军企业，其核心产品GFS784是全球首个进入IND阶段的RASi ADC。劲方医药在RAS靶向领域拥有完整的研发布局：GFH276是自主研发的口服pan-RAS(ON)分子胶抑制剂，目前已进入I/II期临床试验(NCT07198321)，在RAS突变实体瘤患者中显示出初步疗效信号；GFH375是选择性KRAS G12D抑制剂，也在临床开发中(NCT07554859)。GFS784 (图4)则代表了劲方医药在ADC方向的核心突破，该产品以EGFR为靶点(Cetuximab)、pan-RASi (GF005095)为载荷，DAR值为8，旨在通过EGFR介导的内吞将pan-RAS抑制剂定向递送至肿瘤细胞。 图4. GFS784药效学评价(图源网略，侵删) GFS784的开发基于劲方医药自主研发的FASconTM ADC平台，有望在疗效、安全窗、克服潜在耐药局限等层面变革下一代ADC开发方向。FAScon平台的核心技术优势在于其专有的连接子设计，可确保pan-RAS抑制剂载荷在血液循环中的稳定性，同时在肿瘤细胞内高效释放。临床前数据显示，GFS784可同时抑制RAS突变、EGFR突变及TKI耐药肿瘤，对Dxd载荷ADC敏感和不敏感的动物模型皆可抑制肿瘤生长。GFS784在临床前实验展现良好的细胞膜通透性，保障旁观者杀伤效应；在皮摩尔级浓度下，对细胞毒载荷耐药细胞系仍可保持高效抑制。除潜在疗效空间之外，GFS784在临床前实验中还展现了较好的安全性特点。 劲方医药于2025年提交了GFS784的IND申请并获得批准(2026年1月23日)，使其成为全球首个进入临床开发阶段的RASi ADC，标志着pan-RASi ADC从概念验证迈向临床转化的里程碑。GFS784的I期临床试验将评估其在RAS突变晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。除GFS784外，劲方生物pan-RASi ADC的专利布局靶点还涉及HER3，同时也在布局双抗pan-RASi ADC (HER3+EGFR，WO2025051241A1)。5. 亲合力生物(Afinity Biosciences) 亲合力生物是一家专注于智能偶联药物开发的中国生物技术公司，在pan-RASi ADC领域采取了独特的技术路线。该公司于2026年AACR年会上公布了全球首创的含泛RAS抑制剂双载荷ADC技术，引起了业界广泛关注。与传统的单载荷ADC不同，亲合力生物的双载荷ADC在同一抗体分子上同时偶联了pan-RAS抑制剂和另一种细胞毒性载荷(如MMAE或TOP1i)，旨在通过双重杀伤机制实现协同抗肿瘤效应，同时降低单一载荷耐药的风险。 亲合力生物利用双载药TMEAlinker，pan-RASi (QHL-P1711）和DXd可与EGFR-TROP2双特异性抗体偶联，构建双载药ADC EGFR-TROP2-TMEAlinker-RASi-DXd (IMD2146)。高亲水性的双载荷TMEAlinker有效解决了CMC方面的挑战，实现DAR值8+8的双载荷ADC的均一化。首创的Legumain激活连接子实现双载荷在Legumain激活后同步快速释放，可在肿瘤微环境产生同步高浓度活性分子。在NCL-H1975肿瘤模型中，IMD2146在等效pan-RASi摩尔剂量下，其疗效优于单载荷ADC和pan-RASi；在PA-1 Topo1i耐药肿瘤模型中仍保持抗肿瘤活性，而单载荷ADC (EGFR-TROP2-TMEAlinker-DXd)则未显示疗效。此外，IMD2146具有优异的血浆稳定性和良好的耐受性(50 mg/kg)。IMD2146将精准的肿瘤微环境激活与双重机制靶向相结合，为RAS驱动的肿瘤提供极有前景的治疗方法，同时最大限度地降低全身毒性(2026 AACR)。6. 加科思(Jacobio Pharmaceuticals) 加科思是中国RAS靶向药物开发的领先企业，在pan-KRAS抑制剂和RASi ADC两个方向均有深度布局。JAB-23E73是加科思自主研发的口服pan-KRASi，目前已进入I期临床试验(NCT06973564/NCT06959615)，可同时抑制KRAS G12C、G12D、G12V等多种突变亚型。此外，加科思的KRAS G12C抑制剂戈来雷塞(JAB-21822)已进入注册性临床阶段。加科思于2025年与阿斯利康就pan-KRAS抑制剂JAB-23E73达成许可与合作协议，交易总额达20.15亿美元(1亿美元首付款+19.15亿美元里程碑)，进一步验证了其RAS靶向技术平台的价值。 图5. JAB-BX600药效学评价(加科思2025业绩报告) 在ADC方向，加科思基于其xADC平台开发了JAB-BX600 (图5)，其是以EGFR为靶点、KRAS G12D抑制剂为载荷的靶向ADC (tADC)。JAB-BX600的设计理念是将KRAS G12D抑制剂通过EGFR介导的内吞定向递送至KRAS G12D突变肿瘤细胞。JAB-BX600及载荷在体外细胞实验中表现出优异的活性，在多数KRAS G12D突变的肿瘤细胞中，载荷IC50为0.1-1 nM，tADC IC50为10-50 pM；JAB-BX600的载荷在肿瘤组织中高度富集，而在血液中几乎不释放，肿瘤与血清中的Cmax比值超过2000倍，充分验证了ADC递送策略在降低全身暴露方面的优势；在3 mg/kg单次给药剂量下，JAB-BX600可使胰腺癌和结直肠癌异种移植模型的肿瘤完全消退。初步安全性评价显示60mg/kg JAB-BX600在食蟹猴中耐受性良好，提示安全窗超20倍。目前JAB-BX600已经确定为PCC，预计2026 H2 IND。此外，加科思还布局了JAB-22000作为下一代KRAS G12D抑制剂ADC载荷，其payload专利申请可追溯至2020年11月，体现了该公司在RASi ADC领域的前瞻性布局。除tADC平台外，加科思还拥有以STING激动剂为载荷的免疫招募型iADC平台，JAB-BX467利用靶向递送能力将STINGa在肿瘤部位富集，比DS-8201具有明显且持久的杀伤作用，且能介导长期免疫记忆。7. Kumquat Biosciences Kumquat专注于小分子创新药开发，在KRAS靶向领域拥有深厚的技术积累。该公司的核心产品KQB548是一种高选择性KRAS G12D抑制剂，已于2025年7月获得IND批准。2025年8月，Kumquat与Bayer达成总额最高可达13亿美元的合作开发协议，共同推进KQB548的临床开发。此外，2024年4月，Kumquat还与Takeda合作开发KQB168 (新型口服I/O小分子药物)，交易总额超过12亿美元。Kumquat Biosciences在KRAS G12D抑制剂领域的技术积累使其具备向ADC领域延伸的天然优势，目前公开的管线中尚未包含明确的ADC产品，但该公司专利开始布局RASi ADC (WO2025171055A1)，实施例包括Cetuximab (EGFR)或Sacituzumab (Trop-2)。其中，Cetuximab-KRAS ADC (DAR 4)在给药后第4天即引发肿瘤消退，第22天肿瘤消退超过50%，偶联物的疗效优于抗体和KRAS抑制剂单独或联合使用(未偶联)。8. Novartis Novartis作为全球领先的大型制药企业，在RAS靶向领域有着长期的研发布局。该公司曾开发KRAS G12C抑制剂JDQ443 (opnurasib)，但已于2024年停止该项目的临床开发，转而将资源投向更具广谱潜力的pan-RAS靶向策略。在pan-RAS抑制剂方向，Novartis的研究团队报道了一系列大环化合物作为pan-RAS抑制剂的探索性研究，这些大环分子通过独特的构象约束策略与RAS蛋白的Switch II区域结合，展现出对多种RAS突变亚型的抑制活性。 虽然Novartis目前尚未公开披露明确的pan-RASi ADC管线，但该公司在ADC领域拥有丰富的技术积累和临床开发经验，且其在大环化合物类pan-RAS抑制剂方面的研究为未来向ADC方向的拓展奠定了基础。目前，Novartis在专利布局方面涉及靶向B7-H3的pan-RASi ADC (WO2024189481A1)。以大环panRASi (D101，含吲哚-哒嗪-苯并环十一烷骨架，WO2021/091956)为载荷通过Mal-PEG12-Val-Cit-PABC为可裂解连接子(L101/L102)构建抗EphA2或抗B7-H3 (CD276)的pan-RASi ADC (Ab-L101-D101)，DAR值为2或4。体外细胞毒性实验显示，Ab-L101-D101在LU65 (KRAS-G12C肺癌)、HPAC (KRAS-G12D胰腺癌)、NCI-H727和SW1271等多种KRAS突变癌细胞系中均表现出浓度依赖性的增殖抑制活性。作为大型制药企业，Novartis在临床开发、商业化能力和全球监管经验方面的优势使其有望通过内部开发或外部合作的方式进入pan-RASi ADC领域。 挑战与展望   尽管pan-RASi ADC展现出巨大的治疗潜力，该领域仍面临多重技术挑战。首先，pan-RASi载荷效力与毒性的平衡是最核心的难题，能否真正扩大治疗窗仍需要进一步临床验证。pan-RASi ADC的高DAR值可能影响抗体的药代动力学性质和聚集倾向，大剂量给药可能增加脱靶毒性的风险。因此，如何在载荷修饰、连接子设计和DAR优化之间找到最佳平衡点，是pan-RASi ADC开发的首要技术挑战。此外，pan-RASi的旁观者效应需要精细调控：适度的旁观者效应有利于克服肿瘤内RAS突变的异质性，但过强的旁观者效应可能损伤肿瘤微环境中的正常基质细胞和免疫细胞，反而不利于抗肿瘤免疫应答。 耐药性问题在pan-RASi ADC中也应考虑。RAS突变肿瘤具有高度的克隆异质性和基因组不稳定性，在选择性压力下可能出现多种耐药机制，包括：RAS蛋白的二级突变导致抑制剂结合亲和力下降、下游效应蛋白的激活突变绕过RAS依赖、上游信号的代偿性激活、以及肿瘤微环境中免疫抑制细胞群的富集等。此外，ADC本身的耐药机制也不容忽视，包括靶点抗原的下调或丢失、内吞效率的降低、溶酶体功能的改变等。如何设计合理的联合用药策略以克服或延缓耐药，是pan-RASi ADC临床开发中需要重点考量的问题。 在临床转化方面，pan-RASi ADC还面临生物标志物定义和患者选择策略的挑战。与KRAS G12C抑制剂不同，pan-RASi ADC的适应症人群涵盖多种RAS突变亚型，如何通过生物标志物精准识别最可能获益的患者群体是提高临床开发成功率的关键。此外，不同RAS突变亚型对pan-RASi的敏感性可能存在差异，需要建立定量的药效学生物标志物体系来指导剂量选择和给药方案优化。联合用药策略也是未来临床开发的重要方向，pan-RASi ADC与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的联合可能产生协同效应，但联合方案的安全性需要谨慎评估。 未来pan-RASi ADC领域的发展也将延续传统ADC的革新趋势。例如，双载荷及多载荷ADC将成为重要技术方向，如亲合力生物等企业已率先探索将pan-RASi与传统细胞毒性载荷偶联于同一抗体分子的双载荷策略，通过多机制协同杀伤和互补克服耐药。其次，就是基于ADC三大元素(靶点-连接子-载荷)的优化。新型载荷的开发在持续推进，除三复合物分子胶类pan-RASi外，大环类pan-RASi、变构RASi、RAS降解剂(PROTAC)等新型载荷的探索将进一步丰富pan-RASi ADC的载荷工具箱，为不同临床场景提供更多选择；连接子技术的创新将进一步提升pan-RASi ADC的治疗指数，在保证血液循环稳定性的同时实现肿瘤内的高效释放；靶点选择策略将更加精细化，除已验证的靶点(如EGFR、CEACAM5、CLDN18.2)外，针对RAS突变肿瘤特异性高表达抗原的发现和验证将为pan-RASi ADC提供更多靶向选择，特别是针对胰腺癌等RAS突变率极高的难治性肿瘤。 基于RAS突变亚型、共突变谱和肿瘤微环境特征的生物标志物指导下的临床开发策略(患者选择)，将有助于提高临床试验的成功率。随着Revolution Medicines的Daraxonrasib (RMC-6236)在III期临床(NCT06625320, RASolute 302)中展现积极数据(mOS大幅提升近一倍)，pan-RAS靶向策略的临床价值将进一步得到验证，预计将有更多大型制药企业通过自研或合作方式进入pan-RASi ADC领域，将加速pan-RASi ADC的临床转化和商业化进程。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享