Tusamitamab ravtansine

关注并星标CPHI制药在线 近期，礼新医药可谓好事连连：10月18日，礼新医药宣布完成3亿元C1轮融资，由中国生物制药领投，浦东创投、张江浩珩共同参与；11月14日，礼新医药牵手默沙东，授权后者在的全球开发、生产和商业化其PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的权利，交易总金额高达32.88亿美元；11月20日，礼新医药与中国生物制药签署股权投资及战略合作协议。中国生物制药以自筹资金入股礼新医药，并就LM-108及未来潜在的多个创新双特异性抗体或抗体偶联药物（ADC）在中国大陆地区达成战略合作。 在此之前，礼新医药曾与Turning Point（后被百时美施贵宝收购）和阿斯利康达成对外授权许可协议，许可药物涉及两款抗体偶联药物（ADC） LM-302（作用靶点为Claudin 18.2）和LM-305（作用靶点为GPRC5D），交易金额分别为11亿美元和6亿美元。 医药寒冬之下，礼新医药有何魅力？ 礼新医药是一家专注于研发“全球首创”和“同类最佳”潜力生物创新药的生物制药公司，自2019年成立已来，已完成多轮融资：2019年完成天使轮融资，2020年完成Pre-A轮融资，2021年完成A+轮融资，2022年完成B轮融资，2024年完成C1轮融资。而且，礼新医药C2轮融资也已启动。 礼新医药之所以获得资本青睐，与其技术平台和差异化研发管线有很大关系。据公开资料，礼新医药主要拥有三大自主研发平台，即LX-TAb™、LX-ADC™和LX-TDuo™，其中LX-TAb™是多次跨膜抗体开发平台，其全面涵盖抗体发现、筛选、优化、人源化等环节，能够大幅提升筛选效率，压缩筛选时间，提高成药性。LX-ADC是下一代ADC技术平台，拥有新颖的靶点选择策略，高度差异化的抗体，以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。LX-TDuo™是免疫桥接多特异性抗体平台，其开发的抗体分子结构独特，可以实现肿瘤抗原依赖的免疫细胞激活，从而避免非特异性活化外周免疫系统带来的毒性风险。而且，LX-TDuo™平台拥有高度灵活性，可以选择针对不同肿瘤抗原及免疫细胞开发比传统组合疗法更为高效的癌症治疗药物。 而且，礼新医药已建立起丰富的研发管线，其中6款进入临床试验，7款处于临床前阶段。从药物类型来看，礼新医药专注于单抗、双抗、ADC生物药的研发，尤其是ADC。从作用靶点来看，礼新医药更专注于新靶点药物的开发，如SIRPα、CCR8、GPRC5D，这些靶点大多没有新药获批上市。 具体来看，LM-302进展最快，已进入3期阶段。该药是LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC，曾被FDA授予治疗胰腺癌、胃癌及胃食管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。临床前研究显示：LM-302具有良好的安全性及体内外活性，尤其是对Claudin 18.2 低表达肿瘤模型，显示出超过对照佐贝妥昔单抗(Claudin 18.2靶向单抗，已被批准用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性、CLDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗)的良好药效。 2023年10月，LM-302被CDE纳入突破性治疗药物品种，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗的Claudin 18.2阳性的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌（GEJ）。2024 ASCO年会上公布的LM-302治疗Claudin 18.2阳性胃或胃食管交界处腺癌的剂量递增和扩展1/2期临床研究结果显示：LM-302耐受性良好，安全性可控，在Claudin 18.2阳性胃癌及胃癌/GEJ 癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。 具体数据为：截至2024年3月1日，共纳入154例晚期实体瘤患者，其中89例为胃/胃食管交界处癌患者。数据截止至2023年11月15日，针对39例接受三线及以上治疗、Claudin 18.2阳性胃癌/胃食管交界处腺癌患者的评估结果显示：LM-302的ORR达30.6%，DCR达到75%，mPFS为7.16个月，mOS未到达，6个月时的OS率为 95.0%。 Claudin 18.2被认为是胃癌治疗的潜力靶点，目前仅安斯泰来的佐贝妥昔单抗获批上市。与佐贝妥昔单抗不同，LM-302是一款ADC，仅从药物类型来看，ADC比单抗在治疗实体瘤上更具优势。在Claudin 18.2靶点领域，LM-302处于第二梯队，不过单抗类的Osemitamab、FG-M108、ASKB-589，ADC类的CMG-901、SHR-A-1904、IBI343均处于3期临床。整体来看，LM-302后续竞争还挺激烈。 LM-108处于2/3期临床。该药是一款CCR8靶向单抗，可选择性地针对肿瘤浸润性Tregs。2024 ASCO年会上公布的3项1/2期临床研究的汇总分析结果显示：LM-108与抗PD-1抗体联合疗法在对PD-1治疗有抗性的胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且耐受性良好。 CC族趋化因子受体8（CCR8）是一种在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体，但在外周血和正常组织中基本不表达，被认为是一个极具潜力的肿瘤免疫和自身免疫疾病的新兴靶点。目前，目前CCR8靶点还没有药物获批，但超10款药物已进入临床试验阶段，其中LM-108进展较快，处于2期临床，BMS-986340、S-531011、SRF114等处于1/2期临床。 LM-101、LM-305等处于1期临床。其中LM-101是一款抗SIRPα单抗，目前处于1期临床。SIRPα靶点目前未有药物获批上市，但宜明昂科的替达派西普和ALX Oncology的evorpacept进展较快，这两款药物均属于SIRPα-Fc融合蛋白，其中替达派西普联合替雷利珠单抗对比研究者选择的化疗方案治疗抗PD-(L)1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的3期临床试验于2024年6月启动。evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇对比曲妥珠单抗联合雷莫西尤单抗和紫杉醇二线治HER2+胃癌患者的2/3期ASPEN-06研究已于2022年1月启动。 LM-305是国内首个进入临床开发阶段的GPRC5D靶向ADC，由抗GPRC5D单抗、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀 E (MMAE) 组成。GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，研究发现65%的多发性骨髓瘤（MM）患者中GPRC5D有超过50%的表达阈值，且其表达水平与靶点BCMA相对独立。GPRC5D被认为是治疗MM的潜在靶标，目前仅强生的Talquetamab获批上市。该药是一款first-in-class现货型双特异性T细胞结合抗体，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3，2023年8月被FDA批准用于治疗复发性或难治性MM成人患者。这些患者此前至少接受过四种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38抗体。 此外，目前全球还有多款在研GPRC5D靶向药，其中OriCAR-017、MBS-314、LBL-034等处于2期临床。在研GPRC5D靶向药大多属于CAR-T疗法、双抗/三抗，ADC较少。LM-305在GPRC5D靶点领域进展虽慢，但胜在药物类型独特。 LM-24C5是一款抗CEACAM5/4-1BB双抗，其能以CEACAM5依赖性的方式特异性激活4-1BB，并具有局部的T细胞激活和减少全身毒性的作用。临床前研究中，观察到注射LM-24C5后一个月左右肿瘤完全消退，且无肿瘤小鼠在rechallenge试验中有抵抗力，这表明LM-24C5可以诱导长期的保护性免疫记忆。 CEACAM5，即癌胚抗原CEA相关细胞粘附分子5，广泛表达于内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞等多种细胞类型表面。在正常组织内，CEACAM5主要作为细胞粘附分子，介导同质和异质性黏附。在肿瘤中，CEACAM5能使肿瘤细胞避免失巢凋亡，而且其在肿瘤组织中的过表达可破坏细胞极性分布，阻碍多种细胞的分化和成熟，从而可能导致肿瘤的发生。 目前，CEACAM5靶点还未有药物获批上市，其中Tusamitamab ravtansine进展较快，目前处于3期临床。该药是赛诺菲于2014年从Immunogen公司引进的一款CEACAM5靶向ADC。2022年8月，信达生物与赛诺菲达成肿瘤领域战略合作，获得Tusamitamab ravtansine在中国的临床开发和独家商业化权益。遗憾的是，该药二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状NSCLC的3期CARMEN-LC03研究错失主要终点，该项目被终止。其他CEACAM5靶向药大多处于1期临床。整体来看，LM-24C5竞争并不激烈，但该靶点未来前景如何还有待进一步验证。 LM-299是一种创新PD-1/VEGF靶向双抗，由一个抗VEGF抗体连接2个C端单域抗PD-1抗体组成。临床前期研究显示：LM-299能有效抑制PD-1和VEGF信号通路，增强抗肿瘤效果。毒理及药代动力学研究显示：LM-299具有良好安全性。 PD-（L)1/VEGF是双抗的热门靶点，目前仅康方的依沃西单抗获批上市，该药于今年5月在国内被批准联合培美曲塞和卡铂治疗经EGFR-TKI治疗后进展、EGFR突变局部晚期或转移性非鳞 NSCLC。此外，目前还有多款在研PD-（L）1/VEGF靶向双抗，如普米斯生物的PM8002/BNT327、宜明昂科的IMM2510、华奥泰的HB0025，其中PM8002进展较快，处于3期临床。整体来看，LM-299在PD-（L)1/VEGF靶向双抗领域进度较慢。 处于临床前阶段的研发管线不在一一介绍，这些药物作用靶点大多比较新颖，且在研药物较少。 总 结 作为成立5年左右的公司，礼新医药表现相当优异，在研管线超10种，其中LM-302已进入3期阶段。而且凭借差异化布局的产品管线获得资本和外部企业青睐，礼新医药先后完成多轮融资和对外授权。期待礼新医药在医药领域大放光彩。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体偶联药物（ADCs）是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。在过去的十几年中ADC取得了长足的进展。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。 抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。目前，FDA已经批准上市了15个ADC药物，还有上百个ADC药物正处于临床研究阶段。可以预期授予ADC的上市批准将更加多样化，其适用的疾病适应症也将更加多样化。 ADC的未来发展将包括更多新的靶抗原、具有新作用机制的有效载荷、可以提供更好治疗指标的新连接子偶联技术以及新的抗体和载体形式。   01   ADC的新靶标 监管机构预计很快将审核几种不同于已批准抗原的靶向ADC，从而扩大可用于抗体导向治疗的癌症适应症的范围。这些有希望的靶点包括ROR1、HER3、CEACAM5、MET和NaPi2b。 ROR1是一种调节中枢神经系统中轴突生长的孤儿受体，它在胚胎早期发育过程中高水平表达，而在成年组织中低表达。许多研究表明，ROR1在恶性肿瘤细胞中高表达，其最初被鉴定为血液系统恶性肿瘤中的肿瘤胚胎基因。除了血液系统恶性肿瘤外，ROR1的异常表达也作为生物标记物和治疗靶点在多种实体瘤中被发现。NBE-002是一种针对ROR1的蒽环类抗体偶联药物，目前正在晚期实体瘤患者的I/II期研究中进行评估（NCT04441099）。 HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。 CEACAM5是一种细胞表面粘附分子，已被用作诊断标志物和肿瘤靶点。几种靶向CEACAM5的ADC目前正在进行临床试验，包括用于非小细胞肺癌（NCT05245071）、乳腺癌和胰腺癌（NCT04659603）患者的tusamitamab raftansine/SAR408701，以及用于晚期结直肠癌患者的M9140（NCT05464030）。此外，Labetuzumab-govitecan（IMMU-130）已在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性，拟用于严重预处理的转移性结直肠癌患者。 间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，属于RTK的一个独特亚家族。MET是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，并在几种实体瘤类型中过表达。一些靶向MET的ADC目前处于临床试验阶段，包括telisotuzumab vedotin（NCT03539536）、HTI-1066（NCT03398720）、SHR-A1403（NCT03856541）、BYON3521（NCT05323045）、RC108（NCT04617314）和TR1801（NCT03859752）。 NaPi2b是一种pH敏感的钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在各种肿瘤类型中过表达，特别是卵巢癌。Upifitamab rilsodotin是一种以NaPi2b为靶点的ADC，目前正在进行第三阶段临床试验（NCT05329545），用于治疗卵巢癌症。 02   新的ADC作用机制 ADC的最初模式是基于细胞毒性有效载荷的细胞内释放，从而杀伤肿瘤细胞。现在，基于ADC的分子特性，人们发现并利用了许多新的作用机制，进一步拓展ADC的治疗潜力。 触发免疫原性细胞死亡 越来越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫刺激剂本身的偶联，如免疫刺激抗体偶联药物（iADC），ADC还可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而促进抗肿瘤免疫反应。ICD是一种死亡细胞导致的适应性免疫反应过程，可由某些类型的细胞毒性化疗药物或靶向药物引起。 ICD的诱导是ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗的基础，特别是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸润丰富的癌症类型中。ADC有效载荷诱导ICD的能力可能不同，更多的研究将有助于确定其作为免疫激活剂的潜力。 靶向细胞外抗原 ADC的旁观者效应以及有效载荷在肿瘤内扩散的能力是许多ADC靶向实体瘤的机制中未被充分重视的部分，其取决于有效载荷的物理化学性质和效力。另一方面，人们也开始聚焦于靶向肿瘤微环境细胞外成分的非内化抗体。例如，靶向tenascin C剪接结构域的PNU抗体偶联药物在临床前模型中诱导了肿瘤的完全消退。类似地，由肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-3结合蛋白也已被探索为细胞外ADC靶标。但这种创新的机制也面临着特定的困难，包括靶抗原在正常组织与肿瘤组织中的相对表达、有效载荷在环境中的充分释放以及有效载荷在肿瘤细胞中的有效渗透。 调节免疫抑制肿瘤微环境 除了靶向肿瘤细胞本身和细胞外抗原的第三种策略是靶向免疫细胞。已有研究表明，抗CD45 ADC可以在接受异基因造血干细胞移植的小鼠中成功进行骨髓清除，从而避免全身照射或暴露于强效烷化剂。最近在一项I/II期研究中报道了一种清髓性CD117鹅膏素ADC，其耐受性良好。随着我们对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中作用的了解增加，ADC可能会被开发为清除特定免疫细胞亚群，如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓系衍生的抑制细胞。 03   新的ADC形式 目前，一些新的ADC形式正在出现，例如条件性激活、双载荷或双特异性ADC等，目的是增强肿瘤特异性并降低对健康组织的毒性。条件性激活的ADC可以将抗体设计成掩蔽的、蛋白水解可裂解的前药，旨在通过利用肿瘤微环境中高蛋白酶活性来减少非肿瘤靶向毒性。CX-2009和CX-2029是条件激活的ADC，包含MMAE有效载荷，其中一个靶向DC166，另一个靶向CD71。CX-2029由CytomX与AbbVie合作开发，目前正在一项多队列I/II期剂量扩展研究（NCT03543813）中作为单一药物进行评估，CX-2009在实体瘤患者中进行评估（NCT03149549）。 双特异性抗体上偶联有效载荷以产生具有改进的特异性和/或内化特性的ADC是一个新的研究领域，有望克服现有的局限性，如内吞作用、毒性和对ADC的耐药性。目前，一些双抗ADC已进入临床实验阶段，如M1231(NCT04695847)、ZW-49 (NCT03821233)、REGN5093-M114 (NCT04982224)和BL-B01D1 (NCT05262491)。这些双抗ADC多靶向抗TAA，如HER2、HER3、EGFR、MUC1和MET。此外，治疗药物的有效吸收还需要易于内化和溶酶体易位。为了高负载内化到肿瘤细胞中，许多跨膜蛋白，包括催乳素受体(PRLR)，细胞因子受体和CD63，可以作为靶点被应用和开发。 双载荷ADC通过不同的构建方法对其药抗比(DAR)进行灵活调整，可以根据疾病类型及治疗目的微调ADC的理化特性、功效和毒性特征，充分利用ADC双药递送的优势，提高ADC活性。目前，双载荷ADC的构建方法已趋于成熟：一种是利用两个反应位点分步进行构建；另一种就是利用单一反应位点引入分支连接子，再通过点击化学组装细胞毒性药物。但是，其药动药代方面的开发依然任重道远。 04   小结 在过去的十年中，ADCs已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。 为了克服这些局限性，人们研究了新的抗体形式、新的传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法来促进ADC的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究为我们提供了许多令人鼓舞的结果。相信ADC未来的十年将会迎来更加辉煌的前景。 Ref. 1. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245 2. Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标