Formoterol Fumarate

引言 本栏目旨在定期分享药品专利领域的最新资讯，涵盖创新药与仿制药的动态，以及药品临期专利信息等，将系统梳理全球重点品种的核心专利信息，帮助企业精准把握专利窗口期，在合规前提下提前启动仿制药研发与注册准备，助力广东省医药企业抢占市场先机，缩短专利到期与仿制药上市之间的时间差，加速高质量仿制药上市，惠及广大民众。 01 品种概况 呼吸系统用药的核心涵盖以下几类：平喘药（如支气管舒张剂和吸入性糖皮质激素），用于治疗哮喘、慢阻肺等慢性疾病；镇咳药与祛痰药，用于对症处理；抗感染药，旨在消除病原体。此外，还包括呼吸兴奋剂等急救药物，以及针对肺动脉高压等罕见病的治疗药物。 当前，呼吸系统用药的创新研发与专利分布集中于三大方向：（1）大分子生物制剂—如奥马珠单抗（抗IgE）、本瑞利珠单抗（抗IL-5R）、特泽利尤单抗（抗TSLP）等，通过精准阻断重度哮喘的关键炎症通路发挥作用；（2）罕见病靶向药物—包括纠正囊性纤维化（CF）根本缺陷的CFTR调节剂（依来卡托三联疗法）、肺动脉高压（PAH）Activin信号抑制剂索特西普，以及特发性肺纤维化（IPF）PDE4B抑制剂那米司特；（3）耐药菌肺部感染新药和抗新病毒药物—如铁载体头孢菌素头孢地尔和截短侧耳素类抗生素来法莫林。 相比之下，呼吸系统用药体系中的其他核心类别则已基本完成仿制化。传统的平喘药，如短效/长效支气管舒张剂（沙丁胺醇、沙美特罗、异丙托溴铵、噻托溴铵单方）和吸入型糖皮质激素（布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松），其核心化合物专利早已过期。同样，镇咳药（右美沙芬、可待因、左羟丙哌嗪、氯苯哌酮、普诺地嗪等）、祛痰药（氨溴索、乙酰半胱氨酸与溴己新）以及呼吸兴奋剂（尼可刹米、洛贝林、多沙普仑）等专利已经过期，多年来未有突破性新药出现，市场主要由价格低廉的仿制药占据。昔日重磅的肺动脉高压靶向药（司来帕格、利奥西呱、马西替坦），其核心专利也已届满，正面临仿制药的冲击。 面对传统药物专利悬崖的挑战，制药企业正通过剂型与给药装置的创新，以及开发更高效的复方制剂来构建新的产品生命周期与竞争壁垒。这是传统呼吸系统用药领域少有的、但至关重要的创新点。典型案例包括：将吸入性皮质类固醇、长效支气管舒张剂（如布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗）组合成“三联”疗法，为重症慢阻肺患者提供更强效的维持治疗；同时，通过研发如软雾吸入装置等先进递送系统，显著提高了药物在肺部的沉积率，惠及吸气流速不足的老年患者。这些创新虽未改变药物的核心分子结构，但通过提升治疗的便捷性、靶向性和管理效率，显著改善了患者的用药体验与疗效，成为原研药企业在仿制药围剿中稳固市场的重要策略。 以下进一步梳理处于专利临期状态的重点呼吸系统用药。 02 全球专利临期重点呼吸系统用药品种介绍 表一 重点临期呼吸系统用药 ¹ 销售额来源：数据销售额为2024年，数据参考企业公开、行业推测 ² 仿制药/生物类似药申报企业数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE） 表一列出了专利即将到期的13个代表呼吸系统用药，下文将对这些重点品种逐一介绍： （1）平喘药 平喘药主要包括以吸入性糖皮质激素（ICS）为核心的抗炎药物，以及以β₂受体激动剂（LABA）和抗胆碱药（LAMA）为代表的支气管舒张剂。当前，ICS+LABA双联和ICS+LAMA+LABA三联等复合吸入制剂已成为临床维持治疗的主流方案，通过协同作用显著提升慢阻肺和哮喘的治疗效果；而单抗等生物靶向制剂则通过精准阻断特定炎症通路，为重度哮喘患者提供了突破性治疗选择，其中奥马珠单抗、美泊利珠单抗生物序列专利已经期限届满，度普利尤单抗、本瑞利珠单抗、特泽利尤单抗将陆续在2030年前陆续到期，为仿制药开发带来机遇。 度普利尤单抗为全球首个靶向IL-4受体α的全人源单克隆抗体，通过抑制IL-4/IL-13通路在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等2型炎症疾病中确立革命性治疗方案，并持续拓展至慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性自发性荨麻疹等新适应症领域。凭借卓越疗效与广泛适应症布局，该药2024年以超141亿美元销售额成为“自免药王”，但正面临石药集团、百奥泰等企业的生物类似药临床试验申请及康诺亚国产IL-4Rα单抗上市带来的竞争压力。当前，赛诺菲正通过拓展儿科特应性皮炎等新人群与深化长期疗效研究，积极寻求市场增长空间。 本瑞利珠单抗为一款精准靶向IL-5受体的单克隆抗体，通过快速清除嗜酸性粒细胞，为重度嗜酸粒细胞性哮喘患者提供精准治疗方案。该药在中国已获批用于成人和6-12岁儿童患者的维持治疗，临床研究显示其能显著降低急性发作率达74%，且凭借每年仅需皮下注射6次的给药方案显著提升治疗依从性。2024年该药全球销售额达16.89亿美元，2025年上半年同比增长18%至9.2亿美元，展现出强劲的市场增长潜力。 特泽利尤单抗是目前全球唯一获批的TSLP单抗，通过特异性结合TSLP，从炎症通路顶端广泛抑制炎症反应，显著降低重度哮喘急性发作。除已获批的重度哮喘外，其适应症正拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和嗜酸性食管炎（EoE）等领域，其中COPD适应症已获FDA突破性疗法认定。2024年销售额达12.19亿美元。竞争方面，赛诺菲IL-13/TSLP双抗Lunsekimig已进入临床，国内康诺亚TSLP单抗CM326（石药集团负责呼吸领域商业化）和恒瑞SHR-1905亦在加速研发。 格隆溴铵/福莫特罗、布地奈德/福莫特罗、布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗是阿斯利康治疗慢性阻塞性肺疾病的三个复方。其单方分子专利均已过期，仍凭Aerosphere共悬浮装置与组合物专利把守市场。前两款LAMA+LABA双支扩24小时持续改善肺功能，三联制剂叠加ICS形成抗炎+双支扩(ICS+LABA+LAMA)，专为频繁加重或血液中嗜酸粒细胞升高的重度COPD患者维持治疗。2024年布地奈德/福莫特罗仍是全球吸入剂“销冠”（28.8亿美元），另两款合计不足其十分之一；晖致已于2025年4月率先拿下布地奈德/福莫特罗首仿，五家国内企业在审，而格隆溴铵/福莫特罗与三联复方仍无BE备案。 倍氯米松/福莫特罗格/隆溴铵为凯西制药研发的ICS/LABA/LAMA三联复方制剂，通过每日两次吸入即可同步递送吸入型糖皮质激素、长效β₂受体激动剂和长效抗胆碱能药物，为慢性阻塞性肺病患者提供24小时持续的支气管扩张与抗炎治疗，能显著改善肺功能、缓解呼吸困难并降低急性加重风险。目前全球份额尚小，国内仿制仍处空白。 （2）抗感染药物 呼吸系统抗感染用药包括抗细菌、抗病毒以及抗真菌药物。呼吸系统抗感染专利药物的分布和研发，主要集中在应对细菌耐药性和病毒感染这两大挑战上。以下列举的专利临期抗感染药物主要是抗细菌药物。 来法莫林为近20年首个获批用于成人社区获得性肺炎的全新截短侧耳素类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成，对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA在内的多种耐药病原体展现出独特优势。该药由住友制药主导，其制剂生产为知和（山东）大药厂。凭借口服与静脉双剂型提供的治疗灵活性，该药2024年在欧美市场实现约6.5亿美元销售额，显示出强劲的市场接受度，在中国已获批待上市，未来增长潜力有望得到进一步释放。 头孢地尔为全球首个铁载体头孢菌素。它通过独特的“特洛伊木马”机制，与铁离子结合后借助细菌自身的铁转运系统进入细胞内，抑制细菌细胞壁合成，从而发挥杀菌作用。其对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科等超级耐药菌展现出突破性疗效。该药已在美国、欧盟及日本等市场获批用于治疗复杂性尿路感染和医院获得性肺炎，中国尚处于临床试验阶段。其为临床医生应对多重耐药革兰阴性菌感染提供了重要新武器，市场潜力备受期待。 亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦是“碳青霉烯+肾保护+酶抑制”三合一复方，其中亚胺培南负责杀菌，西司他丁阻断肾脱氢肽酶降解，雷利巴坦抑制A/C类β-内酰胺酶。2019年FDA率先批准其用于复杂性尿路感染/腹腔感染，2020年再扩增至医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎，为临床治疗由需氧革兰氏阴性菌引起的严重感染，尤其是多重耐药菌感染提供了重要选择。其在中国已获批待上市。 （3）罕见病用药 呼吸系统罕见病种类繁多，专利药物布局主要集中在肺动脉高压（PH）、囊性纤维化（CF）和特发性肺纤维化（IPF）三大领域。肺动脉高压的多数单方药物（如司来帕格、利奥西呱、马西替坦）核心专利已届满，仅剩复方或新药仍受保护。囊性纤维化的单方药物专利也已到期，福泰两款核心复方（依来卡托/艾伐卡托/特扎卡托、鲁玛卡托/艾伐卡托）专利将在2030年前后到期，但囊性纤维化欧美地区发病率相对较高、中国报道病例较少（约200例)，市场份额有限。在特发性肺纤维化领域，已上市的尼达尼布和吡非尼酮核心专利均已到期，唯有近期获批的那米司特仍处于专利保护期内，成为该疾病领域现阶段唯一具有市场独占性的药物。以下将重点介绍呼吸系统罕见病的临期药物。 索特西普是全球首个“激活素信号抑制剂”类生物制剂ActRIIA-Fc 融合蛋白，通过阻断激活素信号逆转肺动脉重构，2024 年 3 月获FDA批准用于成人肺动脉高压（PAH），每 3 周皮下注射一次，首年全球销售额约 4.2 亿美元，我国上市申请已于 2024年10 月获 CDE 受理，处于审评阶段。除了已获批的肺动脉高压，索特西普在特发性肺纤维化（IPF）等其他纤维化疾病、多发性骨髓瘤的溶骨性病变、骨质流失、贫血类疾病领域也显示出治疗潜力。 马西腾坦/他达拉非复方是全球首款ERA+PDE5i固定剂量组合，马西腾坦持久阻断血管收缩与增生信号，他达拉非则有效增强血管舒张功能，每日一次即可显著降低肺血管阻力，可用于长期治疗世界卫生组织(WHO)功能分级(FC)为II-III级的肺动脉高压(PAH)成人患者。。该药已于2024年获得美国FDA和欧盟批准上市，国内处于审评审批阶段。 那米司特是由勃林格殷格翰研发的全球首个口服PDE4B选择性抑制剂，于2025年10月在中美同步获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。该药物通过靶向抑制PDE4B发挥抗纤维化和抗炎的双重作用机制，在Ⅲ期临床试验中成功显著延缓了患者肺功能下降，成为十余年来首个突破IPF治疗困境的新药。凭借其每日一次的给药方案和创新的作用靶点，那米司特为IPF患者提供了全新的治疗选择。 03 全球专利临期重点呼吸系统用药专利布局 表二 临期重点呼吸系统用药专利布局 ³ 专利数据来源：美国食品药品监督管理局（FDA)、壹专利 ⁴ 专利数据来源：中国上市药品专利登记平台、壹专利 注：以上标★专利为被提无效专利或者发生诉讼专利；蓝色专利为审中的专利。 根据药物类别划分，核心品种的专利到期时间呈现梯度分布。平喘药领域，特泽利尤单抗和本瑞利珠单抗的核心专利将于2028年率先到期，而复方制剂组合物专利主要集中在2030年届满，部分外围专利保护期可延续至2034年。 抗感染药物的专利到期时间集中分布于2028至2029年。其中，来法莫林的化合物专利将于2028年到期，紧接着是头孢地尔于2029年到期。值得重点关注的是三联复方制剂亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦：其核心专利壁垒集中于雷利巴坦成分，该化合物专利将持续至2029年，而亚胺培南与西司他丁的化合物专利均已过期。根据FDA橙皮书登记信息，该复方目前仅明确列有雷利巴坦的化合物专利。因此，企业在规划仿制开发时，除该核心专利外，还需系统排查其可能存在的组合物、制剂工艺等外围专利，以全面规避知识产权风险。 罕见病用药方面，索特西普的核心生物序列专利将于2026年最早到期，马西腾坦-他达拉非复方制剂专利将于2026-2027年陆续到期，那米司特的化合物专利则分阶段于2028年及2032年到期。 整体而言，上述品种的专利悬崖将分阶段来临，目前除度普利尤单抗和布地奈德福莫特罗吸入气雾剂已有企业布局仿制外，其余品种尚属市场蓝海，建议有意向的企业提前开展专利排查与研发规划，把握市场先机。 04 仿制药开发建议 呼吸系统仿制药开发应聚焦高技术壁垒与庞大患者需求相结合的领域。 传统小分子药物仿制竞争已趋白热化，而复杂制剂和生物药则展现出广阔的蓝海市场。企业应优先布局临床价值高、患者基数大且仿制竞争较小的品种，从而实现差异化竞争。 慢阻肺治疗领域的三联吸入制剂是首要战略突破口。 布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗与倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵等三联疗法是临床一线方案，国内市场由原研药主导且价格高昂。鉴于我国有近亿慢阻肺患者，而目前国内尚无企业成功申报仿制，率先攻克其吸入装置与制剂工艺等高技术壁垒的企业，将在专利到期后赢得巨大市场先机。 在生物制剂领域，度普利尤单抗是毋庸置疑的重磅目标。 该药年销售额超百亿美元，且在国内拥有庞大的哮喘及特应性皮炎患者群体，适应症范围广。尽管生物类似药研发门槛高，且有部分仿制药企业布局，但市场空间足够大，尚未形成红海。建议有实力的药企立即启动。同时，本瑞利珠单抗、特泽利尤单抗等针对重度哮喘的生物药也因其明确的临床需求和暂无仿制竞争而值得关注。 抗感染与罕见病领域为选择性布局提供机会。呼吸系统抗感染药与肺动脉高压等罕见病治疗领域均具备较大的临床需求和可观的市场潜力。 在抗感染药，来法莫林、头孢地尔等应对耐药菌的创新抗生素临床需求迫切；在罕见病领域，索特西普作为肺动脉高压的全新机制药物，马昔腾坦他达拉非片作为全球首款PAH复方制剂，那米司特作为特发性肺纤维化领域的新机制药物，均处于竞争格局良好的蓝海市场，且国内暂无仿制药申报。这些品种技术壁垒显著、临床定位清晰，适合具备相关技术积淀的企业精准切入、针对性开发。 “前瞻布局”与“技术攻坚”。 2028-2030年将是呼吸系统多个核心品种专利到期的高峰期。企业应立即行动，对目标品种开展全面的专利排查与技术攻关，将资源优先投向复杂吸入制剂和生物药等高价值领域，方能在未来市场竞争中占据主导地位。 免责申明 本文涉及的信息主要来源于官方平台，但需注意官方平台登记的专利可能存在不全的情况，部分外围专利（如晶型专利、制备工艺专利、用途专利等）可能未被完整收录，专利法律状态可能因诉讼、无效宣告等程序发生变化。实际研发立项等需进一步检索国家知识产权局专利数据库等权威渠道，开展全面的专利排查和FTO分析。本文内容仅供参考，不构成法律或商业建议，使用者应自行承担基于本文决策的全部风险。 致谢 感谢广东省食品药品审评认证技术协会专家罗志波、黄晓泉、曹大鹏、张孟迪对本期简报的专业指导与完善。 感谢广州奥凯信息咨询有限公司对本专栏内容的支持。 END 编辑：梁沅晴 一审：陈洁玲 二审：张元纯 三审：杨田 协会介绍 广东省食品药品审评认证技术协会成立于2013年，是由广东省药品监督管理局审评认证中心联合广东省多家优秀企业发起成立的省级专业技术协会，现业务工作受广东省药品监督管理局指导，专注于打造一流的医药大健康领域专业的技术服务平台，是广东省 AAAA 级协会，于2022年通过了质量管理体系ISO9001认证。 协会自成立以来，一直致力于广泛团结相关领域各方力量积极参与到政府决策中；致力于行业关键人员能力提升；致力于审评检查专业技术服务，助推产业高质量发展。协会成立逾十年，已形成较为成熟的五大服务体系：政务服务体系、品牌会议（含高端交流）服务体系、职业化专业化能力培训体系、质量提升（含审评咨询）专业技术服务体系、团标指南制定推广服务体系。协会追求高质量会员服务，提出“初心、用心、贴心，为行业、为会员”的服务口号，协会最朴素的初心就是：干点实事——为行业、为会员做一点有价值的事情。 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慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防但尚无法治愈的呼吸系统疾病，以持续气流受限为特征，通常与有害颗粒或气体暴露相关。据世界卫生组织（WHO）统计，全球COPD患者超6亿人，每年致300万人死亡，预计至2060年将成为全球第三大死因。我国COPD防控形势尤为严峻，《中国成人肺部健康研究》显示，20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，40岁以上人群升至13.7%，估算患者近1亿。当前COPD治疗以支气管扩张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物）和抗炎药物（ICS）为主，虽能缓解症状，但无法逆转肺功能下降，且长期使用易导致耐药性、肺炎等副作用。随着对COPD发病机制研究的深入，靶向炎症通路、修复肺组织、调节免疫微环境等新策略逐渐成为研发焦点。本文将从研发原理、上市及临床药物、临床应用效果、代表药企与药物等维度，系统剖析COPD新药研发的现状与未来。 图1. 2015年我国20岁以上人群COPD流行率情况一、COPD药物研发原理和方向：从对症缓解到机制靶向的范式转变 传统COPD药物主要聚焦于扩张支气管和抑制炎症，但病理机制复杂性与异质性限制了疗效。近年来，随着分子生物学和免疫学的发展，新药研发逐渐转向针对核心病理机制的精准干预，主要涵盖以下方向： 1.1靶向炎症通路 COPD的慢性炎症以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞浸润为特征，多种炎症介质（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CXCL8）参与其中。针对关键炎症通路的靶向药物成为研发热点： 1) IL-5/IL-5R抑制剂：IL-5是嗜酸性粒细胞活化的核心因子，针对嗜酸性粒细胞性COPD（约占患者20%-30%），此类药物可减少急性加重。例如，美泊利珠单抗（mepolizumab）通过阻断IL-5与受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，已在临床试验中显示对高嗜酸性粒细胞COPD患者的疗效。 2) CXCR2拮抗剂：CXCR2是中性粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL8）的受体，抑制其可减少中性粒细胞浸润。Danirixin（GSK1325756）作为口服CXCR2拮抗剂，II期临床试验显示可降低中重度COPD患者急性加重率，尤其对中性粒细胞表型患者效果显著。 3) NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体激活可释放IL-1β、IL-18，驱动慢性炎症。Dapansutrile（OLT1177）作为口服NLRP3抑制剂，在动物模型中显著减轻肺气肿和炎症，目前进入II期临床研究。 4) IL-33/ST2通路： IL-33/ST2通路是COPD发病机制中的关键信号通路。IL-33是一种由上皮细胞、内皮细胞等分泌的细胞因子，属于IL-1家族成员，被称为“警报素”。ST2是IL-33的受体，存在膜结合型（ST2L）和可溶型（sST2）两种异构体。当IL-33与ST2L结合后，会激活下游信号通路，如MYD88依赖的炎症信号通路，促进NF-κB和MAPK的激活，进而诱导促炎细胞因子（如IL-5、IL-13）的表达，放大2型炎症反应，参与COPD的气道炎症、重塑及急性加重过程。研究表明，COPD患者肺组织和外周血中IL-33和ST2水平显著升高，且与疾病严重程度和急性加重风险相关，因此该通路成为COPD新型治疗策略的重要靶点。 图2. IL-33通路对哮喘和COPD的影响机制示意图 图3. IL-33/ST2通路在COPD适应症中的研发格局 1.2修复肺组织与抗纤维化 COPD的核心病理改变包括肺气肿（肺泡破坏）和小气道纤维化，传统药物无法修复此类结构性损伤。新型药物通过促进肺泡再生、抑制纤维化进程，试图打破“不可逆”困局： 1) 肺泡上皮再生药物：Wnt/β-catenin信号通路是肺泡发育的关键调节因子，其激活可促进II型肺泡上皮细胞增殖分化。FGF-10（成纤维细胞生长因子-10）类似物通过激活该通路，在动物模型中实现肺泡结构修复，目前处于临床前研究阶段。 2) 抗纤维化靶点：转化生长因子-β（TGF-β）是小气道纤维化的核心驱动因子，其抑制剂（如galunisertib）可阻断成纤维细胞活化，减轻气道重塑。此外，靶向结缔组织生长因子（CTGF）的帕利肽吉（pamrevlumab）在II期试验中显示改善患者肺功能的潜力。 1.3调节免疫微环境 COPD患者存在免疫功能紊乱，既有慢性炎症导致的免疫过度激活，又因免疫衰老易合并感染。新型药物通过调节免疫细胞功能，重建免疫稳态： 1) PD-1/PD-L1通路调节剂：PD-1是T细胞活化的负调控因子，COPD患者T细胞PD-1表达升高导致免疫耗竭。PD-1激动剂可恢复T细胞功能，减少病毒感染诱发的急性加重，目前处于早期研发阶段。 2) 巨噬细胞极化调节剂：M1型巨噬细胞促进炎症，M2型参与组织修复，COPD患者M1/M2比例失衡。靶向PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的药物（如罗格列酮）可促进巨噬细胞向M2型极化，减轻炎症并促进组织修复。 1.4新型给药技术 吸入制剂是COPD治疗的核心给药方式，但传统装置存在药物沉积率低、操作复杂等问题。新型给药技术通过优化药物递送，提升疗效与患者依从性： 1) 纳米载体吸入制剂：脂质体、聚合物纳米粒可包裹药物，延长肺部滞留时间，减少全身副作用。例如，布地奈德脂质体吸入制剂在动物模型中显示更高的肺组织浓度和更低的血药浓度。 2) 智能吸入装置：集成传感器的干粉吸入器（DPI）可监测用药频率和吸入技术，通过APP反馈指导患者正确用药，改善依从性。例如，Propeller Health的智能吸入器已与多种COPD药物联合应用。 图4. COPD新药研发方向二、COPD上市与临床药物 目前COPD药物市场仍以支气管扩张剂和ICS为基础，但近年来新型靶向药物逐渐获批上市，为特定表型患者带来新选择。 2.1 已上市主流药物 l 支气管扩张剂： 1)长效β2受体激动剂（LABA）：如奥达特罗（olodaterol）、茚达特罗（indacaterol），通过激活β2受体舒张支气管，作用持续24小时以上。 2)长效抗胆碱能药物（LAMA）：如噻托溴铵（tiotropium）、格隆溴铵（glycopyrrolate），阻断M3受体减少乙酰胆碱介导的支气管收缩。 3)LABA/LAMA复方制剂：如乌美溴铵/维兰特罗（umeclidinium/vilanterol）、格隆溴铵/茚达特罗，通过双通路协同增效，较单药进一步改善FEV1（第1秒用力呼气容积）和减少急性加重。 l 抗炎药物： 1)吸入性糖皮质激素（ICS）：如氟替卡松（fluticasone），通过抑制炎症因子表达减轻气道炎症，但长期使用增加肺炎风险，仅推荐用于中重度合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 2)ICS/LABA复方制剂：如氟替卡松/沙美特罗（fluticasone/salmeterol）、布地奈德/福莫特罗（budesonide/formoterol），兼顾抗炎与支气管扩张，是中重度COPD的一线治疗。 图5. 已上市主流药物 2.2 近年上市的新型药物 l 嗜酸性粒细胞靶向药物： 1)美泊利珠单抗（mepolizumab，Nucala）：2021年获FDA批准用于治疗嗜酸性粒细胞水平≥300/μL且伴有急性加重史的中重度COPD患者，III期METREX研究显示，与安慰剂相比，该药物可使中重度急性加重率降低18%。 2)贝那利珠单抗（benralizumab，Fasenra）：靶向IL-5Rα，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除嗜酸性粒细胞，III期GALATHEA研究显示其对高嗜酸性粒细胞COPD患者有减少急性加重的趋势，但未达主要终点，目前仍在探索适用人群。 l 新型支气管扩张剂： 1)阿地溴铵（aclidinium）/福莫特罗（formoterol）复方制剂（Duaklir）：2019年在中国获批，通过LAMA+LABA双通路扩张支气管，III期研究显示其较单药显著改善FEV1（提高150-200mL）和减轻症状（SGRQ评分降低4-5分）。 2)茚达特罗/格隆溴铵/莫米松（indacaterol/glycopyrrolate/mometasone）三联制剂（Atreeza）：2023年获FDA批准，是全球首个ICS/LAMA/LABA三联干粉吸入剂，III期研究显示其较LABA/LAMA复方制剂进一步降低中重度急性加重率15%。 图6. 近年上市的新型药物 2.3 临床在研药物 据Pharmaprojects统计，全球COPD在研药物超200种，其中III期临床药物10余种，涵盖靶向炎症、组织修复、免疫调节等领域： 1)Ensifentrine（RPL554）：双重磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，兼具支气管扩张和抗炎作用，III期ENHANCE研究显示，与安慰剂相比，其使中重度急性加重率降低21%，FEV1提高80-100mL，预计2024年提交上市申请。 2)Aztreonam Lysine（Cayston）：吸入型抗生素，针对铜绿假单胞菌感染的COPD患者，III期研究显示可减少细菌负荷和急性加重风险，尤其适用于频繁住院的重症患者。 3)Tezepelumab（Tezspire）：靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单抗，阻断上游炎症信号，III期NAVIGATOR研究显示其可使嗜酸性粒细胞水平低的COPD患者急性加重率降低15%，扩展了靶向治疗的适用人群。 图7. 临床在研药物管线三、COPD新药临床应用效果 COPD新药的临床疗效评价需综合肺功能、症状、急性加重风险、生活质量等多维度指标，不同机制药物的表现存在差异。 3.1 肺功能改善 LABA/LAMA复方制剂是改善FEV1最有效的药物，平均可使FEV1提高150-250mL，较单药增效30%-50%。例如，乌美溴铵/维兰特罗（62.5/25μg）在III期研究中使FEV1谷值提高231mL，显著优于单药。新型三联制剂（如茚达特罗/格隆溴铵/莫米松）进一步改善FEV1约50-100mL，尤其适用于合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 3.2 急性加重减少 急性加重是COPD患者肺功能下降和生活质量恶化的重要原因。ICS/LABA复方制剂可使中重度急性加重率降低15%-20%，但仅对嗜酸性粒细胞≥100/μL的患者有效。新型靶向药物进一步突破：美泊利珠单抗可使高嗜酸性粒细胞（≥300/μL）患者急性加重率降低18%-24%；Ensifentrine对整体人群急性加重率降低21%，且不受嗜酸性粒细胞水平影响，显示出更广泛的适用性。 3.3 生活质量与症状缓解 圣乔治呼吸问卷（SGRQ）和改良英国医学研究理事会呼吸困难量表（mMRC）是评价COPD患者生活质量的核心指标。LABA/LAMA复方制剂可使SGRQ评分降低4-6分（达到临床最小重要差异），mMRC评分改善0.5-1级。新型药物如Ensifentrine通过抗炎和支气管扩张双重作用，进一步改善患者日常活动耐力和呼吸困难症状，III期研究中SGRQ评分降低7.2分，显著优于安慰剂。 3.4 安全性与耐受性 传统药物中，ICS增加肺炎风险（发生率约5%-10%），LAMA可能引起口干、尿潴留，LABA易导致心悸、手震。新型靶向药物安全性表现分化：美泊利珠单抗等生物制剂总体耐受性良好，不良反应主要为注射部位反应；Ensifentrine因局部给药，全身副作用较少，常见不良反应为咳嗽和头痛；而部分CXCR2拮抗剂因抑制中性粒细胞功能，可能增加感染风险，需密切监测。四、代表性药企与药物 COPD药物市场是全球呼吸领域竞争的核心赛道，跨国药企凭借研发优势占据主导，新兴生物技术公司则通过创新靶点寻求突破。 4.1 葛兰素史克（GSK） GSK在COPD领域深耕多年，拥有Trelegy Ellipta（氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）全球首款ICS/LAMA/LABA三联吸入剂，2022年销售额达32.7亿英镑，占COPD药物市场份额的15%。其在研管线聚焦靶向炎症，如CXCR2拮抗剂danirixin和IL-33单抗itepekimab，其中itepekimab III期研究显示可使总体人群急性加重率降低12%，展现出潜力。 4.2 阿斯利康（AZ）：生物制剂的先锋 AZ凭借呼吸领域传统优势（如Symbicort布地奈德/福莫特罗），近年来加速布局生物制剂。美泊利珠单抗（Nucala）是其核心产品，2022年销售额达14.7亿英镑，覆盖哮喘、COPD等多个适应症。此外，AZ在研的TSLP单抗tezepelumab（Tezspire）已获FDA批准用于哮喘，COPD适应症进入III期临床，有望成为首个针对低嗜酸性粒细胞COPD患者的靶向药物。 4.3 勃林格殷格翰（BI） BI是全球呼吸药物巨头，其LAMA药物噻托溴铵（Spiriva）是COPD治疗的“金标准”，2022年销售额达22亿欧元。近年来推出Stiolto Respimat（噻托溴铵/奥达特罗）复方制剂，进一步巩固市场地位。在研管线聚焦组织修复，如FGF-10类似物和抗纤维化药物，试图突破COPD“不可逆”治疗的瓶颈。 4.4 Verona Pharma Verona Pharma是一家专注于呼吸疾病的新兴生物技术公司，其核心产品Ensifentrine（RPL554）是全球首个PDE3/4双重抑制剂，凭借“支气管扩张+抗炎”双重机制，在III期临床中显示出显著疗效，预计2024年获FDA批准。该公司于2023年被拜耳收购，凸显了创新管线的市场价值。 4.5 国内药企 国内COPD药物市场长期被进口药主导，近年来随着研发投入增加，本土企业逐渐突破。健康元药业研发的茚达特罗/格隆溴铵复方制剂（天晴速乐）于2021年获批，打破进口垄断；恒瑞医药的SHR-1905（IL-5单抗）进入II期临床，瞄准生物制剂市场；康方药业的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）探索COPD免疫调节治疗，展现出差异化创新思路。 图8. COPD药物市场竞争格局五、总结 总的来说，COPD新药研发正从“广谱对症”向“精准机制”转型，靶向炎症、组织修复、免疫调节等创新策略不断涌现，为患者带来延缓疾病进展、改善生活质量的希望。然而，挑战依然存在：COPD病理机制复杂且异质性强，单一靶点药物难以覆盖所有患者；临床试验中，肺功能改善与临床获益的关联性需进一步验证；生物制剂的高成本限制了可及性，尤其对发展中国家患者构成负担。未来，COPD新药研发需重点关注以下方向：一是基于生物标志物（如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、基因分型）的精准分型，实现“对因治疗”；二是联合疗法探索，如靶向药物与传统药物联用、多靶点药物开发，协同干预病理过程；三是数字医疗融合，通过智能设备监测病情、指导用药，提升长期管理效果。随着科学技术的进步和临床研究的深入， COPD将从“无法治愈的慢性病”逐步转变为“可控制、可管理的疾病”，从而为全球数亿患者带来更自由、更健康的呼吸。 参考文献： [1] Fang L, Gao P, Bao H, Tang X, Wang B, Feng Y, Cong S, Juan J, Fan J, Lu K, Wang N, Hu Y, Wang L. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6（6）:421-430. doi: 10.1016/S2213-2600（18）30103-6. [2] Calderon AA, Dimond C, Choy DF, Pappu R, Grimbaldeston MA, Mohan D, Chung KF. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023 Jan 25;32（167）:220144. doi: 10.1183/16000617.0144-2022. 立即扫码加入药事纵横交流群