Camostat Mesilate

宿主蛋白酶与冠状病毒入侵：从S蛋白裂解机制到蛋白酶抑制剂的开发应用姜逸高明燕 张笛 付立霞 程旭 陈祥 龚建森 张莹 杨亲 俞燕关键词冠状病毒；S蛋白；裂解位点；宿主蛋白酶；蛋白酶抑制剂冠状病毒是一类有囊膜的单股正链RNA病毒，包括α、β、γ和δ四个属，其宿主范围涵盖人类、多种哺乳动物以及禽类，并引起呼吸道或肠道疾病［1］。一些冠状病毒广泛的组织嗜性以及在自然界中的跨种间传播，造成了疾病的大规模流行。21世纪以来由严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引发的3次人类冠状病毒病的大规模流行，严重威胁人类健康，并给社会造成了巨大的经济损失［2-3］。冠状病毒是基因组最大的RNA病毒，其基因组长度约为26.2-31.7 kb，由6-10个开放阅读框（ORFs）构成的。病毒粒子的囊膜上含有至少3种结构蛋白，棘突蛋白（spike, S），膜蛋白（membrane, M）和囊膜蛋白（envelope, E）。其中，纤突蛋白（S蛋白）尤为关键，它介导病毒与宿主细胞受体的结合以及后续的膜融合过程，是决定病毒组织嗜性与宿主范围的主要因素［4］。冠状病毒与受体结合后，诱导S蛋白发生构象变化，进入下一个膜融合阶段。在膜融合阶段前期，S蛋白上的裂解位点被不同的蛋白酶水解活化，这些蛋白酶可以作为病毒S蛋白的激活剂，诱导其进一步发生构象改变，在病毒融合过程中发挥重要的作用。本文梳理了不同冠状病毒S蛋白裂解位点的结构与分布，并探讨了宿主蛋白酶对S蛋白的激活机制，不仅为开发靶向膜融合过程中的广谱抗病毒药物（如蛋白酶抑制剂）提供理论依据，也为通过增强S蛋白稳定性优化冠状病毒的疫苗设计提供思路，同时对预测新发冠状病毒的跨物种传播风险及致病性具有一定的参考价值。1冠状病毒S蛋白结构及关键裂解位点的分子特征图1冠状病毒S蛋白结构示意图Fig. 1Schematic diagram of S protein structure of coronavirusA：冠状病毒及S蛋白结构；B：膜融合A: Coronavirus and S protein structure. B: Membrane fusion图2不同冠状病毒蛋白酶裂解位点基序Fig. 2Cleavage site motifs of proteases among different coronavirusesA：蛋白酶活化位点示意图；B：不同冠状病毒S1/S2或S2’裂解位点基序A: Schematic of protease activation site. B: S1/S2 or S2’ cleavage site motifs of different coronaviruses2宿主蛋白酶及亚细胞定位3宿主蛋白酶介导的冠状病毒入侵途径不同冠状病毒入侵宿主细胞的途径存在差异，主要包括质膜途径与内体途径两种。质膜途径又称为早期途径。冠状病毒的S蛋白与宿主受体结合后，细胞表面的跨膜蛋白酶或外源性的细胞外蛋白酶（如TMPRSS2、胰蛋白酶、HAT等）能够直接对S蛋白的裂解位点进行激活，促使其构象变化，触发病毒-细胞的融合作用，从而促使病毒进入宿主细胞［19］。（图3）。内体途径又称晚期途径，冠状病毒可以通过网格蛋白、小窝蛋白、巨胞饮介导的内吞作用进入宿主细胞。当病毒沿着内体途径向细胞内穿梭时，内体的pH值降低，低pH值环境（pH3.0-6.5）激活组织蛋白酶，此后S蛋白经一系列构象改变最终触发膜融合（图3）［8］。图3不同蛋白酶介导的冠状病毒入侵途径Fig. 3Coronavirus invasion pathways mediated by different proteasesA：质膜途径；B：内吞途径A: Plasma membrane pathway. B: Endocytic pathway4几种主要宿主蛋白酶作用与激活机制由于不同宿主蛋白酶作用的时空特异性以及冠状病毒S蛋白裂解位点的多样性特征，宿主蛋白酶对不同冠状病毒的作用与激活方式存在差异。本段落将详细阐述几种主要宿主蛋白酶在不同冠状病毒中的差异化激活机制的研究进展。4.1Furin-S蛋白预激活调控者表1不同宿主蛋白酶分布与裂解特性Table 1Distribution and cleavage properties of proteases in different hosts研究发现Furin对S1/S2的预裂解作用，对于病毒-细胞融合并不是必需的，但它能够促进细胞-细胞的融合［9］。通过构建S1/S2裂解位点突变的假病毒发现，Furin位点的缺失削弱了S蛋白介导的病毒-细胞以及细胞-细胞的融合能力［39］。相比于早期毒株，SARS-CoV-2 Omicron BA.1变异株诱导合胞体的能力显著下降。尽管H655Y、P681H的突变可以增强S蛋白的裂解以及合胞体的形成［34］，但N856K、Q954H、N969K突变通过影响融合前状态下S蛋白的结构导致S1/S2裂解减少，从而影响了细胞融合作用［40-41］。Furin在宿主体内的肾脏、内分泌、肺等组织中高度表达，在胃肠道中也有少量表达。在动物模型中，失去Furin裂解位点的SARS-CoV-2突变株毒力减弱，病毒对呼吸道上皮细胞的感染性显著降低，感染动物肺部的病理变化和炎症也明显减轻［42］。不同于SARS-CoV-2，S1/S2 Furin裂解位点并不会增加MERS-CoV对人类肺细胞的传染性［43］。此外，通过人工引入S2’-Furin裂解位点，QX型IBV YN毒株在鸡体内的组织嗜性范围拓宽，并使其获得了侵蚀神经系统的能力［44］。4.2TMPRSS2-细胞表面膜融合的关键启动子在宿主体内TMPRSS2主要分布于呼吸道、结肠、胃、心脏、肝脏、胰腺、唾液腺等组织中，在肺、支气管细胞中与ACE2共表达［56］，肺内丰富的TMPRSS2能够筛选并激活呼吸道病毒的糖蛋白［52］。类器官的研究发现，所有SARS-CoV-2毒株在TMPRSS2敲除的呼吸道类器官中仍保留了复制能力，表明TMPRSS2对于人类呼吸道组织中的SARS-CoV-2感染并不是必需的，而CTSL和其它丝氨酸蛋白酶在人类呼吸道类器官的SARS-CoV-2感染中同样发挥着重要的作用［57］。除此以外，TMPRSS2还被认为是MERS-CoV相关病毒从蝙蝠传给人类的决定因素［58］。4.3组织蛋白酶-内体途径入侵的依赖性蛋白酶在体外培养的细胞系中，CTSL能够裂解SARS-CoV的S蛋白，裂解位点位于S1/S2位点附近T678残基处［61］，但它也可能在S2’位点附近发生裂解［10］。MERS-CoV的S蛋白上存在3个组织蛋白酶裂解位点（位于S2’的氨基端和S1/S2附近的位点），由于组织蛋白酶的可溶性特征，它们可能比嵌入细胞膜上的TMPRSS2更有效地接近受体结合后的S蛋白［10］。近期研究发现了SARS-CoV-2 S蛋白上2个新的CTSL裂解位点，分别位于T259和Y636残基处，并且这两个位点在SARS-CoV-2的变异株中高度保守［24］，CTSL对这两处位点的裂解在病毒感染以及细胞融合中发挥着至关重要的作用［24］。最近一项报告显示，SARS-CoV-2 Omicron BA.1和BA.2变异株诱导合胞体能力下降，能够以不依赖于TMPRSS2的方式，通过内体途径有效进入细胞［62］。在病毒通过内体途径感染宿主细胞过程中，CTSL/B就会成为裂解S蛋白的主要蛋白酶，并触发膜融合。体外环境中，CTSL活性抑制剂能够阻断SARS-CoV S蛋白介导的病毒侵入细胞作用，而重组表达的CTSL可以激活S蛋白介导的膜融合［63］。尽管MERS-CoV的S蛋白感染Caco-2细胞很大程度依赖于内源性的TMPRSS2，但抑制病毒进入宿主需要额外阻断CTSL/B［64］。SARS-CoV-2对内体途径的依赖性较低［65］，但SARS-CoV-2也可不依赖于Furin和TMPRSS2，而通过内吞途径进入宿主细胞，并在内体环境中被CTSL/B所激活［66-67］。经SARS-CoV-2 S蛋白处理后的HeLa细胞和肺泡球中的CTSL mRNA水平出现时间依赖性增加，且CTSL水平的增加伴随着CTSL启动子活性的增加［68］。此外，CTSB和CTSD的mRNA水平同样出现升高，进一步强调了组织蛋白酶在SARS-CoV-2 S蛋白内体途径中的重要性［68］。除此以外，FCoV、PEDV、MHV、HCoV-229E和PDCoV的S蛋白均能被CTSL激活［69-73］。PEDV侵入Vero细胞依赖于低pH值环境和内体组织蛋白酶［71］。FCoV和MHV-2能够利用CTSB进入宿主细胞［70，72］。组织蛋白酶在S2’位点的裂解作用对FCoV-II的侵入至关重要，其中FECV-1683毒株不仅依赖于CTSL/B，而且依赖于酸性内体环境，而FIPV-1146毒株仅依赖于CTSB的活性［72］。猪德尔塔冠状病毒（porcine delta-coronavirus, PDCoV）可通过内体和质膜两种途径进入Huh7细胞［73］，其中CTSL/B对S蛋白的裂解激活了膜融合［73］。4.4人气道蛋白酶样蛋白酶-呼吸道冠状病毒的特异性激活酶4.5胰蛋白酶-体外模型与跨中间传播的桥梁胰蛋白酶可作为一种外源性的质膜融合激活剂，在SARS-CoV感染的Vero细胞中，胰蛋白酶可以作为组织蛋白酶的替代品，将病毒感染的低pH依赖的内体途径转变为早期质膜途径［79］。胰蛋白酶对SARS-CoV-2的裂解效率高于SARS-CoV［80］，外源性添加该蛋白酶同样能够改变SARS-CoV-2进入细胞的途径，从而显著增强了病毒对细胞的感染效率［81］。此外，胰蛋白酶还能够诱导MERS-CoV和SARS-CoV-2 S蛋白介导的Vero E6细胞和239T细胞的细胞-细胞融合作用［53，66］。通过外源性加入胰蛋白酶，可以有效提高PEDV进入细胞的能力，促进S蛋白介导的细胞融合作用［82］。在受体结合之前使用胰蛋白酶处理病毒或细胞并不能使其获得感染性，说明该蛋白酶对PEDV S蛋白的水解发生在受体结合之后［37］。此外，胰蛋白酶的处理还有助于PEDV从细胞中释放出来，从而增强病毒的传播能力，这可能与蛋白酶对细胞的破坏有关［83］。在δ-冠状病毒中，胰蛋白酶不仅能够裂解PDCoV的S蛋白，从而激活病毒附着和内化，还可促进病毒复制和释放，从而加速PDCoV成熟并触发第二轮感染［84］。在宿主体内，胰蛋白酶广泛分布于呼吸和消化系统中，其中小肠的表达量最高，起消化酶的作用［8］。PEDV中的大多数毒株都依赖肠道中的胰蛋白酶［77］。作为质膜途径中的另一种蛋白酶，胰蛋白酶高效的裂解机制可能会触发SARS-CoV-2在高表达该蛋白酶组织器官中的高水平复制并引起严重的组织损伤［81］。4.6其它蛋白酶弹性蛋白酶也可以激活SARS-CoV的S蛋白，从而增强病毒在Vero E6细胞中的复制［79］。该蛋白酶能够改变SARS-CoV入侵途径，使其不再依赖于低pH环境的内体途径侵入细胞［27］。弹性蛋白酶的氨基酸偏好有所不同，在P1位置该蛋白酶更偏好于缬氨酸（V）、半胱氨酸（C）、蛋氨酸（M）、异亮氨酸（I）、丙氨酸（A）、亮氨酸（L）和丝氨酸（S）（表1）［85］。在SARS-CoV的S蛋白上，弹性蛋白酶在其T795处裂解，而并非直接靠近FP结构域［86］。相比于其它位点，T795的裂解能够介导最大程度的融合［27］。体内研究中，弹性蛋白酶是中性粒细胞在肺部炎症时产生的，从而导致SARS-CoV和SARS-CoV-2感染患者中出现严重的肺炎和肺损伤［87-88］，但2种病毒的S蛋白是否能在体内被中性粒细胞弹性蛋白酶激活尚不清楚。在体外使用猪弹性蛋白酶处理细胞，能够提高SARS-CoV和PEDV的入侵能力［79，89］。纤溶酶是血凝块溶解的关键酶，是由其前体纤溶酶原产生的，纤溶酶原在气道和肺泡I型和II上皮细胞和内皮细胞中表达［90］。纤溶酶可在K和R残基上裂解，但裂解效率较低［29］。通过不同蛋白酶处理经表达纯化后SARS-CoV的S蛋白，发现纤溶酶分别在R667和R797位点处裂解S蛋白［91］。纤溶酶在R667位点处的裂解作用对于激活病毒-细胞融合十分重要［91］。现有研究表明，纤溶酶可能通过激活SARS-CoV-2 S蛋白的Furin裂解位点，从而增强病毒的传染性和毒性，这可能与具有基础病（如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等）患者更容易感染SARS-CoV-2有关［90］。在发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）或多器官衰竭的SARS-CoV-2患者中，可以观察到血液和气道纤溶酶原/纤溶酶水平的升高［92］。此外，TTSP的其它成员也能够参与冠状病毒的感染，如TMPRSS11a，TMPRSS11e、TMPRSS3、TMPRSS4、TMPRSS13等［73，93-94］。5蛋白酶抑制剂的开发与应用针对上述S蛋白裂解相关的宿主蛋白酶，研究人员开发出了多种蛋白酶抑制剂，包括小分子化学抑制剂、生物制剂（如抗体、肽类抑制剂）以及天然产物来源的抑制剂。这些抑制剂的发现不仅为理解病毒与宿主互作提供了工具，也为开发控制冠状病毒感染的潜在药物指明了方向。5.1TMPRSS2蛋白酶抑制剂作为冠状病毒感染的关键宿主因子，TMPRSS2蛋白酶抑制剂的研发备受关注。目前已有多种TMPRSS2的抑制剂被发现能够阻断冠状病毒的感染。甲磺酸卡莫司他（camostat mesylate, CM）早期应用于治疗胰腺炎和反流性食管炎，研究发现其能够有效抑制TMPRSS2的活性，体外试验中，CM可以最大限度地降低共表达TMPRSS2和ACE2的HeLa细胞中HCoV-NL63和SARS-CoV的体外感染率［19，95］，10 μmol/L浓度即可将Vero-TMPRSS2细胞中的MERS-CoV感染能力降低15倍［53］。然而，多数临床治疗效果并不理想，与安慰剂相比，CM并没有显著改善COVID-19患者的临床结果［96］。甲磺酸萘莫司他（nafamostat）也可以抑制Calu-3细胞中的MERS-CoV以及SARS-CoV-2的感染，相比于CM，该抑制剂的使用剂量更低，抑制效果更强［97］。小鼠模型中，使用Nafamostat进行预防性鼻内治疗，能够减轻SARS-CoV-2对K18-hACE2转基因小鼠的肺部感染，降低病毒载量和死亡率［98］。但由于发表的临床数据不足，尚无法确定Nafamostat治疗对COVID-19患者的安全性和疗效［96］。除此之外，TMPRSS2的抑制剂还包括溴己新、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）［14］、肝细胞生长因子激活物抑制剂-2（HAI-2）、拟肽药物N-0385、小分子化合物MM3122、AEBSF和α1抗胰蛋白酶（AAT）等［99-102］。其中，N-0385不仅能够在细胞水平阻断TMPRSS2介导S蛋白的裂解，降低SARS-CoV-2的感染，在表达hACE2小鼠模型中，暴露期和感染早期迅速使用N-0385能够显著降低由SARS-CoV-2感染引起的发病率和死亡率［103］。相比于CM和Nafamostat，MM3122在与DRP-104联合使用时，显示出了有效的抗病毒作用和更高的稳定性［104］。该抑制剂不仅能够有效抑制Calu-3细胞中的病毒复制，通过对小鼠腹腔给药，可有效减轻小鼠的肺部病变，SARS-CoV-2感染前给药的小鼠，其肺部病毒滴度显著下降［105］。TMPRSS2在上呼吸道中的广泛分布，使得该蛋白酶抑制剂能够在病毒感染早期发挥作用，具有良好的预防效果。然而，大多数TMPRSS2抑制剂具有可逆性，需要频繁给药才能够维持有效药物浓度。未来优化方向包括：（1）提高抑制剂对TMPRSS2的选择性，减少其对其它丝氨酸蛋白酶（如凝血因子）的抑制，降低出血风险；（2）改善TMPRSS2抑制剂的利用度，延长药物半衰期。5.2Furin抑制剂5.3组织蛋白酶抑制剂E-64d是一种经典的半胱氨酸蛋白酶抑制剂［109］，能够有效抑制SARS-CoV、HCoV-NL63以及SARS-CoV-2假病毒的入侵［19，110］。K11777能够特异性抑制CTSL，阻断CTSL对SARS-CoV-2 S蛋白的活化，从而有效抑制SARS-CoV-2在不同细胞系中的感染，具有良好的安全性［111］。不仅如此，K11777对于其它冠状病毒同样显示出了广谱的抗病毒活性［112］。化合物IMB6290与IMB8014能够浓度依赖性地抑制CTSL对S蛋白的裂解作用。假病毒试验进一步证实了IMB8014对S蛋白介导入侵过程的抑制活性，具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力［113］。一些糖肽抗生素，如替考拉宁，也能有效抑制晚期内体/溶酶体中的CTSL，并阻断埃博拉病毒、MERS-CoV和SARS-CoV的感染［114］。相较于TMPRSS2，组织蛋白酶抑制剂能够有效抑制或阻断通过内吞作用进入宿主细胞的冠状病毒的感染，具有广谱抗病毒活性，但针对质膜途径入侵的病毒，组织蛋白酶抑制剂单独使用的疗效有限。此外，该蛋白酶同样参与了宿主多种生理过程，抑制剂的使用可能会对宿主本身产生副作用。未来优化方向包括：（1）基于结构设计针对CTSL/B高选择性的抑制剂，减少对其它组织蛋白酶成员的抑制，降低毒副作用；（2）提高抑制剂的细胞渗透性，或开发载体递送系统，增强抑制剂对内吞体靶向性。5.4多靶点抑制剂或联合用药此外，研究人员还探索了其它类型的抑制剂，如针对多种蛋白酶的多靶点抑制剂、基于肽的抑制剂以及联合用药策略，以提高抗病毒效果并减少耐药性的产生。二羟基苯甲酰胺（diphyllin）可以作为CTSL和Furin的新型抑制剂，通过降低或损坏CTSL和Furin的活性，抑制SARS-CoV-2的侵入［115］。Omicsynin B4则能够分别与CTSL和TMPRSS2中的Cys25和Ser411残基形成共价键，抑制CTSL与TMPRSS2的活性，阻断如HCoV-229E、人类冠状病毒OC43（human coronavirus OC43, HCoV-OC43）以及SARS-CoV-2的S蛋白进入细胞［116］。卡莫司他与一种Furin抑制剂（BOS）联合使用时，可协同抑制SARS-CoV-2的感染［117］。与单一蛋白酶抑制剂处理相比，TMPRSS2抑制剂T-ex5 PRMO与Furin抑制剂MI-1851联合使用具有协同作用，能够显著阻断SARS-CoV-2在人气道上皮细胞中的感染与复制［54］。蛋白酶抑制剂通过阻断病毒入侵的关键宿主蛋白酶，展现出广谱、低耐药风险等抗冠状病毒潜力，尤其是在老药新用与联合用药策略方面加速了研发的进程。然而，选择性毒性（干扰宿主生理功能）、体内递送效率及临床转化难题仍是亟待突破的瓶颈。未来需聚焦精准靶向抑制剂的设计、递送系统优化及严谨的临床评估，以平衡疗效与安全性。此外，该类药物与其它抗病毒策略（如中和抗体或疫苗）联用，既可弥补抗体疗法在面对病毒变异时可能出现的逃逸问题，也能为疫苗反应不足的特殊人群提供额外保护。6总结与展望宿主蛋白酶对冠状病毒S蛋白的裂解在其侵入过程中至关重要。不同冠状病毒的S蛋白上存在多个裂解位点，这些位点在病毒入侵的不同阶段被不同的蛋白酶所激活。这些蛋白酶的协调作用，共同促进了S蛋白结构的灵活化以及特定位点的暴露，进而触发其构象变化、激活膜融合作用。深入阐明宿主蛋白酶介导的S蛋白裂解机制，对于理解以下方面具有重要的意义：（1）病毒对不同宿主组织器官易感性差异的机制；（2）病毒进化过程中在细胞间传播效率提升以及体外细胞中病毒滴度的优化；（3）对病毒实现跨种间传播的评估与预警。此外，不同宿主蛋白酶介导病毒S蛋白的裂解机制，不仅影响了病毒的组织嗜性与传播效率，也为开发针对性的抗病毒策略提供了靶点。尽管冠状病毒S蛋白裂解机制与抑制剂开发已取得显著进展，但面对持续进化的病毒和复杂的临床需求，该领域仍存在诸多挑战。未来仍需进一步通过深入理解冠状病毒S蛋白裂解的分子机制，结合先进的药物设计和递送技术，开发出高效、安全的抗病毒药物，为当前和未来的人类与动物冠状病毒疫情提供有力的应对手段。返回搜狐，查看更多

中华医学会内科学分会 通信作者：汪道文Email：dwwang@tjh.tjmu.edu.cn；胡新央Email：hxy0507@zju.edu.cn；程翔Email：nathancx@hotmail.com 摘要 新型冠状病毒感染（COVID-19）大流行对全球产生了深远的影响，虽然现在全球大流行已经结束，但是仍存在局部地区COVID-19“零星爆发”情况，已经“流感化”，有时新型冠状病毒还成为呼吸道感染的主要病原体之一。除了对呼吸系统影响外，COVID-19患者也常出现以心肌炎为主要表现的COVID-19相关心肌损伤，这显著增加了患者的重症发生率和死亡率。目前国内针对COVID-19相关心肌损伤的诊断与治疗以及长期管理仍缺乏相应共识，本共识基于国内外COVID-19相关心肌损伤的临床和基础研究数据，从COVID-19相关心肌损伤的流行病学、发病机制、诊断、治疗和预后等方面进行阐述，为指导临床正确评估和诊疗COVID-19相关心肌损伤提供理论依据和实践参考。 关键词：心肌损伤；心肌炎；新型冠状病毒感染；新型冠状病毒；专家共识 基金项目：国家科技部应急项目（2024YFC3044500）；国家自然科学基金重点项目（82330010） 新型冠状病毒感染（COVID-19）是由新型冠状病毒感染引起的以肺炎为突出临床表现的全身性疾病。除了影响呼吸系统外，COVID-19对患有癌症、心血管疾病和糖尿病等基础疾病患者产生了不利影响，这些患者发生严重COVID-19的风险更大，死亡风险更高。心血管疾病患者感染新型冠状病毒后，各种心血管并发症（包括心肌损伤、心律失常和心力衰竭）发生率增加，死亡率更高[1]。观察性研究发现，有基础心血管疾病可使COVID-19患者病死率增加5~10倍[2]。COVID-19可通过细胞因子风暴导致心肌组织损伤，心血管疾病患者更容易发生此类损伤[3]。COVID-19相关心肌损伤主要通过COVID-19后心肌损伤标志物如高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）升高来诊断，其主要表现是心肌炎，严重者可发展为暴发性心肌炎，其他表现形式包括急性冠状动脉综合征、心力衰竭以及心律失常[2,4]。 除了病毒感染本身会引发心肌损伤之外，COVID-19疫苗接种也有可能会引起以心肌炎为主要表现的心肌损伤，多见于年轻男性[5]。同时，从大量COVID-19康复期患者中观察到不同程度的心肌损伤和坏死，表明COVID-19可能会导致持续的心血管系统损伤[6-7]。 中华医学会内科学分会组织专家组制定了COVID-19相关心肌损伤的诊断与治疗中国专家共识，系统地总结和介绍了COVID-19相关心肌损伤的基本特征、发病机制、临床表现和治疗，提出了系统性的诊疗方案，也为新型冠状病毒感染后综合征（简称“长新冠”）相关心肌损伤的治疗提供参考。 共识委员会由心血管病学专家为主的专家组成。撰写人员在充分查阅和总结国内外发表的COVID-19相关的心肌损伤研究后初步拟定了共识的基本框架和主要的临床问题。检索范围包括PubMed、万方数据库等，检索时间从建库至2025年3月。主要检索类型包括Meta分析、系统性综述、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和流行病学调查等。由2名评价员进行文献筛选，并通过专家讨论确定纳入全文。经过多次线上和线下会议由全体专家进行讨论修订，最后确定了7条主要意见。采用卫生系统中证据推荐意见的分级评估、制定与评价（GRADE）系统（http://www.gradeworkinggroup.org/）的证据分级水平及推荐依据对推荐意见进行分级（表1）。 1新型冠状病毒的基本特征 新型冠状病毒是引发COVID-19全球大流行的主要病原体。新型冠状病毒的一个关键特征是其刺突（S）蛋白，该蛋白有助于病毒附着并穿透宿主细胞。新型冠状病毒的S蛋白分子结构已被低温电子显微镜等多种方法得以阐明，从而有助于全面了解S蛋白的天然构象及其与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的相互作用。最近的研究描述了S蛋白的结构属性，揭示了特定的突变可以改变其构象和功能。例如，D614G突变通过将S蛋白稳定在促进受体结合的构象中来增强病毒的传染性[8]。此外，E484K等突变会影响病毒逃避免疫反应的能力，从而阻碍疫苗的效力[9]。考虑到S蛋白是中和抗体的主要靶点，了解其结构动力学对于开发有效的疗法和疫苗至关重要。综上，新型冠状病毒的结构特征与突变之间的相互作用是一个关键的研究领域，它可以增强我们对病毒生物学的理解，并为制定持续有效的COVID-19干预措施提供信息。 2发病机制：直接感染、炎症风暴和微血栓 COVID-19引起心肌损伤的机制是复杂的，其中病毒的直接感染作用、继发性炎症反应和微循环障碍这三种过程是导致心肌损伤的关键机制。 2.1病毒对心脏的直接感染作用 新型冠状病毒已经被验证具有感染心脏细胞的能力，引发一系列心脏并发症[10]。临床前研究表明，新型冠状病毒可通过心肌细胞表面高表达的ACE2作为受体蛋白直接侵入心肌细胞，导致收缩功能障碍、细胞因子产生和细胞死亡，在COVID-19相关心肌损伤的发病机制中起关键作用[11]。动物模型研究已证实可在心脏中检测到中等水平的病毒RNA[12]。然而，心肌细胞直接被感染的临床证据仍然相对有限，目前一项研究利用电子显微镜技术发现病毒颗粒存在于心脏内皮细胞中[13]。病毒对心脏的感染是心肌损伤的直接病因，但是由于其较低的检出率，其引起的全身性炎症反应可能是病情进展的更为重要的病理生理学基础。 2.2继发性炎症反应 除了病毒直接感染外，COVID-19诱导的全身性炎症反应也是导致心肌损伤的重要因素。在COVID-19重症病例中观察到的免疫反应失调可引发细胞因子风暴，从而加剧心脏炎症和损伤[14]。此外，在COVID-19住院患者中可见心肌肌钙蛋白I（cTnI）等心脏生物标志物水平升高以及白细胞介素（IL）-1β等炎症因子升高，超声心动图可见明显心肌损伤，表明心肌损伤与疾病严重程度相关[15]。同时，COVID-19患者的心肌和心外膜中相比于对照组可以检测到更高密度的巨噬细胞浸润且巨噬细胞的增加与心肌细胞坏死程度相关，表明这些免疫细胞的浸润导致了独立于肺损伤的心脏损伤[16]。 新型冠状病毒可引起严重的炎症反应，导致以心肌损伤为代表的各种心血管并发症。该炎症反应的特征是炎症细胞释放大量细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs）以促进炎症，加剧心肌损伤。例如循环DAMPs是促进细胞损伤后炎症的关键介质，激活先天免疫途径，从而引发类似于败血症的临床症状[17]。此外，中性粒细胞和单核巨噬细胞等先天免疫细胞在心脏聚集，然后损伤的心肌释放线粒体双链DNA，被固有免疫细胞吞噬，经模式识别受体环鸟苷酸腺苷酸合成酶/干扰素刺激因子（cGAS/STING）通路，促进炎症相关基因的转录[18]。在COVID-19患者中IL-1、IL-2、IL-7和IL-10等细胞因子水平与心脏炎症和死亡率呈正相关，这些细胞因子进一步激活更多的免疫细胞通过启动一系列炎症事件导致恶性循环，最终可能导致心肌炎、心力衰竭和其他心脏并发症[19]。综上，病毒与宿主免疫反应之间的相互作用至关重要，过度的炎症反应会加剧组织损伤，并导致已有心血管疾病的患者出现不良后果[20]。 此外，在COVID-19中T细胞和B细胞的激活是复杂的。在COVID-19的背景下，T细胞的异常激活可导致心脏损伤，特别是在重症的情况下[21]。B细胞也可以渗透到心脏组织并导致炎症，可能加剧组织损伤。综上可见，促炎和抗炎信号之间的平衡对于心肌损伤后的心脏修复至关重要，针对特定的炎症途径可能为减轻COVID-19患者的心脏损伤提供治疗机会。 2.3微血栓形成和微循环障碍 COVID-19对微血栓和微循环的影响引起严重的心血管并发症。凝血功能障碍在内皮功能障碍和血小板激活的心血管损伤中起着至关重要的作用。此外，COVID-19引起的血栓形成、微循环障碍和缺氧之间存在显著关联。 内皮功能障碍是COVID-19患者微血栓形成和出现微循环障碍的关键因素。病毒直接感染内皮细胞，导致内皮炎症和随后的微血管血栓形成，炎症细胞因子风暴会进一步加剧内皮损伤，导致一系列血管并发症，包括心肌损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。微血栓的存在可导致心肌缺血和器官功能障碍，进一步加重全身不良反应。此外，免疫反应和凝血系统之间的相互作用在COVID-19的血栓炎症状态中起着重要作用。 专家建议1 病毒感染直接致心肌损伤作用、固有免疫激活致继发性全身炎症反应和心肌炎、微血栓形成/微循环障碍是COVID-19引起心肌损伤的三大机制（图1）。深入了解心肌损伤的病理生理过程，是对其进行治疗的基础，针对不同的发病机制选择合理的诊疗方式是COVID-19相关心肌损伤的治疗原则。（推荐强度：强，证据质量：A） 3流行病学 有关COVID-19相关心肌损伤发生率的研究和数据在不断增加。迄今为止进行的大量临床研究表明，心肌损伤在住院COVID-19患者中相对普遍，其发生率因研究人群和采用的诊断标准而异。 3.1COVID-19相关心肌损伤发生率 约15%~30%的住院COVID-19患者有心肌损伤相关表现[3,22]，该发生率明显高于其他普通病毒感染的心肌损伤发生率（以流行性感冒病毒为例，约0%~20%的患者出现心肌损伤）[23]。心肌损伤通常通过心肌肌钙蛋白水平升高来识别，心肌损伤标志物cTnI或心肌肌钙蛋白T（cTnT）至少有一次升高超过第99百分位上限[24]。然而，心肌肌钙蛋白检测的灵敏度和特异度的差异可能导致不同研究报告的发生率差异[25-26]。此外，危重COVID-19患者心肌损伤的发生率明显更高，可高达50%以上[27]。危重COVID-19患者通常合并多器官功能障碍综合征（MODS），显著增加了心肌损伤相关死亡率[28]。更重要的是，心肌损伤并不局限于已有心血管疾病的患者，即使在无心血管疾病病史的人群中，也有相当一部分患者表现出心肌损伤。为了准确地确定心肌损伤的发生率，未来的研究必须进行更全面的流行病学调查。 3.2 COVID-19相关心肌损伤的危害 心肌损伤在COVID-19患者中相当普遍，并与不良预后密切相关。在急性期，心肌损伤可能表现为心肌炎、应激性心肌病、急性冠状动脉综合征和肺栓塞等多种临床表现。现有研究表明，COVID-19急性期间出现心肌损伤可显著增加不良事件发生率以及死亡率[3]。同时，COVID-19幸存者中心肌损伤的长期心血管后遗症也引起了广泛关注，研究表明，住院期间发生心肌损伤的患者在出院后面临更高的死亡风险和心血管后遗症风险[29]。 3.3 COVID-19相关心肌损伤的高危人群 COVID-19相关心肌损伤的高危人群主要包括老年人、免疫力低下人群以及自身存在心血管相关基础疾病的人群。许多研究已经逐步确定了COVID-19相关心肌损伤的高危人群，有证据表明，老年人极易发生COVID-19相关心肌损伤。高血压和冠状动脉疾病等合并症加剧了心血管系统的老化，这增加了老年COVID-19患者发生严重心脏并发症的易感性[30-31]。除了年龄以外，性别也是重要的相关因素。与女性患者相比，男性患者对COVID-19相关心肌损伤的易感性更高[32]。这种性别差异可能归因于一系列因素，包括性激素、生理特征和行为习惯的变化。另外，生活方式因素，如肥胖、吸烟、缺乏运动和高炎症负担，也被认为是心肌损伤的危险因素[33-35]。 已有心血管疾病的患者发生COVID-19相关心肌损伤的风险显著增加[36]。此外，糖尿病和慢性肾脏病等合并症通常与心血管疾病同时发生，进一步增加了心肌损伤风险[37-38]。 除此以外，如何识别COVID-19患者的高危情况也是关键的一环。根据现有的文献报道，在感染新型冠状病毒后，即使未出现明显的缺氧的呼吸系统表现，血液中CD3、CD4和CD8等淋巴细胞的标志物已经出现了一定的变化，具有一定的预测作用[39]。 确定这些高危人群并实施有针对性的健康监测和早期干预措施，是减轻COVID-19对心脏的严重影响，从而降低相关死亡率的关键策略。 3.4轻症和重症患者的比较 在COVID-19相关心肌损伤的背景下，轻症、重症病例在临床表现、病理生理改变和预后方面存在显著差异。轻症患者通常表现为轻微的心血管症状，通常局限于心肌酶谱水平的短暂和轻度升高。这些患者通常在标准的医疗监测和支持性护理下有良好的康复轨迹，心肌损伤的直接并发症较少，预后较好。然而，即使是轻微的心肌损伤也可能意味着心血管系统的潜在受累。严重的心肌损伤往往伴有全身性炎症反应综合征、多器官功能障碍或其他严重并发症。在这些患者中，心脏损伤的特征是心肌肌钙蛋白水平显著升高并持续存在，有可能发展为急性心肌炎、心力衰竭或心原性休克。这些症状通常表明患者病情显著恶化，并与住院死亡率升高以及长期不良心血管事件风险增加密切相关。重症患者的心肌损病理生理机制可能更为复杂，包括细胞因子风暴、微血管血栓形成等因素。轻症患者的心肌损伤可能与短暂缺氧或应激反应更密切相关。 专家建议2 明确容易发生COVID-19相关心肌损伤的高危人群，对其进行监测和管理具有重要意义；当病情演变甚至恶化时，迅速判断是否出现了心肌损伤并积极干预。高危人群即使还没有表现出心肌损伤症状时，也应及时并不断监测相关指标，及时做好预防以及进一步治疗。（推荐强度：强，证据质量：B） 4临床表现与诊断 4.1症状与体征 COVID-19相关心肌损伤的临床表现复杂多样，常因损伤严重程度及患者个体差异而异。轻症患者多表现为非特异性症状，如乏力、轻度呼吸困难、心悸和胸闷等，建议行心肌肌钙蛋白和利钠肽筛查加以鉴别，以达到早期诊断的目的，尤其是识别高危人群。约20%~30%的轻型COVID-19患者可通过心肌肌钙蛋白升高检测出亚临床心肌损伤[40]。然而，即使是运动后恢复延迟或间歇性心悸等轻微症状，也可能提示心脏受累，尤其对于合并心血管危险因素（如糖尿病、高血压）的患者更应引起高度警惕。 较严重的心肌损伤患者常伴有明显心血管症状，如有心肌缺血特征的持续性胸痛。患者常主诉向左上肢或颈部放射的压迫感或紧缩感，同时患者普遍出现心悸或心律失常。若出现端坐呼吸、静息状态下呼吸困难加重或夜间阵发性呼吸困难等急性心力衰竭或低血压、休克症状，结合超声心动图及心肌肌钙蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、细胞因子，尤其是可溶型肿瘤抑制因子2（sST2）升高，则提示严重心肌损伤，可能发生了暴发性心肌炎，需立即采取紧急干预措施。 体格检查时，存在外周水肿、静脉压升高的指征，严重情况下甚至可闻及心脏杂音或心包摩擦音。出现上述症状体征后若未及时干预可迅速进展，显著增加严重心脏事件风险。 4.2实验室检查 实验室检查在COVID-19相关心肌损伤的诊断和管理中具有核心价值，可为临床医师评估心功能损害程度、阐明潜在病理机制及制定治疗策略提供重要依据。作为心肌损伤的敏感标志物，cTnI/cTnT具有重要诊断价值。cTnI/cTnT作为心肌坏死特异性标志物，与心肌损伤程度显著相关。对COVID-19患者进行基线cTnI/cTnT检测并实施动态监测，有助于早期识别心肌损伤及其进展过程。临床评估时需特别关注hs-cTnI水平，在健康人群中hs-cTnI几乎无法被检测到或者处于极低水平，需要重点关注hs-cTnI升高但是并未达到参考值上限的患者，即使hs-cTnI水平未超过正常范围，其轻微升高仍可能提示亚临床心肌损伤。虽然此类患者未达到传统心肌损伤诊断标准，但研究证实hs-cTnI轻微升高仍与不良临床结局相关。hs-cTnI依然是临床上诊断COVID-19相关心肌损伤的核心标志物，其水平在轻度损伤中接近参考上限，而在中至重度损伤中超过正常值的第99百分位。此外，NT-proBNP或B型利钠肽（BNP）检测对心力衰竭风险评估尤为重要。NT-proBNP或BNP水平升高通常反映心室壁张力增加，提示潜在心功能不全，具有重要预后价值[41]。 电解质和肾功能检测也是实验室评估的必要组成部分。钾、钠、钙等电解质紊乱可能诱发心律失常并加重心脏失代偿。而血肌酐等肾功能参数的监测对于评估心肾交互作用至关重要，尤其在多系统受累情况下，心肾功能相互影响显著影响临床转归。 炎症标志物，如C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、sST2，常用于评估全身炎症水平和凝血活动。在COVID-19相关心肌损伤的背景下，CRP水平升高（>50mg/L）常与细胞因子释放综合征相关，而sST2增加则提示可能发生COVID-19相关性心肌损伤。D二聚体水平增加（>1000ng/ml）可能提示凝血级联反应的激活。炎症标志物和D二聚体在COVID-19相关心肌损伤诊断中具有重要意义并可能与并发症风险增加相关。 病毒学和免疫学检测（如聚合酶链反应和血清抗体检测）虽不能直接诊断心肌损伤，但结合其他实验室指标可全面评估感染进程。这些诊断指标有助于分析新型冠状病毒的长期影响，为临床医师判断疾病进展提供整体视角，从而指导治疗决策。 4.3心电图 心电图作为诊断COVID-19相关心肌损伤的重要工具，能提供心脏电活动的关键信息。心律失常是COVID-19患者最常见的心电图异常之一。心律失常既反映病毒对心肌细胞电活动的直接影响，也可能与某些抗病毒药物引起的传导异常有关。及时识别和处理这些心律失常对预防更严重的心血管并发症至关重要。此外，COVID-19相关心肌损伤的心电图表现可能包括急性冠状动脉综合征样改变（如ST段抬高），即使缺乏典型胸痛症状，也可能提示急性心肌缺血或心内膜下心肌损伤风险[42]。住院患者需持续心电监测以发现一过性心律失常或QT间期延长（>500ms，与尖端扭转型室性心动过速风险相关）[43]。表2总结了不同COVID-19相关心肌损伤分级的关键诊断特征，该分级整合了临床表现、实验室检查、影像学表现和心电图异常，为疾病风险分层和临床决策提供实用框架。 4.4影像学检查 影像学检查在COVID-19相关心肌损伤的诊断和评估中具有不可替代的作用，能够全面直观地显示心脏结构和功能变化。 4.4.1超声心动图 超声心动图因具有便捷性和实时评估优势，成为一线影像学检查手段，可准确评估心室功能、瓣膜完整性及心包积液等情况。斑点追踪技术作为超声心动图的进阶应用，通过追踪心肌内自然声学标记物，定量评估心肌形变和功能，其独特优势在于能够在临床症状出现前检测到心肌功能的细微改变，为早期干预提供关键时机。牛眼图可直观显示心肌各节段应变分布，帮助医师精确定位局部心肌损伤区域。二维斑点追踪超声心动图（2D-STE）可获取整体纵向应变（GLS）和各层纵向应变（LSLS）参数，研究发现90%的重型和危重型COVID-19患者存在GLS和LSLS异常，且与cTnI水平呈正相关[44]。2D-STE在轻微或局部心肌损伤诊断中具有明显优势[44]。COVID-19引发的心肌损伤一般来说相对轻微，偶有暴发性心肌炎，当症状轻微时难以与其他疾病相鉴别，而2D-STE的纵向应变分析则可以提供很好的诊断依据，以便于早期治疗[45]。研究显示，COVID-19合并心肌损伤患者的左心室射血分数（中位数为52.5%）可正常或轻度降低，但左心室GLS（中位数为-11.2%）中度至重度减低[46]。2020年华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的1例合并严重心肌损伤的COVID-19患者，左心室收缩功能显著降低，右心室明显扩张以及右心室流出道血栓形成（图2A、2B），2D-STE应变分析显示，与健康心脏相比，出现严重心肌损伤时可见显著的应变峰值的改变（图2C、2D）。2022年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的1例COVID-19患者在急性期存在明显心室应变异常（图3），提示可能存在心肌损伤，与图2C相比可见应变峰值的明显不同，心肌损伤明显较轻，但是与健康心脏相比仍然存在明显改变，提示2D-STE应变分析可以作为鉴别不同程度心肌损伤的重要依据之一[45]。此外，COVID-19合并心肌损伤患者的超声心动图异常（包括左心室壁运动异常、整体左心室功能减退、Ⅱ或Ⅲ级左心室舒张功能障碍、右心室功能障碍及心包积液）发生率显著高于无心肌损伤患者[47]。 4.4.2冠状动脉计算机断层摄影术（CT）与心脏磁共振成像（CMR） 冠状动脉CT是评估冠状动脉疾病的重要工具，尤其在传统冠状动脉造影不可行时更具优势。虽然大多数COVID-19相关心肌损伤患者的冠状动脉保持完整，但该检查可排除缺血性损伤并评估心脏结构完整性[48]。对于急性胸痛患者，冠状动脉CT能快速提供冠状动脉通畅性信息，快速与心肌梗死作出鉴别，支持临床快速决策[48]。CMR被公认为心肌损伤影像学诊断的“金标准”，其提供的高分辨率心肌图像可精确识别和评估心肌炎症、坏死或纤维化等病理改变[49]。钆延迟增强磁共振成像（LGE-MRI）通过分析钆对比剂分布，可检测心肌瘢痕组织并评估心肌损伤的时间和范围[50]。 4.4.3放射性核素显像 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）心肌灌注显像（MPI）利用放射性核素技术评估心肌血流灌注。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDGPET）/CT是评估COVID-19相关心肌炎症的重要影像学技术，该无创检查通过识别心肌葡萄糖代谢亢进区域来反映心肌炎症活动。COVID-19合并心肌炎患者因免疫反应可能导致心肌代谢活性增加，18F-FDG PET 可精确定位这些炎症区域。通过提供心脏代谢过程的详细图像，该技术不仅能确诊心肌炎，还能评估炎症的严重程度和范围。 影像学检查获得的大量信息极大促进了对COVID-19相关心肌损伤的理解。合理应用这些诊断工具可显著提高医师诊疗复杂COVID-19相关心肌损伤的信心和效率，促进患者全面康复。 4.5新型生物标志物 随着对COVID-19相关心肌损伤研究的深入，新型生物标志物的发现和应用已成为极具潜力的研究领域。炎症因子（包括细胞因子和趋化因子等）在COVID-19患者中已被广泛研究，特别是在细胞因子风暴相关心肌炎患者中[35]。IL-6水平升高与全身炎症反应相关，被认为是心肌损伤的潜在指标，为理解COVID-19触发的复杂免疫反应提供了重要线索[51]。髓过氧化物酶（MPO）是另一个重要的潜在生物标志物，与中性粒细胞活化相关[52]。MPO水平升高在一定程度上反映中性粒细胞介导的氧化应激和心肌炎症程度。检测MPO有助于评估心肌损伤中的氧化应激水平，并可能为氧化应激相关心血管并发症提供早期预警[53]。 微小RNA（miRNA）作为另一类新兴生物标志物，因其在心肌损伤检测中的潜力而受到广泛关注。在COVID-19患者中，特定的miRNA表达改变与心肌纤维化、凋亡和再生等过程相关，提示miRNA谱分析可阐明心肌损伤的分子机制，并指导个体化治疗策略的制定[54-55]。同时，包括α-氨基庚二酸、肌氨酸和羟脯氨酸在内的代谢生物标志物也日益受到关注，这些标志物反映心肌代谢变化，在损伤心肌组织的修复和重构中起关键作用[56-57]。 蛋白质组学和代谢组学的新进展促进了COVID-19相关心肌损伤生物标志物的发现和验证。通过严格的数据筛选和分析方法，这些技术有望发现与心肌损伤相关的新型分子。 4.6心内膜心肌活检（EMB） 为提高COVID-19相关心肌损伤评估的准确性，特别是对于疑似病毒和细胞因子风暴引起的急性或慢性心肌炎病例，EMB可直接评估心肌病理改变，为患者提供更精确的诊断和治疗指导。此外，EMB也可以用于检测病毒及其成分的存在，从而确认病毒直接入侵心肌细胞。后续的免疫组织化学染色和分子生物学检测能确定参与炎症反应的免疫细胞类型和活性，从而阐明免疫活化在COVID-19相关心肌炎中的作用[58]。但是，EMB存在明显的局限性，约50%的心肌炎患者活检阴性，这可能和取材部位和心肌炎症部位不一致有关。尽管存在固有风险和局部病变导致的低阳性率等问题，EMB仍是诊断COVID-19相关心肌损伤的重要工具，随着活检器械和操作流程等技术进步，EMB在临床实践中的安全性和适用性有望提高，从而为COVID-19相关心肌损伤的诊断和管理提供强有力支持。 4.7诊断流程 在COVID-19患者中，心肌损伤的早期诊断对于改善预后至关重要。鉴于COVID-19相关心肌损伤的临床表现多样，诊断过程需要结合多种检查方法和评估手段来全面准确地评估患者心脏状况。 首先，应对患者的临床症状和病史进行评估。常见症状包括胸痛、呼吸急促、心悸和疲劳。了解患者的心血管疾病史、COVID-19暴露史及任何可能潜在能介导心肌损伤的基础疾病对评估心肌损伤可能性同样重要。基于初步筛查后，应进行相应的体格检查以发现任何明显的心脏异常。 初步筛查的核心是对“心脏三联检查”的结果进行评估，即心电图、超声心动图和心肌损伤标志物。心电图在检测心律异常和缺血性改变方面发挥关键作用；超声心动图有助于评估心腔大小、心肌厚度、心功能及心包积液；心肌损伤生物标记物（如心肌肌钙蛋白）则是诊断和评估心肌损伤的关键指标，为心肌细胞损伤提供直接证据，并有助于早期识别急性心脏损伤。在新型冠状病毒检测阳性的情况下，如果cTnI/cTnT水平超过参考范围的第99百分位，结合临床表现以及心电图和超声心动图检测，则可初步诊断为COVID-19相关心肌损伤。 初步筛查后，如果检测到反映心肌损伤的异常指标，即时鉴别诊断至关重要，以排除如急性冠状动脉综合征、应激性心肌病等其他潜在病因。一旦排除这些情况，应进入进一步诊断程序，包括CMR、血浆炎症因子和EMB等。对于更加复杂的病例，CMR可以提供详细的组织特征，揭示心肌水肿、纤维化和瘢痕形成，在识别心肌炎方面起关键作用。此外，血浆炎性因子水平升高也为心肌炎的诊断提供了快速而便捷的支持。如果怀疑发生急性或暴发性心肌炎，建议患者病情稳定的情况下进行EMB以明确诊断，评估炎症浸润、病理亚型和心肌炎的严重程度。与其他病毒性心肌损伤比较，COVID-19相关心肌损更严重，同时可能伴有严重的肌炎或脑炎等[59]，建议结合病毒流行背景以及病原学检测进行相应的鉴别诊断。 专家建议3 COVID-19相关心肌损伤的诊断需要结合临床症状、实验室检查、医学影像（尤其是2D-STE纵向应变分析）、心电图。必要时做EMB等指标进行综合评估（图4）。通过主要临床表现、心肌损伤生物标志物、心电图及影像学检查即可确定COVID-19相关心肌损伤，其中炎症指标升高合并特异性心肌损伤标志物（cTnI和NT-proBNP）升高是判断炎症性心肌损伤的主要依据。这种综合诊断方法有助于早期发现心肌损伤，指导分层临床干预，从而降低长期心血管风险。通过整合诊断评估所获得的数据，临床医师可进行全面分析以确定最终诊断，为有效治疗奠定了坚实基础。多学科专家协作能优化诊断过程，确保制定更全面合理的治疗策略。（推荐强度：弱，证据质量：B） 5临床管理与治疗 COVID-19相关心肌损伤的临床管理和治疗强调及时、有效干预的必要性，以改善患者结局。在大流行期间，心肌损伤的复杂病理机制要求综合性的诊断和治疗策略，以解决直接病毒入侵、免疫介导的炎症反应以及相关心血管并发症。有效的临床管理通常需要多学科协作，通过早期心电图监测和生物标志物检测评估心肌损伤程度，并根据患者病情制定个体化治疗方案。值得注意的是，临床管理不应局限于急性期干预，还需关注长期心血管健康的维护，以减轻远期影响并提高患者的生活质量（图5）。 5.1监测与管理 COVID-19相关心肌损伤的监测管理需采取系统化的策略。监测的核心在于准确识别心肌损伤的症状和体征，常规采用心电图作为初步筛查手段，同时通过心肌肌钙蛋白等生物标志物的动态监测提供直接诊断依据。对住院患者定期监测这些指标，有助于及时发现心肌损伤并指导后续治疗干预。 在管理方面，需根据患者整体健康状况和风险因素制定个体化治疗方案。对于确诊心肌损伤的患者，可能需要联合应用多种药物和治疗手段以稳定病情，减轻炎症反应，减少进一步的心肌损伤。对于重症患者，则需应用正性肌力药物或机械循环支持等心血管支持治疗。同时，对高血压、糖尿病等合并症的精细管理对减轻COVID-19所致的心脏负荷至关重要。 5.2治疗策略 5.2.1支持治疗 支持治疗是COVID-19相关心肌损伤管理的重要组成部分，旨在改善心功能、缓解症状并阻止病情进展。对于表现为心力衰竭或心肌功能障碍的患者，支持治疗可能涉及使用正性肌力药物增强心肌收缩力、维持血流动力学稳定。必要时，医疗团队可考虑采用主动脉内球囊反搏（IABP）、体外膜氧合（ECMO）或经皮左心室辅助装置（PVAD）等机械循环支持手段，特别是对于难治性心力衰竭或暴发性心肌炎患者。 支持治疗还包括精确的容量管理和电解质平衡及酸碱平衡的监测。心肌损伤常伴随心功能紊乱和液体潴留，通过严格控制液体入量可减轻心脏负荷。维持电解质平衡对预防心律失常等并发症至关重要。此外，氧疗和呼吸支持对确保充分氧合、满足心肌代谢需求具有重要作用，特别是对于低氧血症或呼吸衰竭患者。 5.2.2抗病毒治疗 抗病毒药物主要通过降低病毒载量和预防再次感染发挥作用，通过防止炎症升级间接保护心脏健康。瑞德西韦作为主要抗病毒药物，通过整合入病毒RNA链干扰复制过程，有一定抑制病毒增殖作用。临床研究表明，瑞德西韦可缩短住院患者的恢复时间，特别是在需要氧气支持的患者中，早期给药效果更佳[60-61]。然而，需要在治疗期间密切监测抗病毒药物潜在的心脏毒性[62]。 除瑞德西韦外，莫努匹拉韦和奈玛特韦/利托那韦组合（Paxlovid）作为新一代口服抗病毒药物，为COVID-19相关心肌损伤的治疗提供了更多选择。莫努匹拉韦通过在病毒RNA复制过程中引入错误以抑制病毒活动，而奈玛特韦/利托那韦则针对冠状病毒蛋白酶，阻碍病毒复制的关键步骤[63]。抗病毒药物可显著降低COVID-19患者的死亡风险[64-65]。但在全身炎症风暴出现并造成多器官损伤时，单纯抗病毒治疗可能效果有限。目前研究正在探索抗病毒药物与抗炎或免疫调节策略的协同应用，以期更全面有效地应对心肌损伤的复杂病理机制，最终改善患者预后[66]。 5.2.3免疫调节治疗 免疫调节治疗在应对COVID-19相关心肌损伤中具有核心地位。免疫调节治疗的主要目的在于调控过度活跃的免疫系统，保护心脏免受进一步损伤。主要使用糖皮质激素和免疫球蛋白。 糖皮质激素（如地塞米松和甲泼尼龙）是抑制过度免疫反应的关键药物，既能直接减轻心脏的炎症和水肿，又能调节与重症COVID-19相关的细胞因子风暴[67]。糖皮质激素可通过抑制炎症因子的释放，降低免疫介导心肌损伤风险。研究表明，糖皮质激素可通过代谢重编程增强炎症巨噬细胞中三羧酸循环，增强衣康酸介导的抗炎作用[68]。此外，还可能通过上调具有免疫调节作用的花生四烯酸代谢物二十碳三烯酸（EETs），增强I型干扰素的表达，抑制病毒复制[69-70]。 然而，需谨慎使用糖皮质激素，长期大剂量应用可能导致免疫抑制和感染风险增加[67]。临床研究表明，对于需要氧疗（包括无创通气、有创通气或ECMO）的COVID-19患者，低剂量糖皮质激素可显著降低死亡率[71]。但值得注意的是，对于仅表现为低氧血症而无需氧疗或仅需补充氧气的住院患者，大剂量糖皮质激素反而较标准治疗（含低剂量糖皮质激素方案）显著增加死亡风险[72]。研究显示，对于接受呼吸支持或病程超过1周的COVID-19患者，地塞米松治疗在降低死亡率方面获益更显著[71]。在临床实践中，医师需权衡糖皮质激素治疗的获益与风险，根据疾病严重程度和患者整体状况精细调整给药方案。因此，尽管糖皮质激素仍是COVID-19治疗的重要选择，但其使用应基于临床判断、循证证据和个体化需求，确保在最佳治疗时机给予最适剂量，从而实现疗效最大化与风险最小化的平衡。 静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）是另一种重要的免疫调节治疗手段，具有直接心血管保护作用和广泛的免疫调节能力，可有效应对细胞因子风暴。IVIG通过提供被动免疫、调节抗体反应和中和病毒毒素，协助恢复免疫平衡并减轻全身炎症反应。IVIG主要通过抑制过度激活的先天免疫反应来维持心脏免疫稳态，其作用机制包括靶向调节Plac8+巨噬细胞和S100a8+中性粒细胞，通过抑制骨髓基质细胞抗原2（Bst2）/免疫球蛋白样转录物7（ILT7）配体-受体相互作用来阻断这些细胞的协同致病作用[73]。对于COVID-19引起的暴发性心肌炎的患者，应严格遵循《中国成人暴发性心肌炎诊断和治疗指南》使用足量糖皮质激素和IVIG进行联合治疗，并及时启动IABP和（或）ECMO等机械循环支持治疗[74]。 总体而言，免疫调节治疗是COVID-19相关心肌损伤管理的重要组成部分。对于出现暴发性心肌炎症状的COVID-19患者，应按照指南推荐给予足量糖皮质激素联合IVIG及机械支持治疗。该疗法的实施需要对每位患者的临床状况和相关风险因素进行全面评估。通过及时调整治疗方案并与其他治疗措施协同应用，可实现更全面的疾病管理和更有效的心脏保护，从而显著改善患者预后和生活质量。 5.2.4羟氯喹 羟氯喹作为COVID-19的治疗药物曾引发广泛关注，但其疗效与安全性尚未获得确证[75]。羟氯喹既往主要用于疟疾和自身免疫性疾病治疗，早期研究显示其可能通过抑制病毒复制和减轻炎症反应发挥作用[76]。基础研究证实，在自身免疫性心肌炎中，羟氯喹可通过抑制巨噬细胞的趋化作用，改善心功能并减轻炎症反应[77]。值得注意的是，低剂量（<400mg/d）羟氯喹可能通过抑制炎症反应产生保护作用，同时不良反应较少[78]。一项湖北省的多中心回顾性研究证实了低剂量羟氯喹的抗炎效果，而高剂量（>400mg/d）羟氯喹则可加剧炎症反应并增加死亡率[79]。但需警惕的是，羟氯喹可能引发QT间期延长等心脏不良反应，增加心律失常风险。因此，临床应用时需密切监测，特别是联用其他可能影响心脏节律的药物时更应谨慎。 随着大规模随机对照临床试验结果的公布，羟氯喹治疗COVID-19的总体获益仍不明确[80-81]。目前临床指南已不再推荐常规使用羟氯喹治疗COVID-19患者。但对于特定情况，如合并自身免疫性疾病的COVID-19相关心肌损伤患者，经验丰富的临床医师可基于个体差异和总体风险评估，审慎考虑羟氯喹的应用价值。 5.2.5心血管药物治疗 5.2.5.1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） COVID-19相关心肌损伤的心血管药物治疗是一项复杂的综合干预策略，旨在减轻心脏负荷、改善心肌功能并预防后续心血管并发症。在心血管药物治疗时需要全面评估患者病情，包括疾病严重程度、合并症及整体健康状况，以制定个体化用药方案。ACEI/ARB是该策略的核心组成部分，通过多重机制发挥心脏保护作用[82]。目前的临床研究以及荟萃分析等证据表明这两类药物对COVID-19患者具有安全性，尤其对合并基础心血管疾病的患者可能带来额外获益[83-84]。 ACEI通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）活性，阻断血管紧张素（Ang）Ⅰ向AngⅡ的转化。AngⅡ可以促进促炎细胞因子和趋化因子的产生，进而招募并激活巨噬细胞、T细胞等免疫细胞，加剧炎症反应[85]。在多种病理状态下，AngⅡ水平升高与炎症加重、氧化应激和组织重构密切相关[86]。对于已存在心肌损伤的患者，这些机制尤为重要。 相比之下，ARB通过直接阻断AngⅡ与AngⅡ受体1（AT1）的结合发挥类似的保护作用。在COVID-19治疗中，ARB同样能有效减轻细胞炎症反应，改善心血管预后[87-89]。最新临床证据支持ARB在COVID-19管理中的重要地位，一项纳入11231例合并心血管疾病的COVID-19患者的多中心回顾性研究显示，与ACEI相比，ARB显著降低全因死亡率[89]。这些发现与基础研究结果一致：ARB可改善COVID-19和细胞因子风暴，对COVID-19相关心肌损伤可能具有关键保护作用[90]。因此，ARB可能为COVID-19患者，特别是合并心血管疾病的高危人群，提供心脏保护和免疫调节的双重获益。ACEI/ARB能纠正新型冠状病毒S蛋白导致的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡，抑制解整合素金属蛋白酶17（ADAM17）活性，从而减少病毒侵入和炎症因子释放[88]。特别值得关注的是，有研究发现，COVID-19患者血浆AngⅡ水平较正常对照者升高3倍，而合并心肌损伤（cTnI升高）的患者AngⅡ水平更是达到正常对照者的10倍，较cTnI正常患者也高出3倍[3]。这一发现强烈提示心肌损伤患者的RAAS或炎症系统处于高度激活状态，为RAAS阻滞剂在这类患者中的应用提供了理论依据。 总之，ACEI/ARB为COVID-19患者提供了全面的心脏保护作用，但其临床应用需要谨慎评估。进一步研究将持续优化其应用方案，并深化对这类药物在COVID-19相关心脏问题中复杂作用机制的理解。 5.2.5.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是常用的心血管治疗药物，其在治疗COVID-19中的应用和潜在作用引起了广泛关注。研究表明，β受体阻滞剂可能通过多种机制对COVID-19患者产生积极影响。β受体阻滞剂已经被证明可以抑制多种炎症因子的表达，可以显著减少炎症风暴形成从而抑制全身炎症反应，减少心肌损伤[91]。同时，β受体阻滞剂可以有效地抑制COVID-19引起的交感神经激活，减轻应激反应[92]。现有部分临床研究表明，有基础心血管疾病的COVID-19患者使用β受体阻滞剂，可以减少死亡率以及不良事件发生率[93]。但是仍然有少量荟萃分析结果认为β受体阻滞剂可能会带来一定的负面影响[94]。同时，新型冠状病毒的S蛋白已经被证明是一种别变构的β肾上腺素受体的变构激动剂，导致心脏交感活性增高，常与长新冠患者的心血管综合征相关，引起部分患者出现心率增快，早搏和心肌损伤等表现。因此，COVID-19（包括长新冠）患者应考虑使用β受体阻滞剂[95]。 总之，β受体阻滞剂可以为COVID-19患者从多方面提供益处，尤其是有基础心血管疾病、合并心率增快或心律失常、长新冠心血管综合征患者，但是临床应用仍然应根据患者个体情况进行评估。 5.2.6靶向治疗 COVID-19相关心肌损伤主要与新型冠状病毒通过ACE2受体侵入心肌细胞的机制相关。阐明这一机制不仅有助于深入理解病毒致病机理，更能为开发新型治疗策略提供理论基础。ACE2受体作为病毒侵入宿主细胞的“门户”，在心肌损伤过程中发挥关键作用；而跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）则通过激活病毒S蛋白协助完成侵入过程。因此，针对ACE2和TMPRSS2的干预策略已成为当前研究与临床试验的核心方向。 基于冷冻电镜（cryo-EM）解析的ACE2-S蛋白复合物结构，研究人员采用结构导向的药物设计方法，实现了对病毒结合界面的精确靶向，同时最大限度保留ACE2的酶活性[96-97]。此外，基于片段的筛选技术发现了能变构调节ACE2构象的化学型，可有效减少病毒附着[98]。这些方法有助于预测和优化潜在抑制剂与ACE2受体的相互作用，提升治疗策略的特异性与临床转化潜力。 TMPRSS2靶向治疗同样展现出重要价值，尤其在阻断病毒侵入的关键阶段[99]。甲磺酸卡莫司他等TMPRSS2抑制剂通过阻碍病毒S蛋白切割延缓病毒入侵，初步临床试验也显示其具有良好的安全性和耐受性[100]。考虑到TMPRSS2在呼吸道和上消化道的集中表达，这类抑制剂特别适用于COVID-19的早期阶段，可快速降低病毒载量，减少向心脏及其他器官传播的风险[101]。 在糖皮质激素基础治疗之上，托珠单抗等生物制剂通过靶向抑制IL-6受体提供了更精准的治疗策略[102-103]。托珠单抗可显著抑制IL-6介导的炎症反应，在重症COVID-19患者中展现出良好治疗效果[104]。但治疗方案需根据个体反应和潜在不良反应进行调整，特别是对病情危重且未见即时改善的患者。 IL-1β靶向药物如阿那白滞素也显示出治疗潜力。该药适用于CRP>50mg/L、铁蛋白>1000ng/ml或IL-1β>40pg/ml，且出现早期ARDS[动脉血氧分压/吸入氧浓度比值（PaO2/FiO2）<300mmHg（1mmHg=0.133kPa）]或疑似细胞因子风暴（伴多器官功能障碍的发热）的患者。SAVE-MORE Ⅲ期试验证实，对于可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）水平升高（≥6ng/ml）的住院COVID-19患者，皮下注射阿那白滞素可显著改善临床结局，降低疾病严重程度及死亡率并缩短住院时间[105]。 Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路作为多种细胞因子的共同传导途径，同样是关键治疗靶点。巴瑞替尼等JAK抑制剂可广谱抑制炎症信号，临床试验显示其能有效减轻免疫反应，改善心肺功能[106]。巴瑞替尼与瑞德西韦联用可缩短住院COVID-19患者（尤其需高流量氧疗或无创通气者）的康复时间，改善临床结局，减少严重不良事件，且较标准治疗显著降低死亡率[106-107]。 针对细胞因子和信号通路的精准干预通过靶向特定炎症进程，可更有效延缓疾病进展、减轻远期心肌损伤并改善患者预后。持续的基础研究和大规模临床试验对推进这些治疗策略的临床应用至关重要。 5.2.7康复治疗 COVID-19相关心肌损伤的康复治疗主要包括运动康复、营养支持和心理康复，在恢复心功能、增强体能、改善生活质量及预防后续心血管并发症方面具有关键作用。 运动康复作为核心治疗手段，通过阶段性方案设计在降低风险的同时促进功能恢复。急性恢复期采用低强度间歇训练（如5~10min坐位踏车或步行，强度为峰值心率的40%~50%），并在持续血氧监测下进行。对自主神经功能障碍患者，采用渐进式直立训练（包括倾斜床治疗）以改善体位耐受性。亚急性期则结合中等强度有氧训练与低负荷抗阻训练，在不过度增加心输出量的前提下重建肌肉质量。长期维持期对符合条件的患者可考虑高强度间歇训练。个体化运动方案通常从低强度有氧活动（如步行或单腿站立）开始，根据耐受性逐步进阶，这种渐进模式不仅能促进心功能恢复，还可有效缓解疲劳并提升整体体能[108]。 营养支持是心肌损伤后康复的重要环节。科学设计的膳食方案可促进心血管健康并降低继发损伤风险。建议增加富含ω-3脂肪酸的鱼类摄入，配合足量果蔬和全谷物，以改善血脂和血压水平[109]。个体化方案还包括针对微量营养素缺乏症的微量营养素补充（如维生素D）以及辅酶Q10改善他汀相关不良反应[110-111]。应严格限制钠盐和精制糖摄入以减轻心血管负荷。个性化膳食指南能在满足热量需求的同时避免心脏过度负荷，从而优化代谢状态。 焦虑、抑郁和睡眠障碍在慢性重症患者的康复过程中极为常见，专业的心理支持有助于有效应对情绪波动和心理压力。认知行为疗法可针对性改善以过度警觉和回避行为为特征的COVID-19焦虑综合征[112]。康复治疗中身心同治的理念有望显著提升患者长期生活质量，实现更全面的功能恢复。 对于COVID-19相关心肌损伤患者的治疗需分阶段施策。急性期（尤其重症患者）可考虑糖皮质激素和免疫球蛋白应用；暴发性心肌炎等心原性休克患者，应按照中国指南推荐采用以“生命支持为依托的综合救治方案”，包括机械循环支持及足量糖皮质激素联合免疫球蛋白的免疫调节治疗[76]。RAAS阻滞剂和羟氯喹可使患者获益，其他药物则需根据病情个体化选用。COVID相关心肌损伤患者可受益于RAAS阻滞剂、β受体阻滞剂和羟氯喹的抗炎及症状改善作用。上述治疗原则和药物同样适用于其他炎症风暴相关疾病（如重症流行性感冒、暴发性心肌炎等）的临床管理。 5.3定期随访 规律随访是COVID-19相关心肌损伤康复过程中保障心脏长期健康的重要环节。其核心目标在于持续监测心功能变化，及时识别心肌损伤可能导致的远期不良预后（如心肌病或慢性心力衰竭）。标准随访方案包含系列诊断评估，包括定期心电图、超声心动图和心肌损伤生物标志物检测。这些检查可动态观察心脏结构和功能改变，全面评估心脏健康状况并为治疗方案调整提供依据。推荐对于轻症患者随访周期约为6~12个月，中度或重症患者前3个月应坚持每月随访，3个月后6~12个月为一个周期即可。这种全方位的随访策略使患者能更有效应对心肌损伤后遗症并预防其他心血管疾病。此外，定期随访建立了持续的医患沟通渠道，患者可及时反馈健康问题并获得专业指导，这种整体管理模式显著提升患者生活质量和长期预后。 专家建议4 COVID-19相关心肌损伤的临床管理和治疗策略是一个涵盖精准诊断、个体化治疗和持续随访的多维体系（图6）[113]。通过整合抗病毒治疗、免疫调节、心血管药物治疗和支持治疗，可有效减轻心肌损伤的影响，改善心功能并提高生活质量。基于多学科协作和患者教育的综合管理策略不仅关注急性期干预，更强调通过长期心血管健康维护预防并发症。持续的基础研究和临床试验对优化治疗策略至关重要，确保患者始终获得最先进的医疗服务。（推荐强度：强，证据质量：B） 6预后 研究表明，COVID-19相关心肌损伤的发生率较高，并且与较差的临床预后密切相关，心肌肌钙蛋白水平也与住院期间的高死亡率及不良事件发生率密切相关[26,114]。同时，高危因素例如年龄、基础心血管疾病、感染危重程度等也在不同程度上影响COVID-19患者的预后[115]。在COVID-19恢复期患者中，心肌损伤通常呈非进展性，随访结果显示虽然慢性心肌损伤长期存在，但是相关不良心血管事件发生率较低，对生活质量影响较小[116]。但是，心肌损伤的存在仍然是一个需要密切监测的风险因素，因为它可能预示着潜在的心血管并发症[117]。 专家建议5 对于急性感染期间出现严重心肌损伤的COVID-19患者，应严格按照上述诊断和治疗方案进行评估和管理以避免出现不良预后，为避免不必要的恐慌，建议对恢复期、慢性稳定阶段的患者，如有相关症状或随访过程中CMR显示仍有纤维化或者左心室功能不良，继续密切监测。（推荐强度：弱，证据质量：C） 7疫苗和心肌损伤 随着COVID-19疫苗的不断推广，COVID-19疫苗注射后引起的心肌损伤备受关注。注射疫苗后的心肌损伤大多以心肌炎和暴发性心肌炎为主要临床表现，部分患者出现心包炎。一项关于mRNA-1273加强疫苗的医护人员队列研究观察到注射疫苗后少部分人的血浆中hs-cTnT/hs-cTnI水平短暂升高，表明可能发生疫苗相关心肌损伤[118]。这一观察结果与另一项研究结果一致，该研究报告了mRNA疫苗接种后年轻男性心肌损伤发生率增加，特别是在第2次接种疫苗后[119]。接种疫苗后心肌损伤的出现可能和遗传因素有关，携带有高危致病基因突变例如CD36和LRRC4C等基因突变的患者发生心肌炎的概率较高，需重点关注[120-121]。尽管接种疫苗后有发生心肌损伤的风险，但需要结合COVID-19本身可能出现相关心脏并发症的可能性进行联合分析。一项研究表明，与接种mRNA疫苗相比，未接种疫苗的情况下新型冠状病毒感染后心肌损伤的风险高1.8~5.6倍，强调了在这种情况下疫苗的相对安全性[122]。此外，另一项研究通过CMR分析了疫苗相关心肌炎的心肌损伤模式。研究发现，疫苗相关心肌炎患者的心肌损伤模式与其他原因导致的心肌炎相似，但程度较轻，且短期随访中未见不良事件[123]。使用灭活病毒引起免疫反应的灭活疫苗和诱导针对S蛋白免疫反应的S蛋白疫苗也与偶发性心肌炎相关，风险低于mRNA疫苗[124]。还有研究探讨了疫苗相关心肌炎的自然病程。结果表明，尽管在急性期心肌炎患者中观察到心肌水肿和纤维化的标志，但在3个月的恢复期后，这些指标均有显著改善，但局部纤维化仍然存在，提示需要持续监测[125]。因此，对这些接种了不同类型疫苗的COVID-19患者进行长期观察和随访至关重要。 专家建议6 疫苗相关心肌损伤主要以心肌炎为主要表现，发生率较低，应严密监测注射疫苗后短时间内出现不良反应的人群，一旦出现疫苗相关心肌损伤，应按照上述诊疗方案以对症处理为主要方法进行管理，同时对恢复期患者仍需严密监测。即使疫苗可能引起严重的心肌损伤，但是一系列研究也证明了疫苗接种的相对安全以及预后的良好，因此疫苗接种也无需因噎废食。（推荐强度：弱，证据质量：C） 8长新冠和心肌损伤 世界卫生组织（WHO）将COVID-19后3个月时仍有持续症状或新发症状、至少持续2个月且不能用其他疾病可解释的现象定义为“COVID-19后状态（post COVID-19 condition）”[126]。美国心脏病学会（ACC）则将COVID-19后≥4周有心脏相关症状但检查结果正常定义为“COVID-19心血管综合征（PASC-CVS）”[127]。 长新冠患者出现心肌损伤是临床中需重点关注的情况，其特征是急性期恢复后仍有胸闷气短、活动受限、心率增加、血浆cTnI长期保持较高水平以及心电图出现明显改变。据报道，COVID-19患者中约有39%患有不同症状的长新冠，这与荟萃分析中长新冠的患病率一致[128-129]。心肌损伤主要表现为心肌肌钙蛋白水平升高，这是心脏损伤的标志；此外，在很大一部分从COVID-19中康复的个体中也观察到这种现象，即使在没有基础心血管疾病的人群中也是如此[130]。此外，长新冠患者的心血管长期预后受到广泛关注，这类患者可能面临持续的心功能障碍问题，这无疑会对他们的生活质量造成显著影响[131-132]。研究显示，通过CMR发现，有些患者在急性期恢复几个月后仍表现出心肌水肿和纤维化[25,117]。这一发现强调了持续监测和管理COVID-19恢复期患者心脏健康的必要性。在长新冠合并心肌损伤的患者中，交感神经存在显著兴奋，新型冠状病毒已被证明是一种别构的β肾上腺素能受体的激动剂，β受体阻滞剂可能成为长新冠患者的治疗药物之一[95]。 心血管表现、疲劳、呼吸困难、认知功能障碍以及一系列其他身心表现均可能是长新冠的症状。很大一部分COVID-19急性感染后的患者会有长期的长新冠症状，高达40%的人可能会受到影响[133]。同时，长新冠还严重影响生活质量，许多患者的日常活动能力显著下降，疲劳、注意力不集中和记忆力问题也会持续很长一段时间。长新冠患者虽然存在明显症状，但是常规心脏检查多呈正常状态，推荐2D-STE以及心肺运动试验用于客观评估心功能储备，帮助确定个体化康复方案[44,130]。长新冠与心肌损伤之间的关联是值得探索的研究领域，对这些患者心脏损伤机制和长期预后的持续调查对于制定有效的管理策略和提高患者整体健康水平至关重要。 专家建议7 对长新冠患者应进行持续监测和护理，尤其是曾经出现过心肌损伤或现在仍存在心血管相关症状的患者，应进行随访和全方位监测，尤其是进行心肺运动试验以及2D-STE检测，以免出现长期的后遗症以及突发心肌梗死、急性心力衰竭等。β受体阻滞剂可能是有效治疗长新冠合并心肌损伤患者的药物，应结合临床实际进行评估后使用。（推荐强度：弱，证据质量：C） 9总结和展望 COVID-19相关心肌损伤的发生率高达15%~30%，严重影响患者预后，应予以高度重视，临床医师应做到尽早识别、诊断和治疗。心肌炎是COVID-19相关心肌损伤的主要表现，在临床实践中，需要尽早评估心功能指标，进行及时的干预和处理，综合评估与多种治疗策略相结合是临床实践中有效的方法。 虽然COVID-19大流行已经消退，但各种病毒突变仍在零星出现，导致局部暴发。与此同时，大量COVID-19患者存在与长新冠相关的长期症状，并且与先前接种疫苗相关的风险以及长期影响仍然不确定。目前仍有必要进一步开展大规模队列研究和随机对照研究，为建立安全和有效的措施提供有力证据。 指导专家组成员：葛均波（复旦大学附属中山医院），陈义汉（上海市东方医院），陈良安（中国人民解放军总医院） 讨论专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈一强（广西医科大学第一附属医院），郭禹标（中山大学附属第一医院），胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院），黄朝林（武汉市金银潭医院），惠汝太（中国医学科学院阜外医院），江洪（武汉大学人民医院），金发光（第四军医大学唐都医院），李海潮（北京大学第一医院），李悦（哈尔滨医科大学附属第一医院），佘丹阳（中国人民解放军总医院），石正丽（中国科学院武汉病毒研究所），孙德俊（内蒙古自治区人民医院），唐熠达（北京大学第三医院），陶静（新疆维吾尔自治区人民医院），陶凌（空军军医大学西京医院），田进伟（哈尔滨医科大学附属第一医院），童朝晖（首都医科大学附属北京朝阳医院），王海蓉（武汉大学中南医院），王琪（大连医科大学附属第二医院），魏峰涛（山东大学第二医院），文富强（四川大学华西医院），解卫平（南京医科大学第一附属医院），徐亚伟（上海市第十人民医院），许顶立（南方医科大学南方医院），闫小响（上海交通大学医学院附属瑞金医院），于波（哈尔滨医科大学附属第一医院），曾学军（北京协和医院），张松（上海交通大学医学院附属仁济医院），郑杨（吉林大学第一医院），周宁（首都医科大学附属北京安贞医院） 撰写专家组成员：徐克（华中科技大学同济医学院附属同济医院），徐银川（浙江大学医学院附属第二医院），何武、蒋建刚、吴俊芳（华中科技大学同济医学院附属同济医院），胡新央（浙江大学医学院附属第二医院），程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院），汪道文（华中科技大学同济医学院附属同济医院） 利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） （收稿日期：2025-07-01） （编辑：许菁） 免责声明：此文是我的读书记录,内容只是参考｡ (文章来源：《中国循环杂志》 2025 年 10 月 第 40 卷 第 10 期（总第 328 期）)